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- Ökologie (1)
- Östrogenität (1)
- Überleben (1)
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Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (12)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (11)
- Institut für Geographie und Geologie (11)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Institut für Pharmazie (7)
- Institut für Psychologie (7)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (7)
- Institut für Biochemie (6)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (6)
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der Fertilität, stellen sie eine häufige Indikation für eine operative Intervention dar. Eine präoperative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadäquate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage für die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. Für die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollständige Datensätze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgeführt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome für diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten präoperativ eine gynäkologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder älter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren überwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das Verhältnis zwischen multipel und solitär vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annähernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am häufigsten angegeben, es folgten Druckgefühl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgeführt und die Myomgröße betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen ähneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jünger. Bei beiden Gruppen führte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am häufigsten zur Operation. Die durchschnittliche Größe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, größer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die führende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. Während der Untersuchungen war erkennbar, dass für eine präoperative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfüllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte präoperativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hätte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
Evaluierung eines Fragebogeninstrumentes zur Bestimmung der Zahnazahl. Problem: Probandenbezogene Gesundheitsdaten im Rahmen epidemiologischer Studien standardisiert professionell zu erheben, ist insbesondere bei größeren Kohorten arbeits- und kostenaufwendig. Selbstbeobachtung kann helfen Ressourcen zu sparen. Mithilfe der Variable "Zahnzahl" kann der prothetische Versorgungsbedarf einer Bevölkerungsgruppe abgeschätzt werden. Zudem ist Zahnverlust eng mit Morbidität (KHK, Hypertonie, Apoplex, Demenz u.w.) und Mortalität verknüpft. Die bisherige Datenlage zur Übereinstimmung zwischen von Probanden selbst erhobener Zahnzahl mit der professionell bestimmten ist heterogen. Studien lieferten prozentuale Übereinstimmungen von 41-91% und Kappa-Werte von 0,52 bis 0,87. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit ist ein Fragebogeninstrument, daß hinreichend valide die selbstbeobachtete Zahnzahl bei Probanden erheben kann, zu entwickeln. Auch soll untersucht werden, ob es einen Einfluss sozioökonomischer Parameter auf die diagnostische Genauigkeit des Fragebogens gibt. Methode: Ein selbst entwickelter und im Rahmen eines Pretestes überprüfter Fragebogen wird in einer Praxis für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie an 115 Probanden ausgegeben. Der Bogen erhebt neben der vom Probanden selbst ermittelten Zahnzahl in Ober- wie Unterkiefer die benötigte Zeit zum Ausfüllen sowie die sozioökonomischen Parameter Alter, Geschlecht und Schulbildung. Zuvor wurde bei den Probanden die Zahnzahl professionell mittels klinischer Untersuchung bestimmt. Die finale response rate beträgt 54%; somit können die Daten von 62 Probanden erhoben werden. Ergebnisse: Die Übereinstimmung der vom Probanden im Fragebogen selbst bestimmten Zahnzahl mit der professionell ermittelten ist hoch (kappa = 0,80; p < 0,001). Das Ergebnis ist statistisch signifikant. Das Geschlecht (p = 0,041), das Alter (p = 0,012) und die Schulbildung "Hauptschulabschluß" (p = 0,021) haben einen signifikanten Einfluß auf das Vermögen seine Zahnzahl korrekt zu bestimmen (p Gesamtmodell < 0,01). Männer weisen im Durchschnitt eine um 1,15 (SD = 0,55) Zähne kleinere Abweichung zur korrekten Zahnzahl im Vergleich zu Frauen auf. Mit jedem Lebensjahr wird die Abweichung zur richtigen Zahnzahl um 0,05 Zähne größer. Probanden mit Hauptschulabschluß haben eine durchschnittliche Abweichung von ca. 6 Zähnen. Das Alter (p = 0,005) hat einen signifikanten Einfluss auf die Zeit, die ein Proband zum Ausfüllen des Fragebogens benötigt (p Gesamtmodell = 0,023). Mit jedem Lebensjahr steigt die benötigte Zeit um durchschnittlich fünf Sekunden. Schlußfolgerung: Es konnte ein Fragebogeninstrument zur Bestimmung der Zahnzahl entwickelt werden, daß für die vorliegende Stichprobe eine beachtliche Übereinstimmung mit der tatsächlichen Zahnzahl liefert. Ob der Fragebogen valide die professionelle Bestimmung der Zahnzahl im Rahmen epidemiologischer Studien ersetzen kann, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen mit größeren Kohorten sein.
Deflected by the barrier function of topographical structures such as high mountain ranges, open water bodies or desert, migrating birds concentrate at certain points or corridors referred to as ‘bottlenecks’. An area like this was discovered at Mount Besh Barmag (Azerbaijan) in autumn 2007, but the data gathered during a four-week survey was insufficient to do more than hint at the existence of a major bird migration bottleneck. Therefore, a comprehensive bird migration study was conducted to analyse the magnitude of this potential bottleneck site. The study covers the periods from August to mid-November 2011 and from March to the end of May 2012 and includes daily counts at three observation points focusing on three different migrant types: passerine, waterbirds and soaring birds. In addition, a sound recorder with an omnidirectional microphone collected bird migration calls by both day and night. In total, 278 bird species were observed in an estimated passage of 1,239,369–1,514,267 diurnally migrating individuals in autumn 2011 and 646,733–817,183 individuals in spring 2012. Fifteen species passed through the study area in numbers exceeding 1% of their world populations and 34 species in more than 1% of their flyway populations in at least one of the observation periods. 84% of the observed migrating birds in autumn 2011 and 95% of them in spring 2012 passed through at heights below 50 m above ground exposing them imminently to the danger of collision with obstacles. In the analysis of nocturnal sound recordings, 119 bird species were identified of which 106 were expected to occur as migrants, and calculated estimates revealed the occurrence of 108,986 calls in autumn 2011 and 33,348 calls in spring 2012. The volume of diurnal bird migration emerging from the data with respect to species number and number of individuals is certainly a strong indication of the existence of a major bird migration bottleneck at Besh Barmag. On account of methodological constraints, the high number of night flight calls can only hint at a nocturnal bird migration bottleneck and confirmatory research aided by visual methods (radar, thermal imaging) is necessary to back up the acoustic results. The Besh Barmag bottleneck offers a great opportunity to establish a standardised long-term monitoring programme to investigate avian population dynamics in the vast and little known Eurasian landmass. Acoustic-based monitoring might be a cost-effective method, but it is limited to a few vocally prolific species only. The aim should rather be the establishment of a bird observatory as already successfully installed in a number of European bird migration bottlenecks.
Proteom- und Transkriptom-Analysen zur Bestimmung der Immuntoxizität ausgewählter Naturstoffe
(2017)
Der Einsatz von Tierversuchen in Forschung und Entwicklung nimmt trotz fortschreitender Optimierung von Testmethoden und –verfahren weiter zu. Zeitgleich werden fortwährend neue Substanzen isoliert oder synthetisiert, deren Wirkungen auf den humanen Organismus und speziell das Immunsystem nicht bekannt sind. In vitro Methoden stellen deshalb sowohl eine günstige und schnelle als auch eine ethisch unbedenkliche Alternative zu Tierversuchen dar. In der vorliegenden Arbeit sollten proteom- und transkriptombasierte Methoden dazu dienen, immuntoxische Eigenschaften von Naturstoffen zu identifizieren und diese Verfahren als Alternative zu Tierversuchen zu etablieren. Dazu wurden zwei humane Immunzelllinien mit Naturstoffen behandelt und das intrazelluläre Proteom sowie das Transkriptom spezifischer Biomarker-Gene analysiert. Zusätzlich dienten weitere Methoden wie Metaboliten-, Zellzyklus- und Apoptoseanalysen sowie die Identifizierung intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies dazu, Ergebnisse zu verifizieren oder zusätzliche Informationen zu erhalten. Wie zu erwarten war, zeigten die Proteomanalysen, dass sowohl immuntoxische als auch nicht-immuntoxische Substanzen eine breite Wirkung auf das intrazelluläre Proteom haben. Vor allem Proteine, die in den allgemeinen Metabolismus, zelluläre Prozesse und Prozesse der Informationsverarbeitung involviert sind, wurden durch die Behandlung mit den Substanzen in ihrer relativen Menge auf den 2D-Gelen verändert. Allein durch die Zuordnung von Proteinen zu Stoffwechselwegen war eine Abgrenzung immuntoxischer und nicht immuntoxischer Substanzen nicht möglich. Dennoch gibt die Methode einen Einblick in die Wirkungsweise der Substanzen, wodurch Wirkmechanismen entschlüsselt und Reaktionen auf das Immunsystem abgeleitet werden können. Dies wird vor allem nach der Behandlung der Zellen mit Tulipalin A und Helenalin deutlich, da auch allgemeine Stoffwechselwege wie die Purinsynthese und die anaerobe Glykolyse einen Einfluss auf das Immunsystem haben. Zusätzlich zu den allgemeinen Stoffwechselwegen wurden einzelne Proteine in ihrer Abundanz verändert, die in Reaktionen des Immunsystems wie der Zytokinbildung oder der Bildung von MHC-Molekülen involviert sind. Außerdem konnten Biomarker für Immuntoxizität auf Proteomebene entwickelt werden. Mit Hilfe dieser Daten war eine Klassifizierung der Substanzen nach ihrer Immuntoxizität möglich. Anhand dieser Analysen wurden die Testsubstanzen Tulipalin A, Helenalin, Vincristin und Cannabidiol als immuntoxisch klassifiziert. Die Klassifizierung der Substanzen als immuntoxisch aufgrund der Biomarker-Proteine und Stoffwechselwege konnte durch die Anwendung von Transkriptom-Biomarkern bestätigt werden. Neben den über 2D-Gelelektrophorese-basierten Proteomanalysen getesteten Substanzen wurden auch Bisphenol A und Ergosterolperoxid aufgrund der Transkriptombiomarker als immuntoxisch klassifiziert. Agaritin und p-Tolylhydrazin sowie der Bisphenol A bis(2,3-dihydroxypropyl) ether haben keine immuntoxische Wirkung. Neben den Proteom-basierten Methoden dient der entwickelte Entscheidungsbaum basierend auf verschiedenen Methoden als Grundlage für die Immuntoxiztätsklassifizierung. Mit dem erstellten Entscheidungsbaum konnten beispielsweise Cyclosporin A, Helenalin und Tulipalin A durch die Anwendung gezielter Tests als immuntoxisch eingestuft werden, während Mannitol als nicht-immuntoxisch bestätigt wurde. Zusammenfassend war es mittels in vitro Methoden möglich, die Immuntoxizität verschiedener Naturstoffe zu identifizieren. Neben Proteom-basierten Methoden wurden auch Transkriptom- sowie funktionelle und Metabolomanalysen genutzt. Eine Validierung der Ergebnisse mit weiteren bekannten immuntoxischen und nicht-immuntoxischen Substanzen würde eine Anwendung als Alternative zu Tierversuchen für eine erstes Screening Testung neuer Substanzen ermöglichen und so sowohl Zeit und Kosten sparen als auch ethische Bedenken minimieren.
Hintergrund: Jährlich sterben weltweit 603.000 Menschen an den Folgen von Passivrauch. Ein Anteil von 28 % ist jünger als 14 Jahre. Die hauptsächliche Quelle der Exposition für Passivrauch bei Kindern ist das häusliche Umfeld. Weltweit sind 40 % aller Kinder Passivrauch ausgesetzt. Kinder nichtrauchender Eltern sind überwiegend effektiv vor Passivrauch geschützt. Durch ein konsequentes Tabakrauchverbot in Wohnräumen könnten auch Kinder rauchender Eltern weitgehend geschützt werden. Maßnahmen der Tabakkontrollpolitik haben in den vergangenen Jahren zu einem Rückgang der Tabakrauchprävalenz bei Kindern und Jugendlichen sowie zu einem Anstieg der Haushalte, in denen Tabakrauchen in Wohnräumen nicht toleriert wird, geführt. Mit einer Passivrauchexposition von Kindern und Jugendlichen in der häuslichen Umgebung assoziiert sind Merkmale wie z. B. die Anzahl der rauchenden Erwachsenen im Haushalt sowie mit dem Sozialstatus der Eltern assoziierte Variablen wie elterliche Schulbildung und die Anzahl der Wohnräume im Verhältnis zur Anzahl der Haushaltsmitglieder. Ziel dieser Arbeit ist, weitere Zusammenhänge zur Tolerierung des Tabakrauchens in Wohnräumen in einer Studienpopulation zu untersuchen, die Haushalte mit mindestens einem rauchenden Erwachsenen sowie mindestens einem Kind jünger als vier Jahre, umfasst. Untersucht werden Zusammenhänge zwischen dem Besuch einer Kinderbetreuungseinrichtung, dem Vorhandensein eines außerhalb der Wohnung gelegenen und privat zugänglichen Bereichs (z. B. Balkon, Terrasse) und Variablen des Sozialstatus der Eltern (z. B. Schulbildung, Arbeitslosigkeit) und der Tolerierung des Tabakrauchens in den Wohnräumen. Die Perspektive der Betrachtung von Zusammenhängen wird erweitert um ein Merkmal aus der Sozialdatenstatistik; die „Quote erwerbsfähiger Hilfebedürftiger“ (eHb-Quote). Methode: Es werden Befragungsdaten genutzt, die zu Beginn einer randomisierten Kontrollgruppenstudie erhoben wurden. Ziel dieser Studie war es, die Effektivität einer Kurzintervention zur Reduktion der Passivrauchbelastung bei Kindern im Alter jünger als vier Jahren zu testen. Daten der Sozialdatenstatistik zur eHb- Quote lagen für die städtischen Studienregionen der Hansestädte Greifswald und Stralsund vor.
Ergebnisse: Die Einschlusskriterien der Studie (mindestens ein rauchender Erwachsener und ein Kind jünger als vier Jahre) erfüllten 1282 Haushalte, ein Anteil von 71,5 % (n= 917) nahm an der Studie teil. In 37,5 % der Haushalte wurde das Tabakrauchen in Wohnräumen toleriert. Mittels univariater, logistischer Regressionsanalysen konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang für den konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen gezeigt werden, wenn das jüngste Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besuchte (p< 0,001), zur Wohnung eine Terrasse, ein Balkon oder ein Gartenzugang gehörte (p< 0,001), im Fall einer Ehe bzw. Lebensgemeinschaft ein nichtrauchender Erwachsener im Haushalt lebte (p< 0,001) und das Verhältnis der Personen pro Wohnraum unter eins lag (p= 0,034). Tabakrauchen in Wohnräumen war hingegen positiv assoziiert mit einem niedrigerem Schulbildungsabschluss, Arbeitslosigkeit bei mindestens einem Erwachsenen im Haushalt und Tabakrauchen der zwei engsten Freunde der Befragten (p<0.001). Bis auf den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis der Personen pro Wohnraum und dem konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen, blieben die univariat gezeigten Zusammenhänge auch im multivariaten Modell bestehen. Diskussion: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Tabakrauchen in Wohnräumen seltener toleriert wird, wenn das Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besucht und zur elterlichen Wohnung ein außerhalb der Wohnräume gelegener Außenbereich gehört. Hingegen bestätigt diese Studie bereits bekannte Zusammenhänge zwischen der Tolerierung von Tabakrauchen in Wohnräumen und Merkmalen des Sozialstatus wie elterliche Schulbildung und Arbeitslosigkeit. Dem deskriptiv gezeigten Trend in den Daten, dass Tabakrauchen in Wohnräumen in Stadtteilen mit höherer eHb-Quote häufiger toleriert wird, sollte weiter nachgegangen werden. Möglicherweise lassen sich die bislang für interregionale bzw. intertemporäre Vergleiche genutzten Maße der Sozialstatistik in ihrer Funktion erweitern, um Angebote der Prävention in einer Stadt bzw. Region stärker den Bedarfen, z. B. in einzelnen Stadtteilen, auszurichten. Unter der Prämisse, Kindern das Aufwachsen in einer rauchfreien Umgebung zu ermöglichen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, diese Norm in Haushalten mit Kindern zu etablieren.
Leaf-inhabiting fungi are a hyperdiverse group of microbiota found in all terrestrial habitats. Comparative studies targeting the drivers of endophytic fungal biodiversity are rare and identified multiple effectors, such as plant chemistry, climate and seasonal attributes. Our project aimed to study the pattern of the leaf-associated mycobiome of European beech (Fagus sylvatica) at altitudinally distinct sites to reveal diversity, composition and seasonal dynamics of fungal endophytes by a combination of metabarcoding, cultivation and subsequent ecological analyses. This thesis also intended to study the fungal relationship with biotic and abiotic factors: elevation, local site conditions, leaf biochemistry and leaf status. Metabarcoding and cultivation were applied for same leaf samples to trace both environmental drivers and method-dependent signals of the detected fungi. An experimental field site consisting of 100 (2-years old beech) trees was established called ‘beech phytometer’ system at two altitudes (517 and 975 m a.s.l.) in a German mountain forest. Beech trees were randomly selected from both sites as well as from neighboring beech trees. Ten trees from each site were chosen and 10 leaves per tree were sampled. Climatic and leaf biochemistry (Chlorophyll, flavonoid and nitrogen) data were seasonally (Autumn, Spring and Summer) investigated for two continuous years (Oct 2013 to Oct 2015) at these two elevations. In the first year (autumn, 2013) of the project (chapter 3.1), the leaf-inhabiting fungi of natural beech trees were investigated by using high-throughput sequencing (metabarcoding) at three altitudinally distinct sites (with timberline at 1381 m a.s.l.) in the German Alps. This paper focuses on a detailed description and evaluation of metabarcoding amplicon library preparation and a subsequent analytical workflow. Fungal diversity and community composition were compared as a function of different elevated sites and leaf status (i.e., vital or senescent). However, three investigation sites resulted in 969 OTUs (operational taxonomic units) from 820441 sequences. Taxonomic compositions (order) of beech fungi differed strongly among the three sites but were less distinct between the vital and the senescence leaves. Fungal community composition at valley site clearly differed from those of mountain and timberline where differences between mountain and timberline were less prominent. Vital and senescence leaf differed in fungal community structures indicating a strong dynamics of leaf fungi in autumn. Elevation and leaf status were found to be the main explaining factors, which affected the fungal richness and compositions. Another survey (Chapter 3.2) was conducted just after the establishment of the ‘beech phytometer’ trees in the same period (autumn 2013) where leaf mycobiome of the phytometer trees (trees originally came from Northern Germany and grown in nursery) were compared with the fungi of surrounding natural beech habitat at valley (517 m a.s.l.) and mountain site (975 m a.s.l.) in the same location “Untersberg”. Fungal diversity was lowest in the managed habitat in the nursery and was highest in natural habitat. Fungal diversity and compositions significantly associated the origin of the trees. Under natural conditions, the fungi were more diverse at lower altitudes than at higher altitudes. Additionally, leaf chlorophyll and flavonoid contents showed negative correlations with fungal richness in natural stands. In the second year (autumn 2014), another survey (chapter 3.3) was conducted on leaf endophytes of phytometer trees with metabarcoding and cultivation approaches to trace the environmental drivers and method-dependent indications. Metabarcoding resulted in 597 OTUs from 170480 curated ITS1 reads and cultivation revealed 70 OTUs from 438 culture-based Sanger sequences. Both approaches resulted in non-overlapping community compositions and pronounced differences in taxonomic classification and trophic stages. However, both methods revealed similar correlations of the fungal communities with local environmental conditions. Our results indicate undisputable advantages of metabarcoding over cultivation in terms of representation of the major functional guilds, rare taxa and diversity signals of leaf-inhabiting fungi. This stressed out the importance of cultivation for complementing sequence databases with good quality reference data and encouraged the use of both approaches in future microbial biodiversity assessment studies. Phytometer and natural trees were intensively investigated in this study (chapter 3.4) to assess the influence of site characteristics (altitudes, local microclimate), seasonality, leaf biochemistry and leaf age on fungal diversity and composition. In total, our analytical Illumina workflow resulted in 15703599 demultiplexed and ITS1 reads from 165 samples. Clustering at 97% similarity resulted in 1199 OTUs. Climatic parameters were significantly differed between valley and mountain on daily basis but were insignificantly differed on monthly basis. The compositional difference between phytometer and natural mycobiome was significant for combined data as well as for the seasonal data (Oct 2013-Oct 2014). We observed a strong seasonal turnover in phyllosphere fungi in both habitats over the two years of investigation, suggesting that the plant-fungal system not only responds to cyclic climatic conditions but depends as well on various parameters, e.g., geographic position, substrates age and surrounding vegetation. A side (chapter 3.5) study was done to see the connection between the foliar endophytes and foliar phenolic compounds of European aspen (Populus tremula) in the presence and absence of specialist beetles (Chrysomela tremula). A distinct pattern of the leaf endophytes was found to be associated with aspen genotype and chemotype, but this specificity disappeared in the presence of herbivorous beetles. This suggested that leaf endophytes responded to the herbivory in aspen. In general, the altitudinal difference is the most important explaining factor for fungal community differences, which shapes many dependent abiotic and biotic habitat factors. Regarding cost and time per sequence, metabarcoding is superior to cultivation approaches and offers surprisingly profound insights by yielding much more data, allowing to test at once multiple hypotheses in fungal ecology.
Ziel: Der Einfluss der Länge und des Anpressdrucks in der medizinischen Kompressionstherapie sollten untersucht werden. Methoden: Der klassische Kompressionsstrumpf GECS (graduated elastic compression stocking) wurde verglichen mit einem Kompressionsstrumpf mit inversen/progressiven Druckverlauf, PECS (progressive elastic compression stocking). Anpressdruck, Hämodynamik mittels Dehnungstreifenplethysmographie, klinische Besserung mittels Volumenmessungen sowie der Tragekomfort der Strümpfe wurde erhoben. Die klinische Wirksamkeit wurde auch mit Hilfe des VCSS (Venous clinical severity score) geprüft. Für die Studie wurden die Daten von 32 gesunden Probanden und 32 Patienten mit einer CVI im CEAP Stadium C3 – C5 ausgewertet. Eine zweite Studie wurde durchgeführt, in der die Länge und der Anpressdruck von speziellen Zweikomponenten-Strümpfen variiert wurden. Ein Unterschenkelkompressionsstrumpf, AD Venotrain Ulcetec, Anpressdruck 37 mmHg, wurde verglichen mit einem Oberschenkelkompressionsstrumpf AG37 (Anpressdruck 37 mmHg) und einem weiteren Oberschenkelkompressionsstrumpf AG45 (Anpressdruck 45 mmHg). Der Oberstrumpf mit 25 mmHg war allen drei Strümpfen gemein. Verschieden waren die Länge und der Anpressdruck des Unterstrumpfes. Hämodynamik, klinische Besserung, Lebensqualität und Tragekomfort der drei Strümpfe wurden gemessen. Die Ergebnisse basieren auf den Daten von 16 Patienten mit einer CVI im Stadium C3 – C6. In beiden Studien wurden die Kompressionsstrümpfe je eine Woche getragen, gefolgt von einer Woche ohne Kompression, bis der Teilnehmer das nächste Prüfprodukt im crossover design testete. Ergebnisse: Nachweis eines höheren Drucks im Bereich des Knöchels beim GECS verglichen mit einem höheren Druck im Bereich der Wade mit dem PECS. Bei der plethysmographischen Messung der Ejektionsfraktion ergab sich ein Vorteil für den GECS, p<0,05. Volumenreduktion mit GECS und PECS in zwei verschiedenen Methoden. Keine signifikanten Unterschiede in der Volumenreduktion des Unterschenkels zwischen GECS und PECS, jedoch war wasserplethymographisch d.h. im Bereich von Fuss und distalem Unterschenkel die Reduktion in Bezug auf das Ausgangsvolumen in der Patientenkohorte nicht signifikant. Bessere Anziehbarkeit des PECS gegenüber dem GECS. Mit den AG Strümpfen konnten der Ober- und Unterschenkel entstaut werden. Mit AD Strümpfen: Volumenabnahme im Unterschenkel, aber Volumenzunahme im Oberschenkel. Diskussion: Nachweis eines verbesserten Tragekomforts mit dem PECS und damit eine Alternative in der Kompressionstherapie. Der GECS zeigte bessere Hämodynamik und klinische Effekte besonders in der Patientenkohorte. In der zweiten Studie wurde der der positive Einfluss von Oberschenkelkompressionsstrümpfen (AG) auf die klinische Wirksamkeit gegenüber Unterschenkelkompressionsstrümpfen (AD) gezeigt werden.
The content of this thesis can be summarized as follows: (i) The deposition processes of SiOx and SiOxCyHz coatings were investigated in a low-pressure, low temperature HMDSO-O2-N2 plasmas. Infrared laser absorption spectroscopy (IRLAS) and optical emission spectroscopy (OES) were combined to measure the gas temperatures in the hot and colder zones of the plasma as well as to monitor the concentration of the methyl radical, CH3, and of seven stable molecules, HMDSO, CH4, C2H2, C2H4, C2H6, CO and CO2. Tunable lead salt diode lasers (TDLs) and an external-cavity quantum cascade laser (EC-QCL) were simultaneously employed as radiation sources to perform the IRLAS measurements. They were found to be in the range between 10^{11} to 10^{15} cm^{−3}. The influence of the discharge parameters of power, pressure and gas mixture on the molecular concentrations was studied. The plasma generation is characterized by a certain degree of inhomogeneity with different temperature zones, i.e., hottest, hot and colder zones depending on the construction of the reactor. This complexity is characterized by the multiple molecular species including the HMDSO precursor and products in ground and excited states existing in the plasma. (ii) Employing similarly IRLAS and OES techniques, the deposition of nanocrystalline diamond at relatively low temperature in low-pressure MW H2 plasmas with small ad-mixtures of methane and carbon dioxide was investigated. Five methods were applied for an extensive temperature analysis, providing new insights into energetic aspects of the multi-component non-equilibrium plasma. The OES method provided information about the gas temperature of H2 inside the MW plasma. Using lead salt diode lasers, the rotational temperature of the methyl radical, CH3 , and gas temperature of methane molecule, CH4 , was measured. A variety of CO lines in the ground and in three excited states have been analysed using an EC-QCL with a relatively wide spectral range. These methods have shown that based on the construction of the DAA reactor using 16 single plasma sources the plasma generation is characterized by a variety of hottest, hot and colder zones. Extensive measurement of these various species temperatures in the complex plasma enabled the concentration determination of the various stable and unstable plasma species, which were found to be in the range between 10 11 to 10 15 cm −3 . The influence of the discharge parameters, power and pressure, on the molecular concentrations has been studied. To achieve insight into general plasma chemical aspects, the dissociation of the carbon precursor gases including their fragmentation and conversion to the reaction products was analysed in detail. The evolution of the concentration of the methyl radical, CH 3 , of five stable molecules, CH4, CO2, CO, C2H2 and C2H4, and of vibrationally excited CO in the first and second hot band was monitored in the plasma processes by in situ infrared laser absorption spectroscopy using lead salt diode lasers (TDL) and an external-cavity quantum cascade laser (EC-QCL) as radiation sources. OES was applied simultaneously to obtain complementary information about the degree of dissociation of the H2 precursor gas. The analysis of the carbon and oxygen mass balances shows clearly, that the deposition on the reactor walls and the production of other hydrocarbons species may act as sinks for carbon and oxygen. (iii) The absolute line strengths of many P-branch transitions of the ν3 fundamental of {28}^SiH4 were determined using the wide tuning range and the narrow line width of a cw EC-QCL between 2096 and 2178 cm^{−1}. The line positions and line strengths of transitions of the stretching dyad within the P-branch of {28}^SiH4 were determined with an estimated experimental measurement accuracy of 10%. The high spectral resolution available has enabled us to resolve and measure representative examples of the tetrahedral splittings associated with each component of the P-branch. The positions of these components are in excellent agreement with spherical top data system (STDS) predictions and theoretical transitions from the TDS spectroscopic database for spherical top molecules. To our knowledge, this is the first reported measurement of these line strengths in this band and is an example of the applicability of high-powered, widely tunable EC-QCLs to high resolution spectroscopy in the MIR. (iv) Similarly, the determination of the silyl radicals, ν3 band, line strengths is ongoing using the same cw EC-QCL. This effort was impaired by silane and other unknown species lines overlap; however, the silyl radicals was successfully detected in a SiH4/H2 plasma. A method to determine the silyl line strengths has been presented through its iterative decay measurements which relied on the value of the silyl radical self reaction constant. There was a consensus of its value in the literature.
The virosphere comprises all known and unknown viruses in our ecosystems. Advanced sequencing technologies in combination with metagenomic analysis have become a key tool for exploring this global diversity of viruses. However, discovery of novel viruses and comparative analyses are often based on small sequence fragments or lack biological context, which restricts a proper classification. In this study advanced genomic methods were used that included comprehensive knowledge of viral genomes along with supporting biological metadata in order to identify and classify viruses at different levels of genetic relationships. In a first example, the genetic background of vaccine-induced rabies cases was revealed by analyzing and comparing the genetic diversity of viral populations. Furthermore, the fundament for a taxonomic reclassification of orthopoxviruses was established on basis of a wide scale genomic analysis. In addition, novel neurotropic mamastroviruses from sheep and cattle were classified as members of a single species that provided evidence of interspecies transmission. Finally, two putative novel species of alphaherpesviruses and orthopoxviruses were identified. These examples are based on field cases that provide substantial corresponding clinical metadata and information of host-pathogen interactions. The analyses, therefore, puts taxonomic classification into biological and epidemiological context, rather than addressing generic phylogenetic relationships. Furthermore, the presented work demonstrates that a universal approach for virus classification is neither feasible nor reasonable as analyses must be adjusted the nature of the addressed virus. All results with impact on the current taxonomic classification will be or are already reported to the International Committee on Taxonomy of Viruses. In conclusion, this thesis contributed to the classification concepts of viruses and expanded the knowledge of virosphere diversity.
