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Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Die Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie unterlag in den letzten Jahren einem stetigen Wandel. Das betrifft zum einen die ständig zunehmende Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika, zum anderen auch die Einschätzung der diagnostischen Befunde hinsichtlich der Überlebensprognose. In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 248 IPAH-Patienten, welche über einen Zeitraum von ca. 12 Jahren beobachtet wurden, mit beiden Aspekten. Den Schwerpunkt unserer Untersuchungen legten wir auf die hämodynamischen und funktionellen Einschränkungen bei diesem Krankheitsbild und ihren Einfluss auf das Outcome der Patienten, die prognostische Bedeutung der pulmonalen Vasoreagibilität sowie die Auswirkungen neuerer oral verfügbarer Medikamente (ab Mai 2002 zunehmend eingesetzt) auf das langfristige Überleben der Patienten. Die Betrachtung der Ergebnisse erfolgte einerseits für die Gesamtgruppe, ande-rerseits für die je nach Prognosekriterium differenzierte Patientengruppe. Berücksichtigt man bei der Einschätzung der prognostischen Daten die Befunde aus den Untersuchungen der Lungenfunktion, Spiroergometrie, Echokardiographie und des Rechtsherzkatheters wird ersichtlich, dass die spiroergometrische Diagnostik die signifikantesten Werte liefert. Sie hat damit durchaus das Potential, als nichtinvasive Methode den invasiven Rechtsherzkatheter in seiner Bedeutung zu ersetzen. Der Blutdruck unter Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme lieferten hinsichtlich des Überlebens die besten Ergebnisse, dicht gefolgt vom pulmonalvaskulären Widerstand. Wir konnten eine sehr viel höhere Sterblichkeit bei denjenigen Patienten feststellen, bei denen alle drei Parameter auffällig waren. Demnach erlaubt die kombinierte Verwendung dieser drei Parameter eine ge-naue Risikoeinschätzung und kann unter Umständen in Zukunft bei der Auswahl der therapeutischen Vorgehensweisen Hilfe leisten. Bei 187 Patienten wurde im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Vasoreagibilitätstestung durchgeführt. Sieben IPAH-Patienten zeigten einen Abfall des PVR um mehr als 10 mm Hg auf mind. 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens und wurden somit als Responder nach der aktuellen Definition eingestuft. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten unsere Berechnungen leider keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Hauptgruppe hervorbringen. Bezieht man hingegen die historischen, weniger strikten Kriterien mit in die Analyse ein, erhöht sich die Anzahl der Responder auf 43 %, welche dann eine signifikant bessere Prognose aufzeigen. Ab Mai 2002 wurden zunehmend neuere oral verfügbare Medikamente in Deutschland zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen. Diese Medikamente führen bevorzugt in der Lungenstrombahn zur Vasodilatation und wirken zudem antiproliferativ und damit unter anderem auch dem Remodelling entgegen. In dieser Arbeit konnte, wie auch in bislang zahlreich anderen Studien, die Effizienz dieser Therapien gezeigt werden. Wir verglichen in unseren Analysen die Patienten, die zum ersten Mal vor dem besagten 01.05.2002 vorstellig wurden, mit denen, die mit der Diagnostik und Therapie nach diesem Datum begannen. Es zeigte sich nach Auswertung der Daten eine Sterblichkeit der Patienten mit Einschluss nach dem Mai 2002 von nur 4,7 %, im Gegensatz zu 29 % in der Vergleichsgruppe. Die aus der Analyse hervorgehenden demographischen Daten, der klinische Grad unserer Patientengruppe, sowie die Ätiologie der pulmonalen Hypertonie waren gut vergleichbar mit anderen, in der Literatur beschriebenen großen Patientenkollektiven.
Palliative Patienten befinden sich in ihrem letzten Lebensabschnitt und leiden an einer Grunderkrankung ohne kurative Ansatzmöglichkeit. Sie kommen in die Klinik für eine symptomlindernde Therapie und damit zum Erhalt der eigenen Lebensqualität.
