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- infective endocarditis, antibody response, monoclonal antibodies, S. aureus, SplB, ClfA, FnBPA, Card-ii-Omics (1)
- infrared spectroscopy (1)
- innate lymphoid cells (1)
- intellectual disability (1)
- kinetic modelling (1)
- komplexes regionales Schmerzsyndroms (CRPS) (1)
- konventionelle Bissregistrierung (1)
- kraniomandibuläre Bewegungsabläufe (1)
- larval responses (1)
- laser atomic absorption (1)
- liquid plasma bank (1)
- longitudinal study (1)
- longitudinale Veränderungen (1)
- mHippo18 Zellen (1)
- mRNA expression (1)
- metabolomics (1)
- methylene blue photo inactivation (1)
- microRNA-Sequenzierung (1)
- microbiome (1)
- microfluidics, cell mechanics, cells, holography, hologram, deformation, biomedicine, transfusion medicine, cytometry, viscoelasticity (1)
- microsite (1)
- migratory connectivity (1)
- mixed binomial point process (1)
- money allocation (1)
- monoclonal antibodies (1)
- multilayer composition (1)
- multinomial distribution (1)
- multipopulation (1)
- mutations (1)
- neurodevelopmental disorders (1)
- neutron reflectometry (1)
- niedergelassene Ärzte (1)
- nitrous oxide (1)
- non-H5/H7 (1)
- observation process (1)
- oligonucleotides (1)
- optical diagnostics (1)
- orthopädische Rehabilitation (1)
- pMFG (1)
- pancreatitis (1)
- pediatric dentistry (1)
- phosphoproteomics (1)
- plastic (1)
- platelet (1)
- platelet biomechanics (1)
- platelet cytoskeleton (1)
- pneumococcal infection (1)
- pneumococci (1)
- pneumolysin (1)
- polyelectrolyte (1)
- polyelectrolyte multilayer (1)
- population genomics (1)
- postoperativ (1)
- pregnancy (1)
- preterm birth (1)
- proteasomes (1)
- proteasomopathy (1)
- protein expression (1)
- proteolytic activation (1)
- psychophysiology (1)
- rapid pacing (1)
- rating scale (1)
- rational design (1)
- receptor binding (1)
- renale Carzinogenese (1)
- restricted M-splines (1)
- rtPA (1)
- räumliches Überleben (1)
- salinity (1)
- scholartistic (1)
- secreted virulence factors (1)
- sedation (1)
- sexual selection (1)
- software (1)
- solubility enhancement, drug delivery, oral administration, SNEDDS, nanoemulsions, polymer, adsorption, celecoxib, efavirenz, fenofibrate (1)
- spatial survival (1)
- split hairpin ribozyme (1)
- spore (1)
- storage period (1)
- storage temperature (1)
- streptococcal infection (1)
- streptococci (1)
- strukturelle MRT (1)
- success rate (1)
- syndromic (1)
- system dynamics model (1)
- temperature (1)
- termingerechte Umsetzung (1)
- time course of recovery (1)
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- vulnerable Personengruppen (1)
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- wood anatomy (1)
- zahnärztliche Chirurgie (1)
- zeitgerecht (1)
- Äquivalenz – Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS) – Visuelle Analogskala (VAS) – Craving – Alkohol (1)
- ökonomische Evaluation (1)
Institute
- Institut für Biochemie (11)
- Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung (MNF) (10)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (10)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (9)
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- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (6)
- Institut für Physik (6)
- Zoologisches Institut und Museum (6)
- Institut für Geographie und Geologie (5)
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- Klinik und Poliklinik für Neurologie (5)
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- Poliklinik für zahnärztliche Prothetik und Werkstoffkunde (5)
- Institut für Botanik und Landschaftsökologie & Botanischer Garten (4)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (4)
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- Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie (4)
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- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie (3)
- Institut für Mathematik und Informatik (3)
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- Institut für Pharmazie (3)
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- Institut für Deutsche Philologie (2)
- Institut für Geologische Wissenschaften (2)
- Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie (2)
- Institut für Medizinische Psychologie (2)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (2)
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- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (2)
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- Institut für Anglistik/Amerikanistik (1)
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- Institut für Humangenetik (1)
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- Institut für Pathophysiologie (1)
- Institut für Physiologie (1)
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- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin (1)
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Nephrologie, Hochdruckkrankheiten und Dialyse (1)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (1)
- Klinik und Poliklinik für Urologie (1)
- Theologie (1)
Jedes Jahr werden alleine in Deutschland circa 2,6 Millionen viszeralchirugische Operationen
durchgeführt, die insgesamt gesehen eine Mortalität von fast 2 % aufweisen. Ein häufiges Problem
bei der Durchführung dieser Eingriffe ist, dass die Patienten eine Dysfunktion des Immunsystems
entwickeln, die die Anfälligkeit gegenüber infektiösen Komplikationen erhöht.
Die Faktoren der Immundysfunktion sind zwar in Teilen bekannt, aber die Pathophysiologie
dahinter bleibt unbekannt. Das Verständnis der Pathophysiologie ist unerlässlich, um gute
therapeutische Optionen zu finden. Überdies werden Tiermodelle benötigt, die die klinische
Situation wiederspiegeln.