Background: Early childhood caries remains an unsolved problem in children under three worldwide. Midwives are important health care persons around birth and can shape behavior. They possibly can play a positive role in preventing early childhood caries in young children. Objective: to assess how involved midwives are in early childhood caries prevention, what preventive measures they recommend and what knowledge they have about early childhood caries, as well as to study the potential differences between the various federal states or due to their work experience. Materials and Methods: An online survey targeted midwives in Germany regarding their knowledge about early childhood caries as well as the preventive measures they recommended. Participants were members of the German Association of Midwives (DHV). The survey invitation was published with the monthly newsletter and in the association journal of the DHV. Data was collected anonymously. Results: 191 midwives nationwide responded to the questionnaire. Most midwives were aware about ECC prevalence, consequences, causes and the teeth mainly affected. Midwives gave excellent recommendations regarding diet, oral hygiene and avoiding prolonged bottle feeding. However, only 40.8% of midwives recommended the first dental visit with the eruption of the first tooth. 71.7% recommended a fluoride tooth paste with the eruption of the first tooth. The rest advised a later use or non-fluoridated toothpaste. Regional differences were minimal. Conclusion: Midwives have good oral health knowledge, but there is some variability in recommendations on the first dental visit and the use of fluoride toothpaste which reflects an inconsistency of professional recommendations delivered by different health care institutions in Germany.
Introduction: Ketamine (KET) is widely used as anaesthetic drug. Beside its pronounced an-aesthetic effects as caused by antagonism of NMDA receptors, ketamine also causes potent analgesia. Moreover, There are ample new evidences, firstly, that 2R,6R/2S,6S-enantiomers of hydroxynorketamine (HNK), exert neuro-modulating effects by AMPA-receptor activation and, secondly, that the plasma levels of norketamine (n-KET) after oral dosing are higher than after intravenous administration. From the physicochemical point of view ketamine is expected to be a substrate of drug transporters. Thus, it was the aim of this study to separate and quantify KET and its metabolites in human serum, urine and feces; investigate the role of transporter proteins in the intestinal absorption, distribution and elimination of ketamine; and evaluate pharmacokinetics and metabolism of a newly developed prolonged-release keta-mine dosage form to confirm its suitability for chronic treatment of CNS-diseases (e.g. de-pression) according to the new “ketamine metabolite paradigm”. Materials and methods: Quantification of ketamine was done by a LC-MS/MS-based quantifi-cation method on the QTRAP4000 instrument. Samples were extracted by methyl tert-butyl ether after addition of sodium carbonate to liberate the free base; Single transfected MDCKII cells overexpressing OCT1, OCT2, OCT3, and MATE1 or MATE2K, and HEK293 cells over-expressing OATP2B1 were used to study the cellular uptake of ketamine. Inside-out lipovesi-cles were used to determine the affinity of ketamine to the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). Uptake into cells or vesicles was determined by liquid scintillation counting. Func-tionality of all in vitro systems was assured by using in each case appropriate probe sub-strates; The dose-escalation study was performed in five consecutive periods (7 days wash-out) in 15 healthy subjects (5 females and 10 males. 20-35 years, BMI 19.4-27.6 kg/m2). Results: We introduce for the first time the separation and quantification of the active me-tabolites 2R,6R/2S,6S-HNK; Ketamine was shown to be taken up significantly in a time- and concentration-dependent manner by OCT1-3. The affinity to OCT transporters at pH=6.5 was several fold higher than that at pH=7.4. ), ketamine showed a significant but low affinity to P-gp. In contrast to this, we could not detect any transport of ketamine by MATE1 / 2K or OACPT2B1; and PR-KET was safe and well tolerated with higher metabolites productivity, different pharmacokinetic properties and longer T1/2 when compared to IV-KET or IR-KET. Conclusion: the uptake transporters OCT1 & 3 and the efflux transporter P-gp may play a role in the intestinal absorption of the drug. On the other side, P-gp, MATE1 / 2K and OCT are not expected to contribute significantly to tissue (brain) distribution or renal excretion of ketamine; Moreover, the prolonged-release ketamine undergoes dose-dependent “first-pass” metabolism which generates substantially increased plasma exposure of downstream me-tabolites with potential neuro-modulating effects compared to ketamine after intravenous administration.
Die Neurotrophine (Nerve Growth Factor, Brain-derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3 und Neurotrophin-4/5) zählen zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren des Nervensystems und sind von großer Bedeutung für Gehirnentwicklung und neuronale Plastizität. Sie vermitteln ihr Wirkungen über zwei Rezeptorsysteme: Trk-Rezeptoren binden Neurotrophine spezifisch und mit hoher Affinität. Sie aktivieren anti-apoptotische, wachstums- und differenzierungsfördernde Signalwege. Der niedrigaffine p75-Neurotrophinrezeptor (p75) hingegen kann Rezeptorkomplexe mit verschiedenen Ko-Rezeptoren und einer Vielzahl von Liganden bilden. Das Spektrum seiner möglichen Effekte ist beachtlich, wobei pro-apoptotische und wachstumshemmende Wirkungen überwiegen. Interessanterweise kommt es bei einer Reihe von pathologischen Prozessen zu einer vermehrten Expression von p75, etwa bei Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und nach Gehirnverletzungen. Inhibitoren der pro-apoptotischen und wachstumshemmenden Wirkung bergen Potenzial für die Therapie dieser Krankheitsbilder. Transgene p75-Knockout-Modelle sind ein wichtiges Instrument für ein besseres Verständnis des Rezeptors. Aus den bisher vorliegenden Daten zu Morphologie und Verhalten solcher Mäuse ergibt sich jedoch ein widersprüchliches Bild. Im gesunden adulten Nervensystem wird p75 insbesondere durch cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (BFCN) exprimiert. In mehreren Studien wurde bei p75-defizienten Mausstämmen eine Hypertrophie der BFCN und der cholinergen Innervation des Hippocampus beobachtet. Für ein weiteres wichtiges Zielgebiet von BFCN-Projektionen, die basolaterale Amygdala (BLA), liegen bisher jedoch keine Daten vor. Ein Ziel dieser Arbeit war daher die Erfassung der cholinergen Innervationsdichte dieses Kerngebiets bei jungen und gealterten p75-Knockout-Tieren und Vergleich mit den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen. In allen Altersgruppen war bei p75-Defizienz eine erhöhte Faserdichte nachweisbar. Im Hippocampus unterliegen die cholinergen Neuriten bei Knockout-Tieren einer verstärkten Degeneration im Alter. Dieser Effekt trat in der BLA nicht auf. Da im adulten Hippocampus p75 physiologischerweise exprimiert wird, in der adulten Amygdala jedoch nicht, weist dies auf eine trophische Wirkung des Rezeptors für hippocampale cholinerge Neurone hin, die vermutlich in Assoziation mit Trk-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Testung höherer Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz erbringt Hinweise auf die funktionellen Auswirkungen der morphologischen Veränderungen. Bisherige Studien zeigen Abweichungen bei lokomotorischer Aktivität, Angstverhalten und räumlichem Lernen, sind jedoch im Detail widersprüchlich. Geringe Kohortengrößen und ungenaue Angaben zur Testdurchführung schränken die Aussagekraft teilweise ein. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Prüfung dieser Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz mittels standardisierter Testmodelle unter Verwendung größerer Testkohorten. Im Open Field-Versuch wiesen Knockout-Tiere eine erhöhte motorische Aktivität auf. Im Holeboard-Versuch zeigte sich jedoch keine begleitende Zunahme zielgerichteter Exploration. In der Dark/Light Box fiel ein signifikanter Gruppenunterschied im Einfluss der zirkadianen Rhythmik auf das Verhalten in diesem Testmodell auf. Dies erschwert die Testinterpretation, trägt jedoch auch zur Erklärung der Diskrepanzen in der Literatur bei. Im Morris Water Maze zeigten Knockout-Tiere deutliche Defizite beim räumlichen Lernen. Als Ursache der Verhaltensauffälligkeiten kommen Veränderungen des cholinergen Systems, der neuronalen Plastizität und der zirkadianen Rhythmik in Betracht. Zudem sind Veränderungen weiterer Transmittersysteme wahrscheinlich. Die Untersuchung dieser Systeme und die Durchführung spezialisierter Verhaltenstests sind interessante Ansatzpunkte für zukünftige Studien.
In der Promotionsschrift mit dem Thema „Das Kusnezk-Becken in Sibirien: Entwicklungsstrategien zur Modernisierung einer altindustriell geprägten peripheren Region“ wurde im ersten Schritt eine wirtschafts- und sozialgeographische Regionalanalyse durchgeführt, die sich auf die Auswertung russischer Fachtexte, Geschäftsberichte und Statistiken stützt. Als Bewertungsmaßstab für die Entwicklungs- und Modernisierungsmaßnahmen wurden u.a. die Ziele der 2007 erstellten „Strategie zur sozioökonomischen Entwicklung der Oblast‘ Kemerovo in langfristiger Perspektive“ (Entwicklungsstrategie 2025) in einer Halbzeitbilanz genutzt. Das Kusnezk-Becken bildet etwa ein Viertel der Fläche der Oblast‘ Kemerovo, erzeugt jedoch über 90 % der Wertschöpfung der Region. Die Ergebnisse der Analyse wurden mit 27 russischen Spezialisten diskutiert. Darüber hinaus wurden die Modernisi-rungs- und Diversifizierungsanstrengungen in der Oblast‘ Kemerovo mit denen in deutschen altindustriellen Regionen verglichen, und zwar mit dem Ruhrgebiet und dem Braunkohlerevier Niederlausitz. Methodisch wurde ein raumkommunikativer Ansatz gewählt. Die Probleme einer Altindustrieregion, die Programme der Unternehmen (Geschäftsberichte) und der Oblast‘-Verwaltung sowie die sich daraus ergebenden Programmräume wurden miteinander verschnitten. Als Leitprogramm diente 2007 erstellte langfristige Entwicklungsstrategie der Oblast‘ Kemerovo bis 2025. Da bereits neun Jahre des Programmzeitraums verflossen sind, konnten Ziele und Maßnahmen der anfangs erwähnten Halbzeitbilanz unterzogen werden. Nachfolgend werden die Programmblöcke Wachstumssicherung, Diversifizierung und Innovation beleuchtet. Insgesamt sind bereits einige aus anderen Altindustrieregionen bekannte klassische Instrumentarien zur Modernisierung eingesetzt worden. Vieles scheiterte an Halbherzigkeit und Finanzknappheit. Es wurde deutlich, dass besonders wichtige Projekte (insbes. bei der Innovationsförderung) von der Föderation initiiert worden sind. Das gilt auch für die „Entwicklungsstrategie 2025“. Sie wurde von einem regierungsnahen Projektbüro in St. Petersburg erstellt. Insgesamt scheint sich eine starke Zielabweichung von der Entwicklungsstrategie 2025 zu ergeben. Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, dass einige Effekte aufgrund des zu kurzen Zeitraums seit der Implementierung noch nicht messbar sind. Insgesamt ist hervorzuheben, dass allein mit der Initiative dieser Entwicklungsstrategie die weitere Verabschiedung von etlichen branchenspezifischen Programmen auf der Ebene der Oblast’ angeregt werden konnte. Eine der wichtigsten Thesen der Arbeit ist folgende: Wenn eine periphere Region ihre Industriestrukturen erhalten und entwickeln will, dann sollte sie dies staatlich kontrolliert in eigener Regie durchführen können. Es bedeutet für die Modernisierung einer peripheren Altindustrieregion, dass staatliche Institutionen insgesamt mehr leisten müssen als beispielsweise in den begünstigten zentral gelegenen Metropolregionen des europäischen Russlands wie Moskau oder St. Petersburg.
Ausweislich der Sondierung der relevanten Literatur finden sich kaum Arbeiten zur Umsetzung der Heilmittel-Richtlinie (HMR) des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen. Die vorliegende Arbeit analysiert exemplarisch, inwieweit die Regelungsinhalte der HMR hinsichtlich einer klaren Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität in der Physiotherapie umgesetzt werden. Erstmals in der Geschichte der Heilmitteltherapie wird in der ambulanten Versorgung der Umgang mit Heilmitteln der Physikalischen Therapie in Form eines strukturierten Prozesses abgebildet. Dies geschieht auf der Grundlage der gesetzlichen Vorgaben des § 92 SGB V. Ausgangspunkt dieses Prozesses ist dabei die ärztliche Diagnose einschließlich der begleitenden relevanten Funktionsstörung, welche die Verordnung eines entsprechenden Heilmittels begründet. Ausgehend von den erzielten Ergebnissen aus 1.895 Heilmittelverordnungen zeigt diese Analyse in Bezug auf die Strukturelemente und den Prozessablauf eine unterschiedliche Umsetzung der HMR der drei vertragsärztlichen Praxen unterschiedlicher Fachgebiete (Hausarzt, Arzt für Physikalische und Rehabilitative Medizin und Orthopädie). Die Erhebung zeigt innerhalb der Grenzen ihres limitierten Umfangs, dass die ursprünglichen Erwartungen an die Einführung der HMR einschließlich des Heilmittelkataloges im Jahr 2001 nicht vollständig erfüllt wurden. Weder die Verbesserung der Anwendung der medizinischen Möglichkeiten der Physikalischen Therapie noch die Intensivierung der interdisziplinären Kooperation durch Verbesserung der Kommunikation wurden erreicht. Therapeuten der Physikalischen Therapie können durch die Verordnungsvorgaben der HMR nur begrenzt ihre Fachkompetenz in die Wahl der bestmöglichen Methode einbringen und sind in ihrer fachlichen Entscheidungsfreiheit eingeschränkt. Angesichts der erzielten Ergebnisse drängt sich die Frage auf, ob die Umsetzung der HMR in Bezug auf die interdisziplinäre Kommunikation (hier als wesentliches Element der Ergebnisqualität) als gescheitert anzusehen ist. Insbesondere wegen des bürokratischen Mehraufwandes sollten die Vorgaben der HMR für den Ablauf der Therapie einschließlich der Erst-, Folge- und Langfristverordnungen sowie die Mengen- und Frequenzangaben neu modifiziert werden.
The aim of the study was to develop and evaluate the reliability and agreement of new computer planimetric method for measurement and assessment of plaque on all types of removable dental prostheses RPDs. The instrument (new method) was tested by evaluating the efficacy of the rotating needles device in cleaning specific parts of RPD. From a database containing 780 images, which were taken in a standardized method for 65 RDPs for 49 participants, 55 images were selected randomly for image analysis. Adobe Photoshop software was used according to a standard operating procedure (SOP) by a main examiner two times in different sessions, and 1 time by 3 other examiners. In order to estimate the intra- and inter-examiner reliability, intraclass correlation coefficients ICC(2,1) was used. Three parameters were used to estimate agreement: standard error of measurement (SEM), smallest detectable change at 95% confidence level (SDC95%), and limits of agreement (LoA) according to Bland¨CAltman method. In the database, only 34 subjects were found with double crown retained removable denture and veneer over the secondary crown. 49x2 (before x after) images for 34 RDPs went under image analyses to calculate POP before and after cleaning the RDPs with the rotating needle device. Data were analysed using Wilcoxon signed-rank test. In all steps of image analysis, both intra-examiner and inter- examiner reliability were excellent with ICC(2,1) values > 0.85 at 95% confidence level. Intra- and inter-examiner values for both, SEM and SDC95% were ¡Ü 6% and ¡Ü17% respectively. The Bland¨CAltman analysis revealed a satisfactory level of agreement. POP is significantly more on the veneer than on the base(B-O), P <0.05. The rotating needles device is effective in cleaning the veneer and base(B-O), P <0.05 with absolute effect size 0.62. No statistical significance was detected in the effectiveness of the rotating needles device between base(B-O) and veneer. This study showed an excellent inter- and intra-examiner reproducibility, satisfactory level of examiners agreement, and acceptable measurement error of the new computer planimetric method . Furthermore, the method can be used with all types of RDPs. The rotating needles device can significantly reduce plaque on the double crown retained removable denture. The Computerized Planimetric Method (CPM) is more suitable for clinical researches because of its objectivity, reliability, high level of standardization, and the ability to detect and quantify small changes in plaque. Extra attention should be given to the veneer over the secondary crown as they are a potential part for RDP plaque accumulation.
The present doctoral dissertation comprises new studies on the fossil vertebrate assemblage recovered from the late Early Jurassic marine “Green Series” clay deposits of Grimmen and Dobbertin in north-eastern Germany that contribute to fill the gap of knowledge regarding its faunal composition and its relevance for understanding Early Jurassic vertebrate life. The investigations led to the recognition of wide range of vertebrate taxa, including basal gravisaurian sauropods, secondarily marine reptiles, a diverse fauna of leptolepid fishes, and a new genus and species of pycnodontiform fishes. In addition, a taxonomic revision of the Early Jurassic saurichthyid fish Saurorhynchus was performed, leading to the identification of two new, previously unnamed species. The results provide new insights into the taxonomic, systematic, and ecological diversity of Early Jurassic vertebrates, and hence add significant new data to our knowledge on Lower Jurassic vertebrate palaeobiodiversity patterns.
The thesis is about ideological change of political parties and the way parties gather information, learn by updating their beliefs and ultimately make "rational choices". Analyzing 1451 policy moves of 137 parties in 22 OECD-countries from 1950 to 2013 it is a story about rational learning, about emulating other parties abroad and chasing public opinion. Yet, the "internal life" of a party conditions the effects when activists have some influence over the formation of party policy. As volunteers facing a scarcity of time and resources, members of the party on the ground have a different information horizon, and may arrive at the opposite decision where to move than party elites which (can) rest their decision on a broader set of information resources. In some parties the party on the ground thus constitutes an "internal wall of resistance" to the strategy party elites would choose, if they were free from constraints.
Hintergrund: Der Nutzen von Krebsfrüherkennungsuntersuchungen (KFU) bei älteren Menschen ist nicht gesichert. Während das Risiko einer Krebserkrankung mit dem Alter steigt, sinkt die Inanspruchnahme von KFU. Ziel der Arbeit: Einstellungen älterer Menschen und deren Motive für oder gegen eine Teilnahme an KFU sollten festgestellt werden. Material und Methode: Die vorliegende populationsbasierte, explorative „Mixed-methods“-Studie basiert auf einer Befragung von Bewohnern des Landkreises Vorpommern-Greifswald, die sich im Alter zwischen 69 und 89 Jahren befinden. Ausschlusskriterien waren kognitive Einschränkungen und/oder das Vorliegen von Malignomen. Mithilfe eines Fragebogens wurden Einstellungen zu verschiedenen Aussagen bezüglich KFU mit 5-stufigen Likert-Skalen erfasst. In leitfa- dengestützten Interviews erfolgte die Exploration der Motive. Ergebnisse. Von 630 kontaktierten Bewohnern nahmen 120 im Durchschnittsalter von 77 Jahren [Standardabweichung (SD) ±6 Jahre] an einer „Face-to-face“-Befragung (19%) teil. Die Mehrheit stimmte der lebenslangen Durchführung der KFU zu. Es gaben 14% an, dass andere gesundheitliche Probleme im höheren Alter wichtiger sind als die Teilnahme an KFU. Von den Befragten nahmen 7% an, nicht mehr lan- ge genug zu leben, um von einer KFU profitieren zu können. Motive für die Teilnahme an einer KFU waren Regelmäßigkeit, Pflichtgefühl, Angst und Glaube an den Nutzen. Motive für die Nichtteilnahme waren mangelndes Interes- se, keine Notwendigkeit oder Angst; Nachteile wurden nicht befürchtet. Schlussfolgerung. Ältere Menschen zeigen ein hohes Vertrauen in die KFU. Sie sollten über Nutzen und Risiken einer KFU besser aufgeklärt werden. Ihre Lebenserwartung und ihre Präferenzen sollten als Grundlage einer gemeinsamen Entscheidung für oder gegen eine KFU berücksichtigt werden.
Die Antibiotikatherapie Rhodococcus equi-bedingter Pneumonien in Fohlen sollte grundsätzlich in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, jedoch erst ab einem Abszess-Score ≥ 10 cm gemäß der wait-and-see-Strategie begonnen werden, um die verwendete Antibiotikamenge zu reduzieren. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass die lange Zeit etablierte Wirkstoff-Kombination von Rifampicin und Clarithromycin aus pharmakokinetischer Sicht für die Therapie ungeeignet ist, unabhängig davon ob die Wirkstoffe gleichzeitig oder, wie von der FDA bei hohem Interaktionspotential zweier Wirkstoffe gefordert, zeitversetzt appliziert werden. In Kombination mit Rifampicin kommt es, aufgrund der PXR-vermittelten Erhöhung der Expression von P-gp und CYP3A4, zu einer dramatischen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Clarithromycin, was zu Cmax-Konzentrationen unterhalb der MIC90 für R. equi im systemischen Kompartiment führt. Im Gegensatz dazu konnte für die Kombination von Rifampicin und Gamithromycin, einem bisher ausschließlich bei Schweinen und Rindern zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzten Makrolidantibiotikum, eine deutliche AUC-Erhöhung beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung ist, dass Gamithromycin, anders als Clarithromycin, kein Substrat von P-gp und CYP3A4 ist und damit Efflux und Metabolismus unter Rifampicin-Gabe nicht induziert sind. Zudem wird Gamithromycin, intravenös appliziert, sodass die Interaktion zwischen Makrolidantibiotikum und intestinalem P-gp von Beginn an unterbunden wird. In vitro wurde mit Hilfe stabil transfizierter Zellen ein Vertreter der OATP-Familie (hOATP2B1) als Transporter für Gamithromycin identifiziert werden. Auf Grund dieser Ergebnisse liegt es nahe, dass der OATP-Inhibitor Rifampicin die Aufnahme und den Efflux von Gamithromycin in und aus Hepatozyten hemmt. Für diese Theorie spricht die in der in vivo-Studie beobachtete reduzierte Clearance sowie verlängerte MRT im Fall der Kombinationstherapie mit Rifampicin. Die Applikation von Gamithromycin sollte nach Herstellerangaben einmal wöchentlich erfolgen. In diesem Fall sinken die Konzentrationen des Makrolidantibiotikums nach intravenöser Gabe jedoch innerhalb kürzester Zeit (< 1 h) unter die MIC90 von R. equi. Die MIC90 wird also > 99 % des Dosierungsintervalls von 168 h unterschritten. Deshalb erscheint es sinnvoll, ein verändertes Therapieschema mit einer höheren Initialdosis und einem reduziertem Dosierungsintervall (z.B. 48 h oder 72 h) in zukünftigen Studien zu prüfen. Die Einführung von PK/PD-Indizes lässt eine theoretische Einschätzung der Effizienz von Antibiotika zu. Es konnte gezeigt werden, dass Rifampicin die definierten Grenzwerte für T > MIC90 für das systemische Kompartiment selbst dann erfüllt, wenn die Dosis von 2 × 10 mg/kg/d bzw. 1 × 20 mg/kg/d auf 1 × 10 mg/kg/d reduziert wird. Da eine Konzentration > 4 × MIC90 bei zeitabhängig wirkenden Antibiotika nachweislich keinen zusätzlichen Effekt hat und hohe Antibiotika-Konzentrationen zusätzlich die Selektion resistenter Bakterienstämme begünstigen, wird aus pharmakokinetischer Sicht die Rifampicin-Dosisreduktion auf 1 × 10 mg/kg/d empfohlen. Das intrazelluläre Bakterium R. equi stellt das Antibiotikum allerdings vor besondere Herausforderungen (u.a. hohes Verteilungsvolumen, Membranpermeabilität etc.). Aus diesem Grund sind die etablierten PK/PD-Indizes, welche ausschließlich die Wirkstoff-Konzentrationen im systemischen Kompartiment berücksichtigen, ungeeignet zur Beschreibung der Wirksamkeit. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher, in Anlehnung an bestehende Indizes, eigene Surrogat-Parameter entwickelt, die sich zur theoretischen Einschätzung der Wirksamkeit besser eignen: CELF/MIC90 und CBALC/MIC90. Diese Indizes sind für alle untersuchten Antibiotika stets deutlich > 4, mit Ausnahme der einmal täglichen RIF-Gabe von 10 mg/kg (hier: CELF/MIC90 = 2, CBALC/MIC90 = 3). Die Parameter T > MIC90, ELF bzw. T > MIC90, BALC konnten in dieser Arbeit nicht eindeutig bestimmt werden, da die BAL aus praktischen Gründen ausschließlich nach 12 oder 24 h durchgeführt wurde. Dieser Zeitpunkt entspricht für Clarithromycin bzw. Rifampicin dem Ende des Dosierungsintervalls. Da die gemessenen Konzentrationen im ELF und den BALC stets > MIC90 sind, kann T > MIC90 (ELF) bzw. T > MIC90 (BALC) mit 100 % angegeben werden. Im Fall von Gamithromycin wurde die BAL ebenfalls nach 24 h durchgeführt, wobei die Konzentration in den BALC ebenfalls deutlich oberhalb der MIC90 für R. equi liegt. Hier muss allerdings beachtet werden, dass das Dosierungsintervall von Gamithromycin 168 h beträgt und damit die eigentlichen Talspiegel in der vorliegenden Arbeit nicht erfasst wurden. Die Reduktion des Dosierungsintervalls könnte, neben der Erhöhung der systemischen Antibiotika-Konzentrationen, ein Absinken der Konzentrationen im Lungenkompartiment in den „Sub-MIC-Bereich“ verhindern.
Durch die Entstehung neuer Pilgerwege erhoffen sich die Initiatoren eine touristische Erschließung peripherer Räume. Ähnlich beim Projekt des Pommerschen Jakobsweges, welches das Küstenhinterland des südlichen Ostseeraumes im Zuge der Revitalisierung einer kulturhistorischen Pilgerroute touristisch aufwerten soll. Ziel dieser tourismusgeographischen Studie ist es, das Potential des Pommerschen Jakobsweges im Hinblick auf die Nachfrageseite zu untersuchen und Handlungsmöglichkeiten aufzuzeigen. Die Arbeit dient zudem als Konzeption und Leitlinie für zukünftige Projekte und setzt sich kritisch mit gegenwärtigen Forschungsergebnissen auseinander. Der Fokus der Untersuchung wird dabei auf die reisespezifischen Aspekte des Pilgerns sowie die Funktion des Pilgerweges als touristisches Produkt gelegt. Als Ergebnis wurden fünf Reiseformen herausgearbeitet, die inmitten des alternativen Pilgertourismus eine besondere Rolle übernehmen und die nachgewiesene, starke Nachfrage an peripheren Pilgerwegen mitgestalten.
Kunststoffe durchdringen nahezu jeden Bereich unseres alltäglichen Lebens. Zur Herstellung bestimmter Plastikmaterialien (Epoxidharze und Polycarbonate) werden Bisphenole als Grundbaustein benötigt, deren Grundstruktur sich aus zwei Phenolringen zusammensetzt, die über eine substituierte Kohlstoffbrücke miteinander verbunden sind. Die einzelnen Bisphenole unterscheiden sich jeweils durch verschiedene Substituenten an der Kohlenstoffbrücke oder an den aromatischen Ringsystemen. Dabei gehen die großmaßstäbliche Produktion der Bisphenole sowie unser permanenter Kontakt mit bisphenolhaltigen Materialien mit einer verstärkten Nachweisbarkeit dieser Chemikalien in Umweltproben bzw. in menschlichen Geweben und Körperflüssigkeiten einher. Gleichzeitig stehen Bisphenole im Verdacht, aufgrund ihrer Toxizität und hormonähnlichen Wirkung eine Vielzahl von Erkrankungen zu begünstigen. Vor allem die Interaktion mit dem Östrogenrezeptor alpha ist gut verstanden. Daher wurde in dieser Arbeit die bakterielle Transformation von acht verschiedenen Bisphenolen (Bisphenol A, AP, B, C, E, F, PH und Z) durch die Umweltisolate Cupriavidus basilensis SBUG 290 und Bacillus amyloliquefaciens SBUG 1837 untersucht und näher charakterisiert. Beide Bakterienstämme waren in der Lage, alle eingesetzten Bisphenole zu transformieren. Dabei war die Transformation auf die Phenolringe oder daran befindliche Substituenten beschränkt. Ein mikrobieller Angriff an der ringverbindenden Kohlenstoffbrücke wurde nicht nachgewiesen. Während B. amyloliquefaciens die Schadstoffe ungeachtet ihrer Struktur jeweils phosphorylierte, transformierte C. basilensis die Bisphenole in Abhängigkeit von ihrer Struktur zu hydroxylierten Derivaten, Ringspaltungsprodukten, Produkten mit Acetamidstruktur oder zu Dimeren. Neben der Strukturaufklärung der mikrobiell gebildeten Produkte wurden die einzelnen Transformationswege für beide Bakterienstämme näher charakterisiert. Hierfür wurden u.a. die Produkte als Transformationssubstrate eingesetzt, der Einfluss der Kultivierung und Inkubationsmedien auf die Biotransformation untersucht sowie Proteomanalysen durchgeführt. Die Bildung von hydrophileren Transformationsprodukten durch die Bakterienstämme führte zur Detoxifizierung und Reduktion der östrogenen Aktivität der hydrophoben Bisphenole.