In diesem letzten Lebensabschnitt sollte alles auf das Wohl des Patienten ausgerichtet sein. Kliniken sind im Alltag nicht darauf ausgelegt, dass ihre Patienten sich besonders wohl fühlen, sondern insgesamt eher funktionsorientiert. Des Weiteren gibt es bis dato zu wenig Studien zur Aussagefähigkeit über die Umgebungsfaktoren, die ein palliativer Patient benötigt, um sich wohl zu fühlen.
Es wurden bezüglich der Zufriedenheit mit ihrem bisherigen Aufenthalt auf der Palliativstation sowie ihren Bedürfnissen an ihre Umgebung Interviews mit palliativen Patienten auf der Palliativstation der UMG durchgeführt. Dabei wurden viele einzelne Faktoren wie Bettenbelegung, der Ausblick in die Natur, Dekoration und Gestaltung der Zimmer und der Station, einzelne Personalgruppen sowie Verpflegung und z.B. die Möglichkeit der Nutzung von einer Badewanne oder Mani- und Pediküre besprochen.
Unsere Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit des bisherigen Aufenthalts auf der Palliativstation der UMG im Mittel hoch. Die verschiedenen Faktoren konnten außerdem zu eigenen Clustern zusammengefasst werden, aus denen ein Ranking erstellt worden ist. Insgesamt waren die Patienten am zufriedensten mit dem Personal und schätzten dieses auch als am wichtigsten ein. Auf Platz zwei und drei bezüglich ihrer Bedürfnisse standen Verpflegung und dann die Räumlichkeiten, wobei alle Kategorien hoch bewertet worden sind. Des Weiteren unterschieden sich hier laut Literatur die palliativen Patienten aus dieser Studie von Patienten mit einer kurativen Erkrankung und deren Ansprüchen an ein Krankenhaus.
Zusätzlich fielen Unterschiede die einzelnen Patientengruppen (u.a. Patientinnen und Patienten, Raucher und Nicht-Raucher, Zeitraum seit der Erstdiagnose sowie der ausgeführte Beruf) betreffend auf, die in der Klinik auch möglichst berücksichtigt werden sollten.
Insgesamt sollte eine Palliativstation aufgrund besonderer Bedürfnisse ihrer Patienten nicht rein funktionsorientiert gestaltet werden, sodass die Patienten sich allumfassend möglichst wohl auf der Station fühlen können.
Der Rezeptor für oxidiertes LDL (LOX-1) und die endotheliale NO-Synthase spielen bei der Entstehung und dem Voranschreiten der Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Viele Faktoren, welche die Expression von LOX-1 und eNOS beeinflussen, wurden identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von Mediatoren im Blut auf die Expression von LOX-1 und eNOS beim akuten Koronarsyndrom untersucht. Hierfür wurden Patienten während einer Koronarangiographie Serumproben aus der Aorta sowie dem Koronarsinus entnommen. Es erfolgte die Inkubation der Serumproben mit humanen venösen Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) für vier Stunden. Die LOX-1 Expression zeigte sich beim akuten Koronarsyndrom auf Proteinebene signifikant erhöht, auf mRNA-Ebene ließen sich keine Unterschiede in der Expression nachweisen. Hierfür können posttranslationale und –transkriptionale Effekte verantwortlich sein. Korrespondierend zu diesem Ergebnis zeigte sich mit steigender Konzentration von oxidiertem LDL die LOX-1 Proteinexpression beim akuten Koronarsyndrom erhöht. Im Trend nahm die LOX-1 mRNA-Expression bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL unter Statintherapie ab. Auch für die eNOS zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Auf Proteinebene kam es zu einer signifikant erhöhten eNOS-Expression