Klinik für Anästhesie, Intensiv-, Notfall- und Schmerzmedizin
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Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse papierbasierter Rettungsdienstprotokolle des Landkreises Vorpommern-Greifswald aus dem Jahr 2016. Ziel der Arbeit war das Erheben eines Ist-Zustandes der Monitoringqualität bei präklinischen Notfällen, wobei das Dokumentieren von Puls/Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung sowie einer nichtinvasiven Blutdruckmessung als „Basismonitoring“ definiert wurde. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren wie beispielsweise das Patientenalter oder die Transportzeit analysiert.
Des Weiteren wurde die Leitlininenadhärenz bei den Diagnosen ACS, COPD, Hypertensive Entgleisung, Apoplex sowie die präklinische Analgesie bei starken Schmerzen untersucht.
Bei 2016 noch bestehendem papierbasiertem Dokumentationssystem erfolgte die Digitalisierung der Rettungsdienstprotokolle mittels Microsoft Access. Nach Anwenden differenzierter
Ein- sowie Ausschlusskriterien erfolgte die Auswertung der Daten mittels Microsoft Excel.
Im Rahmen der Auswertungen zum Thema Monitoringqualität zeigt sich, dass die Quote der Einsätze, bei denen zu Einsatzbeginn und Übergabe ein Basismonitoring dokumentiert wurde, mit 57,43 % hinter den formulierten Erwartungen zurückbleibt. Eine statistisch signifikant niedrigere Dokumentationsquote konnte beobachtet werden bei Einsätzen mit Patienten mit männlichem Geschlecht, Patient*innen unter 14 Jahren, Krankheitsbildern, die nicht der internistischen Fachrichtung zugeordnet werden können, erhöhter Transportzeit, Einsätzen mit dokumentiert niedrigem NACA-Score oder Einsätzen zwischen 23:00:00 und 05:59:59 Uhr.
Bei der Betrachtung der Leitlinienadhärenz ausgewählter Tracer Diagnosen konnten Leitlinien Empfehlungen identifiziert werden, welche nicht umgesetzt wurden bzw. deren Umsetzung nicht dokumentiert wurde. Beim ACS sehen wir Optimierungspotential in Bezug auf eine effektive Analgesie und eine suffiziente Sauerstofftherapie. Diese beiden Faktoren erscheinen
besonders wichtig vor dem Hintergrund, dass auch außerhalb dieser Tracer Diagnose beide Maßnahmen häufig durchgeführt werden sollten. Gerade die suffiziente Sauerstofftherapie konnten wir im Rahmen der Tracer Diagnose COPD als möglichen Optimierungsfaktor identifizieren. Obwohl unsere Daten eine vermutete zu schnelle bzw. zu starke Blutdrucksenkung in
den postulierten 50 % der Fälle einer hypertensiven Entgleisung nicht bestätigen konnten, stellen 20 % der Fälle dennoch einen relevanten Anteil dar und zeigen möglichen Handlungsbedarf auf. Ergebnisse, welche deutlich über unseren Erwartungen lagen, konnten bei Fällen der Verdachtsdiagnose Apoplex gezeigt werden. Hier liegen sowohl die Dokumentationswerte einer Blutzuckermessung als auch die Dokumentation des Symptombeginns über den bisher publizierten Daten. Möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung scheint jedoch auch hier die Therapie
hypertensiver Blutdruckwerte bzw. das Unterlassen einer solchen bei nicht indizierten Werten zu sein. Bezüglich der präklinischen Analgesie bei starken Schmerzen zeigt sich in Anbetracht einer effektive Schmerzreduktion in nur 51,83 % der Fälle ein Handlungsbedarf und die Notwendigkeit zur Evaluation von Einflussfaktoren. Unsere Daten deuten darauf hin, dass sowohl die initiale Disponierung als auch die Therapie vor Ort möglicherweise Einfluss auf die effektive Schmerzreduktion haben. Bei der Therapie hervorzuheben ist hier die Wahl einer medikamentösen Therapie, sowie die als NACA dokumentierte Verletzungsschwere.