Die offene Dekompression des N. ulnaris beim Kubitaltunnelsyndrom über eine kleine Schnittführung von 3 - 4 cm ist eine suffiziente Technik, die der endoskopischen Dekompression weder im Hinblick auf postoperative Schmerzen und damit auch die Länge der Arbeitsunfähigkeit, noch in Bezug auf das neurologische Outcome unterlegen ist. Bereits im frühen Follow-up konnte in der offen operierten Gruppe dieselbe signifikante Verbesserung wie in der endoskopischen Behandlungsgruppe festgestellt werden. Allerdings stellt die offene Dekompression mit signifikant weniger postoperativen Hämatomen die komplikationsärmere Methode dar. Die von einigen Autoren beschriebenen, weit im M. flexor carpi ulnaris gelegenen, faszienähnlichen Bänder, die zur Nervenkompression beitragen sollen, konnten bei unseren Patienten der endoskopischen Behandlungsgruppe nicht dargestellt werden. Es fanden sich keine den Nerven komprimierenden Strukturen weiter als 4 cm distal von der Mitte des knöchernen Sulcus ulnaris ausgehend. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine weit nach distal gerichtete Nervendekompression komplikationsträchtiger, aber in Routinefällen in der Regel unnötig ist und keine Vorteile bezüglich des klinischen Outcomes bietet. Daher wird die offene Dekompression über eine kleine Hautinzision als die Therapie der Wahl beim Kubitaltunnelsyndrom bewertet.
Zielsetzung: Wiesmann, Niehörster, Hannich und Hartmann (2008) haben das generalisierte gesundheitsbezogene Selbstkonzept entwickelt. Gesundheit wird demnach als multidimensionales Konstrukt mit gesundheitsschützenden und -gefährdenden Faktoren verstanden. Es werden fünf Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes differenziert: health-protective dispositions, health-protective motivation, vulnerability, health-risky habits, und external, avoidant motivation. Die vorliegende Arbeit überprüfte diesbezüglich die Eignung des Instrumentes zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Zum einen fehlt es bisher an einer Replikation der multidimensionalen Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes für eine berufstätige Erwachsenenstichprobe. Zum anderen stellt sich die Frage, ob die Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes kulturspezifisch oder kulturübergreifend geprägt sind. Weiterhin sollte der Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben untersucht werden. Methode: Insgesamt nahmen 169 deutsche (75.7 % weiblich) sowie 154 indische (81.8 % weiblich) Lehrkräfte an der Befragung teil. In der deutschen Stichprobe ließ sich das theoretische Modell zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25) mit Hilfe einer konfirmatorische Faktorenanalyse untersuchen. Da das Modell ausschließlich an westlich-orientierten Kulturen entwickelt sowie angewandt wurde, sollte die empirische Datenstruktur der indischen Erhebung durch eine explorative Faktorenanalyse überprüft werden. Weiterhin wurden multiple Regressionsanalysen zur Vorhersage des Stresserlebens durchgeführt. Ergebnisse: Die faktoranalytischen Ergebnisse der deutschen Stichprobe bestätigten die mehrdimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Für das Messmodell konnten weitestgehend akzeptable Fit-Indizes berechnet werden, wobei eine Modifizierung des Modells (HRSC-21) die Modellgüte verbesserte. In der indischen Stichprobe konnten die fünf gesundheitsbezogenen Dimensionen nicht repliziert werden. Allerdings ließen sich die ersten vier Hauptkomponenten interpretieren, indem die vier höchst geladenen Variablen auf jeder Komponente sinnvoll zusammenfasst wurden. Des Weiteren konnte das subjektive Stresserleben der deutschen sowie indischen Lehrkräfte durch die gesundheitsbezogenen Dimensionen, health-protective dispositions und extrinsic, avoidant motivation, vorhergesagt werden. Diskussion: Zum einen bestätigten die Befunde die multidimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes, welche sowohl gesundheitsschützende als auch gefährdende Faktoren erfasst. Aufgrund der Nähe der verschiedenen Fit-Indizes zu den empfohlenen Grenzwerten wurde das modifizierte Messmodell (HRSC-21) als ein geeignetes Instrument bewertet. Zum anderen ließ sich ein Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben feststellen.
The establishment and management of protected areas has become a universally accepted way to conserve biodiversity and the wide range of goods and services they offer. Sustainable management of forest resources requires good decision-making from a range of different stakeholders. This dissertation develops a model based on spatial data and expert judgments to assess the vulnerability of the most threatened species of fauna and flora in a selected protected area. Based on the study objectives, the availability of data and technology, the study concludes vulnerability as composed of multidimensional losses, which can be measured as a function of the three components: exposure, sensitivity and adaptive capacity. In order to measure vulnerability, the research applies the Analytic Hierarchy Process (AHP), a well-known multi-criteria decision making approach, using the open access Super Decisions software in a spatial database context with the help of Geographic Information Systems (GIS).
Die nicht-konventionelle, dimorphe, asexuelle und hemiascomycetale Hefe Blastobotrys (Arxula) adeninivorans wurde in den letzten Jahren in vielfältiger Weise eingesetzt und zahlreichen interessanten biotechnologischen Anwendungen unterzogen. Ein herausragendes Merkmal dieser Hefe ist das breite Substratspektrum, welches eine Vielzahl an Zuckern, Alkoholen sowie Purinen und Alkanen umfasst. In Folge der Genomsequenzierung des Stammes A. adeninivorans LS3 wurden drei putative Cutinase-Gene identifiziert. Cutinasen sind Serinhydrolasen, die in der Lage sind, Cutin der pflanzlichen Cuticula abzubauen. Dies ermöglicht es beispielsweise pflanzenpathogenen Pilzen wie Fusarium solani f. sp. pisi, die durch Cutin geschützten Bereiche zu penetrieren, um in die Wirtspflanze einzudringen. Trotz der Isolation von A. adeninivorans Stämmen aus Holzhydrolysat in Sibirien sowie humusreichen Böden wurde diese Hefe bisher nicht als pflanzenpathogen beschrieben. Auch das Vorhandensein von Cutinasen oder Cutinase-ähnlichen Enzymen blieb bisher gänzlich unbemerkt. Cutinasen sind für ein breites Spektrum an technischen Anwendungen zum Beispiel im Bereich des Abbaus und des Recyclings von bioabbaubaren Kunststoffen interessant. Aus diesem Grund wurden die drei Gene ACUT1, ACUT2 und ACUT3 aus dem Genom von A. adeninivorans LS3 isoliert. Mittels Homologie-Modellierung und Sequenzvergleich mit bekannten und charakterisierten Cutinasen konnten die α/β-Hydrolase Struktur, die katalytisch aktive S-D-H Triade mit dem in das G-Y-S-Q-G Motiv eingebetteten nucleophilen Serin, die Substratbindeschleife sowie die sogenannte „Flap-Helix“ identifiziert werden. Außerdem wies Acut3p eine einzigartige C-terminale Glycin-Threonin-Serin reiche Sequenz (GTS-Sequenz) auf, die unabhängig von der katalytisch aktiven Domäne gefaltet ist. Unter Verwendung des Xplor®2 Transformations/Expressionssystems wurden rekombinante Varianten der drei putativen Cutinasen Acut1-6hp, Acut2-6hp und Acut3-6hp mit A. adeninivorans G1212 synthetisiert, im Kulturüberstand lokalisiert sowie über den 6xHistidin-Tag gereinigt. Die anschließende biochemische Charakterisierung ergab ein nahezu uniformes Verhalten bezüglich pH-Optimum (pH 5,0 – 5,5) und Temperatur-Optimum (20 – 30 °C). Darüber hinaus wurde eine Instabilität der drei Cutinasen unter optimalen pH Bedingungen festgestellt. Diese konnte jedoch durch Zugabe von Osmolyten wie PEG200 vollständig behoben werden. Das Substratspektrum wurde als entscheidender Parameter für die Einordnung der putativen Arxula-Cutinasen untersucht. Die höchste Aktivität bei Substraten mit vier bis acht C-Atomen in der Acylkette entsprach dem Verhalten bereits bekannter Cutinasen. Weiterhin konnte der Abbau des Modellpolyesters Polycaprolacton sowie die Degradation von Apfelcutin erfolgreich durchgeführt werden, womit A. adeninivorans LS3 die erste ascomycetale Hefe mit nachgewiesenen cutinolytischen Enzymen ist. Zusätzlich konnte die im Vergleich zu Acut1-6hp und Acut2-6hp erhöhte Temperaturstabilität von Acut3-6hp auf die GTS-Sequenz zurückgeführt werden. Als mögliche Ursache für diesen Effekt wurde eine starke Glykosylierung der GTS-Sequenz angenommen. Durch Übertragung der GTS-Sequenz auf Acut1-6hp konnte die Temperaturstabilität dieses Enzyms erhöht werden. Eine Übertragung auf die bereits stark glykosylierte Tannase 1 führte dagegen nicht zu einer Erhöhung der Stabilität gegenüber der Temperatur. Weiterhin wurden in zwei verschiedenen Fermentationsverfahren mit Fed-Batch-Betriebsweise bis zu 1.000.000 U L-1 (Acut2-6hp) im Medium akkumuliert. Dies stellte bereits einen ersten Hinweis auf das Potenzial für eine Anwendung im technischen Bereich dar. Dieses Potenzial konnte durch den erfolgreichen Abbau von Polyestern wie Polycaprolacton, Polybutylensuccinat, Polylactid, Poly[3-Hydroxybutyrat] sowie Poly[3-Hydroxybutyrat-Co-3-Hydroxyvalerat] verstärkt werden. In weiteren Schritten müssen nun konkrete Anwendungsfelder für die in dieser Arbeit untersuchten Arxula-Cutinasen erschlossen werden. Der Abbau von real anfallenden Kunststoffabfällen aus bioabbaubaren und nicht-abbaubaren Folien oder Behältern sowie die Rückgewinnung der aus der Hydrolyse erhaltenen Monomere sollten dabei überprüft werden. Auf der anderen Seite wäre eine Anpassung der Kultivierungsmedien für die Gewinnung der Cutinasen im Pilot-Maßstab angebracht, um eine Produktionskostenreduktion zu erreichen.
Sowohl bei einer Auswertung der Patienten mit den Thrombusgraden TIMI I –V als auch jener mit der Graduierung TIMI II –V ist eine deutliche Signifikanz in Bezug auf das
geringere Vorhandensein einer proximalen Stenose in Infarktgefäßen zu verzeichnen. In beiden Patientengruppen zeigte die durchgeführte Analyse ein häufigeres Auftreten von proximalen Stenosen in den Kontrollgefäßen als in den Infarktgefäßen. Auch die zweite angewandte Methode – die Vermessung der Abstände zwischen den Stenosen – bestätigte
diese Ergebnisse. Die Resultate deuten darauf hin, dass eine Verengung des Gefäßdurchmessers in proximal
gelegenen Gefäßabschnitten sich auf die Entstehung von Plaquerupturen und die damit verbundene Entstehung von Gefäßverschlüssen auswirkt.
Geistige Behinderung ist eine der häufigsten Formen von erblich bedingten kognitiven Beeinträchtigungen. Definiert wird sie durch einen Intelligenzquotienten unter 70 und obwohl ihre genetischen Ursachen sehr heterogen sein können, gibt es unter ihnen eine beachtliche Menge Gene, die am Aufbau der Glycocalyx beteiligt sind [1, 2]. Die Glycocalyx besteht aus Zuckerbausteinen, die Teil von Lipiden und Proteinen der Zelloberfläche oder der extrazellulären Matrix sind. Vor kurzem konnten wir belegen, dass Mutationen im ST3GAL3-Gen, welches für die Golgi-lokalisierte β-Galactosid-α2,3-sialyltransferase-III codiert, zu verschiedenen klinischen Befunden führt. Zwei unabhängige Mutationen (p.Ala13Asp and p.Asp370Tyr), gefunden in iranischen Familien, konnten mit relativ milden Formen nicht-syndromaler geistiger Behinderung (NSARID) in Verbindung gebracht werden [5]. Eine dritte Punktmutation (p.Ala320Pro), gefunden in einer palästinensischen Familie, verursachte hingegen eine schwere, altersabhängige epileptische Enzephalopathie, das West-Syndrom. Dieses Syndrom ist mit einem Arrest der geistigen Entwicklung oder sogar, wie in unserem Fall, einer Regression assoziiert [3, 4]. ST3GAL3 bildet im Menschen unter anderem das Sialyl Lewis-a (sLea)-Epitop auf Proteinen. Exogene Expression der Volllängen-c-MYC-Fusionsproteine, der Mutationsvarianten in LMTK—Zellen, zeigte, dass alle Varianten eine gestörte subzellulare Lokalisierung zeigen und zwei von ihnen (p.Ala13ASp und p.ALA320Pro) kaum mehr messbare Aktivität besitzen [5]. Um die molekularen und zellulären Mechanismen näher zu beleuchten, die dem ST3GAL3-bedingten West-Syndrom zugrunde liegen, haben wir erfolgreich ein patientenspezifisches, induzertes pluripotentes Stammzellmodell etabliert. Hierfür wurden Fibroblasten der Patientin, die eine Mutation im Exon 12 (c.958G>C, p.Ala320Pro) des ST3GAL3-Gens trägt, und einer gesunden Schwester mittels eines lentiviralen Vektorsystems reprogrammiert. Da ST3GAL3 die höchsten Expressionswerte im frontalen Kortex zeigte, und dies auch in Übereinstimmung mit dem vorgeschlagenen Ursprung epileptischer Anfälle steht, wurde ein Differenzierungsprotokoll für kortikale Neuronen etabliert und erfolgreich für beide Zelllinien durch geführt. Einer der größten Vorteile dieses Protokolls ist, dass hier die Neurogenese in vitro nach demselben temporalen Muster abläuft wie die Neurogenese in vivo. Die iPSC und die daraus differenzierten Neuronen wurden anschließend mittels Lectinblot, mRNA-Sequenzierung, Adhärenzassays und FACS untersucht. Während keine Unterschiede zwischen den iPSC und den Fibroblasten festgestellt wurden, konnten für die kortikalen Neuronen der Patientin eine zusätzliche Bande im Lektinblot (70 kDa), ein verändertes Adhärenzverhalten auf poly-L-Orinithin/Laminin-beschichteter Oberfläche und eine deutlich reduzierte Menge T-box-transcription factor-brain-1-exprimierende Neuronen festgestellt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die ST3GAL3-Aktivität wichtig für die normale Entwicklung und Funktion des Gehirns ist.
Speichel leistet mit seinen reinigenden, antimikrobiellen und remineralisierenden Funktionen einen entscheidenden Beitrag zur oralen Homöostase. Dabei wirkt neben der Zusammensetzung vor allem die Menge des sezernierten Speichels kariesprotektiv. Allerdings ist die bisherige Studienlage bezüglich eines Zusammenhanges zwischen verminderter Speichelfließrate und Karies begrenzt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen der regelmäßigen Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- sowie Wurzelkaries.
In der vorliegenden Dissertation wurden querschnittliche Assoziationen zwischen der Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- als auch Wurzelkaries untersucht. Dazu wurden Querschnittsdaten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-Trend-0) gepoolt und gemeinsam analysiert. Die Datenerhebung umfasste neben den soziodemografischen und verhaltensbedingten Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Bildung, Rauchstatus, Mundhygieneverhalten) die Speichelvolumina und dentalen Parameter Zahnzahl, DFS-Index, %DFS und RCI. Des Weiteren wurde im Rahmen der Medikamentenanamnese die Anzahl regelmäßig eingenommener Medikamente erfasst.
Insgesamt wurden 6.069 Probanden im Alter von 20 bis 83 Jahren in die Analysen einbezogen. Das mittlere Alter lag bei 53,4 (SD 14,9) Jahren; der Anteil männlicher Probanden war 48,6%. In bivariaten Analysen konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter und dem Speichelvolumen gezeigt werden. Männer hatten größere Speichelvolumina als Frauen (p=0,04) und eine höhere Zahnzahl war mit einem um 138 µl niedrigeren Speichelvolumen assoziiert (p<0,001). Des Weiteren war die Einnahme einer höheren Anzahl von Medikamenten statistisch signifikant mit niedrigeren Speichelvolumina assoziiert. Allerdings waren die beobachteten Unterschiede sehr gering, sodass der vermeintliche und eingangs erwartete große Einfluss der Medikamenteneinnahme auf die Speichelvolumina nicht beobachtet werden konnte.
Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Speichelvolumen und Karies konnten in voll adjustierten Regressionsmodellen für den DFS-Index dahingehend konsistente Ergebnisse gefunden werden, dass höhere Speichelvolumina signifikant mit niedrigeren DFS-Indizes assoziiert waren. Dabei hatten die Probanden mit hohem Speichelvolumen 1,54 kariöse und/oder gefüllte bzw. überkronte Flächen weniger als diejenigen mit niedrigem Speichelvolumen (p<0,001). Für den %DFS konnten hingegen keine statistisch signifikanten Assoziationen mit dem Speichelvolumen festgestellt werden. Insgesamt erschienen die Ergebnisse für die beiden Kariesdefinitionen damit inkonsistent und erlaubten keine spezifischen Schlussfolgerungen.
Für die Assoziation zwischen dem Speichelvolumen und dem RCI zeigten sich in den voll adjustierten Modellen richtungskonsistente Ergebnisse. So lag für Probanden mit den höchsten Speichelvolumina eine signifikant verminderte Inzidenzrate (IRR=0,96) für den RCI vor im Vergleich zu denjenigen mit geringem Speichelvolumen. Insgesamt konnte nur bei Gegenüberstellung von Probanden mit sehr geringen sowie Probanden mit sehr hohen Speichelvolumina signifikante Assoziationen beobachtet werden, sodass die Vermutung nahe liegt, dass der Einfluss von Speichel auf Kronen- als auch Wurzelkaries vermutlich bisher überschätzt wurde.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass das Speichelvolumen durch verschiedene Faktoren, insbesondere durch die Medikamenteneinnahme, beeinflusst wird. Assoziationen zu Kronen- und Wurzelkaries waren eher fraglich, insbesondere unter Berücksichtigung der diskutierten methodischen Probleme.
Assoziation zwischen Thyreotropin und dem Lipidprofil bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland
(2017)
Zielstellung:
Es gibt noch keine populationsbezogene Studie, die den Zusammenhang zwischen Thyreotropin (TSH) und den Lipidparametern Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin und Triglyzeriden bei Kindern und Jugendlichen unter-sucht hat, trotz der möglichen Auswirkungen eines erhöhten Lipidprofils auf die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Teilnehmer und Methoden:
Es wurden Eigenschaften und Laborparameter von insgesamt 6 622 drei- bis zehnjährigen Kindern und 6 134 elf- bis 17-jährigen Heranwachsenden der Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS) analysiert. Primäre Expositionsvariable dieser Querschnittsstudie war der mit einer Elektroluminiszenz-Methode gemessene TSH-Spiegel im Serum. Primäre Outcomevariablen waren die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum, die über enzymatische Farbanalysen bestimmt wurden. Die Variablen wurden mithilfe von altersspezifischen Grenzwerten kategorisiert.
Ergebnisse:
Signifikante positive Assoziationen lagen bei Kindern zwischen Serum-TSH-Spiegeln und allen Nicht-HDL-Cholesterinspiegeln (Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln) vor (β = 0,90, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,53 – 1,27; β = 0,78, 95 %-KI: 0,44 – 1,13; und β = 0,90, 95 %-KI: 0,52 – 1,27), gleichermaßen bei Jugendlichen (β = 0,90, 95 %-KI: 0,47 – 1,32; β = 0,67, 95 %-KI: 0,29 – 1,05; und β = 0,92, 95 %-KI: 0,49 – 1,35; p < 0,05). Stratifizierte Modelle deuteten darauf hin, dass diese Zusammenhänge besonders stark bei übergewichtigen und adipösen Kindern waren. Kinder mit erhöhten TSH-Spiegeln hatten im Vergleich zu Kindern mit TSH-Spiegeln im Referenzbereich höhere Nicht-HDL-Cholesterinspiegel.
Fazit:
Wie schon bei Erwachsenen bekannt, zeigt diese Studie bei Kindern und Jugendlichen einen positiven Zusammenhang zwischen den Serumspiegeln von TSH und Nicht-HDL-Lipiden. Längsschnittstudien könnten klären, ob ein erhöhter Serum-TSH-Spiegel, der von einem unvorteilhaften Lipidprofil begleitet wird, im Erwachsenenalter fortdauert.
Im Rahmen einer prospektiven, kontrollierten Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 57 Patienten mit symptomatischer Spinalkanalstenose an der Klinik für Orthopädie und chirurgische Orthopädie der Universitätsmedizin
Greifswald wurde die Symptomlinderung anhand
standardisierter Fragebögen und einer Schmerzevaluation zu drei Zeitpunkten (1. vor Therapiebeginn, 2. nach Abschluss der epiduralen Infiltrationstherapie, 3. sechs Wochen nach Therapie) erhoben.
Es wurde untersucht, ob die epidurale Injektion der ausschließlich konservativen Therapie überlegen ist und ob sich die Wirkung des Injektionsverfahrens durch Wiederholung steigern lässt.
Die Patienten wurden entsprechend der Anzahl epiduraler Infiltrationen in drei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Zehn Patienten erhielten ausschließlich eine konservative Therapie, 18 Patienten erhielten eine und 27 zwei epidurale Injektionen.
Als statistisches Verfahren kamen der Kruskal-Wallis-Test und der Friedmann-Test zum Einsatz, mit denen getestet wurde, ob zwischen den drei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden.
Die Auswertung des FFHR, ODI sowie der NAS zeigt, dass es nach Abschluss der Therapie bei den Patienten, die eine Injektion erhielten,zu größten Verbesserung der Funktionskapazität und Reduktion der Schmerzen gegenüber den anderen Patientengruppen kam.
Dies gilt sowohl für den kurzfristigen Therapieeffekt gemessen nach einerWoche als auch für das langfristige Ergebnis sechs Wochen nach der Intervention.
Auch die subjektive Zufriedenheit mit dem Gesundheitszustand ist in dieser Gruppe nach der Therapie am größten.
Der Rückgang depressiver und ängstlicher Symptome evaluiert mittels CES-D und HADS-D ist in der Patientengruppe mit einer epiduralen Injektion im Verlauf ebenfalls am größten.
Die epidurale Injektion ist in der Wirksamkeit der konservativen Therapie der symptomatischen Spinalkanalstenose überlegen. Mit steigender Anzahl der Injektionen kann dieWirksamkeit nicht verbessert
werden.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie kann die epidurale Injektion im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes bei der Behandlung der symptomatischen Spinalkanalstenose empfohlen werden.
Es sollte idealerweise eine epidurale Injektion durchgeführt
werden und von der Wiederholung des Injektionsverfahrens abgesehen werden, da sich kein zusätzlicher Benefit für die Patienten gezeigt hat.
Ziel: In dieser Studie wurde der Zusammenhang zwischen der Ober- und Unterkieferzahnbogenausdehnung in transversalen und longitudinalen Dimensionen und der fazialen Morphologie untersucht. Die differenzierte Merkmalsausprägung von Gesicht und Zahnbogen zwischen den männlichen und weiblichen Probanden fand ebenfalls Beachtung. Es wurden folgende fünf Hypothesen untersucht: (1): Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Oberkieferzahnbogenbreite und der Jochbogenbreite sowie der kranialen Breite. (2): Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen der Zahnbogenbreite im Unterkiefer und dem Interkondylarabstand. (3): Die Größe des Overjets wird durch die Zunahme der Zahnbogenbreite im Oberkiefer und/ oder durch die Abnahme der Zahnbogenbreite im Unterkiefer beeinflusst. (4): Die Ausprägung der Gesichtshöhe steht in einer positiven Relation zum Overbite. (5): Bei Männern sind die Dimensionen in der fazialen Morphologie sowie in der Ausdehnung der Zahnbögen stärker ausgeprägt als bei Frauen. Methode: Zur Untersuchung wurden von 70 Männern und 91 Frauen (Alter: 20-55Jahre) im Rahmen der Study of Health in Pomerania Ganzkörpermagnetresonanztomografieaufnahmen und Dentalmodelle von Ober- und Unterkiefer angefertigt und vermessen. Für die ersten 4 Hypothesen wurde mit linearen Regressionsmodellen gerechnet, die für Alter und Geschlecht adjustiert wurden. Die Hypothese 5 ließ sich mit der Berechnung der Mittelwerte und den zugehörigen Standardabweichungen anhand von Zweistichproben-t-Tests untersuchen. Ergebnisse: (1): Es wurde ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Jochbogenbreite sowie der kranialen Breite und allen gemessenen Distanzen der Zahnbogenbreite im Oberkiefer ersichtlich. Trend: Je weiter posterior die betrachtete Distanz liegt, desto mehr scheint sie von der Jochbogenbreite und der kranialen Weite beeinflusst zu werden. (2): Zwischen dem Interkondylarabstand und der Unterkieferzahnbogenbreite wurde mit wenigen Ausnahmen keine signifikante Relation deutlich. (3): Eine Verringerung der sagittalen Frontzahnstufe ging mit einer Zunahme der vorderen Oberkieferzahnbogenbreite einher. (4): Die Ausprägung der Overbites wurde von der unteren und totalen Gesichtshöhe signifikant negativ beeinflusst. (5): Alle Distanzen zur Beschreibung der Zahnbogen- und Gesichtsdimensionen prägten sich bei den männlichen Probanden signifikant größer aus als bei den Frauen (Ausnahmen: Zahnbogenlängen des Unterkiefers, Overbite, Overjet). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie lassen auf einen möglichen gegenseitigen Einfluss von Zahnbogendimensionen und der Gesichtsmorphologie schließen. Besonders im Bereich der Kieferorthopädie und der ästhetischen Chirurgie kann das Wissen um solcher Zusammenhänge helfen die Notwendigkeit einer Behandlung einzustufen, den richtigen Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie die Dauer der Behandlung zu bestimmen und mögliche Erfolge bereits vor Behandlungsbeginn abzuschätzen.
Genauigkeit von einfachen Ansätzen zur Abschätzung des Lebervolumens mit bildgebenden Verfahren
(2017)
Der Zweck dieser Studie war es, die Genauigkeit von einfachen Diametermessungen und daraus berechneten Volumenindices zur Bestimmung der Lebergröße zu bewerten und einen einfachen Ansatz zur Abschätzung des Lebervolumens abzuleiten. Dreihundertneunundzwanzig Freiwillige (Kohorte A) wurden entsprechend ihres Lebervolumens gruppiert : klein (n = 109) , mittel (n = 110 ) und groß (n = 110) . Das wahre Lebervolumen wurde durch die Magnetresonanztomographie mittels einer semi-automatischen Segmentierung bestimmt. Es wurden die maximalen Durchmesser (maxdiam) der Leber sowie die Durchmesser der Leber in der Medioclavikularlinie (MCL) ermittelt. Die Volumenindices wurden als einfaches Produkt der gemessenen Durchmesser berechnet und nachfolgend kalibriert, um das wahre Lebervolumen vorherzusagen. Die Leistungsfähigkeit der kalibrierten Methode wurde in einer unabhängigen Kontrollgruppe (Kohorte B) mit zufällig ausgewählten Freiwilligen (n = 110) und einer Patientengruppe mit histologisch nachgewiesener parenchymatöser Lebererkrankung (n = 28) evaluiert. In Kohorte A gab es eine starke Korrelation zwischen den Durchmessern und dem wahren Lebervolumen (rs = 0,631 – 0,823). Die berechneten Volumenindices hatten eine noch etwas bessere Korrelation (maxdiam rs = 0,903, MCL rs = 0,920). Der Kalibrierungsindex wurde aus den Volumina und Diametern der Kohorte A abgeleitet. Die Anwendung dieser Kalibrierung auf die Kohorte B bestätigte eine sehr starke Korrelation zwischen kalibrierten Volumenindices und dem wahren Lebervolumen (maxdiam rs = 0,920, MCL rs = 0,909). Darüberhinaus bestätigte der geringe mittlere Unterschied zwischen dem vorhergesagten Lebervolumen (maxdiam = -70,9 cm3; MCL = -88,4 cm3) und dem echten Lebervolumen, dass die kalibrierte Methode eine genaue Beurteilung des Lebervolumens ermöglicht. Zusammenfassend ermöglichen sowohl einfache Diametermessungen als auch die Berechnung von Volumenindices eine Abschätzung der Lebergröße. Eine simple Kalibrierungs-Formel ermöglicht die Vorhersage des wahren Lebervolumens ohne erheblichen Mehraufwand.
Dies ist die erste populationsbasierte Beobachtungs- und Langzeitstudie, bei der endogene Androgene mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) gemessen wurden, um einen potentiellen Zusammenhang zwischen Androgenen und SHGB sowie den kardiometabolischen Risikofaktoren bei Frauen in der allgemeinen Bevölkerung zu ermitteln.
Die Ergebnisse zeigen eine inverse Assoziation der SHBG-Konzentrationen mit dem MetS im multivariablen und mit T2DM im alters-adjustierten Modell im weiblichen Geschlecht auf. Niedrige SHBG-Konzentrationen könnten somit einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung dieser Outcomes bei Frauen darstellen. Im Gegensatz zu vorherigen Publikationen konnten wir allerdings keine Assoziation zwischen T und T2DM bzw. MetS in der allgemeinen Bevölkerung detektieren.