Mit dem murinen Modell der surgically-induced immune dysfunction werden die Reaktionen des
humanen Immunsystems in weiten Teilen nachempfunden, wobei ein wesentliches Ziel der Arbeit
war, die Kinetik der Immunveränderungen über einen 72 h-Zeitraum zu untersuchen.
Die Operation löst deutlichen Stress bei den Tieren aus und führt von Beginn an sowohl zu pro –
als auch antiinflammatorischen Prozessen, die vor allem abakteriell ausgelöst werden.
Dennoch überwiegt in der frühen postoperativen Phase die proinflammatorische Reaktion mit
Anstieg der neutrophilen Granulozyten, Anstieg der Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems
und der Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine. Zwischen dem 6 h- und 24 h-Zeitpunkt
gewinnt die antiinflammatorische Reaktion die Oberhand. Dieses zeigt sich durch eine
Lymphozytopenie mit Zunahme des Anteils der regulatorischen T-Zellen, durch eine verminderte
MHCII-Expression auf Antigen-präsentierenden Zellen, durch eine Zunahme der Aktivität des
Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase, durch die Produktion von antiinflammatorischen Zytokinen
und durch eine verminderte Stimulierbarkeit von murinen Splenozyten.
Diese Immunreaktionen werden nicht nur durch die SID sondern auch durch eine einfache
Laparotomie ausgelöst, wobei sie dann weniger deutlich ausgeprägt sind und schneller ablaufen.
Von dieser Kinetik ausgehend, kann an diesem Modell der Nutzen von potentiellen Therapien
geprüft werden, wobei bis zum 6 h-Zeitpunkt antiinflammatorisch wirkende Substanzen vorteilhaft
sein könnten, die im Weiteren von immunstimulierenden Medikamente abgelöst werden.
Insgesamt weist dieses Modell viele Parallelen mit der humanen postoperativen
Immundysfunktion auf, sodass es der Grundlagenforschung viele Möglichkeiten eröffnet.
This work investigates turbulence in the core plasma of the optimised stellarator
Wendelstein 7-X. It focuses on experimental characterisation and
evaluation of the electrostatic micro-instabilities, which drive turbulent fluctuations,
and the saturation of turbulence by zonal flows. Expectations for
Wendelstein 7-X are formulated by reviewing theoretical work and with
the help of gyrokinetic simulations. The experimental analysis centres on
line-integrated density fluctuation measurements with the phase contrast
imagining diagnostic in electron cyclotron heated hydrogen discharges. An
absolute amplitude calibration was implemented, and a method for reliable
determination of dominant phase velocities in wavenumber-frequency
spectra of density fluctuations has been developed. Line-averaged density
fluctuation levels are observed to vary between magnetic configurations.
The wavenumber spectra exhibit a dual cascade structure, indicating fully
developed turbulence. The dominant instability driving turbulent density
fluctuations on transport relevant scales is identified as ion-temperaturegradient-
driven modes, which are mainly localised in the edge region of the
confined plasma. Despite the line-integrated nature of the measurement, the
localisation of density fluctuations is shown by comparing their dominant
phase velocity with the radial profile of the E × B rotation velocity due to
the ambipolar neoclassical electric field. Nonlinear gyrokinetic simulations
and a simplified plasma rotation model within a synthetic diagnostic confirm
the localisation. Oscillations of the dominant phase velocity indicate
the existence of zonal flows as a saturation mechanism of ion-temperaturegradient-
driven turbulence. A direct effect on turbulent density fluctuation
amplitudes and radial transport is observed.
The layer-by-layer method is a robust way of surface functionalization using a wide range of materials, e.g. synthetic and natural polyelectrolytes (PEs), proteins and nanoparticles. Thus, this method yields films with applications in diverse areas including biology and medicine. Sequential adsorption of different oppositely charged macromolecules can be used to prepare tailored films with controlled molecular organization. In biomedical research, electrically conductive coatings are of interest. In manuscript 1, we investigated films sequentially assembled from the polycation poly (diallyldimethyl-ammonium) (PDADMA) and modified carbon nanotubes (CNTs), with CNTs serving as the electrically conductive material. We assume that charge transport occurs through CNT contacts. We showed that with more than four CNT/PDADMA bilayers, the electrical conductivity is constant and independent of the number of CNT/PDADMA bilayers. A conductivity up to 4∙10^3 S/m was found. It is possible to control the conductivity with the CNT concentration of the CNT deposition suspension. A higher CNT concentration resulted in thicker CNT/PDADMA bilayers, but in a lower conductivity per bilayer. We suspect that an increased CNT concentration leads to a rapid CNT adsorption without the possibility to rearrange themselves. If PDADMA then adsorbs on the disordered CNTs in the next deposition step, the average thickness of the polymer layer is thicker than on the more ordered CNT layer from the dilute solution. This leads to an increased PE monomer/CNT ratio and lower conductivity. More polycations between the CNT layers leads to less CNT contacts. Thus, the controlled composition of films can be used to fulfill specific requirements.