Die vorliegenden Daten zeigen wichtige Aspekte der präklinischen Behandlungsqualität im Landkreis Vorpommern-Greifswald auf. Die Arbeit identifiziert potenzielle Ansatzpunkte für weitere Forschung und Optimierung, wie die Sensibilisierung des Rettungsdienstpersonals und
die Einführung elektronischer Datenerfassung. Unsere Daten betonen den Bedarf an strukturiertem Qualitätsmanagement im Rettungsdienst und bilden eine Grundlage für weitere Forschung.
Die Multidimensionalität, das hervorgerufene Leid sowie die hohe Prävalenz chronischer Schmerzen machen effektive Behandlungsansätze unabdingbar. In der Behandlung haben sich interdisziplinäre multimodale Therapieverfahren, die mehrere Verfahren kombinieren, als wirksam erwiesen. Seit 2010 werden auch an der Universitätsmedizin Greifswald Patient*innen in der Schmerztagesklinik behandelt. Die Therapie richtet sich diagnoseunabhängig an Patient*innen mit chronischen Schmerzen, die bereit sind an der multimodalen teilstationären Therapie teilzunehmen und für körperliche, psychische und soziale Aktivierungen und Informationen offen sind. Die vorliegende Studie zeigt, dass die seit 2010 durchgeführte Therapie auch in Greifswald zu statistisch signifikanten Veränderungen der Verlaufsparameter führt. Die Ergebnisse weisen auf eine kurz- und mittelfristige Wirksamkeit der Therapie in Greifswald hin. Insgesamt zeigten sich signifikante Reduktionen der Schmerzempfindung, der schmerzbedingten Beeinträchtigung im täglichen Leben, des Ausmaßes depressiver Symptomatik sowie eine signifikante Erhöhung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. In Greifswald konnten Veränderungen der Therapieergebnisse in die gewünschte Richtung und mit Ausnahme der PSK und der ADS auch die Aufrechterhaltung der Therapieerfolge über einen Zeitraum von sechs Monaten dargestellt werden.
Traumatic brain injury (TBI) remains to be a major cause of disability and death, affecting millions of people each year worldwide. Threatening the survival of multiple cell types, including neurons and the vascular endothelial system, TBI compromises cellular membrane integrity, endangers blood-brain-barrier (BBB) function and cerebral blood flow resulting in ischemia and therefore amplifying cerebral injury. Not only the impact itself, injuring brain tissue instantly, but mostly secondary injury, originating from the impact and potentially lasting for years endanger brain tissue. Because the primary injury can only be prevented by precautions, most research aims to elucidate the complex mechanisms underlying secondary injury. Even though the comprehension of pathomechanisms underlying secondary injuries improves rapidly therapies specifically targeting cell death, oxidative stress, inflammation, BBB breakdown, excitotoxicity, and edema formation are not yet fully established. The vasculature is thought to be of major importance in brain injury, closely linked to disability. Saving the vascular endothelial system might improve clinical outcome after TBI.
Poloxamer 188 (P188) has been revealed to enhance neuronal function after ischemia/reperfusion (I/R) injury and after TBI in vitro. Simulations proposed that P188 might be able to protect the cellular membrane from damage by resealing membrane defects through insertion into pores. Additionally to protecting neuronal cell membranes, one mechanism aiding neuroprotection is thought to be shielding cells comprising the BBB. In this in vitro study, the direct effect of P188 treatment upon reoxygenation on brain endothelial cells was observed in simulated TBI, applying mild-to-moderate and severe damage. Mouse primary brain microvascular endothelial cells (MBEC) were exposed to normoxic or hypoxic conditions for either 5 or 15 h. 1 h compression was added, and P188 was administered during 2 h reoxygenation. A highly suitable in vitro compression-type TBI model, while simultaneously mimicking I/R injury and contusion, using brain endothelial cells was established by assessing cell number/viability, cytotoxicity/membrane damage, metabolic activity, apoptotic activity and total nitric oxide (NO) production.