bei Zellen, die mit Serum von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden. Auf mRNA-Ebene zeigt sich auch hier kein Unterschied in der Expression verglichen zur Kontrollgruppe. Zugrunde liegen könnte ein negativer Rückkopplungsmechanismus. Durch einen beim akuten Koronarsyndrom entstehenden NO-Mangel könnte die Expression der eNOS erhöht werden. Für die Effekte auf die LOX-1 und eNOS-Expression sind Mediatoren im Blut verantwortlich. Außerdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Konzentration von oxidiertem LDL mit der LOX-1 Proteinexpression bei HUVEC, die mit Seren von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden, korreliert. Auf mRNA-Ebene ließ sich dieser Zusammenhang nicht nachweisen. Im Trend zeigte sich jedoch bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL eine abnehmende mRNA-Expression von LOX-1 unter einer Statintherapie. In der Bestimmung kardiovaskulärer Risikofaktoren mittels Durchflusszytometrie zeigten sich beim akuten Koronarsyndrom signifikant erhöhte Konzentrationen an sP-Selektin und und tPA, sowohl in den arteriellen als auch in den venösen Serumproben. sP-Selektin gehört zur Gruppe der Adhäsionsmoleküle, die durch Entzündungsreaktionen, wie sie beim akuten Koronarsyndrom vorliegen, auf aktiviertem Endothel induziert werden. tPA ist ein wichtiger Teil der Blutgerinnung und dient als Indikator für die Störung der Fibrinolyse. Außerdem kommt es durch tPA zur Freisetzung von Mediatoren, die durch Aktivierung des inflammatorischen Systems zur Entwicklung der Arteriosklerose beitragen. Für sVCAM-1, Interleukin-8 und MCP-1 konnten in dieser Arbeit keine signifikant erhöhten Konzentrationen beim akuten Koronarsyndrom nachgewiesen werden, obwohl andere Arbeitsgruppen bereits positive Zusammenhänge nachweisen konnten. Es bleibt weiteren Studien vorbehalten, die Rolle dieser Mediatoren auf die LOX-1 Expression mit spezifischen Hemmstoffen zu untersuchen. Mit steigender LOX-1 mRNA- und Proteinexpression nimmt die tPA-Konzentration ab. Ursächlich scheint eine bei erhöhter LOX-1-Expression vorliegende gestörte Gerinnung mit Ausbildung prothrombotischer Effekte zu sein.
Sowohl bei einer Auswertung der Patienten mit den Thrombusgraden TIMI I –V als auch jener mit der Graduierung TIMI II –V ist eine deutliche Signifikanz in Bezug auf das
geringere Vorhandensein einer proximalen Stenose in Infarktgefäßen zu verzeichnen. In beiden Patientengruppen zeigte die durchgeführte Analyse ein häufigeres Auftreten von proximalen Stenosen in den Kontrollgefäßen als in den Infarktgefäßen. Auch die zweite angewandte Methode – die Vermessung der Abstände zwischen den Stenosen – bestätigte
diese Ergebnisse. Die Resultate deuten darauf hin, dass eine Verengung des Gefäßdurchmessers in proximal
gelegenen Gefäßabschnitten sich auf die Entstehung von Plaquerupturen und die damit verbundene Entstehung von Gefäßverschlüssen auswirkt.
Die COPD ist einer Erkrankung mit variablen Erscheinungsbild. Es bestehen multiple Faktoren, welche auf die Prognose der Erkrankung Einfluß haben. Ein wichtigen Prognosefaktor stellt die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit dar. Diese lässt sich mit kontrollierten Belastungstests eruieren. Ein Standardverfahren stellt die Spiroergometrie mit Erhebung der Spitzensauerstoffaufnahme dar. Mittels der Spiroergometrie steht ein zuverlässiges Diagnostikum zur Evaluation von COPD-Patienten zu Verfügung.
