Doctoral Thesis
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Infolge des Verlustes von exokriner und endokriner Pankreasfunktion besteht bei Patienten mit chronischer Pankreatitis ein erhöhtes Mangelernährungsrisiko. Zu Früherkennung, Diagnostik und Therapie von Mangelernährung bei dieser Krankheitsentität liegen indes nur unzureichende Erkenntnisse vor. Ziel dieser Arbeit ist es daher, die bestehenden Wissenslücken hinsichtlich Risikofaktoren, Früherkennung und Behandlung von Mangelernährung bei chronischer Pankreatitis zu schließen.
Zur Identifizierung von Behandlungsansätzen erfolgte mittels einer systematischen Übersichtsarbeit mit Metaanalyse eine Auswertung der Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien. Risikofaktoren, Phänotyp und gesundheitliche Folgen der Mangelernährung wurden in einer prospektiven multizentrischen Querschnittstudie untersucht. Schließlich erfolgte die Testung der Umsetzbarkeit und des Effekts einer intensivierten ernährungsmedizinischen Therapie im Rahmen einer einarmigen Machbarkeitsstudie.
Die systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse ergab, dass hinsichtlich der Behandlung von Mangelernährung bei chronischer Pankreatitis nur sehr begrenzt Daten aus hochwertigen randomisierten kontrollierten Studien vorliegen. Aktuelle Empfehlungen basieren daher in der Regel auf Erkenntnissen aus Beobachtungsstudien oder Expertenmeinungen. In der Querschnittstudie zeigte sich, dass eine Mangelernährung bei etwa zwei Dritteln der Patienten vorlag. Die mangelernährten Individuen wiesen häufiger eine kürzere Krankheitsdauer sowie eine höhere Krankheitsschwere auf. Der Phänotyp der Mangelernährung war insbesondere durch den Verlust von Muskelmasse nicht aber -funktion charakterisiert und trat bei Vorliegen einer schweren Mangelernährung ausgeprägter in Erscheinung als bei moderatem Schweregrad. Infolge der intensivierten Ernährungstherapie konnten diese pathologischen Veränderungen teilweise umkehrt werden. Neben einer Gewichtssteigerung resultierte die Intervention in einer Zunahme an Muskelmasse sowie einer Verbesserung des Krankheitsschweregrades. Hinsichtlich der Umsetzbarkeit konnte für die meisten Interventionskomponenten eine hohe Compliance beobachtet werden. Zudem ergab sich nur eine geringe Dropout-Rate im Interventionsverlauf.
Mangelernährung stellt in der Tat eine häufige Komplikation der chronischen Pankreatitis dar und ist insbesondere durch eine verringerte Muskelmasse charakterisiert. Hierdurch ist die Muskelfunktion zwar kaum kompromittiert, allerdings geht dieser Zustand mit einer höheren Krankheitsschwere einher. Eine intensivierte ernährungsmedizinische Therapie bei mangelernährten Patienten mit chronischer Pankreatitis ist umsetzbar und verbessert effektiv den Ernährungszustand, aber auch funktionale und prognostische Parameter. Anschließende Untersuchungen sind indes erforderlich, um Früherkennung und Behandlung weiter zu optimieren und die notwendige Evidenz für starke Empfehlungen zu generieren.
In dieser Doktorarbeit konnte in zwei verschiedenen experimentellen Modellen der chronischen Pankreatitis in C57BL/6 Mäusen gezeigt werden, dass die chronische Pankreatitis mit einem Gewichtsverlust und einer Verminderung der muskuloskelettalen Kraft assoziiert sind. Untersuchungen im Kleintier-MRT belegten eine signifikante Verminderung des Durchmessers des Quadrizepsmuskels in beiden Modellen. Auf Proteinebene fanden sich im Skelettmuskel von Mäusen mit chronischer Pankreatitis Expressionssteigerungen von growth differentiation factor 8 (GDF8) und Muscle RING-finger protein-1 (MuRF1). Auf mRNA Ebene konnten wir zeigen, dass Activin A und das transforming growth factor β (TGFβ) in beiden Modellen erhöht waren, wohingegen Follistatin und teilweise auch Inhibin A vermindert waren. Die Anzahl apoptotischer Zellen stieg im Quadrizepsmuskel in beiden Modellen signifikant an, was darauf schließen lässt, dass die Apoptose beim Muskelabbau eine Rolle spielt. Des Weiteren fanden sich in Mäusen mit chronischer Pankreatitis und Sarkopenie Veränderungen des Serummetaboloms und des Stuhlmikrobioms, die jedoch in Abhängigkeit des verwendeten Modells stark variierten. Modellübergreifend war eine Vermehrung von Akkermansia spp. in der chronischen Pankreatitis nachweisbar.