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Gynaecologic immunologic research aims to answer an important question: How does the immune system manage to protect both mother and unborn child while not harming the semi-allogeneic and thus partially unaccustomed fetus? Several distinct adaptions in both the innate and adaptive immune system take place during pregnancy. Alterations in these processes can cause dramatic consequences like pregnancy loss. Here, molecules with immunomodulatory functions can provide possible treatment options. One molecule with the described features emerged as a candidate: The transmembrane molecule mCD83 as well as its soluble form, sCD83. As mCD83 overexpressing cells and cells from pregnant mice showed similar behaviour regarding interleukin-10 secretion and B-cell (BC) development, a contribution of mCD83 in immunologic pregnancy adaptions is possible. Additionally, the soluble form could be a future therapeutic agent in pregnancy disorders, regarding its already shown benefits in therapy of various autoimmune diseases in animal models.
The aim of this work is to evaluate the expression, release and regulation of CD83 in its membrane bound and soluble forms during normal and disturbed pregnancies in mouse models.
The semi-allogeneic pairing of two inbred stems, C57Bl6/J×BALB/c, results in healthy pregnancy and was used to investigate the expression in different stages of pregnancy. Pairing CBA/J females with DBA/2J males results in resorption of fetal units and represents a poor pregnancy outcome mating (PPOM). This model in comparison with CBA/J×BALB/c pairings (presenting a good pregnancy outcome mating (GPOM)) is a model for immunologic pregnancy disturbance. It was used to detect alterations in mCD83 expression and sCD83 release during disturbed pregnancy.
During normal murine pregnancy, mCD83 expression increased with a peak on day 14 of pregnancy on B- and T-cells, while the amount of mCD83 positive cells was elevated at the end of pregnancy. PPOM mice showed higher mCD83 expression and mCD83 positive cell count on various lymphocyte subtypes in comparison to GPOM, while sCD83 levels were lower in PPOM pregnancies. Splenocytes released sCD83 in cell culture, whereby the main part under unstimulated conditions was produced by BC. Progesterone treatment of splenocytes led to a dose dependent mCD83 upregulation on T-cells and reduced mCD83 expression as well as sCD83 release from BC. Culture of splenocytes with tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP1) resulted in elevated sCD83 release and mCD83 expression on BC. Progesterone reduced TIMP1 expression on BC in vitro.
mCD83 expression and sCD83 release showed various alterations during normal murine pregnancy as well as when comparing PPOM with GPOM. Noticeable are in particular a higher mCD83 expression on splenic BC on day 14 of pregnancy. In BC from PPOM, mCD83 expression is higher than on BC from GPOM, while PPOM mice show a lower sCD83 serum level, hinting a problem in the shedding mechanism during PPOM.
Progesterone regulates mCD83 expression on BC via TIMP1 and a yet unknown proteinase, resulting in degradation of mCD83 with lower mCD83 expression and sCD83 release. Here, the resulting expression level may vary depending on the BC surroundings and cell compartmentation.
The results thereby suggest a CD83 involvement in pregnancy and encourage further research on mCD83 expression at the feto-maternal interface as well as sCD83 in human blood and tissue. Especially the sCD83 alterations are of clinical interest, indicating the molecule as potential therapeutical option for pregnancy disturbances.
Die Prävalenz von Untergewicht (Body Mass Index < 18,5 kg/m2) bei Frauen im
gebärfähigen Alter variiert zwischen 3% in den USA und 17% in Asien. Maternales Untergewicht ist mit Risiken für das neonatale Outcome assoziiert. In der populationsbasierten Neugeborenenkohorte SNiP I untersuchten wir, welche Risikofaktoren mit einem maternalen Untergewicht zu Beginn der Schwangerschaft assoziiert waren und, ob das Untergewicht Einfluss auf das Outcome der Schwangerschaft und des Neugeborenen hatte. Wir analysierten die BMI-Kategorien bei Beginn der Schwangerschaft unter Verwendung von Daten aus SNiP I in Vorpommern aus den Jahren 2002 - 2008. Die für Confounder adjustierte multivariable Regressionsanalysen wurden verwendet, um a) sozioökonomische Risikofaktoren für Untergewicht bei ausschließlich Einlingsschwangerschaften und b) Assoziationen von Untergewicht mit perinatalen Faktoren auf das Schwangerschafts- und neonatale Outcome zu untersuchen. Dabei wurden die Ergebnisse für die Gruppe der untergewichtigen Schwangeren mit den Ergebnissen der Gruppe der normalgewichtigen Schwangeren (Referenzgruppe) verglichen. In SNiP I waren 6,9% der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft untergewichtig. Die Ergebnisse zeigten, dass chronische Erkrankungen vor der Schwangerschaft bei untergewichtigen Schwangeren nicht häufiger auftraten als bei normalgewichtigen Frauen. Die bivariate Analyse ergab, dass untergewichtige Frauen um drei Jahre jünger waren (p<0,001), doppelt so oft geraucht haben (p<0,001) und mit geringerer Wahrscheinlichkeit die Schule der Sekundarstufe II abgeschlossen haben (p<0,001) als Frauen mit normalem Gewicht. Erstere waren häufiger arbeitslos (p<0,001) und besaßen über ein viel geringeres verfügbares Äquivalenzeinkommen (p<0,001). Bei Anwendung einer multivariablen um Confoundern bereinigten Regressionsanalyse wurden das jüngere Alter (RRR 0,90; 95% CI 0,87-0,93; p<0,001) und das Rauchen als Risikofaktoren ermittelt (RRR 2,52; 95% CI 1,89-3,41; p<0,001). Im Vergleich zu Frauen mit Normalgewicht vor der Schwangerschaft wiesen untergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen (OR 1,74; 95% CI 1,29-2,36; p<0,001) und ein reduziertes Plazentagewicht (β -36,3 g; 95% CI -58,45g - -14,09g; p<0,001) auf. Das Risiko für LGA-Geburten war erniedrigt (OR 0,51; 95% CI 0,29-0,90 p=0,021). Es wurde kein Zusammenhang zwischen schwangerschaftsinduzierter Hypertonie, Gestationsdiabetes, Präeklampsie und dem Geburtsmodus ermittelt. Die Neugeborenen der untergewichtigen Schwangeren waren einem erhöhten Risiko für
Frühgeburten zwischen der 32. - 36. Gestationswoche (OR 1,79; 95% CI 1,17-2,73; p=0,007), einer Geburt mit einem LBW (OR 1,99; 95% CI 1,24-3,21; p=0,004) und häufigeren stationären Aufnahmen ausgesetzt (OR 1,58; 95% CI 1,18-2,12; p=0,002).
