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Das duktale Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den Tumorentitäten mit geringen therapeutischen Möglichkeiten. Neue Erkenntnisse über relevante Signalwege in der Tumorprogression und Metastasierung sind daher von hoher Relevanz für den klinischen Alltag. Die vorliegende Arbeit untersuchte den Einfluss der Humanen neutrophilen Elastase (HNE) auf humane Pankreaskarzinomzelllinien über den Protease-aktivierten Rezeptor 2 (PAR-2).
In Immunfluoreszenzfärbung und Western Blot konnte gezeigt werden, dass PAR-2 von verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien exprimiert wird. Die HNE ist ein bekannter Aktivator dieses Rezeptors, wobei der zugrunde liegende Mechanismus einzigartig im Vergleich zu anderen Proteasen wie bspw. Trypsin ist. Im Folgenden wurden die grundlegenden Tumorcharakteristika wie gesteigerte Proliferation, Migration und Unabhängigkeit von externen Wachstumsfaktoren in verschiedenen Verfahren untersucht. Hierfür wurden neben der HNE das synthetische PAR-2- Aktivierungspeptid (SLIGKV) bzw. reverse Peptid (VKGILS) genutzt. Dabei zeigten sich signifikante Steigerungen von Migration und Proliferation im Scratch- bzw. MTT-Assay für HNE und SLIGKV, jedoch nicht für VKGILS. Auch nach kombinierter Inkubation mit HNE und VKGILS konnte kein signifikanter Unterschied zur Kontrolle festgestellt werden, was einen PAR-2-abhängigen Wirkmechanismus der HNE belegt. Eine Ausnahme bildet hierbei die Zelllinie Patu-89888T bezogen auf den Scratch-Assay. Dieser und weitere Unterschiede stellen die Komplexität der Interaktionen in verschiedenster Weise dar.
Des Weiteren zeigte die Inkubationen mit HNE und SLIGKV vergleichbare Ergebnisse im Western Blot bezüglich einer Aktivierung des MAP/Erk- und des PI3K/Akt-Signalweges.
Darüber hinaus steigern sowohl HNE als auch SLIGKV die Sekretion von Vascular endothelial growth factor wie mittels ELISA demonstriert werden konnte.
Abschließend kann also davon ausgegangen werden, dass die Effekte die HNE auf Pankreaskarzinomzelllinien in bedeutendem Maße über PAR-2 vermittelt werden. Hierbei werden verschiedene Signalkaskaden stimuliert, die letztendlich zu einer gesteigerten Proliferation, Migration und VEGF-Sekretion der Zellen führen. Sowohl eine Inhibition des PAR-2 als auch der HNE könnten daher neue mögliche Therapieoptionen darstellen.