For many applications of polyelectrolyte multilayers (PEMs), cheap PEs with a broad distribution of molecular weights are used. It was unknown whether the distribution of molecular weights of the PE in the adsorption solution is maintained during the adsorption process and hence in the film. To investigate this, the PSS adsorption solution in article 2 consisted of a binary mixture of short and long poly (styrene sulfonate) (PSS). A good model system to study layered films in terms of composition are PDADMA/PSS multilayers. Neutron reflectivity and in-situ ellipsometry measurements were carried out to determine the PSS composition in the film and the growth regimes. At a mole fraction of long PSS of 5 % or more in solution, the exponential growth (which is characteristic of short PSS) is totally suppressed, and only long PSS is deposited in the resulting multilayer. Variation of adsorption time of PSS showed that short PSS first adsorbs to the surface but is displaced by long PSS. Between 0 and 5 % of long PSS in the adsorption solution exponential growth occurs. The fraction of short PSS in the film continuously decreases with the increase of long PSS in the adsorption solution. In the assembly of films prepared from binary PSS mixtures, the short PSS leaves the film through adsorption/desorption steps both during PSS adsorption and during PDADMA adsorption (as PDADMA/PSS complexes). Both techniques show that the composition of the film does not correspond to that of the deposition solution. The composition and thus the properties of the resulting multilayer are influenced by the choice of adsorption time. Moreover, we conclude that a multilayer grown from a polydisperse polyelectrolyte contains fewer mobile low molecular weight polymers than the deposition solution.
In manuscript 1 and article 2, the composition of multilayers was studied. In manuscript 1 adsorption kinetics were important for the arrangement of CNTs on the surface. In article 2, the adsorption kinetics, i.e. the diffusion of the polyelectrolytes to the surface, was also investigated. In article 3, we investigated the influence of the composition of the film as well as the preparation condition on the mobility of PEs in the film. The molecular weight of the polycation PDADMA and the NaCl concentration of the deposition solution were varied. The vertical PSS diffusion constant D_PSS within the PDADMA/PSS multilayers was measured using neutron reflectivity. The salt concentration of the preparation solution defines the polymer conformation during deposition. The molecular weight of the polycation determines the degree of intertwining. Together, both parameters determine the polyanion-polycation coupling and thus the PSS mobility within the network. Log−log display of D_PSS vs the molecular weight of PDADMA and fits to two power laws (D_PSS ∝ X_n(PDADMA)^(-m) ∝ M_w(PDADMA)^(-m)) reveals for films built from 10 or 200 mM NaCl a kink. Below and above the kink, the dependence of D_PSS on M_w(PDADMA) can be described by different power laws. For Χ_n(PDADMA) < X_n,kink(PDADMA) ≈ 288, the exponents are consistent with the predictions of the sticky reptation model. X_n(PDADMA) ≈ 288 is the entanglement limit. For Χ_n(PDADMA) > X_n,kink(PDADMA) ≈ 288, the decrease of D_PSS with M_w(PDADMA) is larger than below the entanglement limit, which is indicative of sticky reptation and entanglement. The PSS diffusion constant of films built from 100 mM NaCl drops three orders of magnitude when increasing the molecular weight of PDADMA from 45 kDa to 72 kDa. To figure out if an immobile PSS fraction exists in the film built from 72 kDa PDADMA (beyond the entanglement limit), the film was annealed at different conditions in article 4: both temperature and salt concentration were varied. For data analysis, the simplest model with two PSS fractions with different diffusion constants was used. These diffusion constants increase as the temperature of the surrounding solution is increased. As assumed in article 3, an immobile PSS fraction exists when annealing at room temperature. At higher annealing temperatures, at least two diffusion processes must be distinguished: the diffusion of the highly mobile PSS fraction through the entire film and a slow PSS fraction, mowing in a limited way. The choice of preparation conditions determines whether a polyelectrolyte multilayer can intermix completely. It is not clear if complete intermixing will ever occur for films built with PDADMA beyond the entanglement limit. It is possible that the diffusion is more complex. Long-term measurements will clarify this question. Calculating scattering length density profiles with subdiffusive behavior would be interesting and is a challenge for the future. Furthermore, immobile fractions are only visible with long annealing times. We hypothesize that an immobile or nearly immobile fraction is present whenever the dependence of D_PSS on the molecular weight of PDADMA cannot be described by the sticky reptation. To verify this hypothesis, further studies are necessary.
All results presented and discussed in the manuscript and articles show that by varying the preparation conditions, tailored films can be built. The composition of the film is also determined by the adsorption kinetics. In addition, the mobility of the PEs within the multilayers can be controlled by varying the conformation, mingling and entanglement of the chains within the film. The influence of the salt concentration in the preparation solution on the growth regimes during film formation is part of our future research. It is planned to investigate films built of different PDADMA molecular weights under varied annealing conditions to better understand the mobile and immobile fractions.