While this study showed a direct protective effect of P188 in mild-to-moderate in vitro TBI, supporting the hypothesis, these effects were reduced after severe injury. P188, presented during reoxygenation, effected MBEC functioning directly. However, the effects differed between the assays performed, questioning the exact mechanism underlying endothelial protection. This study suggests that the protective properties of P188 on endothelial cells exceed the amphiphilic structure of P188, as some protective effect is shared with the osmotic control. In the future, the mechanism of action of P188, and especially the role of NO in neuroprotection, deserve to be further elucidated.
Einleitung:
Kindernotfälle sind auf Grund ihrer Seltenheit eine besondere Herausforderung für den Rettungsdienst. Das Gesundheitssystem und insbesondere die Kindermedizin steht durch Personalmangel und Schließungen von Kliniken vor großen Herausforderungen.
Diese Versorgungslücke könnte durch die Luftrettung und die Disposition von Rettungshubschraubern zu Kindernotfällen geschlossen werden. Damit es gelingt eine hochqualifizierte Notfallversorgung der Kinder sicherzustellen, muss das Personal auf dem Rettungshubschrauber aus- und weitergebildet werden. Um in hochdynamischen Situationen, wie sie bei der Versorgung von vital bedrohten Patienten vorkommen, den Überblick zu behalten und den Notfall routiniert abarbeiten zu können wurden zertifizierte Notfallkurse und Simulationstrainings entwickelt.
Es stellt sich die Frage ob Luftrettungspersonal, welches zertifizierte Notfallkurse besucht hat, sein Sicherheitsempfinden bei der Behandlung von bestimmten Erkrankungen und Verletzungen bei Kindern höher einschätzt als Personal, welches keinen zertifizierten Kindernotfallkurs besucht hat.
Methode:
Zur Beantwortung der Fragestellung wurden drei Analysen durchgeführt. In einer retrospektiven Datenerhebung der HEMSDER Datenbank der DRF Luftrettung wurden Primäreinsätze von Patienten vor dem elften Geburtstag aus dem Zeitraum 2014 bis 2018 analysiert.
In einer Onlineumfrage wurden Notärzte und HEMS TC der ADAC und DRF Luftrettung zum Sicherheitsempfinden bei definierten Notfallbildern und zum Sicherheitsempfinden beim Durchführen von medizinischen Maßnahmen befragt. Zudem erfolgte durch die Teilnehmenden eine subjektive Evaluation zertifizierter Notfallkurse, die zuvor in einer Literaturrecherche identifiziert wurden.
Ergebnisse:
Kindernotfälle machten 6 % aller 127.964 Primäreinsätze der DRF Luftrettung im Erhebungszeitraum aus. Vital bedroht waren 26 % der Kinder. Einen Gefäßzugang erhielten
50 % der Kinder, eine Maßnahme aus dem Atemwegsmanagement wurde in 7 % der Fälle durchgeführt. 93 % der Kinder wurden einer weiteren Behandlung im Krankenhaus zugeführt, davon wurden 50 % mit dem Rettungshubschrauber transportiert. Am Notfallort verstarben 0,65 % der Kinder.
