Doctoral Thesis
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Studien mit bildgebenden Verfahren zeigen bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Erwachsenen unterschiedliche Aktivierungen in präfrontalen, limbischen und paralimbischen Regionen, sowie in den Basalganglien. Es gibt jedoch bislang keine entsprechenden Daten für adipöse und normalgewichtige Kinder und Jugendliche. Ziel dieser Studie war es, Unterschiede in den durch Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt aktivierten Hirnregionen von adipösen und normalgewichtigen Kindern herauszufinden. Hierfür wurden 22 adipöse und 22 normalgewichtige Kinder (Durchschnittsalter: 13,5 Jahre) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Während die Kinder Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt, emotional positive und emotional neutrale Bilder sahen, wurden die Hirnaktivität und die Herzrate gemessen. Zusätzlich wurden psychologische Daten erhoben. Adipöse Kinder wiesen bei Betrachtung der Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf als die normalgewichtigen Kinder. Je stärker diese DLPFC-Aktivierung war, umso niedriger war das Selbstwertgefühl der Kinder. Im Gegensatz dazu wiesen normalgewichtige Kinder bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des Nucleus caudatus und des Hippocampus auf. Bei allen Stimuli zeigten sie eine stärkere Aktivierung des anterioren Cingulums (ACC) und des Thalamus als die adipösen Kinder. Adipöse Kinder zeigten bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine verminderte Herzratendezeleration und somit eine abgeschwächte autonome Orientierungsreaktion. Die Intensität der autonomen Orientierungsreaktion korrelierte positiv mit der Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (OFC). Aus unseren Ergebnissen lässt sich folgern, dass adipöse Kinder auf visuelle Nahrungsreize mit verstärkten präfrontalen inhibitorischen Kontroll-mechanismen reagieren. Hierdurch werden die Regulation der Nahrungsaufnahme und das Essverhalten gestört, was zur Entstehung der Adipositas beitragen könnte.
WOKW-Ratten entwickeln ein komplettes und ein der humanen Erkrankung ähnliches Metabolisches Syndrom mit Adipositas, Hyperinsulinämie sowie Hyperleptinämie, Dyslipidämie und verminderter Glukosetoleranz. In der vorliegenden Arbeit wurden kongene Ratten durch Kreuzung zwischen kranken WOKW und krankheitsresistenten DA-Ratten generiert, die als DA.3aW (Chr. 3; D3Mgh5-D3Rat1), DA.3bW (Chr. 3; D3Mit10-D3Rat189), DA.5W (Chr. 5; D5Mgh6-D5Mit5), DA.10W (Chr. 10; D10Mgh2-D10Rat4) und DA.16W (Chr. 16; D16Rat88-D16Wox7) bezeichnet wurden. Diese kongenen Stämme wurden zunächst longitudinal hinsichtlich einzelner Faktoren des Metabolischen Syndroms untersucht. Die phänotypische Charakterisierung zeigte, dass die kongenen Ratten Facetten des Metabolischen Syndroms entwickeln und somit Gene in den kongenen WOKW-Bereichen auf den Chromosomen 3, 5, 10 und 16 der Ratte den Adipositas Index, die Körpermasse, die Seruminsulin- und Serumleptinwerte sowie die Serumlipide in Abhängigkeit des Chromosoms und des Geschlechts der Ratten beeinflussen. Zur Identifikation möglicher Kandidatengene wurde die mRNA-Expression einzelner Gene, die innerhalb der kongenen Bereiche liegen, mittels qRT-PCR in Fettgewebe, Leber, Hypothalamus und teilweise auch in der Niere untersucht. Basierend auf der Tatsache, dass DA.3aW phänotypisch besonders von DA abweicht, lag der Fokus der Genexpressionsanalysen auf Genen, die innerhalb des kongenen Bereiches auf dem distalen Chromosom 3 (D3Mgh5-D3Rat1) kartieren. Interessanterweise konnte eine signifikant geringere mRNA-Expression von Pck1 in Leber und Niere von DA.3aW sowie WOKW im Vergleich mit DA nachgewiesen werden. In der daran anknüpfenden Sequenzierung konnte ein SNP in der codierenden Sequenz von Pck1 (4384T/C) dokumentiert werden. WOKW sowie DA.3aW, Ratten die ein komplettes bzw. Facetten des MetS entwickeln, sind Träger des C-Allels. Somit könnte dieser SNP das Risiko an Facetten des MetS zu erkranken, in Ratten beeinflussen. Außerdem konnten Snta1, Pofut1, Dlgap4 und Pltp, die auch in der kongenen Region in DA.3aW liegen, als mögliche Kandidatengene identifiziert werden. Auch die auf dem Chromosom 10 liegenden Gene Acox1, Galr2 und Cygb könnten auf Grund der Expressionsergebnisse in der Entstehung von Hyperleptinämie und Hyperinsulinämie in DA.10W bzw. WOKW involviert sein. Des Weiteren wurde mittels Genexpressionsanalyse festgestellt, dass Gene innerhalb des kongenen Bereiches auf dem Chromosom 5 die Expression von Pparg und Adipoq im Fettgewebe beeinflussen, da die Expression dieser Adipokine in DA.5W-Ratten signifikant erhöht ist im Vergleich mit DA. Außerdem müssen Gene in den kongenen Regionen auf den Chromosomen 5 und 16 für eine veränderte Expression von Fasn, Glut4 und Lpl verantwortlich sein. Zum Schluss konnte ein Zusammenhang zwischen der Anzahl von TTT-Repeats in der 3'UTR von Repin1 und der Proteinmenge nachgewiesen werden. Weicht die Anzahl der TTT-Repeats vom WT-Allel ab, dann ist die Repin1-Konzentration im subkutanen sowie epididymalen Fettgewebe verschiedener Rattenstämme erhöht.