In vitro and in vivo analyses of mono- and mixed-species biofilms formed by microbial pathogens
(2022)
Microbial biofilms can be defined as multicellular clusters of microorganisms embedded in a self-produced extracellular matrix (ECM), which is primarily composed of polymeric biomolecules. Biofilms represent one of the most severe burdens in both industry and healthcare worldwide, causing billions of dollars of treatment costs annually because biofilms are inherently difficult to prevent, treat, and eradicate. In health care settings, patients suffering from cystic fibrosis, or patients with medical implants are highly susceptible to biofilm infections. Once a biofilm is formed, it is almost impossible to quantitatively eradicate it by mechanical, enzymatical, chemical, or antimicrobial treatment. Often the only remaining option to fully eradicate the biofilm is removing of the infected implant or body part. The primary reasons for the inherent resistance of biofilms against all forms of antimicrobial treatment are (I) a reduced metabolic activity of biofilm-embedded cells climaxing in the presence of metabolic inactive persister cells, as well as (II) the protective nature of the biofilm matrix acting as a (diffusion) barrier against antimicrobials and the host immune system. Consequently, there is an urgent need to better understand microbial biofilms from a structural and (patho-) physiological point of view in order to be able to develop new treatment strategies.
Therefore, the aims of this study were to investigate fundamental physiological properties of different clinically relevant single and multi-species biofilms, both in vitro and in vivo. Furthermore, the effectiveness of a novel treatment strategy using cold atmospheric pressure plasma was evaluated in vitro to treat biofilms of the pathogenic fungus C. albicans.
In article I, the intracellular and ECM protein inventory of Staphylococcus aureus during in vitro biofilm growth in a flow reactor was analyzed by liquid-chromatography coupled to tandem mass-spectrometry (LC-MS/MS) analysis combined with metabolic footprint analysis. This analysis showed that anaerobiosis within biofilms releases organic acids lowering the ECM pH. This, in turn, leads to protonation of alkaline proteins – mostly ribosomal proteins originating from cell lysis as well as actively secreted virulence factors – resulting in a positive net charge of these proteins. As a consequence, these proteins accumulate within the ECM and form an electrostatic network with negatively charged cell surfaces, eDNA, and metabolites contributing to the overall biofilm stability.
In article II, the in vivo metaproteome of the multi-species biofilm community in cystic fibrosis sputum was investigated. To this end, an innovative protocol was developed allowing the enrichment of microbial cells, the extraction of proteins from a small amount of cystic fibrosis sputum, and subsequent metaproteome analysis. This protocol also allows 16S sequencing, metabolic footprint analysis, and microscopy of the same sample to complement the metaproteome data. Applying this protocol, we were able to significantly enhance microbial protein coverage providing first insights into important physiological pathways during CF lung infection. A key finding was that the arginine deaminase pathway as well as microbial proteases play a so far underappreciated role in CF pathophysiology.
In articles III and IV, a novel treatment strategy for biofilms formed by the important fungal pathogen Candida albicans was evaluated in vitro. Biofilms were treated with two different sources of nonthermal plasma (with the Nonthermal Plasma Jet “kINPen09” as well as with the Microwave-induced plasma torch “MiniMIP”) and the effect on growth, survival, and viability was assessed by counting colony-forming units (CFU), by cell proliferation assays, as well as by live/dead staining combined with fluorescence microscopy, confocal laser scanning microscopy, (CLSM) and atomic force microscopy (AFM). These tests revealed that biofilms were effectively inactivated mostly on the bottom side of biofilms, indicating a great potential of these two plasma sources to fight biofilms.
Die zerebrale Ischämie zählt weltweit zu den wichtigsten kardiovaskulären
Erkrankungen und bedarf einer kontinuierlichen Optimierung der Prävention und der
Therapie. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein mögliches therapeutisches
Target, da die Angiotensin-vermittelte Initiation fibrotischer und nekrotischer
Prozesse sowie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) die Genese diverser
kardiovaskulärer und neurologischer Erkrankungen begünstigt. Die kürzlich
entdeckten alternativen Renintranskripte, die ein Bestandteil lokaler RAS z.B. des
zentralen Nervensystems (ZNS), des Herzens und der Lunge sind, könnten von
Bedeutung sein. So werden dem alternativen zytosolischen Renintranskript
(Ren[1a-9]) am Herzen unter ischämierelevanten Bedingungen anti-nekrotische und
zytoprotektive Effekte attestiert. Daher ergab sich die übergeordnete Fragestellung,
wie die Expression der Renintranskripte im ZNS in Abhängigkeit von
ischämierelevanten Bedingungen reguliert wird und welche Bedeutung das lokale
RAAS des Gehirns innehat. Die Grundvoraussetzung der angestrebten
Untersuchungen bildete die Etablierung eines geeigneten neuronalen Zellmodells. Im
Anschluss wurden die basale Reninexpression und deren Abhängigkeit vom
Zellzyklus und dem Differenzierungsgrad der Zellen untersucht. Abschließend
erfolgte die Analyse der Reninexpression und deren Regulation nach Kultivierung der
Zellen unter Glukose- und Sauerstoffdepletion.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten die adhärenten PC12 Zellen als zentrales
Zellmodell etabliert werden, um die molekularen Mechanismen und die funktionellen
Zusammenhänge der Reninexpression in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die non
adhärenten PC12 Zellen eignen sich für diese Zwecke nicht. Die mHippo18 Zellen
sind für die funktionellen Analysen des sekretorischen Renintranskripts zu
empfehlen. In Abhängigkeit von der Zellzyklusphase war eine Regulation der Renintranskripte
zu beobachten. Der Übergang der stationären und der NGF-stimulierten
Zellen in die G0/G1-Phase korrelierte mit einer Induktion der exprimierten Renintranskripte.