Den Fragebogen bearbeiteten 171 Notärzte und HEMS TC. Bei pädiatrischen Notfallpatienten war das Sicherheitsempfinden bei Notfallbildern, die häufig vorkamen (z.B. Krampfanfälle) oder nach einem festen Schema abgearbeitet werden können und häufig trainiert werden (z.B. Herz-Kreislauf-Stillstand oder Anaphylaxie) hoch. Geringeres Sicherheitsempfinden bestand bei seltenen pädiatrischen Notfallbildern (z.B. Herzrhythmusstörungen) oder bei Notfallbildern mit komplexen Abläufen (z.B. Polytrauma- oder Neugeborenenversorgung). In dieser Arbeit wurden acht zertifizierte Notfallkurse für volljährige Patienten und sieben zertifizierte Notfallkurse für pädiatrische Patienten, sowie CRM-Kurse berücksichtigt. Mindestens einen zertifizierten Kurs für erwachsene Notfallpatienten haben 81 % der Teilnehmenden besucht und mindestens einen zertifizierten Notfallkurs für pädiatrische Patienten haben 43 % der Befragten besucht. 91 % der Umfrageteilnehmenden empfahlen den Besuch von zertifizierten Notfallkursen zu jeder Zeit oder spätestens vor Aufnahme der Tätigkeiten auf einem Rettungshubschrauber.
Befragte, die einen zertifizierten Kindernotfallkurs besucht hatten, hatten ein höheres Sicherheitsempfinden bei Maßnahmen des erweiterten Atemwegsmanagements (Larynxmaske [p = .017], Intubation [p = .007], Videolaryngoskopie [p = .001], chirurgischer Luftweg [p = .043]).
Auch der Besuch eines zertifizierten Notfallkurses für erwachsene Patienten war mit einem signifikant höheren Sicherheitsempfinden sowohl bei der Behandlung der Notfallbilder (p = .02), als auch beim Durchführen von medizinischen Maßnahmen bei Kindern (p = .025) assoziiert.
Diskussion:
Diese Arbeit zeigt, dass seltene Verletzungen und Erkrankungen mit der höchsten vitalen Gefährdung in der vulnerabelsten Patientengruppen (Säuglinge und Kleinkinder) mit dem geringsten Sicherheitsempfinden beim Team des Rettungshubschraubers assoziiert sind. Das einzelne Teammitglied ist äußerst selten mit der Behandlung eines vital bedrohten Kindes konfrontiert.
Aus den vorgestellten Daten und der Literaturrecherche lässt sich ableiten, dass eine erfolgreiche Versorgung durch die Luftrettung am besten gelingen kann, wenn im Team diese seltenen Situationen regelmäßig trainiert werden.
Die organisatorischen Strukturen sollten so geschaffen werden, dass auf dem Rettungshubschrauber tätige Ärzte und Notfallsanitäter entsprechende Life Support Kurse besucht haben und regelmäßig die Versorgung von kritisch kranken Kindern trainieren. So kann der Rettungshubschrauber frühzeitig und primär von der Rettungsleitstelle zu Kindernotfällen, auch unter Inkaufnahme einer Übertriage, alarmiert werden.
Schlussfolgerung:
Für die spezifische Versorgung von vital bedrohten Kindern ist die Luftrettung sowohl auf Grund des schnellen Transportmittels als auch auf Grund der Expertise der Notärzte und Notfallsanitäter prädestiniert. Zusätzlich zum Besuch von zertifizierten Notfallkursen, um die Basismaßnahmen zu lernen, ist ein gestuftes, aufeinander aufbauendes strukturiertes Notfalltraining mit jährlichen Wiederholungen und klinischer Praxis zu fordern.
So könnte eine Versorgungsstruktur für vital bedrohte Kinder geschaffen werden, ohne die knappen Kapazitäten der Kinder- und Jugendmedizin präklinisch zu binden.
Zielsetzungen: Obwohl in der Kinderzahnheilkunde eine minimalinvasive und/oder nicht-invasive
Kariesbehandlung befürwortet wird, ist bei ausgedehnter Kariesprogression häufig eine
endodontische Behandlung mit anschließender Überkronung des Zahnes notwendig. Ziel dieser
Studie war es daher, den Erfolg von ästhetischen vorgeformten Zirkonkronen (vZK) im Vergleich zu
vorgefertigten Stahlkronen (vSK) nach Pulpotomie bei Milchmolaren retrospektiv zu bewerten.