Um diese Beziehungen des SHBG und der Sexualhormone hinsichtlich des inzidenten MetS und T2DM weiter aufzuklären, sollten weitere Meta-Analysen, vor allem in speziellen Risikogruppen, wie der des PCOS durchgeführt werden. Außerdem sollten in den zukünftigen Studien einheitliche Messung zur adäquaten Erfassung der entsprechenden Hormonkonzentration durch LC-MS/MS etablieren werden, wie es die Arbeitsgruppe der „Endocrine Society“ bereits empfiehlt [3].
Zur Analyse der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft in der Allgemeinbevölkerung Nordostdeutschlands wurden zwei Kohorten (SHIP-2 und SHIP-Trend) aus der Region Vorpommern herangezogen. Es zeigt sich eine starke Abhängigkeit der sinkenden Muskelkraft bei steigendem Alter. Der paradontale Destruktionsgrad nimmt ebenfalls mit dem Alter zu. Die Parodontitis ist mit der Greifkraft assoziiert. Parodontal gesündere Frauen haben eine geringere Greifkraft als Männer. Aus dem Attachmentverlust resultiert ein höherer Muskelkraftverlust. Die Muskelkraft fällt umso geringer aus, je weniger Zähne vorhanden sind. Sie steigt mit zunehmendem Gewicht, sinkt jedoch bei ansteigendem Körperfettanteil. Die Fettleibigkeit scheint ein gemeinsamer Risikofaktor für die Parodontitis und für die Muskelkraftschwäche zu sein. Ein erhöhter Spiegel an Entzündungsmediatoren ist sowohl bei der Fettleibigkeit, als auch bei der Parodontitis und bei Körperkraftverlust nachweisbar. Somit spielt die Entzündung vermutlich eine zentrale Rolle in der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft.
In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Doppelmessungen Messabweichungen
beschrieben, die trotz gültiger Qualitätskontrollen auftreten und deren Häufigkeit
bisher nicht transparent darstellbar war. Des Weiteren wurden neue Qualitätsmarker
auf der Basis von Doppelmessungen etabliert, die in Ergänzung zur
Qualitätssicherung zusätzliche Informationen über die analytische Leistungsfähigkeit
von Messverfahren liefern.
Die hier vorgestellten Qualitätsmarker AZ95, d.h. die Weite der A-Zone, bei der 95 %
aller Doppelmessungen innerhalb der A-Zone liegen und der OPM, d.h. die Anzahl
von Messfehlern pro 1000 Doppelmessungen bei einer festgelegten A-Zonen-Weite
von 5 %, dienen dem besseren Vergleich der analytischen Leistungsfähigkeit von
Messverfahren.
Die Kombination der Qualitätsmarker einer AZ95 von maximal 5 % und einem OPM
von maximal 50 wurde in der vorliegenden Studie für drei der neun untersuchten
Analyte, namentlich Calcium, TSH und Cholesterol erfüllt.
Darüber hinaus bietet das Modell der A-Zonen durch die variable Anpassung der AZonen-
Weite die Möglichkeit, individuelle Gütekriterien für einzelne Analyten
festzulegen.
Die hier neu eingeführten Qualitätsmarker stellen eine sinnvolle Ergänzung zur
Bewertung der analytischen Leistungsfähigkeit von Messverfahren dar und
ermöglichen die Berücksichtigung klinischer Anforderungen an ein Messverfahren
und bieten somit auch eine Entscheidungshilfe bei der Auswahl eines neuen
Messverfahrens.
Zahlreiche Studien haben den pathophysiologischen Zusammenhang kardiovaskulärer Erkrankungen und schlafbezogener Atmungsstörungen gezeigt. Ziel dieser Studie war es, eine einfach anzuwendende Diagnostikmethode für schlafbezogene Atmungsstörungen zu validieren und deren Prävalenz bei häufig in der Bevölkerung auftretenden kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden zur Validierung der Diagnostikmethode in der ersten Studienphase 53 konsekutive Patienten eines Schlaflabors zeitgleich mit SOMNOcheck micro und einer Polysomnographie untersucht. In der zweiten Studienphase wurden 128 Patienten mit den Diagnosen koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie und Vorhofflimmern mit dem zuvor validierten SOMNOcheck micro auf schlafbezogene Atmungsstörungen untersucht. SOMNOcheck micro zeigte im Vergleich mit der Polysomnographie bei einem Schwellenwert von RDI >10/h eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88%, bei einem Schwellenwert von RDI >15/h eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 95%. Die „Area under the curve“ betrug für die beiden Schwellenwerte jeweils 0,892 und 0,919. In der zweiten Studienphase betrug die Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei den Patienten mit der Diagnose Vorhofflimmern für eine moderate Schlafapnoe mit einem RDI >10/h 14%, eine schwere Schlafapnoe mit einem RDI >30/h konnte bei keinem der untersuchten Patienten festgestellt werden. Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung konnte eine moderate Schlafapnoe bei 29% der untersuchten Patienten gefunden werden, eine schwere Schlafapnoe bei 11%. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus zeigte sich in 30% eine moderate Schlafapnoe und in 10% eine schwere Schlafapnoe. Somit zeigte sich bei guter Diagnostikgenauigkeit SOMNOcheck micro für eine erste Untersuchung auf schlafbezogene Atmungsstörungen geeignet. Insbesondere bei den hier untersuchten Patienten mit arteriellem Hypertonus und koronarer Herzerkrankung ist bei hohen Prävalenzen schlafbezogener Atmungsstörungen als Risikofaktor dieser kardiovaskulären Erkrankungen eine Diagnostik auf diese indiziert.
Tod kardiovaskulärer Ursache ist laut Statistiken der WHO zum Zeitpunkt dieser Arbeit wie auch in den Jahren zuvor die Haupttodesursache weltweit. Hypertension und konsekutive myokardiale Hypertrophie sind jeweils unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Mortalität. Im Umkehrschluss geht eine Reduktion myokardialer Hypertrophie mit einer verbesserten kardialen Leistungsfähigkeit und gesteigerten Überlebensraten einher. In dieser Arbeit vorangegangenen Studien ergaben sich erste Hinweise, dass bestimmte Arzneistoffe unabhängig von deren Wirkung auf den Blutdruck eine Regression myokardialer Hypertrophie erreichen können. Die vorliegenden Studien zeigten jedoch Schwächen in ihren Designs, insbesondere durch die Wahl der jeweils genutzten Hypertrophiemodelle. Zur Untersuchung Blutdruck-unabhängiger Effekte auf die myokardiale Hypertrophie ist die Wahl des Hypertrophiemodells jedoch entscheidend. In der vorliegenden Arbeit konnte mit der cyp1a1ren-2 transgenen Ratte ein Phänotyp von hohen Proreninspiegeln mit Bluthochdruck und kardialer Hypertrophie in vollständig reversibler Weise induziert werden. Mit der gewählten Dosis von 0,167 % des zur Induktion des Transgens notwendigen sekundären Pflanzenstoffs Indol-3-Carbinol über eine Gabedauer von vier Wochen war es möglich, eine konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels mittels der MRT-Bildgebung dokumentiert zu induzieren. Die Hypertrophie wie auch die Hypertonie waren nach Ablauf der vierwöchigen Substitutionsdauer im Verlauf der folgenden Wochen der Untersuchung vollkommen reversibel. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien mit höheren Dosen von I3C ergab sich kein Hinweis auf einen bleibenden Endorganschaden, insbesondere war die kardiale Funktion unbeeinträchtigt. Ferner gestattet die in vivo-Bildgebung mit den Versuchstieren Langzeitstudien über eine ausgedehnte Dauer, bei der im Gegensatz zu Versuchen ohne Bildgebungsverfahren keine Ergebnisse jeweils durch Sektion der Tiere erhoben werden müssen. Durch das bildgebende Verfahren wird demnach die Anzahl der notwendigen Versuchstiere erheblich reduziert. Zudem wird durch den Verzicht auf invasive Maßnahmen bei den hinsichtlich der Hypertrophie im MRT untersuchten Tiere ein proinflammatorischer und konsekutiv potentiell die Untersuchungsergebnisse verfälschender Einfluss vermieden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem eine Zeitfenster isoliert werden, in dem sich das Potential für weitergehende Studien von Arzneistoffen hinsichtlich derer etwaigen Blutdruck-unabhängigen antihypertrophen Wirkung auf das Myokard ergibt.
Zielsetzung: Ziel war die Bestimmung der Prävalenz einer Fettleber und Siderose der Leber in einer populationsbasierten Studie durch Messung der Proton Density Fettfraktion (PDFF), beziehungsweise der transversalen Relaxationsrate (R2*). Zusätzlich sollten die klinische Relevanz und Prädiktoren der Fettleber und der Lebereisenüberladung untersucht werden. Material und Methoden: Für unsere Studie wurden insgesamt 2.561 Probanden (1.337 Frauen und 1.224 Männer) im durchschnittlichen Alter von 50 Jahren (Quartile: 42 - 62 Jahre) im Zeitraum zwischen 2008 und 2013 bei der Study of Health in Pomerania (SHIP) mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Die MRT Untersuchungen wurden mittels einer komplexen Multi-Echo Chemical Shift kodierten MRT durchgeführt. Es wurden die PDFF und R2* angefertigt. Des Weiteren wurden die Probanden anhand ihres Leberfettgehaltes und Lebereisengehaltes in vier Kategorien eingeteilt: kein, wenig, moderater und hoher Gewebegehalt. Außerdem wurden klinische Korrelate für die Steatosis hepatis und die Eisenüberladung der Leber im hypothesenfreien Ansatz ermittelt. Ergebnisse: Das mittlere PDFF lag bei 3,9 %, mit Werten von 0,6 - 41,5 %. Die Häufigkeit der Steatosis hepatis lag bei 39,5 % (gewichtete Prävalenz: 42,2 %), mit 27,2 % mildem, 10,6 % moderatem und 1,7 % hohem Fettgehalt in der Leber. Für R2* lag der gemessene Median bei 34,4 s-1, mit einer Spannweite 14,0 - 311,8 s-1. Bei 17,5 % der Probanden war der Lebereisengehalt erhöht (gewichtete Prävalenz: 17,4 %), bei 14,7 % mildem, 0,8 % moderatem und 2,0 % hohem Lebereisengehalt. Wir ermittelten einen Zusammenhang zwischen der Steatosis hepatis und der Waist-to-hight-Ratio, ALAT, Harnstoff, Triglyceriden im Serum sowie Bluthochdruck. Der Lebereisengehalt war niedriger bei Frauen und korrelierte mit einem erhöhten MCH sowie dem Alter. Der FIB-4 Score war um 15 % höher bei Probanden mit einer Steatosis hepatis in Kombination mit einem erhöhten Eisengehalt in der Leber. Schlussfolgerung: In der SHIP-Population betrug die Prävalenz der Steatosis hepatis 42,2 % und die der Lebereisenüberladung 17,4 %. Der Leberfettgehalt ist mit Erkrankungen des metabolischen Syndroms assoziiert. Die Eisenüberladung der Leber spielt eine wichtige Rolle in der Hämatopoese. Die Kombination aus Lebereisenüberladung mit einer Fettleber ist möglicherweise ein Indiz für eine Steatohepatitis.
Als Spondylodiszitis wird eine Entzündung der Bandscheiben sowie der angrenzenden Wirbelkörper bezeichnet. Auf Grund der unspezifischen Symptomatik wird diese Erkrankung oft erst nach 6 Wochen bis zu 6 Monaten richtig diagnostiziert. Ursächlich dessen resultieren schwerwiegende Folgen, wie Wirbelkörperfrakturen mit Paresen, septische und in 3-11% tödliche Verläufe.
Vor diesem Hintergrund ist Ziel der vorliegenden Datenanalyse insbesondere die diagnostisch - therapeutische Bedeutung der perkutanen, interventionell-radiologischen Biopsie zu evaluieren.
Nach retrospektiver Abfrage des Krankenhaus Informationssystems (KIS) gemäß ICD-Diagnose für den Zeitraum von 01.01.2009 – 31.11.2014 wurde von 239 Spondylodiszitispatienten der stationäre Erstaufenthalt und die radiologisch interventionelle Biopsie analysiert.
43,1 % (N = 103) des Gesamtkollektivs wurden zur Erregersicherung biopsiert, mit zu 27,8 % Staph. aureus und 13,3 % Staph. epidermidis positiver Blutkultur. Die Häufigkeitsverteilung des Erregerspektrums der peripheren Blutkultur divergiert nicht von dem der Biopsie, auch wenn im individuellen Vergleich die Ergebnisse nur zu 47,5 % konkordant waren. Hingegen liegt der Misserfolg der nicht-invasiven Blutkultur mit 45,5 % über der Negativquote der Biopsie (33,3 %).
Dieser umfangreiche Datensatz steht in sukzessiver Konkordanz mit der gegenwärtigen Fachliteratur und bestätigt die essentielle Bedeutung einer frühzeitigen Erregersicherung mittels Biopsie, insbesondere dann, wenn Blutkulturen negativ sind, um somit eine spezifische Antibiotikatherapie zu ermöglichen.
In der Behandlung von pathologischen Prozessen der frontalen Schädelbasis war in den vergangenen Jahren eine große Dynamik zu verzeichnen. Minimalinvasive endoskopische Operationsmethoden gewinnen als „Rhino-Neurochirurgie“ zunehmend an Bedeutung.
Mit den neuen Methoden ändert sich auch der Blick auf die lokale Anatomie. Bislang fehlen epidemiologische Studien, die sich mit der zusammenfassenden Darstellung chirurgisch relevanter Strukturen und deren Beziehung zueinander beschäftigen. Ziel dieser Arbeit ist es durch die Analyse einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe einen Überblick über eben diese typischen anatomischen Landmarken zu geben. Eine zentrale Fragestellung besteht darin, inwiefern das Alter und das Geschlecht eines Probanden Einfluss auf das Ausmaß dieser Strukturen hat.
Insgesamt wurden zu diesem Zweck 1000 Schädel-MRT-Bilder anhand von 38 Parametern ausgewertet. Die Bilder stammen aus einer großangelegten epidemiologischen Studie der Universitätsmedizin Greifswald und wurden aus über 8000 Datensätzen zufällig ausgewählt. Durch die Verwendung der Magnetresonanztomografie ist es möglich gewesen einen repräsentativen Schnitt durch die vermeintlich gesunde deutsche Bevölkerung zu erhalten. Gleichzeitig können dadurch Aussagen über die Vergleichbarkeit von MRT- und CT-generierten Daten getroffen werden.
Bei methodisch insgesamt guter Datenqualität zeigten sich verschiedene signifikante Seiten- und Altersunterschiede, die in der Arbeit im Detail, auch im Vergleich zu früheren Untersuchungen, kritisch diskutiert werden.
Diese Dissertation soll ein Beitrag zur Weiterentwicklung geeigneter Operationsinstrumente und zur Definition eines derzeit transnasal erreichbaren Korridors leisten. Eingriffe an der frontalen Schädelbasis sollen mit Hilfe der generierten Ergebnisse besser geplant und Risiken zuverlässiger eingeschätzt werden.
In vorangegangenen Studien wurde ein Zusammenhang der Sexualhormone mit dem Frakturrisiko nahegelegt. Wir haben darauf aufbauend untersucht in welchem Zusammenhang die Sexualhormone mit den quantitativen Ultraschallparametern der Ferse in Frauen und Männern Vorpommerns stehen. Für die vorliegende Studie wurden Testosteron, Estron und Androstendion mittels LC/MS-Verfahren und darüber hinaus Dehydroepiandrosteron-Sulphat und das Sexualhormon-bindende-Globulin in Immunoassays gemessen. Unter Einbezug relevanter Confounder wurden die Assoziation der Sexualhormone zu den quantitativen Ultraschallparametern der Ferse geprüft.
Interessanterweise zeigte sich neben der positiven Assoziation von freiem Testosteron zur frequenzabhängigen Ultraschalldämpfung, eine inverse Assoziation von Dehydroepiandrosteron-Sulphat zum Stiffness Index des Knochens, die sich weder mit Blick auf das aktuelle biochemische Verständnis noch auf die Studienlage eindeutig erklären lässt.
In der vorliegenden Arbeit wurde zum ersten Mal in der aktuellen Literatur das Proteom von einer humanen und einer bakteriellen Zellreihe nach Behandlung mit sogenanntem tissue-tolerable Plasma hypothesenfrei analysiert. Mit diesem neuartigen Ansatz konnten die vorliegenden aktuellen Literaturdaten größtenteils bestätigt und erheblich erweitert werden. So konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit TTP dosisabhängig zu einer signifikant vermehrten Proliferation der humanen respiratorischen S9-Zellen führt. Als therapeutisch vielversprechendste Dosis wurde dabei, wie auch schon in der Literatur vermutet, die 120s-Behandlung identifiziert, wobei auch kleinere Dosen eine vorteilhafte Tendenz aufzeigten. Nichtsdestotrotz sind weitere Studien dringend erforderlich, um insbesondere die Langzeit- und Nebenwirkungen von TTP aufzuzeigen. Dass die Behandlung auch Risiken bergen könnte, zeigen die auf Proteinebene erhaltenen Ergebnisse, wo mit steigenden TTP-Dosen auch die Veränderungen der Expression von Proteinen der Funktionskomplexe DNA-Schäden und Apoptosefaktoren zunehmen. Unklar ist bislang, wie sich der Verlauf über den 120h-Zeitraum hinaus darstellt und mit welcher Häufig- und Regelmäßigkeit die Behandlung in der Klinik erfolgen müsste, um einen nachhaltigen, therapeutisch relevanten Effekt zu erzielen. Zum Nachweis der Praxistauglichkeit der Plasmatherapie sind weitere Studien erforderlich, um eben diese Fragen zu beantworten und auszuschließen, dass die negativen Auswirkungen bedingt bspw. durch verstärkte Apoptoseinduktion eventuell zu einem späteren Zeitpunkt die positiven Effekte der TTP-Behandlung überlagern oder antagonisieren. Notwendig sind auch klinische Studien in der Hals-Nasen-Ohrenkunde, die das Wachstumsverhalten der Zellen im Allgemeinen, aber auch im Speziellen der respiratorischen Zellen in vivo zeigen. Die in vitro gefundenen Resultate geben maximal einen kleinen Fingerzeig auf das, was in einem komplexen, wechselwirkenden Organismus zu erwarten ist. Bislang sind in diesem Bereich noch keine größeren Studien erfolgt.
Gezeigt werden konnte in der Arbeit auch, dass die Staphylokokken deutlich anfälliger für TTP sind als die humanen Zellen. Hier konnte das in vitro Wachstum eingeschränkt werden, was den Ergebnissen der aktuellen Literatur entspricht. Allerdings gilt hier ebenfalls, das in vitro erzielte Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf die Klinik übertragen werden können. Auch wenn es bereits einige klinische Studien zur antimikrobiellen Wirkung von Plasma gibt, steht die Forschung noch am An-fang. Gezeigt werden muss im Verlauf noch, dass TTP auch im Biosystem Mensch die in-vitro gezeigten Effekte auslöst. Bekannt ist außerdem wie oben beschrieben, dass Staphylokokkus aureus ohnehin zu den sensibleren Keimen gehört. Eine Analyse des Verhaltens von möglicherweise resistenteren Bakterien ist nötig. Auch zu klären bleibt, wie sich Pilze unter der Behandlung verhalten und ob nicht nach Ausschalten der bakteriellen Flora möglicherweise ein Selektionsvorteil entsteht, der zu vermehrten Pilzwundinfektionen führt.
Die Ergebnisse der Arbeit konnten die Entstehung von oxidativen Stress als wichtigsten Mediator der TTP-Wirkung aufzeigen. Diese Erkenntnis deckt sich mit der aktuellen Studienlage und konnte aufgrund der umfassenden Proteomanalyse beider Zellreihen gewonnen werden. Nichtsdestotrotz müssen weitere genaue Auswertungen erfolgen. Aufgrund der sehr großen Datenmenge erfolgte im Verlauf der Analyse eine ausgiebige Ordnungs- und Filterarbeit. Trotz großer Sorgfalt ist es kaum möglich gewesen, alle Informationen zu berücksichtigen und in einer übersichtlichen Form zu erhalten. Daher sind die in der Arbeit dargestellten Ergebnissen lediglich ein kleiner Ausschnitt der offensichtlichsten Erkenntnisse. Es ist außerdem zu bedenken, dass aufgrund der technischen Limitation lediglich 1220 Proteine identifiziert werden konnten, bei aktuell 30.057 bekannten menschli-chen Proteinen [99]. Betrachtet wurden letztlich also lediglich 4% des Proteoms. Weitere globale Analysen sind im Verlauf sinnvoll und nötig, um die gewonnenen Resultate zu stärken oder zu hinterfragen .
Insgesamt präsentiert sich TTP als ambitionierte Therapiealternative, die große Möglichkeiten in der Medizin der Zukunft verspricht. Insbesondere in der HNO birgt es vielversprechende Möglichkeiten bei bislang problematischen Erkrankungen. Die Forschung ist allerdings gefordert, weitere umfassende Studien durchzuführen um die Sicherheit und Praktikabilität zu gewährleisten.
Als Folge des demographischen Wandels in Deutschland erkranken immer mehr Menschen an chronischen Erkrankungen und Tumorleiden, wobei über 70.000 Frauen pro Jahr die Diagnose Mammakarzinom erhalten. Diese Sachlage erklärt, warum sich aktuell viele Studien mit molekularen Pathomechanismen der Mammakarzinom-Entstehung sowie der Optimierung und Weiterentwicklung medikamentöser Therapieregime bei Mammakarzinom-Patientinnen befassen. Aber auch die Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten ist wesentlicher Bestandteil derzeitiger Forschung.
Während die Mammografie über einen langen Zeitraum als die Methoden der Wahl zur Mammakarzinom-Diagnostik angesehen wurde, wird der kontrastmittelgestützten Magnetresonanzmammografie (ceMRM) derzeit ein immer höherer Stellenwert beigemessen. Da alle Untersuchungsmodalitäten in Abhängigkeit von individuellen anatomischen und physiologischen Gegebenheiten der weiblichen Brust in ihrer Sensitivität und Spezifität deutlich eingeschränkt sein können, ist es umso wichtiger individuelle Untersuchungskonzepte zu finden. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei 461 Probandinnen die Parameter Brustdichte (BD) und Brustparenchymenhancement (BPE) mittels ceMRM qualitativ und quantitativ bestimmt, da diese bekanntermaßen erheblichen Einfluss auf die am häufigsten verwendeten Modalitäten, Mammografie und ceMRM, nehmen können. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen BD und BPE sowie der potenzielle Einfluss des Menopausen-Status auf beide Parameter untersucht. Zur Validierung der Auswertung und qualitativen Einschätzung der Ergebnisse wurden im Voraus beide Parameter hinsichtlich ihres Inter- und Intra-Reader-Agreements anhand von 49 Probandinnen untersucht.
Basierend auf den initial durchgeführten Analysen zu anthropometrischen und anamnestisch erhobenen Parametern konnte beurteilt werden, inwieweit das Probandinnenkollektiv eine repräsentative Stichprobe aus der weiblichen Bevölkerung darstellt und ob somit eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die weibliche Bevölkerung sinnvoll und möglich erscheint. Zusätzlich konnten potenzielle Confounder ausgeschlossen werden, was insofern relevant ist, als dass sich damit das Risiko fälschlicherweise angenommener Zusammenhänge minimiert.
Übereinstimmend mit der aktuellen Literatur zeigte sich in den qualitativen und quantitativen Analysen sowohl die BD als auch das BPE bei postmenopausalen Frauen verglichen mit prämenopausalen Frauen signifikant vermindert; eine Konstellation, die unter anderem dem Einfluss des postmenopausalen Absinkens der Sexualhormone geschuldet ist. Ferner ergaben sich intraindividuell signifikante Unterschiede in der Brustzusammensetzung mit höheren rechtsseitigen Brustdichten, für die derzeit noch keine abschließende pathophysiologische Erklärung gefunden werden konnte und die im Widerspruch zu dem bekanntermaßen vermehrt linksseitigen Auftreten von Mammakarzinomen stehen.
Als Kernpunkt dieser Arbeit können die im Anschluss durchgeführten Analysen bezüglich eines Zusammenhanges von BD und BPE in Abhängigkeit vom Menopausen-Status angesehen werden. Hierbei ergab sich weder in der qualitativen noch in der quantitativen Auswertung ein signifikanter Zusammenhang oder eine Übereinstimmung von BD und BPE. Die Ergebnisse der bisher lediglich sehr vereinzelt zu dem Thema veröffentlichten Studien decken sich nur bedingt mit den hier beschriebenen, wobei sich die Probandenkollektive allerdings auch in erheblichen Maß von dem hier untersuchten unterscheiden. Sowohl das Studiendesign, die Art der Probandinnen-Rekrutierung als auch die Ein- und Ausschlusskriterien und die endgültige Probandenzahl unterscheiden sich hierbei in erheblichem Maß, was demzufolge einen Vergleich mit dieser Arbeit nur eingeschränkt möglich macht.
Das Fehlen einer Assoziation zwischen BD und BPE in der ceMRM bedeutet, dass beim Vorliegen einer mammografisch hohen BD nicht automatisch von einem zusätzlich starken BPE in der ceMRM ausgegangen werden kann und umgekehrt. Andere Einflussfaktoren, wie z. B. der Menopausen-Status, die Zyklusphase, Körpergewicht und BMI, oder auch die Einnahme von Hormonpräparaten sind für die starke interindividuelle Variabilität des BPE ebenfalls verantwortlich. Weitere Studien sind zukünftig erforderlich, um den Einfluss dieser Confounder auf das BPE näher zu untersuchen und um weitere Confounder zu identifizieren.
Unsere Daten sind insbesondere für Hochrisikopatientinnen und Patientinnen mit einem intermediären Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms von Bedeutung, da für diese in den aktuellen Leitlinien die jährliche ceMRM in der intensivierten Vorsorge empfohlen wird. Dabei handelt es sich mehrheitlich um junge, prämenopausale Frauen mit gehäuft mammografisch hoher BD und gehäuft ausgeprägtem BPE, wodurch eine erschwerte diagnostische Beurteilbarkeit resultieren kann. Um zusätzliche diagnostische Sicherheit zu erlangen, erscheint es daher im klinischen Kontext sinnvoll, individuell einen Modalitäten-Wechsel bzw. die Kombination mehrerer Modalitäten in der Diagnostik in Erwägung zu ziehen, wenn sich in einem Untersuchungsverfahren deutliche Beurteilungseinschränkungen der radiologischen Aufnahmen ergeben. Der individualisierte Einsatz einer oder mehrerer geeigneter Modalitäten könnte somit entscheidenden Einfluss auf eine frühzeitige Diagnosestellung nehmen und eine Verbesserung der Prognose erkrankter Frauen durch einen Therapiebeginn in einem früheren Tumorstadium ermöglichen.
Das Ziel dieser Arbeit war die Bestimmung der Prävalenz von Verschattungen der Sinus maxillares und frontales in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter und Ausformung der Verschattung in einer repräsentativen Kohorte der deutschen Bevölkerung zu bestimmen.
Als Datenbasis für die Auswertung mittels der Software MeVisLab dienten die umfangreichen SHIP-Trend und SHIP-2 Studien. Es wurden insgesamt 3022 Datensätze verwendet.
Die technische Umsetzung gelang mit hoher Reliabilität. Bei der Auswertung stellte sich heraus, dass mehr als die Hälfte aller MRT-Datensätze (59,8%) eine Verschattung des Sinus maxillaris und/oder Sinus frontalis aufwiesen und dabei die Männer signifikant häufiger eine Verschattung der KH, als auch der STH zeigten (71,3%). Bei einer Gesamtverschattung der KH von 57,5% dominierten die basal einseitige Verschattung mit ca. 36% und die basal beidseitige Verschattung mit ca. 21%. Weiterhin tritt eine signifikante Häufung der Verschattungen bei den mittleren Altersklassen der 3. bis 6. Dekade der KH im Vergleich zu anderen Altersgruppen auf. Dies ließ sich aber nicht statistisch signifikant für die STH bestätigen.
Eine Polyposis nasi (einseitig) wurde bei 1,8% der Probanden festgestellt, allerdings ohne geschlechtsspezifische Unterschiede.
Über 78% der Stirnhöhlen der Probanden zeigten keine Pathologien. Ca. 10% waren einseitig verschattet, beidseitig nur 6%. Eine einseitige Aplasie der STH wurde bei ca. 2% festgestellt, eine beidseitige Aplasie nur bei ca. 1%.
Die Messungen der Volumina der KH und STH bilden eine Grundlage für eine perspektivische (semi)automatischen Methodik zur Auswertung von Verschattungen der NNH. Dies könnte die aufwendige Bildauswertung im Klinikalltag verkürzen. Das hier benutzte Messprotokoll kann als möglicher Standard für zukünftige MRT Messprotokolle dienen.
Die Vergleiche mit anderen Arbeiten lassen aufgrund deren geringen Anzahl und abweichenden Durchführung, Auswertung und Probandenauswahl nur bedingt Schlussfolgerungen zu. Allerdings zeigen sich tendenziell ähnliche Ergebnisse wie bei Casper [60], was sich durch die Verwendung einer ähnlichen Methodik zur
Auswertung begründet. Die Anzahl an Verschattungen der NNH ergibt sich in den meisten Studien als viel zu klein, da dort nur klinische Fälle betrachtet werden. Im Gegensatz dazu ist die Anzahl von Verschattungen in der Arbeit von Casper und in dieser Arbeit wesentlich höher, allerdings fehlt beiden Arbeiten die Analyse der klinischen Relevanz. Dies wäre nur möglich, wenn solch eine Studie noch durch die klinische Symptomatik der Probanden ergänzt würde, um damit die Relevanz von Verschattungen differenzieren zu können. Zur Unterscheidung asymptomatischer Verschattungen und klinisch relevanter Erkrankungen ist dies im Rahmen zukünftiger Arbeiten zu fordern. Für diese Unterscheidung könnten zusätzlich körperliche Untersuchungen dienen, wie z.B. eine Endoskopie der NNH.