Die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben durch weiterführende
funktionelle Analysen zu klären. Abschließend war in den PC12 Zellen eine
Stimulation der zytosolischen Reninexpression unter OGD nachzuweisen. Insgesamt
legen die Ergebnisse dieser Arbeit eine mögliche Relevanz des intrazellulären RAS
für das Verständnis und die Therapie der zerebralen Ischämie nahe.
Kaltes Atmosphärendruckplasma (CAP) hat in der Therapie an Bedeutung gewonnen und wird zurzeit in verschiedenen Bereichen der Medizin eingesetzt. CAP hat antiproliferative, antimikrobielle und zellstimulierende Wirkungen. Eine therapeutisch vielversprechende Einsatzmöglichkeit vom CAP ist die Behandlung maligner Tumoren. Weiterhin wird CAP klinisch in der Behandlung chronischer Wundheilungsstörungen der Haut eingesetzt.
In dieser Arbeit wurde die antiproliferative Wirkung von CAP auf zwei Haut-assoziierte Zelllinien (HaCaT und B16) untersucht. Anhand der CAP-Exposition und der Analyse der Wachstumskinetiken konnten wir bestätigen, dass die antiproliferative Wirkung von CAP von der Behandlungszeit abhängt. Ferner bestätigten die Ergebnisse, dass die antiproliferative Wirkung in der malignen Zelllinie B16 stärker ausgeprägt ist.
Weiterhin wurde die genotoxische Wirkung von CAP in einem 3D-Epidermismodell, dem epiCS® untersucht. Das Epidermismodell wurde 30s, 60s und 120s mit CAP behandelt (Plasmagerät kINPen MED). Zum Nachweis von DNA- Doppelstrangbrüchen und Apoptose wurden γ-H2AX und Caspase-3 herangezogen. Die fluoreszenzmikroskopische Analyse der Epidermis zeigte keinen höheren Anteil an γ-H2AX oder Capspase-3 positiven Zellen durch die CAP-Exposition. Lediglich waren γ-H2AX und Caspase-3 in beiden Behandlungsgruppen (Argon/CAP) nachweisbar. Ein direkter Zusammenhang zur CAP-Behandlung bzw. zur Behandlungszeit wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Insgesamt kann man feststellen, dass die CAP-Exposition nicht zur vermehrten Apoptose in gesunden Epidermiszellen führt. Außerdem kann die CAP-Exposition gesunder Epidermis Zellen bis 120s ohne genotoxische oder zellschädigende Wirkung erfolgen.
Under the influence of human activities, increased climate variability induces changes in
multiple marine environments. Especially vulnerable are the coastal ecosystems where organisms
must cope with constant extreme changes of environmental drivers, such as temperature, salinity, pH,
and oxygen content. In coastal areas, brachyuran crabs are important animals that have a high impact
on ecosystem functioning and serve as a link in food webs and pelagic-benthic coupling. Larval stages
of crabs are crucial for population persistence and dispersal. They are generally more vulnerable to
changes of environmental drivers and failure to adapt to new conditions may result in population
collapse. To analyse the effects of multiple environmental drivers on larval performance and to
elucidate interspecific and intraspecific difference, this project examined larval performance in the
European shore crab Carcinus maenas. In this study, larvae of C. maenas from three native
populations (Cádiz: Cádiz Bay, Helgoland: North Sea, Kerteminde: Baltic Sea) were reared in a
factorial design consisting of different temperature (15-24 °C) and salinity treatments (20, 25, 32.5
PSU). Results demonstrated how descriptors of larval performance (growth, physiological, and
developmental rates, and survival) were affected by combined environmental drivers. Larval
responses to temperature and salinity showed contrasting patterns and differed among native
populations originating from distant or contrasting habitats, as well as within the populations. The
highest overall performance was recorded in the Cádiz population, while the Kerteminde population
had the lowest performance in most of tested traits. The interactive effects of multiple drivers differed
among the populations. In the Cádiz and Helgoland populations, higher temperatures mitigated the
effect of lower salinity while the Kerteminde population showed a maladaptive response when
exposed to lower salinity. Differences in performance showed better locally adapted populations (e.g.
Cádiz) that could acclimate faster, have better adaptive mechanisms or stronger dispersive abilities.
Because of their wider tolerance to increased temperature and decreased salinity, interactive effects
in particular populations may favour some populations in a changing climate, especially in coastal
habitats. Variation in larval performance showed complex interactions in larval performance and
highlighted the necessity to quantify inter-population responses to climate-driven environmental
change where responses of species should not be generalised. This study emphasizes the need for
inclusion of multiple traits, drivers, and populations in experimental studies to properly characterize
performance of marine coastal animals.