Material und Methodik: Die digitalen Karteikarten von 2- bis 9-jährigen Kindern in einer
spezialisierten Kinderzahnheilkunde-Praxis in Deutschland, die eine oder mehrere vSK oder vZK nach
einer Pulpotomie zwischen 2016 und 2020 erhalten haben, wurden analysiert. Die Hauptergebnisse
waren Erfolg, geringfügiger Misserfolg (Kronenverlust, Abnutzung oder Fraktur der Restauration)
oder schwerwiegender Misserfolg (Notwendigkeit einer Extraktion oder Pulpektomie).
Ergebnisse: Insgesamt wurden 151 Patienten mit 249 Zähnen (vSK, n = 149; vZK, n = 100)
eingeschlossen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 19,9 Monate, wobei 90,4 % der Kronen
für mindestens 18 Monate nachverfolgt wurden. Die Mehrheit der Kronen wurde als erfolgreich
eingestuft (94,4 %). Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Erfolgsraten zwischen vSK (96
%) und vZK (92 %; P = 0,182). Alle geringfügigen Misserfolge (1,6 %) traten in der vZK-Gruppe auf
und befanden sich im Oberkiefer. Unabhängig vom Kronentyp, neigten vor allem die ersten
Milchmolaren zum Versagen (7,9 %; zweite Milchmolaren 3,3 %).
Schlussfolgerung: vSK und vZK zeigen beide hohe klinische Erfolgsraten als Restaurationen von
Milchzähnen nach einer Pulpotomie. Allerdings gab es jedoch eine Tendenz zu mehr kleineren oder
größeren Misserfolgen in der vZK-Gruppe
Background
Cross-border cooperation of emergency medical services, institutions and hospitals helps to reduce negative impact of national borders and consecutive discrimination of persons living and working in border regions. This study aims to explore the feasibility and effectiveness of a cross-border bilingual simulation training for emergency medical services within an INTERREG-VA-funded project.
Methods
Five days of simulation training for German and Polish paramedics in mixed groups were planned. Effectiveness of training and main learning objectives were evaluated as pre-post-comparisons and self-assessment by participants.
Results
Due to COVID-19 pandemic, only three of nine training modules with n = 16 participants could be realised. Cross-border-simulation training was ranked more positively and was perceived as more useful after the training compared to pretraining. Primary survey has been performed using ABCDE scheme in 18 of 21 scenarios, whereas schemes to obtain medical history have been applied incompletely. However, participants stated to be able to communicate with patients and relatives in 10 of 21 scenarios.
Conclusion
This study demonstrates feasibility of a bilingual cross-border simulation training for German and Polish rescue teams. Further research is highly needed to evaluate communication processes and intra-team interaction during bilingual simulation training and in cross-border emergency medical services rescue operations.
Das kolorektale Karzinom kann im Rahmen einer Tumorprogression in den Bauchraum
metastasieren und so durch diffuses Wachstum die Behandlung erheblich erschweren. Zur
Ergänzung herkömmlicher Therapieverfahren könnten oxidative Flüssigkeiten genutzt werden.
In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Plasma-oxidierten Salzlösungen auf murine
kolorektale Tumorzellen (CT26) in vitro und in einem In-vivo-Modell einer kolorektalen
Peritonealkarzinose untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass mittels Plasmajet oxidierte
Flüssigkeiten zu einer wirksamen Oxidation von Tumorzellen in vitro führen. Dabei zeigte sich
eine Reduktion der metabolischen Aktivität und des Tumorzellwachstums, sowie Induktion eines
Tumorzelltods mittels Aktivierung von Caspasen und Membranverlagerung von
Phosphatidylserin.