Methodisch empfiehlt sich für weitere Studien eine Ausweitung der Betrachtung auf alle NNH, einschließlich der Siebbein und Keilbeinhöhle. Damit wäre eine umfassendere anatomische Betrachtung in einem ganzheitlichen Ansatz möglich.
The thyroid gland is of crucial importance in human metabolism. Its main secretion products, L-thyroxine (T4) and 3,3’,5-triiodo-L-thyronine (T3), are essential for proper development of multiple tissues and organs as well as for their functioning in the adult organism. The secretion of thyroid hormones (TH) is stimulated by thyrotropin (TSH) released from the pituitary gland. This tight connection between both hormones is of crucial importance for the clinical diagnosis of thyroid dysfunction. During the last two decades the concept of TH action developed to increased complexity. However, most of the recent advances in the field of TH research are based either on cell culture, tissue or animal models or stem from studies investigating specific hypotheses in humans. Thus, experimental approaches for the comprehensive, hypothesis-free characterization of metabolic effects of classical and non-classical TH in human are urgently needed. This holds true in particular for the TH derivative 3,5-diiodothyronine (3,5-T2). It was described to alleviate the typical detrimental metabolic consequences of a high-fat diet and even reversed hepatic steatosis. To replicate these experimental findings from rodents in humans, comprehensive data from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) was analyzed in the present work. Based on a euthyroid, diabetes-free SHIP-subsample (N=761), non-linear associations between the serum concentrations of 3,5-T2 and glucose as well as TSH were detected. In contrast, no significant 3,5-T2 associations with several anthropometric markers or blood lipid parameters were observed, partially questioning the transferability of the beneficial metabolic 3,5-T2 effects reported for pharmacological intervention studies on rodents to humans. Recent advances in technological development now allow for the use of high-throughput spectrometric platforms to characterize the small molecule content (metabolome) of blood and urine samples. The detected metabolome constituents can be associated with any relevant parameters of interest, thereby extending the scope of classical association studies. Therefore, in the second part of the present thesis, the metabolic fingerprints of FT4, TSH as well as the ratio log(TSH)/FT4 as markers of thyroid function were profiled. Strong differences between the metabolic fingerprints of FT4 and TSH were observed, partially alleviated by the log(TSH)/FT4 ratio. These findings not only emphasize the high diagnostic value of the combined evaluation of TSH and FT4 in the assessment of thyroid function but additionally argue for a holistic approach in the diagnosis of thyroid function. More moderate endogenous effects of 3,5-T2 were evaluated by comparing its urinary metabolic fingerprint with that of the classical TH. A number of associations became apparent, indicating a function of endogenous 3,5-T2 in intermediary metabolism. Besides partially confirming associations with respect to the presented findings in animal studies, the strongest 3,5-T2-association was observed with trigonelline, a metabolite described earlier to exhibit similar beneficial effects as 3,5-T2 on glucose metabolism when used as a pharmacological agent in animal studies. An association towards hippurate indicated a partial overlap with the metabolic profile of TSH and hence consolidated results from the first two projects in the sense of a thyromimetic role of 3,5-T2 in the feedback regulation of TH. The diagnosis of thyroid disorders based on the classical markers TSH and FT4 suffers from restricted sensitivity in the subclinical range as both parameters have broad reference ranges in the general population. Therefore, in an approach to detect novel peripheral biomarkers of thyroid function, sixteen healthy young men were challenged with 250 µg of levothyroxine (L-T4) over a period of eight weeks in the fourth project presented here as part of this thesis. Monitoring of the volunteers over a period of sixteen weeks allowed delineation of the metabolic shifts first towards thyrotoxicosis and later in the context of the restoration of euthyroidism. The use of mass spectrometry for the comprehensive characterization of the metabolite as well as the protein content of samples taken at the different time points revealed profound molecular alterations, despite the lack of any clinical symptoms in the volunteers. Molecular signatures of thyrotoxicosis indicated increased energy expenditure, pronounced defense against systemic oxidative stress, a general drop in apolipoproteins, as well as increased abundances of proteins related to the coagulation cascade and the complement system. Good and robust classification of the thyroid state independent of TSH and FT4 was achieved using random forest analysis with a subset of fifteen metabolites and proteins, indicating new options in the individualized diagnosis of thyroid disorders.
Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF führt zu einer Reduktion des aortalen AIx in Ruhe. Wie sich die zentralen Parameter bei diesen Patienten unter Belastung verändern, ist bisher wenig untersucht. Probanden mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≤ 40 % und NYHA ≥ 2 und ohne Vorhofflimmern (CHF) wurden mit Kontrollprobanden ohne Herzinsuffizienz (Con) verglichen, die für Alter, Geschlecht und Nierenfunktion individuell gematcht wurden. Eine oszillometrische Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®) wurde im Liegen, im Sitzen und über die Dauer von zehn Minuten nach einer spiroergometrischen Ausbelastung durchgeführt. In Einklang mit der Studienlage sahen wir einen niedrigeren AIx bei der CHF-Gruppe vs. der Con-Gruppe im Liegen in Ruhe (28,4 ± 3,4 % vs. 19,9 % ± 2,8; p < 0,05). In sitzender Position ließ sich dies jedoch nicht reproduzieren. Unmittelbar nach der Belastung war die Pulswellengeschwindigkeit in der Con-Gruppe signifikant höher als in der CHF-Gruppe (9,09 ± 0,25 m/s vs. 8,45 ± 0,29 m/s, p < 0,05). Der AIx stieg gegenüber dem Ruhewert bei der CHF-Gruppe signifikant an und war im Vergleich zur Con-Gruppe höher. Ursächlich waren Unterschiede in der Amplitude der reflektierten Welle, welche in der Kontrollgruppe nach der Belastung im Vergleich zur Ruhemessung abnahmen, in der CHF-Gruppe jedoch nicht. Die Belastungsintoleranz bei herzinsuffizienten Patienten konnte möglicherweise durch den erhöhten AIx erklärt werden. Ursächlich hierfür war ein Anstieg der Amplitude der reflektierten Welle. Die vorliegende Arbeit liefert eine Einsicht in die komplexen hämodynamischen Auswirkungen von körperlicher Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Humanity is plagued by many diseases. Beside environmental influences, many --- if not all --- diseases are also subject to genetic predisposition and then display molecular alterations such as proteomic or metabolic aberrations. The elucidation of the molecular principles underlying human diseases is one of the prime goals of biomedical research. To this end, there has been an advent of large-scale omics profiling studies. While the field of molecular biology has experienced tremendous development, data analysis remains a bottleneck. In the context of this thesis, we developed a number of analysis strategies for different types of omics data resulting from different experimental settings. These include approaches for associations studies for plasma miRNAs and time-resolved plasma omics data. Furthermore, we devised analyses of different RNA-Seq transcriptome profiling studies coping with problems such as lack of replicates or multifactorial experimental design. We also designed machine learning frameworks for the identification of discriminatory biomolecular signatures analysing case-control or time-to-event data. All of the strategies mentioned above were developed and applied in the contexts of multi-disciplinary endeavours. They aided in the identification of plasma miRNAs associated with age, sex, and BMI as well as plasma miRNAs bearing potential as diagnostic biomarkers for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This thesis significantly contributed to a study demonstrating the utility of plasma miRNAs as prognostic biomarkers for major cardiovascular events such as ST-elevation myocardial infarction. Our approaches for analysing RNA-Seq data aided in the characterisation of murine models for Alzheimers disease and the transcriptional response of human gingiva fibroblasts to ionizing radiation exposure. Furthermore, the developed approaches were applied for studying a human model for thyrotoxicosis and for the successful identification of a multi-omics plasma biomarker signature of thyroid status. We are only beginning to understand the molecular principles underlying human diseases. The approaches and results presented in this thesis will contribute to improved understanding of biomolecular processes involved in common diseases such as Alzheimers disease, NAFLD, and cardiovascular diseases.
Da unentdeckte MRSA-Träger ein erhöhtes Transmissionsrisiko bedeuten, ist eine frühzeitige und zuverlässige Erkennung entscheidend für die Prävention nosokomialer MRSA-Infektionen als auch für die Einleitung von schnellen und damit kostensparenden Hygienemaßnahmen. Hierbei übernimmt das Aufnahmescreening eine wichtige Funktion. Der Umfang und die Ausübung dieses Screenings obliegen dabei einer Risikobewertung durch die ausführende Einrichtung.
Auf der dermatologischen Station des Universitätsklinikums Greifswald, mit einem hohen Anteil an akuten und chronischen Wunden, konnten hohe Prävalenz-, Inzidenz- und MRSA-Raten nachgewiesen werden. Dies hat im Mai/ Juni 2006 zu einem MRSA-Ausbruch geführt von dem 43% aller Patienten betroffen waren. Interventionsmaßnahmen, wie die Einführung eines generellen Aufnahmescreening im Zusammenspiel mit der Greifswalder 2-Filter-Strategie und den zugehörigen Infektionskontrollmaßnahmen zeigten sich sehr wirkungsvoll, sodass es zu keiner weiteren nosokomialen MRSA Transmissionen kam und die MRSA-Prävalenz gesenkt werden konnte. Die während der folgenden 4 ½ jährigen Interventionsperiode erhobenen Daten (z. B. MRSA-Prävalenz-, Inzidenz-, nosokomiale Inzidenz- und MRSA-Rate) wurden retrospektiv ausgewertet.
Zur Sensitivitätssteigerung des Abstrichverfahrens wurde der lokalisationsspezifische Nachweis von MRSA-Positivität, der Zeitpunkt des ersten kulturellen Nachweises sowie der zeitliche Mehrwert einer PCR-basierten Testung untersucht und ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die höchste MRSA-Detektionsrate mit dem Abstreichen von Nasen, Wunden und Hautläsionen erreicht werden konnte (100,0%) und dass eine genaue PCR (hohe Sensitivität und Spezifizität) dazu beitragen kann, die Isolations- und Sanierungstage von Verdachtspatienten zu verringern. Aus wirtschaftlichen Gründen und mit Ausnahme von Patienten mit kurzer Krankenhausverweildauer ist eine PCR-Diagnostik auf dermatologischen Stationen als Bestandteil des Aufnahmescreenings für Patienten mit Wunden, anderen akuten und chronischen Hautläsionen und in Ausbruchssituationen zu empfehlen.
Da ein generelles Screening aller Patienten unwirtschaftlich erscheint, wurde zur Analyse der Screening-Effizienz untersucht, welche Risikofaktoren (RF) sich als zielführend erweisen, um die Sensitivität eines selektiven Screenings gegenüber einem generellem Screening nicht substantiell zu beeinträchtigen. Hierzu wurden Patientendemographien, die Haupt- und Nebendiagnosen und das Vorhandensein von „klassischen“ RF (Robert Koch Institut) untersucht. In vorliegender Untersuchung wären insgesamt 35% der MR¬SA-positiven Patienten im Screening-Prozess, welcher nur „klassische“ RF nach den nationalen Empfehlungen verwendet, nicht erkannt worden. Daher wurden zur Ermittlung der Effektivität klassischer und potentiell neuer RF die MRSA-Ergebnisse sowohl mit den klassischen RF als auch mit sonstigen dermatologisch relevanten Diagnosen korreliert.
Es konnten, neben dem bereits bekannten klinischen RF Ulkus, noch zwei weitere neue RF ermittelt werden: Diabetes Typ II und atopische Dermatitis, die signifikant mit einer MRSA-Kolonisation verbunden waren. Durch Hinzufügen dieser beiden neuen Risikofaktoren würde sich die Detektionsrate um 18,3% erhöhen.
Es ist zu behaupten, dass das Screening von Patienten mit Wunden nicht zu einer erhöhten Screening-Sensitivität führt, sofern atopische Dermatitis oder Diabetes mellitus Typ II oder ein anderer klassischer Risikofaktor nicht auch vorhanden ist. Dementsprechend lässt sich ein Aufnahmescreening empfehlen unter Berücksichtigung aller klassischen RF, allerdings ohne Wunde, aber mit Diabetes mellitus Typ II und atopischer Dermatitis.
Allerdings sollte dies so lange nicht als verbindliche Empfehlung ausgesprochen werden bis weitere Studien mit größeren Untersuchungsgrößen durchgeführt wurden.
Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is an adverse transfusion reaction and the major cause of transfusion-related mortality. The syndrome occurs within six hours after transfusion and is characterized by acute respiratory distress and the occurrence of a non-cardiogenic, bilateral lung edema. TRALI is almost entirely induced by leukocyte-reactive substances which are present in the blood product and get transferred to the recipient during transfusion. The majority of cases (~80%) is caused by leukocyte-reactive immunoglobulins and is accordingly classified as immune-mediated TRALI. The responsible antibodies are generated via alloimmunization and are directed against human leukocyte antigens of class I and II or human neutrophil alloantigens (HNA). Within the HNA class, HNA-3a antibodies have an exceptional clinical relevance as they are most frequently involved in severe and fatal TRALI cases. The high mortality was associated with their characteristic ability to induce a strong neutrophil aggregation response. The described clinical relevance of HNA-3a antibody-mediated TRALI motivates the screening for new strategies for preventive or acute pharmacologic intervention. Knowledge of the molecular pathomechanisms is a crucial prerequisite and thus, respective investigations are required. In order to achieve this goal, HNA-3a antibody-induced cytotoxicity and aggregation were assessed on the molecular level by usage of flow cytometry, the granulocyte agglutination test and by phosphoproteome analysis. The current study provides insight into molecular processes during HNA-3a antibody-induced neutrophil responses and is the first to assess neutrophils using global, gel-free phosphoproteome analyses. Accordingly, it is the first to provide neutrophil phosphoproteome data in the context of TRALI. Gel-free phosphoproteome analyses of primary neutrophils required the highly selective and sensitive phosphopeptide enrichment from stable and sufficiently large protein extracts. However, an appropriate workflow did not exist and was hence developed by sequential protocol optimization steps. The developed workflow was finally proven suitable for comparative gel-free phosphoproteomics when detecting the formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine-induced activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) signaling in a proof-of-principle experiment. The following single parameter analyses were conducted to investigate neutrophils for their responses to HNA-3a antibodies in absence and presence of proinflammatory priming conditions. Results revealed that the direct stimulation of neutrophils with HNA-3a antibodies will likely not cause the induction of cytotoxic effector functions. In contrast, neutrophils react predominantly by aggregation, a process which is potentially mediated by integrins and causes a secondary, subthreshold activation of solely ERK2. Accordingly, only the neutrophil aggregation response could also be enhanced by an appropriate priming. Taken together, the single parameter analyses proved neutrophil aggregation as the main pathomechanism in HNA-3a antibody-mediated TRALI and thus, the underlying signaling pathways were investigated by global, gel-free phosphoproteomics. The following phosphoproteome analyses indicated the induction of a biphasic signaling during 30 minutes of HNA-3a antibody treatment and signaling pathways of Rho family GTPases could be associated with the first and the second phase. Additionally, the involvement of ERK signaling was indicated in the second phase and this result corroborated thus the data of the previous single parameter analyses. The comprehensive analysis of the identified signaling pathways revealed Rho, Rac and Cdc42 as central regulators and the specific inhibition of Rho in the following validating experiments led very intriguingly to a significant enhancement of HNA-3a antibody-mediated neutrophil aggregation. Hence, this result indicated a potential inhibitory effect of HNA-3a antibodies on Rho activity. Therefore, Rho inhibition was suggested to occur in parallel to an adhesion-inducing signaling pathway and might hence be involved in the stabilization of neutrophil aggregates in HNA-3a antibody-induced TRALI. The results from this doctoral thesis contributed to the generation of a new pathogenesis model for HNA-3a antibody-mediated TRALI. In this model, neutrophils respond to direct HNA-3a antibody exposure predominantly by homotypic aggregation. These potentially very stable and primed aggregates accumulate in the lung and are susceptible to parallel, proinflammatory stimulation. Subsequently, this cascade leads to full neutrophil activation and finally to TRALI induction.
The four stranded G-quadruplexes are important secondary structures of nucleic acids formed by guanosine-rich sequences. Besides the application as scaffold for technological applications, they are involved in many cellular processes such as gene regulation, replication, or maintenance of chromosomal ends. Characteristically, a large diversity of quadruplex structures is observed, whereas the correlation between sequence and structure is still not fully understood. In this thesis, the effects of modified nucleotides on G-quadruplexes were analyzed using NMR-spectroscopy to gain insight into driving forces determining the folding process. Contrary to DNA quadruplexes, the folding landscape of RNA structures is mostly restricted to parallel topologies. Therefore, ribose moieties were introduced into DNA sequences to isolate the effect of the additional hydroxy group. In this way, sequential CHO hydrogen bonds between the 2′-OH and the H8 of the 3′-neighbored anti conformer were identified and subsequently detected within RNA structures. In a second part, 2′-fluoro-2′-deoxyribose was incorporated at positions with guanosine in unfavored syn orientation. Instead of a changed global fold, the direction of the hydrogen bond network in the modified tetrad was reversed. This first example of tetrad inversion within a unimolecular quadruplex yielded a unique (3+1)-hybrid topology with only homopolar stacking interactions. Additionally, the effect was reproduced for another sequence and high-resolution structures were determined. Unfavored interactions between the 2′-fluorine and the narrow groove of the quadruplex were identified as a reason for different sugar conformations and consequent structural rearrangements.
The overarching goal of this work was to develop a biosensor based on functional nucleic acids. The biosensor should be modular, such that by exchange of the recognition unit, tailored biosensors could be created, allowing detecting a variety of analytes on demand. In the context of the cooperation with a company, initially, TNFalpha was chosen as an analyte. In a previous work, it was tried to build a modular aptazyme for TNFalpha that was based on four aptamers that were developed by SELEX. Here, these aptamers were investigated more closely by different methods (SPR, QCM). In the present work, it was proven beyond doubt that this attempt was not feasible. The aptamers were not able to bind the biologically active form of TNFalpha. An even more interesting finding was that a common tool to immobilize molecules to investigate their interactions with a binding partner, namely the streptavidin-biotin interaction, can strongly influence the result of the assay and causing false-positive results. Afterwards, it was decided to continue the work with a DNAzyme and modular approach was strictly refrained. It was tried to build aptazymes for TNFa or creatinine by in vitro selection, which failed. Most likely, the crucial factors were the ligands itself and the high demand on in vitro selection to select two functionalities (aptamer and catalytic activity) in parallel. This was the reason, to develop a new and a different method with streptavidin as a model analyte. The new strategy was to combine in vitro selection and rational design. The 17E-DNAzyme was chosen as catalytically active module. In preparation of the in vitro selection work, its properties were analyzed. An oligo-based inhibitor of the 17E-DNAzyme was rationally designed and its functionality was experimentally evaluated. Then, a library was designed which contained the 17E-DNAzyme, a randomized domain, and the inhibitor and its functionality was experimentally proven. The in vitro selection for the aptamer and the catalytic function were separated in two steps where the substrate strand was introduced in the second step. The knowledge about in vitro selection procedures, which was gained in the first trials with TNFalpha and creatinine was applied and could be substantially broadened. The crucial factors for the success of this process were identified. Most important steps are the amplification steps between the rounds and the in vitro selection pressure. The template concentration in the PCR has to be very low; the selection pressure has to be high. However, in fact, the exact quantity of "low" and "high" is difficult to determine exactly, it has to be individually evaluated for every amplification step, and this makes in vitro selection a method that requires a lot of experimental skills, optimization procedures, and experience. An EMSA was established and performed to qualitatively prove the affinity of the library for streptavidin in the first step of the in vitro selection method. For the second step, the in vitro selection of the catalytic function, considerable effort was done, but the in vitro selection did not succeed. Using the Biacore, the dissociation constant of the pool, which was applied in the second step of in vitro selection, was determined to be KD = 38 nM. This is very low, and by sequencing the pool it was found that the sequence variability was too low. The sequences share a cramp-like stem-loop structure, which hold the DNAzyme in an inactive conformation. This work presents valuable results for the development of biosensors based on nucleic acids, applying in vitro selection and rational design. Aptamers for streptavidin were selected. The library, which was used for this in vitro selection was structurally constrained. This obviously, represented an exceptionally good starting point for the in vitro selection. In this work, a lot of information about the development of in vitro selection systems was gained. Important work was done on establishing a click chemistry-based immobilization strategy. This work is going to fundamentally facilitate a new in vitro selection approach based on this immobilization strategy.
Chiral amines represent high-value fine chemicals serving as key intermediate products in pharmaceutical, chemical and agrochemical industries. In the past decades, application of amine transaminases (ATAs) for stereoselective amination of prochiral ketones emerged to an environmentally benign and economically attractive alternative to transition metal-catalyzed asymmetric synthesis to afford optically pure amines at industrial scale. However, the restricted substrate scope of wild-type transaminases prohibited the conversion of particularly sterically demanding substrates, making protein engineering indispensable. The following thesis covers elaboration of a novel assay for transaminases (Article I) and identification and development of transaminase variants in order to achieve biocatalytic preparation of a set of pharmaceutically relevant model amines, ideally in optically pure form for both stereoisomers, preferentially using asymmetric synthesis and most preferably using isopropylamine as cost-efficient amine donor co-substrate (Article II-IV). The aforementioned target amines and the corresponding precursor ketones (see Scheme 4.1) were conceived and provided by the company F. Hoffmann-La Roche to attain suitable biocatalysts for a variety of potential intermediates for active pharmaceutical ingredients. Protein engineering of the transaminase scaffolds investigated in this thesis comprised: Initial screening for suitable starting enzyme scaffolds, structure-guided rational design of these scaffolds to enable bulky planar substrate acceptance, elaboration of a sequence motif, verification of the motif and preparative-scale asymmetric synthesis reactions (Article II). For non-planar and structurally different target substrates, namely spatially bulky or bi-cyclic bridged substrates, the transaminase variants were specifically refined and a different evolutionary route had to be pursued (Article III and Article IV). These results (Article II) represent not only the first successful endeavor to engineer a PLP-fold type I amine transaminase (commonly denoted as (S)-selective) for the conversion of highly sterically demanding substrates, but also generally expanded the scope of available fold type I amine transaminases by enzymes having a novel and exceptionally broad substrate spectrum. Aside from structure-guided rational protein engineering, as well non-rational methods, such as site-specific saturation mutagenesis or directed evolution, were applied for protein-engineering. In order to do so for all of the target compounds, a novel high-throughput solid phase activity assay for transaminases that was actually developed during the master thesis, was refined and published (Article I). In the context of this thesis, the same assay principle was as well adapted for quantification of specific activities in liquid phase (Article III). A comparison of different methodologies for developing agar plate assays and a detailed step by step protocol of our transaminase assay are illustrated in a book chapter.
In this work, the discovery, expression and characterization of new eukaryotic Baeyer-Villiger monooxygenases (BVMOs) from yeasts has been shown. A rational design of one of these enzymes led to the identification of key residues to alter the sulfoxidation activity of this group of enzymes. Additionally, in another rational design approach, the cofactor specificity of the BVMO cyclohexanone monooxygenase from Acinetobacter calcoaceticus could be substantially altered to accept the much cheaper and therefore industrially more relevant cofactor NADH.
In this work, the regioselectivity of different Baeyer-Villiger monooxygenases (BVMOs) for the conversion of selected substrates was reversed or improved by protein engineering. These studies highlight the importance of substrate positioning for the regioselectivity and that the position of the substrate can be efficiently influenced by introducing proper mutations. It was shown that the beneficial mutations for all BVMOs were partly in corresponding positions. Additionally, the sulfoxidation activity and the stability of BVMOs were targeted and improved by applying protein engineering.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci), a human pathobiont, express and expose several proteinaceous colonization and virulence factors on its surface to facilitate on the one hand colonization of the upper respiratory tract and on the other hand pathogenesis in the host. In this study the interaction of two of such factors referred to as pneumococcal virulence factor A (PavA) and pneumococcal virulence factor B (PavB) and acting as microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules (MSCRAMMs), was delineated with the two host matricellular proteins fibronectin (Fn) and vitronectin (Vn). Despite similarity in nomenclature, PavA and PavB represent two diverse pneumococcal proteins with respect to their structure and association with the pneumococcal surface. PavA is a non-classical surface protein (NCSP) with an ambiguous mode of secretion and anchorage while PavB is a characteristic MSCRAMM, anchored via sortase A to pneumococcal peptidoglycan. PavB has a signature of repetitive modules termed as streptococcal surface repeats (SSURE). Pneumococci preferentially interact with immobilized human Fn. In vitro cell culture adherence assays demonstrated that cell bound Fn facilitates the adherence of pneumococci to the host cells and this particular interaction is indifferent to host cell type and is species non-specific. Flow cytometry and immunoblot analyses further indicated the ability of pneumococci to interact with the soluble form of Fn in a dose-dependent but species non-specific manner. The molecular interaction of PavA and PavB (via its SSURE domains) with Fn was delineated further in detail via several direct protein-protein interaction approaches. Ligand overlay assays, surface plasmon resonance studies and SPOT peptide arrays demonstrated that PavA and PavB target at least 13 out of the 15 type III fibronectin domains located in the C-terminal part of Fn. Strikingly, both pneumococcal fibronectin-binding proteins (FnBPs) recognize similar peptides in targeted type III repeats. Structural comparisons revealed that the targeted type III epitopes cluster on the inner strands of both β-sheets forming the fibronectin domains. Importantly, synthetic peptides of FnIII1, FnIII5 or FnIII15 bind directly to FnBPs PavA and PavB, respectively. Thus, analysis of interaction of pneumococcal FnBPs PavA and PavB revealed a probable conserved and/or common pattern of molecular interaction with human Fn. In addition to Fn, pneumococcal PavB interacts with other host matricellular proteins such as human plasminogen (Plg) and human thrombospondin-1 (hTSP-1). Pneumococcal proteins such as PspC and PspC-like Hic have earlier been demonstrated to interact with hTSP-1 as well as human Vn, thereby depicting a redundant function as MSCRAMMs. In this study the role of PavB as a pneumococcal vitronectin binding protein (VnBP) was assessed. Flow cytometric analysis suggested PavB as VnBP, because strains deficient for PavB exhibited a significantly decreased ability to acquire vitronectin compared to wild-type pneumococci. When using a double knockout, deficient in expression of PavB and the VnBP PspC, the pneumococcal interaction with vitronectin was completely abolished. The direct protein-protein interaction assays such as far western ligand overlay, ELISA, and surface plasmon resonance indicated the interaction of SSURE domains with both soluble and immobilized Vn. However, the binding activity depends on the number of SSURE domains with five SSURE showing the highest binding activity to Vn. The interaction of PavB with Vn was charge dependent and heparin sensitive as analyzed by ELISA. The importance of the heparin binding domains of Vn in this interaction was further analyzed via direct protein-protein interaction approaches. Binding studies (far western ligand overlay, ELISA, and surface plasmon resonance) with truncated recombinant Vn fragments indicated that PavB targets the C-terminal heparin-binding domain (HBD3) of vitronectin, a characteristic shared with PspC, hence, suggesting a conserved molecular interaction of pneumococci with Vn. In addition to its function as an MSCRAMM, PavB has the capability to interact directly with host epithelial cells via an unknown cellular receptor. Thus, this study aimed to identify cellular receptor(s) for PavB. In vitro cell culture adherence and invasion assays confirmed that pneumococcal PavB is involved in promoting pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells without employing any molecular bridge. The direct interaction between PavB and host epithelial cells was further confirmed via direct binding assays when using Cy5-labeled PavB and flow cytometric analysis. Strikingly, exogenously added human vitronectin competitively inhibited binding of PavB to respiratory epithelial cells. This observation led us to hypothesize that the major vitronectin receptor αvβ3 integrin acts as a potential receptor for PavB. This hypothesis was supported by functional blocking assays with monoclonal antibodies recognizing specific integrin subunits. The results revealed reduced binding of PavB in the presence of bound antibodies recognizing αv integrin indicating that PavB employs αvβ3 integrin as its direct receptor on eukaryotic cells. This was further confirmed via a direct binding assay of PavB to mouse embryonic fibroblasts (MEFs) where cells lacking αvβ3 demonstrated a marked decrease in binding to PavB. Although functional blocking assay and direct binding assay with MEFs supported the role of αvβ3 integrin as a direct adhesin for PavB, RNA interference of αv integrin in epithelial cells did not impair the binding of PavB in αv-knocked down cells in comparison to non-transfected cells. Finally, surface plasmon resonance (SPR) analysis indicated the direct interaction between pneumococcal PavB and recombinant αvβ3 integrin. In this study we report for the first time the interaction of a Gram-positive extracellular pathogen, namely Streptococcus pneumoniae, with one of the host ICAMs, namely the αvβ3 integrin. In conclusion, the present study analysed some of the aspects of molecular interaction of pneumococcal MSCRAMMs PavA and PavB with hFn and hVn. The hot spots of interaction on C-terminal FnIII repeats were delineated for PavA and PavB. HBD3 was revealed to be pivotal for PavB-Vn interaction. In addition the redundant role of pneumococcal PavB as an MSCRAMM was demonstrated. Furthermore this study successfully identifies a direct receptor for pneumococcal PavB, namely αvβ3 integrin. The mechanism and biological rationale of this newly identified interaction is a matter of debate and awaits further scientific analyses.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Veränderungen der Wurzelkanaloberfläche, des -volumens und des Kanalverlaufs sowie des Dentinabtrags durch Instrumentierung von Wurzelkanälen an extrahierten Zähnen mit drei verschiedenen Nickel-Titan-Systemen zu bestimmen. Die Auswertung wurde anhand von Micro-CT Bildern vor und nach der Präparation im apikalen, mittleren und koronalen Wurzelkanalanteil durchgeführt. Die Blindstudie umfasste 18 Unterkiefermolaren mit jeweils zwei mesialen und einem distalen Wurzelkanal. Diese wurden zufällig in drei Gruppen eingeteilt und mit den vollrotierenden Feilensystemen ProTaper Next™ (Dentsply Sirona, York, USA) und F6 SkyTaper (Komet, Brasseler GmbH, Lemgo, Deutschland) sowie dem reziproken System WaveOne™ (Dentsply Sirona, York, USA) bis ISO 25 (mesiale Kanäle) bzw. ISO 40 (distale Kanäle) präpariert und anschließend anhand von Überlagerungen der Micro-CT Bilder vor und nach der Aufbereitung analysiert. Der Anstieg des Volumens sowie der Oberfläche des gesamten Wurzelkanalsystems nach der Aufbereitung ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Kein Feilensystem war in der Lage, die Oberfläche des Wurzelkanalsystems vollständig zu instrumentieren. Die Analyse der drei Feilensysteme ProTaper Next™, F6 SkyTaper und WaveOne™ zeigte in allen Wurzelkanälen unbearbeitete Flächen. Das WaveOneTM-System mit einer Konizität von 8% trug im Vergleich zu den jeweils 6% konischen ProTaper Next™ und F6 SkyTaper nur im mittleren Drittel der mesialen Kanäle signifikant mehr Dentin ab. Für die distalen Kanäle konnten keine Unterschiede in Bezug auf den Dentinabtrag zwischen den drei Feilensystemen festgestellt werden. Die Auswertung der Ergebnisse zur Kanalbegradigung zeigte bei allen drei Nickel-Titan-Systemen leichte, für den klinischen Gebrauch jedoch vernachlässigbare, Begradigungen im Wurzelkanalverlauf, ohne signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten Instrumentengruppen. Die unterschiedlichen Bewegungsmuster (vollrotierender und reziproker Modus) hatten keine Auswirkungen auf die Ergebnisse in dieser Studie. Auch die M-Wire® Behandlung (spezielles Wärmebehandlungsverfahren) der ProTaper Next™ und WaveOne™ Instrumente zeigte in dieser Studie keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter. Die Prüfung der drei Feilensysteme ergab, dass unter den Studienbedingungen alle Systeme geeignet sind, eine angemessene und sichere Präparation des Wurzelkanalsystems ohne Komplikationen wie z.B. Instrumentenfraktur oder Via falsa durchzuführen.