Einfluss von Slicing Software und Konstruktionsprinzip auf die Druckqualität beim FFF-3D-Druck
(2022)
Mit der vorgelegten Arbeit galt es zu klären, inwiefern sich die Konstruktionsart des FFF-3D-Druckers (Fused Filament Fabrication) auf die Exaktheit und Oberflächenbeschaffenheit 3D-gedruckter Zahnbögen auswirkt und ob sich sowohl der kartesische-FFF-3D-Drucker als auch der Delta-FFF-3D-Drucker hinsichtlich der Präzision zur Herstellung von Zahnbögen im Rahmen einer Aligner-Therapie einsetzen lässt. Darüber hinaus war der Einfluss der Slicing-Software auf die Präzision und Oberflächenbeschaffenheit der gedruckten Zahnbögen Schwerpunkt der Untersuchungen. Als Nebenaspekt wurden die Herstellungszeiten der Druckverfahren verglichen sowie die Auswirkungen steigender Druckgeschwindigkeiten auf die Zahnbögen analysiert.
Zur Ermittlung des präzisesten Druckverfahrens wurden die Intraoralscans von zehn zufällig ausgewählten Patienten der Universität Greifswald mit beschriebenem kartesischen-FFF-3D-Drucker und Delta-FFF-3D-Drucker der Firma Tevo 3D Electronic Technology Company Ltd., Zhanjiang China hergestellt. Zum Vergleich der verschiedenen Slicing-Software erfolgte die Vorbereitung dieser Dateien auf den 3D-Druck mit drei der bekanntesten Slicing-Software. Neben der kostenpflichtigen Software Simplify3D (Simplify3D, LLC. Cincinnati, USA) wurden die Open Source Slicing-Software Cura (Ultimaker B.V. Udrecht, Niederlande) und Slic3r (entwickelt von Alessandro Ranellucci) genutzt. 132 gedruckte Zahnbögen wurden im Verlauf der Analyse zum einen nach kieferorthopädischen Gesichtspunkten manuell mittels digitaler Schieblehre (SKANTEK GmbH, Erlangen) vermessen. Zum anderen erfolgte zur Ermittlung der mikroskopischen Präzision der 3D-Druckverfahren die Messung von Höckerspitzenabständen ausgewählter Zähne mithilfe des Digitalmikroskops VHX 6000 von Keyence (Keyence Deutschland GmbH, Neu-Isenburg). Nach erneuter Digitalisierung der gedruckten Zahnbögen durch den optischen Oberflächenscanner Zirkonzahn AR600 ARTI (Zirkonzahn, Püstertal, Tirol, It) fand zusätzlich eine digitale Überlagerung von Intraoralscan und gedrucktem Zahnbogen mittels der Software CloudCompare (v. 2.10.2) statt. Hierdurch sollten Abweichungen der Druckverfahren ermittelt werden, welche sich ggf. durch die beschriebenen Messverfahren nicht ermitteln ließen. Zur Beurteilung der Oberflächenbeschaffenheit wurden die Zahnbögen zusätzlich mit dem oben genannten Digitalmikroskop unter 30-facher Vergrößerung untersucht. Nach Durchführung der Untersuchungen lässt sich festhalten, dass sich sowohl der kartesische-FFF- und der Delta-FFF-3D-Drucker als auch die Slicing-Software hinsichtlich ihrer Präzision 3D-gedruckter Zahnbögen unterscheiden.
Zudem besteht sowohl ein signifikanter Zusammenhang zwischen der 3D-Drucker Konstruktionsart als auch der Slicing-Software und der Herstellungszeit pro Zahnbogen. Der Delta-FFF-3D-Drucker wies in Bezug auf die Zahnbogenvermessung entlang der Z-Achse die signifikant größten Abweichungen auf. Ebenso wichen die Höckerspitzenabstände der Delta-Zahnbögen am deutlichsten von den CAD-Dateien der Intraoralscans ab. Das insgesamt beste Ergebnis erzielten insbesondere aufgrund der im Vergleich signifikant geringer ausfallenden Abweichungen der Höckerspitzenabstände die mit kartesischem-FFF-3D-Drucker und der Slicing-Software Slic3r gedruckten Zahnbögen. Hinsichtlich der digitalen Überlagerung von Intraoralscan und erneut digitalisierten Zahnbögen ließen sich für die Cura- und Slic3r-Zahnbögen die höchste Übereinstimmung feststellen. Die visuelle Inspektion der Zahnbogenoberfläche bei 30-facher Vergrößerung bekräftigte dieses Ergebnis. Die Oberfläche zeigte sowohl bei den Slic3r-Zahnbögen als auch bei den Cura-Zahnbögen das optisch sauberste Ergebnis. Obgleich der Tatsache, dass der Delta-FFF-3D-Drucker die Zahnbögen in signifikant kürzerer Zeit herstellt, ist aufgrund der größer ausfallenden Abweichungen der Einsatz für die Zahnbogenherstellung im Rahmen einer Aligner-Therapie nach dieser Studie nicht empfehlenswert. Hinsichtlich der Slicing-Software konnten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Präzision der Zahnbögen ermittelt werden. Zu erwähnen ist jedoch, dass die mit der Slicing-Software Slic3r auf den 3D-Druck vorbereiteten Zahnbögen die geringsten Abweichungen aufwiesen. Die Verwendung von kostenloser Open-Source Slicing-Software scheint für den klinischen Gebrauch durchaus angemessen.