In einem komplexeren dreidimensionalen Tumorzellsphäroidmodell war die Plasma-
oxidierte Lösung einer Kontrolle von Wasserstoffperoxid in der Induktion des Tumorzelltods
überlegen. Dies lässt darauf schließen, dass auch reaktive Stickstoffspezies für die Tiefenwirkung
der Behandlung relevant sind. Morphologische Veränderungen der Zellen, wie Aktin-Extrusionen
und eine erhöhte mechanische Elastizität der Zellen, wurden ebenfalls beobachtet. Diese
Veränderungen zusammen mit der Induktion eines Zellzyklusarrests wurden als Zeichen einer
zellulären Seneszenz gewertet. Ein weiteres wichtiges Ergebnis war die Detektion entscheidender
Markermoleküle des Immunogenen Zelltods, wie Membran-Calreticulin, sowie die Veränderung
des sekretorischen Zytokinprofils.
Im Tiermodell der Peritonealkarzinose konnte durch tägliche Gabe von Plasma-oxidierten
Salzlösungen über einen Zeitraum von 13 Tagen eine Reduktion des Tumorvolumens um ca. 2/3
im Vergleich zur Kontrolle erreicht werden. Das Tumor-Immuninfiltrat wurde durch die Reduktion
von anti-inflammatorischen M2-Makrophagen moderat beeinflusst. In der ex-vivo Re-Stimulation
von Immunzellen der Tiere mit Material inaktivierter CT26 Zellen wurden diese in den Gruppen,
welche Plasma-oxidierte Flüssigkeiten erhalten hatten, tendenziell stärker aktiviert.
Diese Ergebnisse deuten auf eine vielversprechende toxische und pro-immunogene
Wirkung von oxidativen Flüssigkeiten hin. Vor einer Translation der Forschung in die Klinik
müssen jedoch weitere Untersuchungen der Mechanismen vorgenommen und die In-vivo-Versuche
ausgeweitet werden.
With high prevalence and mortality, myocardial infarction constitutes a social and economic burden in Germany and worldwide. Current guidelines for MI treatment require prompt reperfusion to salvage heart tissue and minimize short- and long-term complications. However, there are currently no treatments available to attenuate reperfusion injury. Ischemic as well as pharmacological post-conditioning have been identified as important clinical strategies to improve outcome. Membrane stabilizers, like Poloxamer 188 (P188), have been shown to improve myocardial ischemia reperfusion (IR) injury and mitochondrial function but have not yet been proven to directly offer mitochondrial protection. Mitochondrial function is crucial for cardiomyocyte function, and mitochondrial dysfunction plays an important role in myocardial injury.
In this study, hearts from 79 Sprague Dawley rats were isolated and perfused ex-vivo with oxygenated Krebs Buffer for 20 min before 30 min of no-flow ischemia. Hearts were reperfused for 10 min with Krebs buffer or 1 mM P188. Cardiac mitochondria were isolated with 1 mM P188 vs 1 mM polyethylene glycol (PEG) vs vehicle by differential centrifugation. Mitochondrial function was assessed as adenosine triphosphate (ATP) synthesis, oxygen consumption and calcium retention for complex I and II substrates of the respiratory chain.
An improvement of myocardial function with 10 min P188 post-conditioning could not be shown. Direct mitochondrial protection of P188 or PEG could not be observed in this model either. Further research is needed to ascertain whether P188 has a direct protective effect on mitochondria and, if so, on what pathways of IR injury it acts.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Routine-TDM auf einer Intensivstation über 3 Jahre bei Patient:innen mit Sepsis während einer kontinuierlichen Meropenemtherapie durchgeführt und auf die Umsetzung und den praktischen Nutzen hin untersucht. Da Meropenem ein Antibiotikum mit zeitabhängiger Wirkung ist, war das Ziel Konzentrationen unterhalb der 4-fachen MHK und ein dadurch bedingtes mögliches Therapieversagen zu vermeiden.
Die Patient:innen erhielten zu Beginn eine Tagesdosierung von 6 g/d mit einem initialen Bolus von 0,5 g Meropenem. Die Dosierung wurde entsprechend der erhobenen Meropenemkonzentrationen durch das Routine-TDM nach Einschätzung des ärztlichen Personals angepasst. Es wurden keine Vorgaben bzgl. eines oberen Grenzwertes oder Umsetzung der Dosisanpassungen gemacht. Das TDM ergab gerade zu Beginn erhöhte Meropenemkonzentrationen, sodass Dosissteigerungen fast ausschließlich erst nach vorheriger Dosisreduktion durchgeführt werden mussten. Konzentrationen, bei denen eine Steigerung oder eine Reduktion der Dosis beschlossen wurde, wiesen eine hohe Variabilität auf. Das Anpassungsverhalten des ärztlichen Personals kann als sehr konservativ beschrieben werden. Die Dosissteigerungen wurden bereits sehr früh und Dosisreduktionen eher spät durchgeführt.
Bei knapp 46 % der Patient:innen wurde die Dosis gar nicht angepasst und bei 46 % der Patient:innen wurde insgesamt eine Dosisreduktion durchgeführt. Dies war zu 96 % eine Halbierung der Tagesdosis auf 3 g/d. Die gemessenen Wirkkonzentrationen unterschieden sich bei Patient:innen die 6 g/d und bei Patient:innen die 3 g/d Meropenem erhielten letztendlich nicht signifikant voneinander. Dies zeigt, dass die Dosisanpassungen genutzt wurden um andere Einflussfaktoren auf die Konzentration auszugleichen.
In einer multivarianten Regressionsanalyse zeigten die Nierenfunktion, die Körpergröße und das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die Antibiotikumkonzentration. Dennoch zeigte die Regressionsanalyse sich in den Extrembereichen ungenau, weshalb ein TDM sehr sinnvoll ist. Gerade bei einer veränderten Nierenfunktion oder bei Patient:innen mit RRT zeigte sich ein TDM als sehr hilfreich. Patient:innen mit ARC zeigten sich in der vorliegenden Arbeit signifikant häufiger unterdosiert und Patient:innen mit RRT wiesen eine höhere Variabilität der gemessenen Konzentrationen auf. Tools zur Anpassung der Dosierung anhand der Nierenfunktion wurden in Studien bisher überwiegend als unzureichend beschrieben. Bei Patient:innen mit RRT werden verschiedenste Dosierungsoptionen aktuell diskutiert. Insgesamt wurde bei knapp 5,8 % der Patient:innen eine Unterdosierung detektiert. Daraufhin wurde vom ärztlichen Personal inkonsequent reagiert. Einen Einfluss auf das klinische Outcome konnte durch das TDM oder durch die Unterdosierungen nicht ausgemacht werden. Lediglich die Schwere der Sepsisart zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität.
Neurologische Auffälligkeiten, wie Krampfanfälle konnten nur selten detektiert werden. Patient:innen, bei denen diese auffielen, zeigten zwar signifikant höhere Meropenemkonzentrationen, allerdings ließen sich die Symptome nicht mit Sicherheit auf die Antibiotikatherapie zurückführen, da diese Patient:innen zusätzlich eine neurologische Grunderkrankung hatten. In gezielten Studien zu neurotoxischen Nebenwirkungen bei Betalaktamen wird der Zusammenhang mit supratherapeutischen Konzentrationen aber immer öfter beschrieben.