Posttranslationale Proteinmodifikationen beeinflussen Proteinaktivitäten und Signalwege innerhalb einer Zelle und haben somit vielfältige Auswirkungen auf den Stoffwechsel von Bakterien. Um die genauen Mechanismen besser verstehen zu können, wurde in dieser Arbeit das Phosphoproteom von Streptococcus pneumoniae D39 untersucht. Der Schwerpunkt lag dabei in der Entwicklung besserer Auswertestrategien und der damit einhergehenden verbesserten Identifizierung von Phosphoproteinen. Um dies zu bewerkstelligen, wurden die Proteinextrakte durch gelfreie und gelbasierte Methoden aufgetrennt. Die Auswertung der Experimente erfolgte zunächst durch klassische Proteinidentifizierung mit Hilfe von Proteindatenbanken. Zusätzlich wurden Spektrenbibliotheken von S. pneumoniae D39 aufgebaut und diese für eine bessere Proteinidentifizierung sowie Phosphoproteinidentifizierung genutzt. Anschließend wurden zur Quantifizierung des Phosphoproteoms dieses Pathogens verschiedene Quantifizierungsmethoden getestet und modifiziert. Hierbei wurde zum einen das Phosphoproteom einer Kinasedeletionsmutante von S. pneumoniae D39 über die Spotintensitäten von 2D Gelen mit dem Wildtyp verglichen. Zusätzlich wurden die Auswirkungen dieser Kinase auf das globale S. pneumoniae D39 Proteom mittels SILAC sowie der neu erstellten Spektrenbibliothek aufgezeigt. Eine weitere etablierte Quantifizierungsmethode für Phosphoproteine in der Arbeit war die Kombination von metabolischer Markierung und 2D Gelen. Die Veränderung des Phosphoproteoms wurde an dem industriell bedeutsamen Bakterium Bacillus pumilus anhand von oxidativem Stress aufgezeigt.
Neuropathische Schmerzen sind besonders schwierig zu behandeln. Hierfür werden Prozesse im Gehirn verantwortlich gemacht, die eine Art Schmerzgedächtnis generieren und unterhalten. Weiterhin wird angenommen, dass diese Veränderungen auch für typische Begleitsymptome, wie Sensibilitätsverlust und Bewegungseinschränkungen von Patienten verantwortlich sein könnten. Diese Prozesse und Veränderungen sind Folge fehlgeleiteter, maladaptiver, neuronaler Plastizität. Da neuronale Plastizität jedoch ein kontinuierlicher Prozess ist, der moduliert werden kann, ist anzunehmen, dass auch die schmerzbedingten Veränderungen grundsätzlich positiv beeinflussbar sind. Ziel der zugrundeliegenden Untersuchung war es, die Modulierbarkeit von pathologischen Veränderungen bei neuropathischen Schmerzpatienten durch die Anwendung lokaler kutaner Anästhesie zu erfassen. Hierzu wurde eine Gruppe von Patienten, die unter dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom leidet, untersucht. Jeweils vor und nach der Anwendung einer lokalen kutanen anästhesierenden Creme wurden periphere sensorische und motorische Tests durchgeführt. Des Weiteren wurde mit Hilfe der TMS die SICI als Korrelat der Erregbarkeit des motorischen Kortex gemessen. Alle Messungen wurden in einem weiteren Durchgang mit Hilfe einer Placebo-Creme kontrolliert.Es zeigte sich, dass nur die Anwendung der anästhesierenden Creme in der Lage war, die pathologisch erhöhte Erregbarkeit im betroffenen Kortex zu senken und die verminderte taktile Diskriminationsfähigkeit der Fingerspitzen zu verbessern. Auch wurden feinmotorische Fähigkeiten signifikant verbessert. Obwohl ein Zusammenhang zwischen den pathologischen Veränderungen und dem Schmerzniveau zu bestehen scheint, zeigte sich hier ,durch die Intervention, keine Veränderung. Nichtsdestotrotz wurde deutlich, dass typische, zum Teil langjährig bestehende Symptome, durch eine einfache Intervention moduliert werden konnten. Sowohl bei der Entstehung von Symptomen als auch bei der hier gezeigten Modulierbarkeit spielte die neuronale Plastizität eine entscheidende Rolle. Die Förderung von neuronaler Plastizität in eine physiologische Richtung wird in Zukunft, neben der medikamentösen Therapie, ein weiterer wichtiger Bestandteil in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen werden. Hierbei könnte die Unterstützung durch die temporäre lokale kutane Anästhesie im Rahmen eines spezialisierten Bewegungstrainings, wie zum Beispiel die Spiegeltherapie, eine große Rolle spielen.
Diese experimentellen Arbeit untersuchte die Auswirkungen und das Potenzial eines sensomotorisch kombinierten Lernparadigmas für die linke Hand von gesunden Rechtshändern. Hierzu wurden die Fingerkuppen der linken Hand mithilfe eines TENS-Gerätes elektrisch stimuliert und die Hand anschließend motorisch trainiert. Die Überlegenheit dieser Methode gegenüber einer rein motorischen Intervention zeigte sich in dem insgesamt größeren Leistungszuwachs sowohl der trainierten als auch der passiven Hand in der Interventionsgruppe. Wir konnten ein verbessertes taktiles Auflösungsvermögen im stimulierten Bereich nachweisen, welches einherging mit einer abnehmenden cortikalen Aktivierung. Es bestand eine Korrelation zwischen der Zunahme des taktilen Auflösungsvermögens und der Verbesserung einer taktil anspruchsvollen Trainingsaufgabe. Ein positiver Effekt zeigte sich auch bei nicht trainierten Aufgaben und resultierte in einer Zunahme der Griffkraft. Außerdem konnte ein Prädiktor für die Ergebnisse einer somatosensorisch geführten Transferaufgabe identifiziert werden – die niedrige Ausgangsaktivierung in der contralateralen Hirnhälfte zeigte höheres Lernpotenzial an, was auf Erfolge besonders für Schlaganfallpatienten mit schlechter contralateraler Rekrutierung hoffen lässt. Mithilfe der fMRT konnten wir eine Verschiebung der Informationsverarbeitung von cortikal in Richtung Basalganglien und Cerebellum nachweisen. Die repetitive elektrische Stimulation der Fingerkuppen könnte eine sinnvolle Strategie darstellen, um motorisches Training noch weiter zu verbessern. Die durchschnittliche Leistungssteigerung um 3% macht einen Deckeneffekt bei jungen gesunden Erwachsenen wahrscheinlich. Aufgrund des Potenzials der Intervention bietet es sich an, die Untersuchungen nun auf neurologisch erkrankte und ältere Populationen auszuweiten.
Aufgrund des Fortschritts in der Entwicklung von innovativen medizinisch-diagnostischen Technologien wie z. B. lab-on-a-chip Systemen, steht der Allgemeinbevölkerung eine Vielzahl an Selbsttests rezeptfrei und frei verkäuflich insbesondere über das Internet beziehbar zur Verfügung. Selbsttests werden definiert als Tests von Körperproben (z. B. Blut, Urin, Stuhl, Speichel), die auf die eigene Initiative des Konsumenten und ohne die Anwesenheit von medizinischem Personal zur Untersuchung von Erkrankungen bzw. Erkrankungsrisiken durchgeführt werden können. Das Ziel dieser Arbeit war es die psychologischen, situativen und anwendungsbezogenen Prädiktoren der Nutzung von medizinisch-diagnostischen Selbsttests zu untersuchen. Es wurden vier Studien durchgeführt, die auf den folgenden drei Erhebungen basierten: (1) einer Repräsentativerhebung von 2.527 Personen in Deutschland, (2) einem faktoriellen Survey mit 1248 Vignetten, die durch 208 Studenten beantwortet wurden sowie (3) einer On-line-Befragung von 505 Selbsttestern und 512 Nicht-Selbstestern, die repräsentativ im Hinblick auf die Verteilung von Alter und Geschlecht zur Teilnahme an der Studie einge-laden wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Nutzung von Selbsttests durch die traditionellen gesundheitspsychologischen Prädiktoren, d.h. Selbstwirksamkeit, wahrgenommene Vulnerabilität, wahrgenommener Schweregrad und Handlungs-Ergebnis-Erwartung, vorhergesagt werden konnte. Nichtsdestotrotz war jedoch eine Adaptation der allgemeinen Konstrukte (z.B. allgemeine Selbstwirksamkeit) an die Situation „Selbsttestung“ notwendig, um die Vorhersagekraft zu verbessern (z.B. selbsttestbezogene Selbstwirksamkeit). Die klassischen Gesundheitsmodelle werden traditionell genutzt, um Gesundheit zu verbessern (z.B. Steigerung der sportlichen Tätigkeit), Krankheiten vorzubeugen (z.B. durch die Einschränkung von Alkohol- und Rauchverhalten) oder Krankheiten zu begrenzen (z.B. Gesundheitsscreenings, Selbstabtastung) und Gesundheit wieder aufzubauen (z.B. Verbesserung der Ernährung). Durch die Aufnahme von (a) Technikaffinität und (b) antizipiertem Affekt bzgl. der Anwendung eines Selbsttests konnte die Vorhersage der Nutzung eines Selbsttests verbessert werden. Darüber hinaus wurde eine Vielfalt an unterschiedlichen persönlichen Gründen für die Nutzung eines Selbsttests genannt. Die häufigsten Gründe waren zur Beruhigung bzw. Bestätigung bei Unsicherheit und Zweifel sowie eine höhere wahrgenommene Vulnerabilität für eine Krankheit. Der Hauptgrund für die Selbsttestung hing insbesondere von der Indikation ab, die untersucht wurde. Schließlich wurden als Grund für die Bevorzugung eines Selbsttests gegenüber der konventionellen Untersuchung bei einem Arzt vor allem praktische Gründe der Anwendung von Selbsttests genannt (z.B. schneller Erhalt der Testergebnisse, Vermeidung von Wartezeiten für Arzttermine). Die persönlichen Gründe für die Selbsttestung könnten die unterschiedlichen Häufigkeiten für die Nutzung von Selbsttests in Deutschland (8,5%) im Vergleich zu den Niederlanden (16%) und dem Vereinigten Königreich (13%) erklären. Beispielsweise wurden in den Niederlanden Präventionskampagnen (z.B. von der Kidney Association oder Municipal Health) durchgeführt, in denen die Nutzung von Selbsttests für die Untersuchung einer Nierenerkrankung und Chlamydien empfohlen und Tests kostenfrei an Laien versendet wurden. Demgegenüber wurden in Deutschland bislang noch keine solchen Kampagnen durchgeführt. Nichtsdestotrotz könnte der Bedarf an und die tatsächliche Nutzung von Selbsttests auch in Deutschland steigen, da die Verfügbarkeit von Selbsttests auf deutschsprachigen Internetseiten steigt und es einen Fachärztemangel insbesondere in ländlichen Gebieten gibt. Darüber hinaus spiegelt sich die große praktische und soziopolitische Relevanz des Themas “Selbsttestung” etwa auch in aktuellen Studien zur selbstständigen Behandlung von Krankheiten mit nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten (sog. „Selbstmedikation“) wieder. Aus diesem Grund sollte in zukünftigen Studien das Verhalten sowie das emotionale Befinden der Tester nach Erhalt ihrer Testergebnisse genau exploriert werden. Schließlich gaben die Anwender von Selbsttests an, diese insbesondere genutzt zu haben, um sich selbst bzgl. ihres allgemeinen Gesundheitszustandes zu beruhigen. Da vergangene Studien jedoch bereits aufgezeigt haben, dass Informationen zur Sensitivität und Spezifität nur begrenzt in den Anwendungsbeschreibungen von Selbsttests zu finden sind, sollte die Allgemeinbevölkerung im Hinblick auf potentiell falsch-positive und falsch-negative Testergebnisse sowie weitere Handlungsmöglichkeiten besser aufgeklärt werden, um die Anwender nicht in falscher Gewissheit zu belassen.
The intracellular life cycle of the human immunodeficiency virus (HIV) is modelled using ordinary differential equations (ODEs). Model parameters are obtained from the literature or fitted to experimental data using parameter estimation procedures. Key steps in the life cycle are inhibited singly and in combination to show the effects on viral replication. The results validate the success of highly active antiretroviral therapy (HAART), and in addition DNA nuclear import is identified as a novel influential therapeutic target.
Forests are and have been of major importance to cover a variety of societal needs. Today the demands on forests are ever increasing with sequestering carbon and balancing the climate, to name only a few. To cover those requirements forests need vital, productive, and sustainable. A difficult concept as such as the understanding of a healthy forest varies greatly. Nevertheless, forests still have to produce a sufficient amount of yield while threatened by changing climate conditions. These are predicted to bring extended and more intense drought periods as well as a higher frequency of storms and the promotion of secondary disturbances like insects calamities to also rise. In this complex situation of high and versatile demand the focus is on the allocation of the “right” forest. Forest management is requested to balance the needs of humans against those of wildlife against those of the trees themselves. To gain the respective knowledge on species responses and provenance growth, now and in the future research gaps need to be closed. All factors influencing tree growth and therefore ultimately yield need to be understood and special focus needs to be on the interactions within the forest ecosystem. One of the parameters in understanding aggregated tree growth is the dynamic of growth. This can be visualised by dendroecological methods, providing a picture of growth within the individual years. Growth dynamics are dependent on multiple factors, some, like soil being preconditioning and other like climate causing short-term responses. In this thesis I focus on the influence of climate on annual tree growth using a new approach of daily climate data to calculate climate-growth correlations. This method has the advantage of representing tree processes better than the former approach of using monthly means. Furthermore the program enables the user to feed climate scenarios and therefore estimate future growth. To gather information on species as well as provenance differences to provide advice to foresters I used different trials in Britain and Germany. On the British site different oak species were planted while the German sites are stocked with various spruce provenances. For the latter we additionally used stable carbon isotope analysis to calculate intrinsic water use efficiency. The climate-growth correlations revealed differences between the oak species with a generally higher linkage to precipitation than temperature. While the differences are clear, the question of thresholds and the role of extreme events became apparent in this work. VII Abstract Assessing the impact of extreme events using dendrometer data revealed little differences in the response to short term events of the three investigated species, oak, beech, and pine. We were able to pick up stimulus-response-relationships and as a novel result no species-specific responses were found when focusing on such a small time frame. The provenance trials offered the opportunity to investigate the potential of the use of daily climate data more closely. The two contrasting sites planted with six spruce provenances each gave an insight on the adaptive potential of provenances as well as an indication on the response times. Depending on the proceeding environmental and the local climate conditions decisions have to be made on the species or provenance selection. This thesis provides a method as well as insight on the behaviour of the important European species beech, oak, pine, and spruce. It, however, highlights the limitations such methods have for large scale estimates. While general trends on the response to specific soil factors can be used, the climatic responses, be it thresholds or climate-growth correlations can only be seen within the ecological context of their sampling region.
Ein neuer vielversprechender Ansatz, die Resistenz von Tumorzellen gegen Zytostatika zu umgehen, stellte die Hemmung von selenhaltigen Redoxenzymen, Glutathionperoxidase (GPx) und Thioredoxinreduktase (TrxR), dar. Das Ziel dieser Arbeit war, neuartige GPx-Inhibitoren zu entdecken und zu entwickeln. Der erste Ansatz war die Synthese und biologische Testung einer Zuckeracetal-Struktur, die als GPx-1-Inhibitor postuliert wurde. Synthetische Abwandlungen ergaben vier Acetale aus Glucosederivaten und Benzaldehyden. Jedoch zeigten diese ersten hergestellten Verbindungen keinerlei Hemmwirkung auf die bovine GPx-1. Der zweite Ansatz war, bereits bekannte, schwach aktive Leitstrukturen durch Koordinierung von Pt(II) an den Heterozyklus (2-Methylimidazol, Imidazol oder Pyrazol) zu stärkeren Hemmstoffen der GPx abzuwandeln, wobei das Platin(II)-atom an das Selen des Enzyms koordiniert und dies irreversibel hemmt. Es wurde eine Substanzbibliothek aus 15 heterozyklischen Liganden synthetisiert, welche anschließend mit Cis- oder Transplatin zu den cis- bzw. trans-Monochlorido-Platin(II)-Komplexen umgesetzt wurden. So wurden 28 Platinverbindungen in guter Reinheit erhalten und verschiedenen biologischen Testungen unterzogen. Diese Testungen umfassten Versuche zur Hemmung der bovinen GPx-1, wobei jedoch festgestellt wurde, dass dieses Enzym nicht gehemmt wurde. Weiterhin wurde untersucht, ob die TrxR, ein weiteres Selen-abhängiges Redoxenzym, durch diese Verbindungen inhibiert wird, was teilweise der Fall war, auch wenn keine eindeutigen Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden konnten. Die Pt(II) enthaltenden Substanzen wurden auch auf ihre Fähigkeit, die Proliferation von humanen Krebszelllinien zu hemmen, getestet. Es wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen in der Lage sind, die Zellteilung mit IC50-Werten unterhalb 1 µM zu unterbinden. Dabei handelte es sich meist um cis-konfigurierte Platin(II)-Verbindungen, aber auch manche trans-Pt-Komplexe waren aktiv. Auch konnte gezeigt werden, dass der Zelluntergang durch Apoptose herbeigeführt wird Diese ermutigenden Ergebnisse belegen, dass ein Platinkomplex nicht zwangsläufig bifunktionell sein muss, um das Zellwachstum effektiv zu hemmen. Weiterhin wurde eine starke Kreuzresistenz zu Cisplatin nur bei ein paar Substanzen beobachtet, manche Verbindungen konnten die Kreuzresistenz sogar vollständig umgehen. Ein paar Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnten beschrieben werden. Zwei cis-trans-Paare der Platin(II)-Komplexe wurden dann für weitergehende Bindungsstudien an DNA ausgewählt. Hierzu wurde die Bindung an Kalbsthymus-DNA untersucht, ebenso wie die Bindung an zelluläre DNA, das Aufwinden von supercoiled DNA, die Veränderung des DNA-Schmelzverhaltens und des Circulardichroismus (CD) von DNA durch Bindung der Platinkomplexe, sowie die Veränderung der Ethidiumbromid-Fluoreszenz durch Hinzugabe der Verbindungen. Es stellte sich heraus, dass die strukturell ähnlichen Verbindungen sehr unterschiedliche Einflüsse auf die DNA haben, was auch in Zusammenhang mit ihrem hydrolytischen Zerfall während der Assays stehen könnte. Da Stabilitätsprobleme bemerkt wurden, wurden die hergestellten Verbindungen mittels HPLC und UV/Vis-Spektroskopie genauer untersucht um ihre Stabilität in wässrigen Medien beurteilen zu können. Es wurde festgestellt, dass die verwendeten Hydrazone in wässrigen Medien zu Benzaldehyden bzw. Acetophenonen und wahrscheinlich zu den korrespondierenden Hydraziden zerfallen. Die Stabilität der Verbindungen könnte starke Einflüsse auf die Ergebnisse der biologischen Testungen haben, sodass dies immer mit berücksichtigt werden sollte, wenn die Ergebnisse interpretiert werden. Es kann nicht aus-geschlossen werden, dass (i) die dargestellten Ergebnisse in Wirklichkeit die Ergebnisse der Zerfallsprodukte sind, und dass (ii) es einen gemeinsamen Grund für den Zerfall und die Auswirkungen im DNA- und Zellmodell gibt. Trotzdem oder auch deswegen handelt es sich um eine vielversprechende Substanzklasse, bei der sich eine nähere Untersuchung hinsichtlich Aufnahme in die Zelle, DNA-Bindung und -Reparatur lohnt, um zu ergründen, ob Resistenzen umgangen werden können. Auch die Zerfallsprodukte sollten hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität untersucht werden. Eine weitere Verbindungsklasse, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, waren N-heterozyklische Carben (NHC)-Au(I)-Komplexe. Sie basierten hauptsächlich ebenfalls wie die Platinverbindungen auf Hydrazonen, auch hier sollte durch die Koordinierung des Metallatoms an den Heterozyklus Imidazol eine Wirkungssteigerung erreicht werden. Die untersuchten Verbindungen zeigten eine starke Inhibition der GPx, der Glutathionreduktase (GR) sowie der TrxR. Eine Selektivität für ein bestimmtes Redoxenzym ist somit mit diesen Verbindungen nicht gegeben, weshalb sie keine guten Kandidaten für weitere Wirkstoffentwicklungen darstellen.
Zielstellung
Zugang zu Gesundheitsversorgung ist eine Dimension von Versorgungsqualität; eine zugangsgerechte Versorgung setzt ein den Versorgungsbedarfen angemessenes Versorgungsangebot voraus. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war, die regionale Verteilung von zahnärztlichen Versorgungsangeboten und -bedarfen am Beispiel des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommern (M-V) zu analysieren und zu prognostizieren. Zudem sollten Maßnahmen zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten evaluiert werden.
Methodik
Auf der Basis von Zahnarzt-, Bevölkerungs- und Morbiditätsdaten wurden zunächst die regionalen Versorgungsangebote und -bedarfe des Bundeslandes M-V in 2001 und 2011 dargestellt. Anschließend wurde ein Modell zur Vorhersage der regionalen Verteilung von zahnärztlichen Versorgungsangeboten und -bedarfen entwickelt, validiert und zur Projektion des Jahres 2030 angewandt. Dazu wurden die zu erwarteten Zu- und Abgänge an Zahnärzten in jeder Region sowie die zu erwartenden Bedarfe modelliert. Dabei wurden drei Szenarien dargestellt (Best/Worst/Moderate Case). Vorhandene Maßnahmen zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten wurden mittels systematischer Literaturanalyse gesichtet und auf ihre Wirksamkeit überprüft.
Ergebnisse
In 2001 und 2011 zeigte sich eine signifikante regionale Ungleichverteilung in dem Verhältnis von Versorgungsangeboten und -bedarfen. Das entwickelte Vorhersagemodell zeigte eine hohe Validität. Der Rückgang der Bevölkerung in M-V bis 2030 sowie eine parallel dazu einhergehende Reduktion des Bedarfs zahnmedizinischer Leistungen führten zu einer signifikanten Abnahme der regionalen Versorgungsbedarfe. Auf der anderen Seite wurde bis 2030 eine Abnahme der Versorgungsangebote vor allem im ländlichen Raum beobachtet. In zwei der drei modellierten Szenarien überstieg das Versorgungsangebot den benötigten Versorgungsbedarf in M-V. Dabei wurden sowohl über- als auch unterversorgte Gebiete identifiziert. Wir erwarten eine Verschärfung der regionalen Ungleichversorgung bis 2030. Die Wirksamkeit der zahlreichen Instrumente zur Steuerung der räumlichen Verteilung von Zahnärzten ist nur bedingt belegt.
Schlussfolgerung
Die bestehende Ungleichverteilung des Verhältnisses von Versorgungsangeboten und -bedarfen wird sich bis 2030 vermutlich verschärfen. Eine generelle Unterversorgung ist nicht zu erwarten. Entscheidungsträger in der Versorgungsplanung stehen diverse Steuerungsmaßnahmen zur Bekämpfung der Fehlverteilung zur Verfügung. Vor der Anwendung dieser Maßnahmen sollte deren Wirksamkeit in Modellstudien ermittelt werden.
Pharmaceutical residues are found in increasing concentrations in the environment and in potable water where they have verifiable effects on aquatic life. Conventional methods for water treatment are not able to sufficiently abate these generally stable compounds. It was found that physical plasma generated directly in water can degrade several of these recalcitrant organic pollutants. Studies on the basic plasma chemical processes for the model system of phenol showed that the degradation is primarily caused by hydroxyl radicals. This was confirmed by reaction chemistry and spin trap enhanced electron paramagnetic resonance spectroscopy (EPR). The degradation of diclofenac and its by-products were investigated in detail to perform a first risk-assessment of the new technology. Findings are not limited to the application of plasma but applicable to other advanced oxidation processes (AOP) that are based on the generation of hydroxyl radicals as well. Additionally, pulsed corona plasma and pulsed electric fields were assessed for their capacity to kill Legionella pneumophila in water. Whereas it was possible to kill L. Pneumophila with both methods, plasma treatment resulted in an enhanced bacterial killing. Therefore, advanced oxidation processes (AOP) and plasma treatment in particular are some of the few feasible approaches to decompose recalcitrant compounds in water.
Investigation on the primary and secondary metabolism of marine and terrestrial endosymbionts
(2017)
Ph.D. thesis describes the metabolism of marine fungus and isolation of natural product for human use in part I and also describes earthworm endosymbiosis mechanism in part II. From the marine fungus project, three new producers have been identified for the previously reported bioactive secondary metabolites. And, from the Earthworm endosymbiosis project, the role of primary metabolites in the host fitness has been partially studied. the results outcome will be a partial contribution to microbial symbiosis.