Bezogen auf die Druckzeiten konnte der Delta-FFF-3D-Drucker im Vergleich zu allen Vergleichspartnern die Zahnbögen in kürzester Zeit herstellen. Ebenso wurden die mit der Slicing-Software Simplify3D gedruckten Zahnbögen im Vergleich zu den mit Cura- und Slic3r gedruckten Zahnbögen in signifikant kürzerer Zeit hergestellt. Ein signifikanter Einfluss sowohl der 3D-Drucker Hardware als auch Software auf die Herstellungszeit konnte somit bestätigt werden.
Eine Steigerung der Druckgeschwindigkeit bis 6000mm/min erscheint nach dieser Studie als zumutbar. Aufgrund der Tatsache, dass die Zahnbögen in ihrer Präzision und Oberflächenbeschaffenheit mit steigender Druckgeschwindigkeit an Qualität verlieren, ist von einer weiteren Geschwindigkeitserhöhung abzuraten.
Die Therapie des Melanoms sowie die Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten stehen im Fokus zahlreicher Forschungsgruppen. Um der Komplexität dieser Erkrankung gerecht zu werden, müssen möglichst genaue Modelle gefunden werden. Tumor-Sphäroide als dreidimensionale Tumorzellkulturen schließen dabei teilweise die Lücke zwischen den herkömmlichen zweidimensionalen Zellmonolayern und den Tiermodellen. Hierdurch lassen sich die zelluläre Heterogenität, die Nährstoffverteilung, der Sauerstoffgradient, die Zell-Zell-Interaktionen sowie die Genexpression genauer abbilden und dadurch untersuchen. Arbeiten von Vinci sowie Howes et al. haben gezeigt, dass adäquate In-vitro-Bedingungen notwendig sind, um die Wirkungen von Medikamenten nicht zu über- beziehungsweise unterschätzen (Vinci et al. 2012, Howes et al. 2007). Ziel dieser Arbeit war, ein Verfahren zu etablieren, welches Sphäroide in einen tissue microarray zur Testung von potenziellen neuen Therapeutika zur Verfügung stellt, wobei in dieser Arbeit die Anwendung von kaltem Atmosphärendruckplasma und gepulsten elektrischen Feldern im Mittelpunkt des Interesses stand. Diese Methode von Ivanov und Grabowska (Ivanov & Grabowska 2017) wurde dazu in leicht modifizierter Form angewandt. Verwendet wurden zwei Melanomzelllinien (SK-Mel-28 MNT-1), für die zunächst optimale Wachstumsparameter festgelegt werden mussten, um stets vergleichbare und reproduzierbare Sphäroide mit einer Größe von 300-500 µm zu erhalten. Das etablierte Verfahren ist zeitsparender und ermöglicht eine automatische Bildaufnahme im Hochdurchsatz (high throughput screening) von bis zu 60 Sphäroiden pro Präparat. Die Immunfluoreszenzfärbung stellt aufgrund ihrer hohen Sensitivität und der dadurch möglichen Verkleinerung der Proben eine der wichtigsten Detektionsmethoden der Zukunft dar (Hertzberg et al. 2000). Es wurden parallel vier verschiedene Farbstoffe (DAPI, AlexaFluor 488, Alexafluor 594, AlexaFluor 647) mit zu testenden Targets markiert und mittels des CLS-Gerätes aufgenommen sowie quantitativ ausgewertet. Exemplarisch wurden 21 Fluorophore, innerhalb von sieben thematischen Sets und vier verschiedenen Behandlungsformen (direkte, indirekte Plasmabehandlung, H2O2-Behandlung, µsPEF-Behandlung) betrachtet. Hierdurch wurden unterschiedliche Plasma-induzierende Effekte auf die Zellmorphologie sowie ansatzweise auf die Verteilung innerhalb der Sphäroide untersucht. Bereits lichtmikroskopisch ließen sich eine Auflockerung der Peripherie sowie eine Verdichtung der zentralen Regionen der Sphäroide nach einer direkten Plasmabehandlung beobachten. Mittels der Immunfluoreszenz wurden sowohl bekannte Plasmaeffekte, wie die Apoptoseinduktion plasmabehandelter SK-Mel-28-Sphäroide mit hohen Plasmabehandlungsintensitäten, als auch verschiedene Signalwege, wie die antioxidative Zellantwort, beobachtet. Teilweise wurden kontroverse Ergebnisse gemessen, die die Notwendigkeit der Heterogenitätsanalyse innerhalb der Sphäroidschnitte aufzeigen. Beispielsweise weist die aufgelockerte Peripherie eine besonders hohe Apoptoserate auf, die mittels der TUNEL-IF-Färbung detektiert wurde (Abb. 38; Abb. 39). Zu der gesteigerten Apoptoserate lässt sich eine verstärkte Expression von HMOX1 bei den SK-Mel-28-Sphäroiden nach einer direkten sowie indirekten Plasmabehandlung nachweisen (Abb. 44). Hierraus lassen sich grundsätzliche Plasmaeffekte ableiten, wie die Einbringung von ROS und RNS. Zudem konnte die Größenreduktion der Sphäroiddurchmesser mittels µsPEF-Behandlung sowohl lichtmikroskopisch (Abb. 33) als auch am CLS-Gerät über die Gesamtfläche (Abb. 37) gezeigt werden. Diese Ergebnisse entsprechen denen von Nuccitelli et al. am Mausmodell (Nuccitelli et al. 2006, Nuccitelli et al. 2009). Des Weiteren wurden alternative Methoden angewandt, durch die die Antikörperverteilungen in ganzen Sphäroiden untersucht werden könnte (vgl. Kapitel 3.4.4).
Insgesamt liefert diese Methode, aufgrund der schnelleren sowie kostengünstigeren Durchführbarkeit und der potenziellen Automatisierung am CLS-Gerät, ein ausgesprochen mächtiges Verfahren zur Erforschung neuer Krebstherapien im Labor.
As the effects of anthropogenic climate change become more pronounced, it is critical to understand if and how species can persist in novel environments. Range-expanding species provide a natural experiment to study this topic: by studying the factors contributing to successful colonization of new habitats, we can gain insight into what influences organisms’ adaptive potential. The wasp spider, Argiope bruennichi, has expanded its range from warm, oceanic and Mediterranean climate zones (populations in this region are referred to as “ancestral” or “core”) into a new thermal niche, the continental climate of the Baltic States and Scandinavia (referred to as “expanding” or “edge”) within the last century. Past work demonstrated that the expanding populations are European in origin, but are more diverse than the ancestral populations, due to genetic admixture. This discovery led to the following questions, which are investigated in this dissertation: (i) Was the successful colonization of colder, more continental northern climates due to phenotypic plasticity or genetic adaptation? (ii) If A. bruennichi’s establishment of northern latitudes can be attributed to genetic adaptation, did selection act on standing genetic variation, on genetic variation introduced via admixture/introgression, on specific genomic regions, or on novel mutations? (iii) Is there a role of the microbiome in the A. bruennichi range expansion?
In Chapter 1, we assembled a chromosome-level genome for the species: the first such high-quality genome for a spider, which we made use of as a resource to provide the genomic context of single nucleotide polymorphisms in our primary study on genetic adaptation and phenotypic plasticity (Chapter 3). The genome assembly also opened the door to many new projects, such as the study presented in Chapter 2. In Chapter 2, the chromosome-level resolution of our assembly allowed us to identify the sex chromosomes in A. bruennichi. Due to the X1X20 sex chromosome system, where males have one copy of two X chromosomes, and females have two copies, the X chromosomes have a lower effective population size, and lower recombination rate, than autosomes. These characteristics give rise to the theoretical prediction of increased evolutionary rates in sex chromosomes. Knowing the identity of the sex chromosomes in our A. bruennichi genome assembly will allow us to test if there is stronger differentiation between populations on the X chromosomes.
Chapter 3 represents the central study of this dissertation. We performed a reciprocal transplant common garden experiment to assess plasticity and adaptation in cold tolerance traits, using spiderlings from the core of the range in France, and the edge of the range in Estonia. We combined this with data on clinal variation in adult phenotypes (body size, pigmentation, and fecundity) and genotypes in a transect across the European range. This study revealed a strong signature of genetic adaptation for increased cold tolerance in edge populations, and clear genetic differentiation of ancestral and expanding populations over a very short geographic distance, despite gene flow. We provide genome-wide evidence for adaptive introgression, and conclude that the A. bruennichi range
expansion was enabled by adaptive introgression, but has reached a poleward range limit.
Interactions with microbes shape all aspects of eukaryotic life. Endosymbiotic bacteria have been shown to alter the thermal tolerance of arthropod hosts, and influence dispersal behavior in spiders. With this background, in Chapter 4, we asked whether the microbiome might play a role in the rapid range expansion of A. bruennichi. We characterized the microbiome in various dissected tissues of spiders from two populations. Although we found no obvious differences between populations or tissues, this study yielded the discovery of a novel, dominant, vertically transmitted symbiont with astoundingly low similarity to all other sequenced bacteria. Since that discovery, we have found evidence of the unknown symbiont in A. bruennichi populations across the Palearctic (unpublished data), making it relatively unlikely to play a role in the range expansion.
By studying the establishment and subsequent differentiation of core versus edge populations of A. bruennichi following range expansion, we were able to gain insight into the evolutionary and ecological processes that allowed this species to successfully cope with novel environments. The rapidity with which local adaptation arose in A. bruennichi suggests that evolutionary adaptation to novel environments is possible over short time periods. However, this may only be possible in species with sufficient standing genetic variation, or with genetic variation introduced via admixture, as in A. bruennichi, which has important implications for our understanding of species responses in the face of ongoing global climate change.