Zusammenfassend wurden das Rauchen während der Schwangerschaft und ein jüngeres Alter der Mutter als Risikofaktoren für ein Untergewicht der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft identifiziert. Das maternale Untergewicht wiederum erhöhte die Risiken für eine späte Frühgeburt, ein LBW und die stationäre neonatologische Behandlung des Kindes. Gezielte Maßnahmen wie Programme zur Raucherentwöhnung und verstärktes Bewusstsein von Gesundheitsdienstleistern für die nichtmedizinischen, sozioökonomischen Risiken, die eng mit dem Rauchen verknüpft sind, sind Ansatzpunkte für eine Verbesserung des Schwangerschaftsoutcomes.
IL-21 gehört zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine und ermöglicht als lös-licher Botenstoff eine Interaktion zwischen verschiedenen Zellen innerhalb des Im-munsystems. Unlängst wurde die Rolle von IL-21 bei der Entstehung von Autoim-munerkrankungen beschrieben. Dabei kommt es zur Fehlregulation des Immunsys-tems, so dass infolge körpereigene Strukturen bekämpft werden. Während einer Schwangerschaft kommt es zu umfassenden Anpassungsvorgängen innerhalb des Immunsystems, wobei mögliche Fehlregulationen sowohl für die Mutter als auch für den Fötus verschiedene Komplikationen mit sich bringen kann. Inwieweit IL-21 in-nerhalb dieser Vorgänge und letzten Endes für den erfolgreichen Ausgang einer Schwangerschaft von Bedeutung ist, ist bislang unbekannt und ist Gegenstand der in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungsergebnisse.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass B-Zellen der verschiedenen Mausgruppen (NPM=nicht schwanger, GPOM=normale Schwangerschaften und PPOM=komplizierte Schwangerschaften) unterschiedlich sensibel auf IL-21 reagie-ren. Diese Beobachtung fußt auf unterschiedlicher Verteilung des IL-21R. Demnach exprimieren B-Zellen der GPOM-Gruppe niedrigere Level an IL-21R, deren Beein-flussung durch das Zytokin IL-21 als gering zu beurteilen ist und deshalb nachfol-gend relativ seltener in die Apoptose eintreten. Die größten Differenzen bezüglich der Rezeptorexpression konnten innerhalb der MZ B-Zellen beobachtet werden. MZ B-Zellen wird bereits in früheren Arbeiten eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Schwangerschaft zugeschrieben.
Mittels immunologischer Methoden wurde weiterhin die Produktion von IL-10 unter-sucht, die bei GPOM am höchsten war. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass in dieser Situation B-Zellen sich durch eine Herunterregulierung ihrer IL-21R dem Ein-fluss des Zytokins entziehen und nachfolgend für eine vermehrte Produktion von IL-10 zur Verfügung stehen. Auch IL-10 konnte bereits als ein für eine erfolgreiche Schwangerschaft förderlicher Faktor identifiziert werden.
Als mögliche Quelle von IL-21 und aufgrund der räumlichen Nähe zu den MZ B-Zellen wurden Tfh-Zellen mittels Durchflusszytometer analysiert. Hierbei wurde festgestellt, dass diese Zellen gehäuft in der PPOM-Gruppe vorkommen, wodurch auch diese T-Zell Subpopulation für den Ausgang einer Schwangerschaft mit ver-antwortlich sein kann. Alle Ergebnisse dieser Arbeit sprechen in der Zusammen-schau dafür, dass es zu einer Reduktion des IL-21/IL-21R-Systems kommen muss, um einen erfolgreichen Ausgang der Schwangerschaft zu gewährleisten. Aus die-sem Grund sollte auf der einen Seite das IL-21/IL-21R-System verstärkt in den Fo-kus künftiger Forschung rücken und auf der anderen Seite ist gleichzeitig eine Er-weiterung des für eine Schwangerschaft bestehenden Th1/Th2/Th17/Treg Para-digmas um Tfh-Zellen angezeigt.