Cathepsin C (syn. Dipeptidyl-Peptidase I, CTSC) ist eine lysosomale Cysteinprotease, die in zahlreichen Geweben verschiedener Spezies exprimiert wird und der eine wichtige Role bei entzündlichen Erkrankungen zugeschrieben wird. Bislang ist nicht bekannt, ob und inwieweit dies auch Bedeutung in der akuten Pankreatitis hat. Von anderen lysosomalen Enzymen wie Cathepsin B und L ist bekannt, dass sie die Aktivierung von Trypsinogen regulieren. So spaltet Cathepsin B Trypsinogen zu aktivem Trypsin, während mit Cathepsin L ein enzymatisch inaktives trunkiertes Trypsin resultiert. Das Vorhandensein von aktivem Trypsin ist eine entscheidende Voraussetzung für die kaskadenartige Aktivierung weiterer Proteasen, welche den pankreatischen Schaden bei der akuten Pankreatitis bedingen. Anhand von immunhistochemischen Färbungen, enzymatischer Messungen und Western Blot-Analysen konnte gezeigt werden, dass Cathepsin C in Azinuszellen exprimiert und ähnlich wie Cathepsin B in der Frühphase der akuten Pankreatitis intrazellulär in die Zymogenfraktion umverteilt wird. In isolierten und mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin (1 µM) stimulierten Azinuszellen fand sich eine Zunahme der intrazellulären Aktivierung von Cathepsin C, die vergleichbar mit der Aktivität von Cathepsin B und Trypsin war. In vorbereitenden Versuchen konnten für ex-vivo Versuche in pankreatischen Azinuszellen optimale Konzentrationen eines für Cathepsin C spezifischen Substrates (Gly-Arg-AMC) und Inhibitors (Gly-Phe-CHN2) etabliert werden. Durch den Inhibitor konnte eine intrazelluläre Cathepsin C Reduktion um ca. 25% erreicht werden. Diese war begleitet mit einer Verminderung der intrazellulären Cathepsin B-Aktivität, jedoch nicht mit einer Verminderung von Trypsin oder Elastase. Auch blieb die azinäre Nekrose unverändert. Ebenso konnte ein direkter Effekt von Cathepsin C auf die Trypsinogenaktivierung in-vitro ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Cathepsin C an der Aktivierung von Pro-Cathepsin B beteiligt ist. Die unveränderte Aktivierung der Zymogene sowie die nicht veränderte Nekrose der Azinuszellen deuten darauf hin, dass der pankreatische Schaden unabhängig vom in Azinuszellen exprimierten Cathepsin C sein muss. Die Ergebnisse lassen ferner vermuten, dass diese lysosomale Protease zusätzliche Effekte auf weitere Proteasen haben muss, da trotz Reduktion von Cathepsin B eine unveränderte Trypsinogenaktivierung beobachtet wurde. Diese Analysen sollen Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Eine erhöhte arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen sowie für eine erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität. Die arterielle Pulswellengeschwindigkeit (PWV) ist der beste Parameter zur Beschreibung der arteriellen Gefäßsteifigkeit. Der Vascular Explorer (VE) ist ein einfach zu bedienendes Messgerät zur nicht-invasiven oszillometrischen Bestimmung der aortalen PWV (aoPWV) und anderer Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit. In vorliegenden Studie konnte gemäß den Empfehlungen der ARTERY Society von 2010 erstmalig für die mit dem VE gemessene aoPWV eine akzeptable Übereinstimmung mit der invasiv gemessenen aoPWV sowohl für gleichzeitig als auch zeitversetzt durchgeführte Messungen gezeigt werden (n = 24, MW der Differenzen -0,57 m/s, SD = 0,92 m/s, bzw. n = 49, MW der Differenzen = -0,03 m/s, SD = 1,37m/s). Die kurzfristige Reproduzierbarkeit wiederholter aoPWV-Messungen mit dem VE war exzellent (n = 91, MW der Differenzen = -0,15 m/s, SD = 0,61 m/s). Bei wiederholten aoPWV-Messungen mit dem VE an zwei aufeinander folgenden Tagen war die Übereinstimmung akzeptabel (n =34, MW der Differenzen -0,62 m/s, SD = 0,83 m/s). Als signifikanter Einflussfaktor auf die aoPWV konnte der systolische Blutdruck identifiziert werden (p = 0,008). Der in dieser Studie benutzte Computeralgorithmus zur Berechnung der Pulstransitzeit (PTT) nach der Intersecting-Tangent-Methode und somit der aoPWV zeigte zur manuellen Standardmethode eine hohe Korrelation und akzeptable Übereinstimmung nach Bland-Altman-Analyse (r = 0,91, R2 = 0,82, MW der Differenzen 0,91 m/s, SD 1,47 m/s). Bei aoPWV > 12 m/s zeigte sich jedoch ein systematischer Bias mit Überschätzung der aoPWV durch den Computeralgorithmus. In der praktischen Anwendung offenbarte sich die Artefaktanfälligkeit des im VE benutzen Algorithmus. Diesbezüglich wurden in vorliegenden Studie Qualitätskriterien entwickelt, die die Anwendung und die Interpretation der vom VE gemessenen aoPWV-Werte erleichtern sollen. Dies gilt insbesondere in Hinblick auf die weitere Verwendung des VE für klinische und wissenschaftliche Zwecke. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es noch zusätzlicher wissenschaftlicher Studien bedarf, um die Frage zu klären, ob die mit dem VE gemessene aoPWV ein prognostischer Faktor für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen oder Mortalität ist. Diese Erkenntnis könnte dann einen weiteren Schritt auf dem Weg zum Ziel darstellen, Risikogruppen für kardiovaskuläre Erkrankungen anhand der mit dem VE gemessenen aoPWV identifizieren und gezielt therapieren zu können.
Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von kaltem Atmosphärendruckplasma und Natriumhypochlorit, allein oder in Kombination, auf einen Enterococcus faecalis Biofilm in Wurzelkanälen von extrahierten Zähnen zu vergleichen. Die antibakterielle Wirksamkeit wurde durch Ermittlung des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten pro Milliliter bestimmt (log10CFU/ml). Zusätzlich wurden rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen angefertigt, um den Behandlungseffekt auf den Biofilm zu visualisieren. Die adjuvante Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma hat im Vergleich zur 12 min Monotherapie mit Natriumhypochlorit einen besseren, wenn auch statistisch nicht signifikanten Effekt auf die Keimreduktion in einem Enterococcus faecalis Biofilm. Die Behandlung mit Argon-O2-Plasma allein zeigt eine signifikante Verbesserung der Wirksamkeit bei einer Verlängerung der Behandlungszeit von 6 auf 12 min, blieb aber hinter der Keimreduktion nach Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma zurück.
Estimating effects of craniofacial morphology on gingival recession and clinical attachment loss
(2017)
Objectives: Currently, evidence for the association between face morphology, attachment loss and
recession is lacking. Face type can be described by the ratio of facial width and facial length. We
hypothesize, that the facial type might be related to gingival recession (REC) and clinical attachment
loss (CAL) and that a broad face is associated with less recession and attachment loss than a long
face.
Materials and methods: Data from the 10 year follow-up of the Study of Health in Pomerania
(SHIP-2; 2008-2012; 2333 participants) were used. Periodontitis was assessed by probing depth (PD)
and clinical attachment loss (CAL). Generalized regression models were used to assess associations
between specific landmark distances extracted from magnetic resonance images (MRI) head scans
and clinically assessed gingival recession adjusting(REC) or clinical attachment loss(CAL) adjusting
for relevant confounders.
Results: Maximum cranial width was negatively associated with mean REC and mean CAL
(p<0.05). Also, higher mean REC and higher mean CAL correlate positively with long face
(B=0.361 with 95% CI), upper anterior facial height.
Conclusion: According to the results of the present study, gingival recession and clinical attachment
loss were associated with higher Prosopic face and facial length indices results.
Die vorliegende Arbeit adressiert die Nutzbarkeit des humanen Speichelproteoms als diagnostisches Instrument im Kontext einer oralen Mukositis bei Kopf- und Halskarzinoms. Als häufigste Nebenwirkung einer Radio(chemo)therapie kann die Mukositis therapielimitierend sein und hat für betroffene Patienten meist eine Einschränkung ihrer Lebensqualität zur Folge. Trotz der guten Verfügbarkeit von Speichel existieren wenige Studien, welche zeigen, dass das Speichelproteom für die Diagnostik einer Krankheit oder zur Therapieentscheidung nutzbar ist. Das hat unter anderem seinen Grund in der Komplexität der massenspektrometrischen Methode. Die erste Veröffentlichung (Golatowski et al. 2013) erarbeitete deshalb einen Standard in der Probengewinnung von Speichel. Als Ergebnis steht die Empfehlung zur Nutzung eines Paraffin-Kaugummis, aufgrund des hohen Speichelvolumens und der guten Vergleichbarkeit mit der nichtstimulierten Salivation beim identifizierten Proteom. In einer zweiten Veröffentlichung (Jehmlich & Golatowski et al. 2014) wurden C18 Mikrosäulen verschiedener Hersteller bezüglich ihres Einflusses auf die Proteinidentifizierung verglichen. Die Säulen sind notwendig für die Entsalzung und Aufreinigung eines Peptidgemisches. Mit allen verwendeten Säulen konnten ähnliche Ergebnisse erzielt werden, wobei die ZipTip® µC18 sowie C18 Systeme der OASIS® HLB μElution 96er Well Platte und TopTip® C18 Pipettenspitzen leicht überlegen sind. In der letzten Arbeit (Jehmlich et al. 2015) wurden die gewonnenen Erkenntnisse genutzt, um die Speichelproben von Patienten mit Kopf- und Halskarzinom zu untersuchen. Insgesamt zeigten wir die Möglichkeit, alterierte Proteine zwischen zwei Patientengruppen massenspektrometrisch zu detektieren. Mit den gefundenen Daten konnte demonstrieren werden, dass massenspektrometrische Techniken geeignet sind, um schon vor Behandlungsbeginn Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung einer oralen Mukositis prädisponiert sind. Es ist hierbei die Proteinklasse der Metalloproteinasen hervorzuheben, da diese für einen therapeutischen Ansatz gegen Mukositis interessant sind. In Zukunft werden jedoch größere und voraussichtlich multizentrische Studien erforderlich sein, um ausreichend große Patientenkohorten zusammenzustellen und die Klassifikation speziell für Patienten ohne Mukositisrisiko sensitiver zu gestalten.
Aiming at the goal of individualized medicine, this dissertation develops a generic methodology to individualize risk factors and phenotypes via metabolomic data from the urine. As metabolomic data can be seen as a holistic representation of the metabolism of an organism at certain time point, metabolomic data contain not only information about current life-style factors like diet and smoking but also about latent genetic traits. Utilizing this integrative attribute, the dissertation delivers a metric for biological age (the metabolic age score) which was shown to be informative beyond chronological age in three independent samples. It was associated with a broad range of age-related comorbidities in two large population-based cohorts, predicted independently of classical risk factors mortality and, moreover, it predicted weight loss subsequently to bariatric surgery in a small sample of heavily obese individuals.
Subsequently to this work, the dissertation built a definitional framework justifying the procedure underlying the metabolic age score, delivering a general framework for the construction of individualized phenotypes and thereby an operationalization of individualization in statistical terms. Conceptualizing individualization of the process of differentiation of individuals showing the same phenotype despite different underlying biological traits, it was shown formally that the prediction error of a statistical model approximating a phenotype is always informative about the underlying biology beyond the phenotype if the predictors fulfill certain statistical requirements. Thus, the prediction error facilitates the meaningful differentiation of individuals showing the same phenotype. The definitional framework presented here is not restricted to any kind of data and is therefore applicable to a broad range of medical research questions.
However, when utilizing metabolomic data, technical factors, data-preprocessing, pre-analytic features introduce unwanted variance into the statistical modeling. Thus, it is unclear whether predictive models like the metabolic age score are stable enough for clinical application. The third part of this doctoral thesis provided two statistical criteria to decide which normalization method to remove the dilution variance from urinary metabolome data performs best in terms of erroneous variance introduced by the different methods, aiding the minimization of biological irrelevant variance in metabolomic analyses.
In conclusion, this doctoral thesis developed a general, applicable, definitional framework for the construction of individualized phenotypes and demonstrated the value of the methodology for clinical phenotypes on metabolomic data, improving on the way the statistical treatment of urinary data regarding the dilution correction.
Das Disialogangliosid GD2 stellt ein attraktives Zielantigen für die Immuntherapie des Neuroblastoms dar, da es ubiquitär und in hoher Dichte auf den Neuroblastomzellen exprimiert wird. Vor kurzem gelang die Entwicklung einer effektiven passiven Immuntherapie für Hochrisiko-Patienten, basierend auf dem anti-GD2-Antikörper ch14.18. Da es mittels der passiven Immuntherapie nicht gelingt, ein Immungedächtnis zu induzieren, bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit darin, eine Strategie für eine aktive Immuntherapie zu entwickeln. Diese Strategie basierte auf dem Konzept des anti-Idiotyp-Antikörpers, welcher das ursprüngliche Antigen imitiert und als das interne Abbild dieses Antigens gilt. Eine aktive Immuntherapie mit einem solchen anti-Idiotyp-Antikörper kann damit eine antigen-spezifische humorale Immunantwort generieren. Ein entsprechender anti-Idiotyp-Antikörper namens Ganglidiomab, welcher das Tumorantigen GD2 imitiert, wurde bereits mittels klassischer Hybridomtechnik in unserer Arbeitsgruppe generiert und in vitro charakterisiert. Die vorliegende Arbeit konnte nun zeigen, dass eine aktive Immunisierung mit Ganglidiomab im syngenen Neuroblastom-Mausmodell eine humorale GD2-spezifische Immunantwort induziert und die Aktivierung der GD2-spezifischen Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität und Komplement-abhängigen Zytotoxizität bewirkt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden für eine alternative DNA-Vakzinierung zwei Expressionsplasmide generiert, die für die single-chain variable fragments (scFv, Einzelkettenfragmente) des anti-Idiotyp-Antikörpers Ganglidiomab kodierten. Beide scFv-Expressionsplasmide zeigten in vitro ein GD2-spezifisches Mimikry und führten in vitro zu einer intrazellulären scFv-Proteinexpression und Proteinsekretion. Es konnte damit geschlussfolgert werden, dass sich beide Expressionsplasmide gut für eine zukünftige DNA-Vakzinierung eignen. Zusammenfassend demonstrierten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass sowohl eine Proteinvakzinierung mit einem das GD2 strukturell imitierenden anti-Idiotyp-Antikörper als auch eine DNA-Vakzinierung mit den darauf basierenden scFv erfolgsversprechende Ansätze im Hinblick auf eine aktive Immunisierung beim Hochrisiko-Neuroblastom darstellen.
In der vorliegenden Arbeit sollen bekannte und neuartige Inhibitoren der Glutathionperoxidasen sowohl in ihrer Eigenschaft als Inhibitor, als auch deren Effekte in Tumorzellen näher charakterisiert werden. Dabei standen zu Beginn die Mercaptobernsteinsäure sowie Tiopronin besonders im Fokus. Es konnte gezeigt werden, dass beide Substanzen effektiv bovine Glutathionperoxidase inhibieren, wobei die Effektivität sowohl in IC50-Werten als auch in Inhibitionskonstanten (Ki) ausgedrückt werden konnten. Durch Adaption des GPx-Assays auf humane GPx-Aktivität konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Mercaptobernsteinsäure in der Lage ist, humane GPx-Aktivität zu reduzieren, allerdings nicht Tiopronin. Kombinationen von Mercaptobernsteinsäure mit Wasserstoffperoxid auf Tumorzellen zeigten erhöhte Akkumulationen reaktiver Sauerstoffspezies in Relation zu Zellen, die nur mit Wasserstoffperoxid inkubiert wurden. Die Glutathionperoxidase könnte in zellulären Systemen durch Mercaptobernsteinsäure gehemmt sein. Entsprechende Kombinationen mit Tiopronin zeigten den gegenteiligen Effekt, Tiopronin scheint als Antioxidans zu fungieren. Auch Kombinationen von Tiopronin mit Cisplatin, Doxorubicin und Methotrexat zeigten teilweise Wirkungsverluste der Zytostatika. Weiterführend wurde im Rahmen der Arbeit eine neue Klasse von Inhibitoren der Glutathionperoxidase identifiziert, die Pentathiepine. Durch unterschiedliche heteroaromatische Grundkörper sowie verschiedenen Substituenten konnten interessante Struktur-Wirkungsbeziehungen detektiert werden. Bei der Charakterisierung der inhibitorischen Aktivität gegenüber der Glutathionperoxidase stellte sich heraus, dass es sich offenbar um irreversible- sowie kompetitive Inhibitoren handelt. Die inhibitorischen Eigenschaften sind dabei in Bezug auf inhibitorische Potenz sowie Selektivität aller bisher bekannten Inhibitoren überlegen. Pentathiepine zeigen aber auch auf zellulärer Ebene interessante Eigenschaften, da sie in einer Vielzahl verschiedener Tumorzellen viabilitäts- bzw. proliferationsinhibierende Eigenschaften besitzen, mit IC50-Konzentrationen im unteren mikromolar-Bereich. Korrelationsanalysen zeigten, dass offenbar die Proliferationsinhibition der Pentathiepine mit der inhibitorischen Aktivität gegenüber der Glutathionperoxidase einhergeht. Weiterführend konnte gezeigt werden, dass Pentathiepine massiv reaktive Sauerstoffspezies in den Zellen induzieren und Apoptose auslösen. Die Apoptose-Einleitung wurde durch Annexin-V/Propidiumiodid-Markierung, Detektion von PARP-Spaltprodukten sowie durch die Bestimmung der Mitochondrien-Funktionalität durch Visualisierung des mitochondrialen Membranpotentials bestätigt. Zusammenfassend scheint eine Apoptoseauslösung über den intrinsischen Signalweg vorzuliegen. Durch die Zelllinie HAP-1 sowie deren Glutathionperoxidase-1 ausgeknockten Variante konnten Zytostatika identifiziert werden, auf die knockout-Zellen besonders sensitiv reagieren. Zu diesen gehören Cisplatin-Analoga, Lomustin und Temozolomid. In Kombinationsuntersuchungen mit diesen Zytostatika konnte gezeigt werden, dass für die Kombination von Cisplatin mit Pentathiepinen kein positiver Effekt resultiert. Die Zytotoxizität von Cisplatin wurde dabei in verschiedenen Tumorzellen durch die gleichzeitige Inkubation mit Pentathiepinen abgeschwächt. Kombinationen von Lomustin bzw. Temozolomid mit Pentathiepinen und Mercaptobernsteinsäure führten zu signifikanten Wirkverstärkungen in den untersuchten Zelllinien. Zusammenfassend lässt sich verfassen, dass die neuen Glutathionperoxidase-Inhibitoren ein nützliches Werkzeug zur Aufklärung biologischer Prozesse in Tumorzellen in Bezug auf den Umgang mit oxidativem Stress darstellen können. Gezeigt wurde, dass die kombinatorische Gabe von Inhibitoren der Glutathionperoxidase mit verschiedenen Tumortherapeutika durch eine verstärkte Toxizität aussichtsreich erscheint und in Hinblick auf die häufig sehr schlechten Prognosen verschiedener Tumorerkrankungen, die Tumortherapie durch Zusatz von Pentathiepinen verbessert werden könnte.
Staphylococcus aureus (S. aureus) is the leading cause of serious diseases in human both from hospital and community associated infections. Some clinical manifestations of S. aureus infections are infective endocarditis (IE), osteoarticular infections, skin and soft tissue, pleuropulmonary, and device-related infections. In Germany, S. aureus is the second most common cause of hospital-acquired (HA) infections. About 16.7% of these nosocomial infections are caused by HA-MRSA clinical isolates. It has been a huge threat for the clinicians/scientists to control the emergence of such infections caused by S. aureus. S. aureus exhibits increasing virulence and resistance to various antibiotics, complicating prevention and treatment of infections. Eventually, active and passive vaccines might be the alternative strategy to deal with S. aureus related diseases. An effective S. aureus vaccine would provide great potential security and many societal benefits. However, so far vaccine trials have failed often due to limited number of available antigen candidates (monovalent/single antigen) in the clinical trials. Efforts to develop not only S. aureus vaccine but also prognosis or diagnosis tools are challenging tasks. That was the motivation point for the current thesis to identify potential antigen candidates for the aid of vaccine development using immunoproteomics approaches. From the earlier studies, passive immunisation with CP5, CP8, PNAG, ClfA, SdrG, alpha-hemolysin and active immunisation with IsdB, SEB, ClfA, CP5, CP8 were examined during preclinical trials and found to be the best examples for potential vaccine candidates. The antibody responses against S. aureus infections are heterogenous, still it is possible to identify the antibody signatures to a number of corresponding S. aureus antigens, whose abundance and presence could correlate to the disease state and may predict treatment outcome. To support this hypothesis, goals were set to develop and validate serological assay by indirect detection using suspension array technology (SAT). During the study, an antigen library of 140 recombinant S. aureus antigens was generated. Further serological assay were developed and validated to monitor the insights of antibody mediated humoral responses during S. aureus infection from various episodes of S. aureus infection. As an outcome, potential immunogenic antigen candidates were identified which may be used as candidates in active/passive vaccination and to stratify the patient. In total, three studies were carried out using serum and plasma samples from S. aureus nasal colonised healthy individuals (carriers and non-carriers) and bacteraemia patients (control, complicated and uncomplicated sepsis). Bead-based assays were performed and subsequent statistical analyses were done to identify immunogenic antigens that might discriminate between the different clinical status and outcome. Screening of healthy individuals (study-1) have shown significantly higher IgG responses against 14 antigens in S. aureus nasal carriers compared to non-carriers. Furthermore, the clonal complex 30 group of healthy carriers has shown significantly higher IgG responses against toxic shock syndrome toxin-1 (Tsst1) in comparison to non-clonal complex 30 healthy carriers. Study-2 have shown extensively higher IgG responses against 67 antigens in control samples compared to sepsis patients. 50% of the antigens eliciting different immune responses belonged to the extracellular components of S. aureus. The IgG responses against MSCRAMM proteins such as FnbA, FnbB, Efb-1 have been shown to be significantly higher in complicated sepsis. Study-3 have shown notably higher IgG responses against 8 antigens (Plc, SspB, IsaA, SEM, GlpQ, HlgC, SACOL0444, SACOL0985) at baseline in uncomplicated sepsis patients compared to patients subsequently developing complicated sepsis. In summary, the group of immunogenic antigens that have been identified in these studies using immunoproteomics approach could be a starting point for the development of S. aureus vaccines. Moreover, the suspension array technology approach facilitated the identification of new S. aureus antigen candidates in addition to earlier reports. The current results of this study support the hypothesis that it is possible to identify a serological response to potential S. aureus antigens that correlate to progression of S. aureus infections.
Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit
gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein
unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien
zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale
Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen
Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten
Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und
Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von
Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K.
Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider
Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von
Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf
Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme
von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien
aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf
eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem
QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass
Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für
atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.
The thyroid as the largest endocrine gland mainly produces and secretes the thyroid hormones (TH): 3,3’,5-triiodo-L-thyronine (T3) and its pro-hormone L-thyroxine (T4). Besides the impact on growth, normal development, bone marrow structure, the cardiovascular system, body weight and thermogenesis, TH play a vivid role in many metabolic regulatory mechanisms in almost all tissues. Thyroid diseases are relatively prevalent and cause, due to the resulting TH imbalances, a broad spectrum of effects. Many of them manifest in pathologically increased or decreased TH levels defined as hyperthyroidism or hypothyroidism, respectively. Routinely, determination of the thyroid state is based on the assessment of the classical markers TSH and free T4. However, this practice has several drawbacks. Moreover, elucidation of the pleiotropic effects of TH on multiple molecular pathways is mostly based on cell culture, tissue and rodent models. Analysis of animal biofluids like serum and urine using metabolomics approaches demonstrated the extensive impact of TH on other body compartments. In contrast, proteome profiling has not been exploited for the comprehensive characterization of the general metabolic effects of TH. Plasma as a large and diverse compartment of the human proteome provides a great opportunity to identify novel protein markers of thyroid function as well as to characterize metabolic effects of TH in humans.
Therefore, a study of experimental thyrotoxicosis was performed with 16 male volunteers treated with 0.25 mg/d levothyroxine (L-T4) for 8 weeks to induce a hyperthyroid state. Plasma samples were collected before the L-T4 application started, two times during the treatment and additionally two times after withdrawal. Proteome analysis revealed remarkable alterations including increased levels of two known proteins known to correlate with TH levels (sex hormone-binding globulin and cystatin C). The correlation with free T4 levels revealed 76 out of 437 detected proteins with a Pearson correlation coefficient of r ≥ |0.9|. One prominent signature included 10 coagulation cascade proteins exhibiting significantly increased plasma levels during thyrotoxicosis, thereby revealing a trend towards a hypercoagulative state in hyperthyroidism. To overcome the statistical drawbacks of the Pearson correlation analysis, additionally a mixed-effect linear regression model using serum free T4 concentrations as exposure and protein abundances as outcome while controlling for age, BMI, and batch was implemented. Application of this model resulted in the detection of 63 proteins with significant associations to free T4 levels. Besides the already mentioned augmented coagulation, a significant drop in the amounts of three apolipoproteins (ApoD, ApoB-100 and ApoC3) was observed. Furthermore, an increased abundance of proteins assigned to the complement system was detected.
Experimental studies in humans were complemented by corresponding analyses in murine models. In the current work, plasma samples of two murine studies including male C57BL/6 wildtype mice were analyzed to elucidate the impact of thyroid dysfunction on the plasma proteome. The first study was similarly designed as the human model of experimentally induced thyrotoxicosis and assigned the animals to three groups: a control group, a T4 treatment group, and a T4 recovery group, whereupon the latter first received T4 followed by a subsequent TH normalization period. A high proportion of plasma proteins exhibited significantly different protein levels during T4 application (n = 120), where 90 of these also showed a corresponding reverse trend after T4 withdrawal (T4 recovery vs. T4), thereby displaying transient alterations. The molecular pattern of hyperthyroidism in the murine model indicated, as in the human study, a pronounced decrease in apolipoproteins. However, in clear contrast to the human data, the levels of proteins related to the coagulation cascade and complement system were also transiently decreased in mice, while being increased in humans.
The second murine analysis focused on the impact of hyper- and hypothyroidism caused by T3 or T4 treatment and MMI/KClO4 application, respectively. In general, compared to the first murine study less clear alterations of protein levels were detected. Proteins related to the complement system revealed fewer changes in the T3 group and only marginal changes after T4 induction. Unexpectedly, the MMI/KClO4-induced hypothyroidism caused a reduction of the levels of several proteins assigned to the complement system, although different components and factors were affected.
Generally, rodent studies partially provided a divergent picture of TH action as compared to human studies. However, in spite of inconsistent results in studies regarding the effects of TH that are possibly due to species-specific differences, an important role of TH on several metabolic and other pathways, e.g. in the process of blood coagulation and apolipoprotein regulation, is evident. The results from both murine and human studies presented here provide novel insights into changes in the plasma proteome in the context of thyroid diseases which might contribute to a better understanding of TH action on metabolism and other pathways.
Body sensations play a crucial role in the etiology and maintenance of diverse anxiety and health problems (e.g., in panic disorder or respiratory diseases) as they may be perceived as threatening and consequently elicit anxious responses. The factors that may affect the perception of bodily sensations as a threat and thus modulate the anxious response to body sensations have so far rarely been studied. Therefore, the present thesis targeted at elucidating the effect of contextual (i.e., the predictability, expectation, and proximity of a threat) and dispositional factors (i.e., tendency to fear arousal sensations or trait fear of suffocation) on the defensive response to body sensations.
In study 1, it was investigated how a personality factor, that is, fear of suffocation, affects the acquisition of fear to body sensations (i.e., mild dyspnea induced by inspiratory resistive loads) and contexts when faced with a predictable and unpredictable respiratory threat (i.e., severe dyspnea). Study 2 aimed at examining the main and interactive effects of the tendency to fear arousal sensations, again a personality trait factor, and current arousal expectations as varied by situational variables on anxious responding to arousal sensations. In this study, expected and unexpected arousal sensations were induced by administering caffeine in coffee or bitter lemon soda, respectively. Moreover, in study 3, it was explored how subjective anxiety, bodily symptoms, and defensive respiratory responses change and might culminate into active defense behavior (i.e., escape/active avoidance) during increasing dyspnea that was evoked by inspiratory resistive loads increasing in intensity. For a detailed analysis of the factors that contribute to the initiation and maintenance of avoidance of or escape from increasing dyspnea, in study 4 changes in subjective, autonomic, somatic reflex and brain responses were analyzed during repeated avoidance of increasing dyspnea.
In study 1, it was demonstrated that only individuals who fear suffocation learned to fear mild dyspnea preceding the onset of severe dyspnea and developed anxiety during a context of unpredictable respiratory threat. Moreover, the data from study 2 indicate that individuals who fear arousal sensations show an increased attention allocation towards unexpected arousal sensations and higher threat appraisal when expecting arousal sensations. Increasing intensity of dyspnea as provoked in study 3 led to increased defensive respiratory responses that were associated with increased symptom reports in individuals with high compared to low fear of suffocation. Moreover, culminating dyspnea elicited repeated avoidance behavior preceded by increases in defensive respiratory mobilization. The analysis of repeated avoidance of increasing dyspnea in study 4 revealed that physiological fear responses might be involved in the initial initiation of this avoidance behavior while no indication of response preparation and physiological arousal was related to persistent avoidance.
Taken together, the present data suggest that the fear of suffocation, as well as the tendency to fear arousal sensations along with the predictability, expectation, or proximity of interoceptive threat, may increase the perceived threat and thus the anxious response to body sensations. Therefore, contextual and dispositional factors may set the stage for the culmination of body sensations into defensive action and might contribute to the development of pathological anxiety and fear of body sensations. The present findings are integrated into the current literature and discussed in relation to the development and maintenance of pathological anxiety and fear of body sensations.
Untersuchungen zum Mechanismus der oralen Absorption von Trospiumchlorid an gesunden Probanden
(2017)
In Deutschland leiden ca. 15 % der über 40-jährigen am Syndrom der überaktiven Blase (overactive bladder, OAB), welches durch plötzlich auftretenden, nicht aufhaltbaren Harndrang definiert wird. Trospiumchlorid (TC) ist ein kationischer, wasserlöslicher, antimuskarinerger Arzneistoff mit einer stark variablen Bioverfügbarkeit von ca. 10 %, der häufig zur Behandlung der OAB eingesetzt wird. Aufgrund seiner quartären Ammoniumstruktur überwindet er die Hirnschranke nicht und löst somit keine kognitiven Nebenwirkungen aus, was einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika darstellt. Zielsetzung dieser Arbeit war die Optimierung seines schlechten oralen Absorptionsverhaltens.
TC überwindet die Enterozytenmembran als Substrat des Efflux-Carriers P-glycoprotein (P-gp) und des Aufnahmetransporters organic cation transporter 1 (OCT1). Durch die geringe Expression von P-gp in den proximalen Dünndarmabschnitten und einer gleichmäßigen Expression von OCT1 im gesamten Darm vermuteten wir ein „Absorptionsfenster“ für TC in diesem proximalen Dünndarmareal.