Zusammenfassend zeigt sich, dass das TDM einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidungen hatte. Unterdosierungen sind unter der gewählten Dosierungsform nur selten aufgetreten und Dosissteigerungen waren kaum nötig. Gerade bei Patient:innen mit RRT oder erhöhter Nierenfunktion zeigte sich das TDM als nützlich. Die Grenzen für Anpassungen variierten sehr stark und wurden eher konservativ gewählt. Ein genau definierter Zielbereich der angestrebten Meropenemkonzentration und festgelegte Optionen zur Dosisanpassung könnten den Nutzen des TDMs weiter erhöhen. Weitere prospektive Studien sind nötig, um eine Obergrenze zu definieren und Toxizität zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis:
• Fortsetzung des TDMs bei kritisch kranken Patient:innen
• Etablierung einer SOP zur Dosisanpassung sowie Reduzierung der Startdosierung auf 3 g Meropenem/d mit Initialbolus von 0,5 g
• Hinweise bei Patientengruppen mit Gefahr für Unter- oder Überdosierungen.
In der Klinik wird eine inter- und intraindividuelle Variabilität in Wirkung und Nebenwirkung von Opioiden beobachtet [5,6]. Ursächlich hierfür könnte unter anderem eine individuelle Ausstattung mit Transportproteinen sein, welche pharmakologische Substanzen wie zum Beispiel Opioide über körpereigene Barrieren zu ihren Wirkorten transportieren. Mit dieser Arbeit sollte die Affinität der Opioide Fentanyl und Sufentanil zu ausgewählten organic anion transporting polypeptides (OATP) untersucht werden. Ein weiteres Ziel war die Generierung eines neuen OATP1A2-Transportmodells. Im Vergleich zum bisherig verwendeten Modell mit pQCXIN::OATP1A2 sollte eine Zelllinie mit definiert integriertem Transportprotein-Gen für eine reproduzierbarere OATP1A2-Überexpression generiert werden.
Eine Affinität von Fentanyl zu OATP1A2 konnte in Kompetitionsversuchen
(IC50 14,17 µM) belegt werden. Für die Kombination Fentanyl/ OATP1B1 war keine Inhibition des Transporters nachweisbar. Sufentanil inhibierte OATP1A2 geringfügig, konnte aber herstellerbedingt nicht in vergleichbaren Konzentrationen untersucht werden. Es zeigte sich kein Transport von Fentanyl durch OATP1A2.
Da Funktionskontrollen mit den vorhandenen HEK-pQCXIN::OATP-Zelllinien mit zunehmender Passagennummer fluktuierende oder abnehmende Aktivitäten zeigten, sollten stabile Zelllinien mit definierter vorzugsweise singulärer Integration des Zielgens in HEK-293-Zellen generiert werden. Mittels Flp-In™-System wurden über drei verschiedene Klonierungsstrategien Klone von T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 hergestellt. Auf RNA- und DNA-Ebene konnte die korrekte Integration der OATP1A2-Sequenz nachgewiesen werden. In der Funktionskontrolle zeigte sich aber nur eine maximal 1,7 fache erhöhte Aktivität gegenüber Kontrollzellen. Mit keiner der drei gewählten Klonierungsstrategien konnten ausreichend funktionelle OATP1A2 überexprimierende Zellen generiert werden, trotz intakt integrierter OATP1A2-Sequenz sowie korrekter Übergänge, Startcodon und Kozak-Sequenz, bestätigt durch Sequenzierung des Genoms der T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 (Variante 3). In stabil transfizierten Zellen ließ sich durch Immunfluoreszenz keine Expression, ordnungsgemäße Lokalisation und Überexpression von OATP1A2 darstellen. Ob dies an einer Proteinfehlfaltung oder einer zu niedrigen Proteinexpression liegt, konnte nicht zweifelsfrei bestimmt werden.
Insgesamt trägt diese Arbeit zur Beantwortung der Frage bei, inwiefern Fentanyl die Aufnahmetransporter der OATP-Familie beeinflusst und somit durch pharmakologische Hemmung die Wirkungen und Nebenwirkungen anderer Arzneimittel verändern kann. Obwohl die Generierung OATP1A2-überexprimierender T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP mit dem Flp-In™-System im Rahmen dieser Arbeit nicht erfolgreich verlief, konnten weitere Erfahrungen zum Flp-In™-System gesammelt werden.