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Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.