In zwei nach ähnlichem Design durchgeführten kontrollierten, randomisierten, cross-over Studien der Phase I versuchten wir dieses vermutete „Absorptionsfenster“ mit der Simulation gastroretentiver Darreichungsformen für TC gezielt zu bedienen. Das TC sollte dabei mit Hilfe der Antrum-Motilität über einen längeren Zeitraum, in portionierten Mengen aus dem Magen in den Dünndarm befördert werden. In der offenen, vier-armigen GI-Studie (gastric infusion) benutzten wir dafür eine Magensonde über die 30 mg in Wasser gelöstes TC in einem Zeitraum von 6 h in den Magen infundiert wurden (GI). Im Vergleich dazu stand die orale Einnahme einer 30 mg schnell freisetzenden TC-Filmtablette (immediate release, IR). Die Applikationen erfolgten jeweils im nüchternen Zustand (fasted) und nach dem Verzehr einer standardisierten fettreichen Mahlzeit (FDA; fed).
In der NaHCO3-Studie (Natriumbikarbonat) simulierten wir unter Ausnutzung der verzögerten Magenentleerung nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit eine physiologische Form der gastroretentiven Darreichung von TC. Durch Zugabe einer NaHCO3-Kapsel zu TC (IR-TC + NaHCO3) als Brausesubstanz in Kontakt mit Magensäure, sollte TC gleichmäßig mit dem Mageninhalt vermischt werden, um interindividuelle Unterschiede in der TC-Bioverfügbarkeit zu verringern. Im Vergleich standen die intravenöse Gabe von TC (IV-TC) und die Komedikation eines NaHCO3-Placebos (IR-TC + NaHCO3-Placebo).
Die geplanten Ansätze zur Verbesserung des Absorptionsverhaltens von TC gelangen in beiden Studien leider nicht.
Mit Hilfe von pharmakokinetischem modelling der aus der GI-Studie gewonnenen Daten, postulierten wir mögliche Gründe. So fanden wir heraus, dass es im menschlichen Darm zwei „Absorptionsfenster“ für TC geben muss. Ein schmaleres mit geringerer Permeabilität im Jejunum und ein breiteres mit höherer Permeabilität im Caecum/Colon ascendens. Ursächlich hierfür könnten die lokale Häufigkeit und das Wechselspiel der in diesen Arealen vorkommenden Transportproteine P-gp und OCT1 sein. Der Versuch durch Gastroretention ein proximales „Absorptionsfenster“ zu bedienen erwies sich daher nach pharmakokinetischer Modellanalyse als Fehlkonzept. In zukünftigen Studien sollten weitere Darreichungsformen erprobt werden, die insbesondere auf eine Freisetzung des TCs im zweiten „Absorptionsfenster“ mit einer höheren Permeabilität für TC abzielen.
Prüfungsangst stellt eine schwerwiegende und häufig auftretende psychische Störung dar. In der klinischen Praxis war die Abgrenzung klinisch relevanter Prüfungsangst von subklinischer Prüfungsaufregung lange Zeit schwierig und die psychische Störung wurde uneinheitlich als soziale oder als spezifische Phobie kodiert, weil es an eindeutigen Diagnosekriterien mangelte. In den vergangenen Jahrzehnten intensiver Beforschung des Themenkomplexes Prüfungsangst, insbesondere durch die Pädagogische Psychologie, wurden vielfältige Variablen mit Prüfungsangst in Verbindung gebracht und als direkte oder indirekte Prädiktoren diskutiert. Bislang fehlte es jedoch an der Integration dieser unterschiedlichen Erklärungsansätze in ein geeignetes Rahmenmodell. Zunächst wurde untersucht, ob sich das „Test Anxiety Inventory“ (TAI) eignet, klinisch unauffällige von klinisch relevanter Prüfungsangst abzugrenzen. Dazu wurden eine Stichprobe 47 prüfungsängstlicher Patienten einer Psychotherapieambulanz und eine Gruppe von 41 Studenten mit gesunden Ausmaßen an Prüfungsangst verglichen. Dabei wurde auch untersucht, mittels welcher Diagnose die Prüfungsangst der Patienten von den behandelnden Therapeuten kodiert wurde und ob sich objektivierbare Unterschiede zwischen unterschiedlich klassifizierten Patienten finden lassen. Im zweiten Schritt wurden in Anlehnung an das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews (2007) die wichtigsten Prüfungsangstprädiktoren hinsichtlich ihrer prädiktiven Validität für die Unterscheidung pathologischer und gesunder Prüfungsangstintensitäten analysiert. Im dritten und letzten Arbeitsschritt wurde eine Stichprobe von 22 Prüfungsangstpatienten im Längsschnittverlauf einer kognitiv-verhaltenstherapeutischen Behandlung unter realistischen Therapiebedingungen betrachtet. Ziel war es dabei zu überprüfen, ob die bisherigen Erkenntnisse auch für die Vorhersage des Therapieerfolgs bedeutsam sind. Ein Cut-Off-Wert von 80 Punkten im TAI scheint sich zur Unterscheidung klinischer und nicht-klinischer Ausmaße an Prüfungsangst zu eignen. Das Krankheitsbild der untersuchten Prüfungsangstpatienten zeigt sich sehr einheitlich und ist unabhängig von der vergebenen Störungsdiagnose des Therapeuten. Das Vorliegen einer komorbiden depressiven Erkrankung beeinflusst nicht die Schwere der Prüfungsangst. Selbst bei Beachtung des Einflusses der grundsätzlichen psychischen Belastung ist eine Unterscheidung pathologischer und nicht-pathologischer Prüfungsangst anhand der Konstrukte Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration im Lernen und Perfektionismus möglich. Diese Variablen mit der höchsten diskriminierenden Validität entspringen allen drei Erklärungsebenen des Prüfungsangstmodells von Zeidner und Matthews, welches sich offensichtlich zur Untersuchung der Bedeutung der unterschiedlichen Prüfungsangstprädiktoren eignet. Im Rahmen der psychotherapeutischen Behandlung der Prüfungsangst kam es zwar insgesamt zur Reduktion prüfungsängstlicher, depressiver und sozialängstlicher Symptome sowie der grundsätzlichen psychischen Belastung, jedoch haben die Patienten sehr unterschiedlich auf die Behandlung angesprochen. Nahezu 50 Prozent der behandelten Betroffenen weisen auch nach dem Therapieende noch immer klinisch relevante Werte an Prüfungsangst und nur unerhebliche Verbesserungen der anderen interessierenden Variablen auf. Die Bedeutung der Variablen Elaboration, Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept und Selbstbeschuldigung bestätigt sich auch in der Längsschnittanalyse. Der empfohlene Cut-Off-Wert im TAI sollte in repräsentativen Stichproben repliziert und das Instrument konventionell zur Diagnostik von Prüfungsangst verwendet werden um die Identifikation pathologischer Prüfungsangst zu erleichtern und dem Screening sowie der Differentialdiagnostik der Störung zu dienen. Schwere und Generalisierungsgrad sozialängstlicher Symptome sollten in der Prüfungsangstdiagnostik stärker beachtet werden. Die Möglichkeit, Prüfungsangst wie im DSM-5 als Sozialphobie mit dem Spezifikator „Nur in Leistungssituationen“ zu diagnostizieren, sollte zukünftig auch im ICD Anwendung finden um die Kodierung der Prüfungsangst zu vereinheitlichen. Parallel vorliegende psychische Erkrankungen sollten frühzeitig im Verlauf der Diagnostik in ihrer Bedeutung als Ursache oder Folge von Prüfungsangst identifiziert werden um entsprechende Ableitungen für den Behandlungsplan vornehmen zu können. Die klinische Forschung sollte sich stärker auf das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews und bei Replikation unserer Ergebnisse auf die zentralen Prüfungsangstprädiktoren Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration und Perfektionismus konzentrieren. Entsprechende Behandlungsansätze sollten gezielt auf ihren Therapieeffekt hin untersucht werden. Zudem sollte genau analysiert werden, welche weiteren Faktoren es gibt, die über das Therapieansprechen entscheiden.
Psychological health is a result of the effective interplay between explicit and implicit attempts to regulate ones’ emotions (Koole & Rothermund, 2011). Emotion regulation refers to processes that influence the intensity, the duration and the type of emotion experienced (Gross & Thompson, 2007). While explicit emotion regulation comprises effortful mental processes, implicit emotion regulation refers to processes that require no monitoring and terminate automatically (Gyurak, Gross, & Etkin, 2011).
In the present thesis, explicit and implicit strategies to regulate emotions were investigated. In Study 1, a well-established paradigm (Gross & Levenson, 1993) was adapted to examine the up- and down-regulation of positive and negative emotions using two different explicit emotion regulation strategies. To infer on the neurobiological correlates, blood oxygen level dependent (BOLD) brain activity was recorded using functional magnetic resonance tomography. Furthermore, as a trait marker for the individual ability to regulate emotions, heart rate variability (HRV) was acquired during rest. In Study 2, implicit emotion regulation was examined. Therefore, a well-established fear extinction paradigm was compared to a novel approach based on the integration of new information during reconsolidation (Schiller et al., 2010). Autonomic arousal was measured via the skin conductance response during fear acquisition, fear extinction and after fear reinstatement. In Study 3, two dysfunctional emotion regulation strategies —worrying and rumination— were investigated. Excessive worrying and rumination are pathogenic characteristics of psychological disorders. Behavioral, autonomic and BOLD activity was recorded during worried and ruminative thinking as well as during neutral thinking.
The results showed that explicit emotion regulation was associated with modulated BOLD activity in the amygdala according to the regulation direction independent of the applied strategy and the valence of the emotion. In addition, increased dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) activity was observed during regulation compared to passively viewing emotional pictures. The findings are in line with previous research (Eippert etal., 2007; Kim &Hamann, 2007; Ochsner etal., 2004) and support the key role of the dlPFC during the explicit regulation of emotions. Similarly, implicit emotion regulation was associated with a decreased autonomic fear response, which was sustained after fear extinction during reconsolidation. The findings underscore the notion, that this novel technique might alter the initial fear memory resulting in a permanently diminished fear response (Nader, Schafe, & LeDoux, 2000; Schiller et al., 2010). Dysfunctional emotion regulation was associated with increased autonomic activity and fear potentiated startle (during worry) as well as increased BOLD activity in the insula (during worry and rumination) and increased BOLD activity in the amygdala (during rumination). In addition, neural activity in brain areas associated with the default mode network was observed. These findings stress the preserved negative emotional activity and the self-referential nature of the examined dysfunctional strategies. The results of all three studies are integrated into a neuro-biological model of emotion regulation focusing on the interplay between subcortical and prefrontal brain areas.
There is multiple evidence that emotionally arousing events are preferentially processed, and better remembered than neutral events. In the present dissertation I investigated whether those strong emotional memories are affected by acute and chronic stress. Moreover, I was interested in whether already established emotional memories can be changed by behavioral intervention. According to the modulation hypothesis, emotionally arousing events promote attention and memory processes via noradrenergic and glucocorticoid actions. Recent models suggest that stress hormones differentially impact mnemonic processing, namely encoding, (re-) consolidation and memory retrieval, depending on timing and duration of the stressor relative to the learning experience. Acute stress around the time of encoding has been found to enhance memory, whereas chronic stress has been associated with memory impairments. Furthermore, consolidated memories are not resistant to modifications. Following reactivation, memories can turn into an unstable state and undergo a process called reconsolidated in order to persist. During this vulnerable state, memories are prone to modification, for instance by pharmacological blockade or interference learning. Here, the modulation of newly formed emotional and neutral memories as well as existing emotional and neutral memories was investigated in a well-established picture viewing and recognition memory paradigm using behavioral and neurophysiological measures (event-related potential, ERPs). More elaborative processing of emotional, relative to neutral stimuli has been related to the late positive potential (LPP). During encoding of emotional and neutral pictures, enhanced LPPs (starting at about 400 ms after stimulus onset) are usually observed for emotionally arousing relative to neutral pictures, indicating preferential attention allocation and processing. During recognition, correctly recognized old items evoke larger ERP amplitudes than correctly identified new items. This difference, the ERP old/new effect, was used to measure mnemonic processing during retrieval. The ERP old/new effect over centro-parietal sensor sites (400-800 ms) has been associated with recollection processes, and is enhanced for emotional, compared to neutral materials. Three studies are presented, that investigated 1) the influence of acute stress prior to encoding on long-term memory and its neural correlates, 2) the impact of chronic stress on encoding and memory, and 3) the influence of interference on already established memories (reconsolidation), always contrasting emotionally arousing and neutral scenes. Study 1 investigated subsequent recognition memory after encoding following acute stress using a socially evaluated cold pressure test, while study 2 tested the influence of chronic stress investigating breast cancer survivors about two years after cancer treatment. In study 3, one day after encoding, reconsolidation of the reactivated picture memory was targeted with an interfering learning task. In all three studies, recognition memory was tested one week later. High-density electroencephalograms (EEGs; 257 electrodes) were recorded to measure brain potentials. The results showed, in line with previous research, that emotionally arousing scenes were preferentially processed, as indicated by larger LPPs, and were better remembered than neutral scenes, as indicated by enhanced memory performance and larger ERP old/new differences. Experiencing acute stress prior to encoding enhanced the centro-parietal ERP old/new effect for emotionally arousing pictures at recognition, corroborating that acute stress facilitates memory for emotional scenes (Study 1). In contrast, attenuated LPPs for unpleasant pictures and impaired memory performance for arousing pictures were observed in breast cancer survivors (Study 2), indicating altered attention to emotion and subsequent emotional memory storage in chronically stressed individuals. When memory reactivation was followed by an interfering learning task, recognition memory and ERP old/new differences were attenuated for emotionally arousing scenes, selectively, showing the possibility that emotional memories might be modulated by behavioral interventions (Study 3). The results of all three studies are discussed and integrated into a model of memory modulation by stress and interference. The results highlight the importance of understanding the role of emotional arousal in the processes of memory formation, retrieval and reconsolidation. Moreover, shedding light on the differential effects of acute and chronic stress, interference and their possible interactions might help to prevent and even modify impairing memories that are one of the major concerns in stress- and fear-related mental disorders.
Interoceptive sensations, that means, perceptions of the physiological body state, play an important role in the generation and expression of emotion. The focus of the research presented here is on respiratory sensations as specific interoceptive signals. Such respiratory sensations (like the feeling of dyspnea) play an important role in symptom perception in somatic (e.g., asthma) as well as in mental disorders (e.g., anxiety disorders). There are several different ways to manipulate respiratory sensations in an experimental environment, but many of them did not equal sensations in daily life. Here, stimuli (inspiratory resistive loads, caffeine) were used that trigger nearly naturally occurring interoceptive sensations. Taking into account that the elicited interoceptive experience also induces an unpleasant feeling state it is most likely that individuals show defensive physiological responding to such cues and try to avoid them. According to a bidirectional motivational system defensive behaviors are regulated by a defensive motivational system that is activated by threatening cues. From research with exteroceptive stimuli it is known that defensive responding is typically characterized by heightened autonomic arousal, increased respiration, and a potentiated startle eyeblink response. In contrast, only a few studies using interoceptive stimuli have incorporated the measurement of physiological data in their experimental designs. If included, studies show also heightened autonomic responding, whilst a heterogeneous respiratory as well as startle eyeblink responding is observed. Thus, the studies presented here were designed to clarify the factors that mediate defensive responding to interoceptive sensations. Study 1 investigated the influence of anxiety on the subjective, respiratory, and autonomic response to an individually determined inspiratory resistive load, while study 2 focuses on the effect of attentional modulation of the startle eyeblink response to a mild respiratory threat. In study 3 the modulation of subjective, respiratory and autonomic reactions by arousal expectations was examined. Therefore, caffeine, a respiratory stimulant, or a placebo were administered without the participants’ knowledge. The fourth study examined the influence of the process of worrying, a strategy to deal with unpleasant body symptoms, on defensive responding. Depending on the study design subjective, respiratory and autonomic (skin conductance level, heart rate) parameters were assessed as marker for defensive mobilization. In study 2 and 4 the startle eyeblink response was measured as further index of defensive activation. Besides that in study 2 also the P3 component of the event-related potential, as an index for attentional allocation, was recorded. The main findings of the presented dissertation are the following: Study 1 revealed that 1) only high anxiety sensitive individuals reporting also high suffocation fear respond to lower stimulus intensities with stronger defensive responding, and 2) that this group demonstrated a maladaptive compensatory breathing pattern. Additionally, study 2 exhibited that 1) the startle eyeblink response is relatively inhibited during a mild interoceptive threat, and 2) this inhibition corresponds to an attention allocation towards breathing as indicated by a reduced P3 amplitude to the startle noise as well as subjective report. Furthermore, highly anxiety sensitive individuals showed a more pronounced defensive responding if the interoceptive sensations were unexpected (study 3). Recently, study 4 demonstrated that worry led to an increased defensive response mobilization. All studies are discussed in the context of the theoretical background of the defensive response modulation to exteroceptive and interoceptive sensations with respect to mediating factors. Showing exaggerated defensive responding and maladaptive adaptation processes in high anxious individuals the results point towards the important role of interoceptive sensations in the etiology, maintenance and therapy of mental disorders, especially the anxiety disorders.
Lead-cluster investigations
(2017)
In this thesis, investigations on lead clusters stored in a Penning trap are presented. The measurements are performed at the ClusterTrap setup at the Institute of Physics of the University of Greifswald. A Penning trap with a superconducting magnet (B=12 Tesla) makes up the central part of the experiment. In this trap, singly positively or negatively charged lead clusters (a group of lead atoms) are stored, their amplitudes of motion are cooled, and a specific cluster size is selected. Thus, clusters of only a single size are prepared for experimental investigation. After interactions with electrons and/or photons, the trap content is extracted and analyzed by time-of-flight mass spectrometry.
In the first experiment, the size-selected clusters are excited by a frequency-doubled Nd:YAG laser, which leads to fragmentation processes. The preferred fragmentation pathway, which is observed to be break-off of a seven-atom neutral cluster is unusual for metal clusters, which typically evaporate monomers. Furthermore, the already known magic cluster sizes are observed.
In a subsequent experiment, positively charged lead clusters with 31 atoms are irradiated with laser light and fragmentation processes are time resolved investigated. The assumption that lead clusters fragment by break-off of neutral heptamers is confirmed.
In the following experiment, an electron beam is guided through the Penning trap to ionize pulsed-in argon atoms. While the positive argon ions leave the trap, the secondary electrons are trapped together with the selected lead clusters. This allows the electrons to attach to the singly charged lead clusters, which leads to multiply negatively charged lead clusters. The relative abundance of multiply-charged clusters is measured with respect to the cluster size, from which the appearance sizes of di- and trianions can be calculated. In addition to the attachment of electrons, fragmentation products similar to those of the photoexcitation measurements are observed. Furthermore, the cluster sizes 10 and 12 are observed regardless of the investigated precursor size, together with clusters of the precursor size reduced by 10 and 12. This is a first hint for a fission process of doubly negatively charged lead clusters into two singly charged products. In a following measurement, doubly charged lead clusters are produced and photoexcited. The observed abundance spectra confirm this assumption.
Introduction: Antiseptics are used for the prophylaxis of infections of acute wounds and for the treatment of critically colonized chronic wounds as well as localized infections of acute and chronic wounds. If an antiseptic with too much tissue toxicity and/or too little efficacy is used, the wound healing can be delayed.
Objective: The aim was to compare the irritation potency of frequently used wound antiseptics by using the hen's egg test on the chorioallantoic membrane (HET-CAM). Additionally, the influence of antiphlogistic active additives which might increase the tolerability was examined. To allow a more extensive comparison, antiseptics classified as obsolete such as hydrogen peroxide, creams on PVP- iodine base, silver sulfadiazine, chlorhexidine and nitrofural as well as the non-antiseptic wound treatment agents dexpanthenol and hemoglobin spray were also examined.
Method: The HET-CAM was used as a semi-in-vivo method to test the tolerability of wound antiseptics to tissues by observing the reactions that occur in the blood vessels of the highly vascularized CAM such as hemorrhage, lysis and coagulation. The irritation score (IS) was calculated and differentiated in 4 ranges according to Spielmann (1991).
Results: The vascular injuries of the CAM were considered as an indirect indicator of the tolerability. It is accepted that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective.
Severe CAM reaction was observed after short-term application of octenidine based wound gel (active ingredient octenidine 0.05%) (IS: 10.3) and chlorhexidine digluconate 0.5% solution (IS: 9.5). Moderate reaction was observed for the combination of octenidine 0.05% in aqueous solution with panthenol 1.34% and allantoin 0.2% (IS: 8.7), hydrogen peroxide 1.5% in aqueous solution (IS: 6.1) and hydrogen peroxide 0.5% solution (IS: 5.5). Slight reaction was observed for hydrogen peroxide 1.5% solution in combination with sodium thiocyanate 0.698% (IS: 2.6), sodium thiocyanate 0.698% solution (IS: 2.1) and Dermacyn® (active ingredient NaOCl/HOCl each 0.004) (IS: 1.2). Polihexanide 0.04% in Ringer solution (IS: 0.9), Polihexanide 0.05% in Lipofundin, Granulox® (active agent hemoglobin 10%) (IS: 0) and dexpanthenol 5% solution (IS: 0) showed no reaction. In the long-term observation (24 hours after application), Dermacyn® showed the best results (59% of irritation remained alive after 24 hours). The addition of dexpanthenol and allantoin reduced the irritability only slightly, whereas the decrease of IS of hydrogen peroxide by addition of sodium thiocyanate was almost significant (p 0.0596).
Conclusion: It is suggested that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective. It is suggested that further in vivo and in vitro studies are to be undertaken with these agents.
Solely regarding local tolerability, polihexanide and hypochlorite are the antiseptic agents of choice of the tested preparations. The wound oxygenizer hemoglobin spray is tolerated without irritation as well as the negative control 0.9% NaCl solution. Because of their other disadvantages in conjunction with their irritability, the outdated cream formulations on basis of silver sulfadiazine, PVP- iodine, chlorhexidine and nitrofural cannot be recommended for wound antisepsis.
Akute traumatische Wunden sind mit Bakterien kontaminiert und haben ein Infektionsrisiko von etwa 6 %. Daher wird die antiseptische Wundspülung vor chirurgischer Versorgung kontaminierter Wunden empfohlen. Hierfür werden unterschiedliche Antiseptika eingesetzt. Das Ziel dieser retrospektiven, nicht randomisierten Längskohorten-Studie bestand darin, den präventiven Effekt von vier verschiedenen Spüllösungen vor chirurgischer Behandlung auf die SSI-Rate bei traumatischen Weichteilwunden zu ermitteln.
Über einen Zeitraum von drei Jahrzehnten wurde die prophylaktische Wundspülung bei Patienten mit kontaminierten traumatischen Wunden untersucht, die eine chirurgische Behandlung mit oder ohne primären Wundverschluss benötigten. Von 1974-1983 wurde entweder PHMB, PVP-I, 4 % Wasserstoffperoxid, oder unverdünnte Ringerlösung verwendet. Von 1984-1996 wurden nur PHMB oder PVP-I angewendet. Von 1997 bis Ende der Studie 2005 wurde nur noch PHMB angewendet.
Die kombinierte Rate von oberflächlichen und tiefen Wundinfekten betrug 1,7% in der PHMB-Gruppe, 4,8% in der PVP-I-Gruppe, 5,9% in der Ringer-Gruppe, und 11,7% in der Wasserstoffperoxid-Gruppe. Verglichen mit allen anderen Behandlungsgruppen zeigte PHMB die höchste Effizienz, um Infektionen in traumatischen Weichteilwunden vorzubeugen. Bei Riss-Quetsch-Wunden war der Unterschied verglichen mit PVP-I nur für die tiefen Wundinfektionen signifikant. Bei Schnittwunden wurden sowohl A1- als auch A2-SSI signifikant in der Häufigkeit reduziert.
Auf Grund des Stichprobenumfangs ist trotz des retrospektiven Studiendesigns kein Zweifel an der infektionspräventiven Überlegenheit von PHMB zur Spülung bei traumatischen Weichteilwunden gegeben. Die Infektionsraten der retrospektiven Studie können als Basis für die Fallzahlkalkulation für eine dringend benötigte prospektive klinische Studie zugrunde gelegt werden.
Hintergrund: Medizinische Untersuchungs- und Operationshandschuhe dienen dazu, bei minimaler Bewegungseinschränkung das Kontaminationsrisiko sowohl des Trägers als auch des Patienten zu reduzieren. Aufgrund der Möglichkeit von Latexallergien wird zurzeit verstärkt nach Alternativen zum Naturprodukt Latex gesucht. Aus diesem Grund werden verstärkt synthetische Materialien wie Nitril im Gesundheitswesen eingesetzt. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, ob die unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Materialien im Fall einer manipulationsbedingten Mikroperforation einen Einfluss auf die bakterielle Barrieretransmigration haben. Deshalb sollten Untersuchungshandschuhe aus unterschiedlichen Materialien einer vergleichenden Überprüfung der Barrierefunktion nach experimenteller Perforation unterzogen werden. Methoden: Es wurden Untersuchungshandschuhe aus Latex (3 Modelle), aus Nitril (4 Modelle) und Neopren(komposit) (2 Modelle) von verschiedenen Herstellern geprüft.Des Weiteren wurden jeweils ein Operationshandschuh aus Latex mit und ohne CHG sowie ein synthetischer Operationshandschuh getestet. Die Materialien wurden unter standardisierten Verfahren perforiert und anschließend die Flüssigkeitsretention sowie die tatsächliche bakterielle Transmigration in Abhängigkeit von einer standardisierten dynamischen mechanischen Dehnung gemessen. Zusätzlich wurden die Handschuhmodelle auf ihre Elastizität untersucht. Ergebnisse: Im Fall einer Perforation zeigte sich, dass Untersuchungshandschuhe aus Nitril und reinem Neopren gegenüber denen aus Latex und Neoprenkomposit in der Regel ein schlechteres Rückhaltevermögen für Bakterien sowie für Flüssigkeiten besitzen. Ebenfalls benötigten die Nitrilhandschuhe für die Elongation die meiste Kraft und zeigten die geringste maximal mögliche Dehnung. Aufgrund signifikanter Unterschiede der Modelle innerhalb eines Materialtyps ist jedoch die genaue Betrachtung eines spezifischen Modells wichtig. Allgemein besaßen die untersuchten Operationshandschuhe ein hohes bakterielles Rückhaltevermögen. Vor allem das Modell aus thermoplastischem Elastomer war allen anderen Modellen auch bezüglich Elastizität und maximaler Dehnung überlegen. Fazit: Aus den Daten lässt sich ableiten, dass die bakterielle Barrieretransmigration mit der Steifigkeit oder Elastizität des Handschuhmaterials korreliert. Aus diesem Grund haben in der Regel aus Latex hergestellte Handschuhe im Fall einer Perforation eine höhere Schutzwirkung. In letzter Konsequenz sollte aufgrund einer im Krankenhausalltag möglichen manipulationsbedingten Mikroperforation immer eine Abwägung zwischen der Gefahr einer Latexallergie und dem erforderlichen Schutz vor Infektionen durchgeführt werden.
Die Antiseptika-Forschung ist ein wichtiges Gebiet, aber die Testmethoden sind nur bis zur Prüfstufe des Suspensionstests einheitlich geregelt. Daher sind die Ergebnisse sich in der Testhierarchie anschließender Studien schwierig zu vergleichen und zwingen den Praktiker, Therapieentscheidungen oft auf Basis empirischer Erfahrungen zu treffen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten verschiedener in der klinischen Praxis gebräuchlicher Antiseptika in einem Prüfkörpertest untersucht, der an die Wirksamkeit höhere Anforderungen als der klassische Suspensionstest stellt. Dabei sollte auf dem Prüfkörper zugleich eine für Wunden realitätsnahe Belastung eingesetzt werden. Für die Testung wurden Metallträger mit verschiedenen Erregersuspensionen und Belastungen kontaminiert, angetrocknet und die Wirksamkeit von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat bei verschiedenen Einwirkungszeiten ermittelt. Das erfolgte mit der Zielsetzung festzustellen, ob sich einer der beiden Wirkstoffe als Referenz für künftige Prüfkörpertests eignet. PVP-Iod zeigte in allen Versuchen unabhängig vom Testorganismus (S. aureus, P. aeruginosa und E. faecium) und von der verwendeten Belastung (ohne, MEM + 10 % FBS, 10 bzw. 30 % Vollblut) eine rasch einsetzende, stabile und ausreichende antiseptische Wirkung (ohne Belastung RF > 5, mit Belastung RF > 3 [Pitten et al. 2003]). Das bildete einen deutlichen Kontrast zu den mit Chlorhexidindigluconat erzielten Ergebnissen. Die mit PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat gewonnenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen einer vorangegangenen Studie [Brautferger 2010] zu Octenidindihydrochlorid und Polihexanid verglichen. Auch als Schlussfolgerung dieses Vergleiches kann PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden. Obwohl PVP-Iod in Fragen von Verträglichkeit, Remanenz etc. von den neueren Antiseptika übertroffen wird, zeigte kein anderer Wirkstoff in unseren Testungen ein vergleichbar stabiles Wirkungsverhalten. In Verbindung mit der jahrzehntelangen Erfahrung im Einsatz von PVP-Iod kann daher PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden.