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TGF-ß ist ein pleiotrophes Molekül das nicht nur im Immunsystem eine wesentliche Funktion in der Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz besitzt, sondern auch Differenzierung und Expansion in vielen Geweben reguliert. Von TGF-ß sind drei Isoformen beschrieben, die alle an den gleichen Rezeptor binden. Dieser TGF-ß Rezeptor I kann für sich allein zwar TGF-ß binden, aber kein Signal in die Zelle übermitteln. Hierfür ist der TGF-ß Rezeptor II erforderlichlich. Die Arbeitsgruppe von Prof. Yeh beschäftigt sich intensiv mit der Entwicklung des fetalen humanen Ovars. Zum Zeitpunkt der von mir durchgeführten Untersuchungen war nicht bekannt ob und wenn ja in welchen Reifestadien TGF-ß an der Regulation der Entwicklung von fetalen Ovarien beteiligt ist. Ziel dieser Studie war es daher die Translation und Expression der TGF-ß Isoformen und der TGF-ß Rezeptoren I und II im fetalen humanen Ovar zu untersuchen. Die Transkription wurden mittels rtPCR untersucht und die Proteinexpression mittels Immunhistochemie nachgewiesen. Ich konnte zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Expression der TGF-ß Isoformen und ihrer Rezeptoren nachweisen. Die Immunhistochemie zeigte darüber hinaus, dass die Verteilung in den Zelltypen (Oozyten und Granulosazellen) in Geweben des ersten und des zweiten Trimenons unterschiedlich reguliert ist. Im zweiten Trimenon zeigte sich, im Vergleich mit jüngeren Ovarien, eine insgesamt höhere Färbeintensität sowie eine Bevorzugung der Oozyten für alle hier untersuchten Proteine. Diese Ergebnisse stützen unsere ursprüngliche Hypothese, dass TGF-ß in der untersuchten Entwicklungsperiode auch im Ovar eine Bedeutung besitzt. In einem zweiten Teil der Untersuchungen wurde die Expression von TGF-ß und seiner Rezeptoren in der reifen humanen Placenta untersucht. Es war bekannt, dass TGF-ß exprimiert wird, ob auch die für die biologische Wirkung erforderlichen TGF-ß RI und RII vorhanden sind, war jedoch nicht bekannt. Hier konnte im Rahmen meiner Arbeit die Expression aller TGF-ß Isoformen als auch der Rezeptoren nachgewiesen werden. Spätere Arbeiten konnten die von uns gefundenen Ergebnisse im Wesentlichen bestätigen. Zusammenfassend zeigen die hier vorgelegten Daten, dass TGF-ß zu kritischen Zeitpunkten der fetalen Ovarentwicklung exprimiert wird. Ob sich hier Ansatzpunkte ergeben um Krankheitsbilder deren Ursprung in der fetalen Entwicklungsperiode vermutet werden, wie z. B. das Polycystische Ovar besser zu verstehen, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen.
Die Plazenta als funktionstüchtiges Organ ist für einen unkomplizierten Schwangerschaftsverlauf sowie die Geburt eines gesunden Kindes unabdingbar. Während der Organogenese ist die korrekte Differenzierung der einzelnen Trophoblast-Subpopulationen zu villösen oder extravillösen Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten sowie eine ungestörte Vaskulogenese und Angiogenese der Plazenta enorm wichtig. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei das Gleichgewicht von Wachstumsfaktoren, Hormonen und Zytokinen. Störungen der Entwicklungsprozesse können weit reichende Folgen wie z.B. Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, intrauterine Wachstumsretardierung bis hin zum Abort haben. Das in dieser Arbeit untersuchte Protein CXCL12 gehört zur Familie der chemotaktischen Zytokine und wird deshalb den Chemokinen zugeordent. Seine Wirkung entfaltet CXCL12 über seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor CXCR4. Um die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems während der plazentaren Entwicklung besser zu verstehen, erfolgten im Rahmen dieser Arbeit mittels immunhistochemischer Methoden zunächst Expressions- und Kolokalisationsstudien von CXCL12 und CXCR4 mit spezifischen plazentaren Markern. Hierbei zeigte sich in der frühen Schwangerschaft während der Proliferationsphase eine starke CXCR4-Expression in allen Trophoblast-Subpopulationen, insbesondere in Zytotrophoblasten, welche im Verlauf der Plazentareifung abnimmt. CXCL12 hingegen ist während der gesamten Schwangerschaft in allen plazentaren Trophoblast-Subpopulationen sowie z. T. in Assoziation mit Blutgefäßen nachweisbar. Mittels Fusions-Assays und Proliferationsstudien in Explantat- und Zellkulturen wurde in dieser Arbeit die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems in der Plazenta ex vivo und in vitro weiterführend charakterisiert. Um den natürlichen Bedingungen während der Plazentaentwicklung möglichst genau zu entsprechen, erfolgten die Experimente bei unterschiedlichen Sauerstoffpatialdrücken (pO2). Es konnte ein eindeutiger pro-proliferativer Effekt von CXCL12 auf Trophoblasten nachgewiesen werden. Des Weiteren fördert CXCL12 die synzytiale Fusion, wobei die Fusion vom Zytotrophoblasten zum Synzytium erst durch Kontakt zum mütterlichen Blut und damit steigendem pO2 (etwa ab der 10. SSW) intensiv durch CXCL12 stimuliert wird. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen zudem auf einen möglichen Zusammenhang mit der Ätiologie der Präeklampsie hin. Durch eine mögliche CXCL12-vermittelte Dickenzunahme der Synzytiumschicht könnte die veränderte Plazentaschranke zu einer Mangelversorgung des Feten beitragen.