Weiterentwicklung eines Zellmodells zur Untersuchung der ischämischen Prä- und Postkonditionierung
(2012)
In der westlichen Welt zählen der Myokardinfarkt, bzw. die kardiovaskulären Erkrankungen, zu den häufigsten Todesursachen. Dies ist einer der Gründe, warum in den vergangenen Jahrzehnten intensiv nach Möglichkeiten gesucht wurde, die Folgen von Herzinfarkten zu minimieren. Grundlage für viele neuere Versuche war die Entdeckung, dass die Wiederdurchblutung des ischämischen Gewebes eine weitere Zellschädigung verursacht, genannt Reperfusionsschaden. Diese Zellen sterben nicht durch die Ischämie, sondern durch ein intrazelluläres Ungleichgewicht der Elektrolytkonzentrationen und einem ATP-Mangel. Es wurde gezeigt, dass man mit Hilfe von Präkonditionierung, später auch Postkonditionierung, diese Gruppe von Zellen vor dem Untergang schützen und somit das verbleibende Infarktareal verkleinern kann. Im Rahmen dieser experimentellen Arbeit wurde ein zellbasiertes Modell zur Erforschung der Postkonditionierung an Herzzellen so weiterentwickelt, dass Bestandteile der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung auch auf zellulärer Ebene erforscht werden können. Darüber hinaus ist es möglich, verschiedene Substanzen in ihrer Fähigkeit diesen Schutz auszulösen, zu untersuchen. Mit Hilfe einer immortalen Tumorzelllinie der Maus (HL-1-Zellen), die herzzellähnliche Eigenschaften besitzt, konnten Zellen so kultiviert werden, dass eine Vielzahl von Experimenten möglich wurde. Durch den Farbstoff TMRE, ein Marker für das mitochondriale Membranpotential, konnte bei Messungen mit der FACS-Technik eine gute Diskriminierung zwischen den toten und vitalen Zellen erreicht werden. Der Austausch des Nährmediums mit einem speziellen Puffer während der Experimente bewirkte, dass die Konzentration von Calcimycin, bei gleicher Wirkung, herabgesetzt werden konnte. Calcimycin ist ein Kalziumionophor, der den tödlichen Reperfusionsschaden auf der Basis einer Kalziumüberladung auslöst. So konnte anhand dieses Zellmodels die schützende Wirkung von BAY 58-2667 und Eplerenon auf ischämiegeschädigte Zellen bestätigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass es ein Modell auf dieser Basis ermöglicht, Bestandteile der Signalkaskade zu identifizieren und Pharmaka auf ihren infarktgrößenreduzierenden Effekt zu testen. Die Methode stellt allerdings keinen Ersatz zu Tierexperimenten und klinischen Forschungen dar, dennoch ist sie eine gute Möglichkeit die Substanzen vorab auf ihre Tauglichkeit zu testen und somit gezielter Tierversuche durchzuführen.
Eine möglichst kurze maschinelle Beatmungszeit und -entwöhnung sind relevant für die Vermeidung von Komplikationen und das Überleben des Patienten. Patienten, die sich nur schwer von der maschinellen Beatmung entwöhnen lassen, sind häufig multimorbide und benötigen einen längeren Entwöhnungszeitraum. Von großem Interesse ist daher, inwiefern sich der Weaningverlauf durch prognostische Parameter vorhersagen lässt. Bislang existieren kaum Untersuchungen für das Weaning-Outcome bzw. die Mortalität an einer Studienpopulation speziell mit komplikationsreichen Verläufen. Um die Multimorbidität der Patienten mit dieser Studie adäquat zu reflektieren, wurde eine breit angelegte Anzahl möglicher Prädiktoren aus den Bereichen Medikation, Vorerkrankungen, Funktionsfähigkeit überlebenswichtiger Organsysteme und Beatmungsparameter ausgewählt und auf statistisch signifikante Zusammenhänge mit dem Weaning-Outcome und erhöhter Mortalität untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Gabe von Katecholaminen als auch die Dialysepflicht eines Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für ein Weaning-Versagen darstellt. Zudem stellt die Gabe von Katecholaminen einen unabhängigen Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität während der Weaning-Behandlung dar. Die Untersuchung trägt damit dazu bei, Prädiktoren zu finden, die sich auch mit multimorbiden Patientengruppen verwenden lassen, die typischerweise schwierig zu entwöhnende Patienten sind.
Nach Knockout der Transkriptionsfaktors Bcl11b
entwickeln sich T-Vorläuferzellen und reife CD8+-T-Lymphozyten zu NK-ähnlichen
Zellen mit einem hohen zytotoxischen Potential gegenüber Tumorzellen. Durch die
resultierende Kombination von NK- und T-Zell-Eigenschaften erscheinen diese Zellen
für den Einsatz in der Tumortherapie interessant. Die vorliegende Arbeit untersucht
transkriptionelle Veränderungen in Bcl11b-Knockoutzellen, welche mithilfe eines Cre-Loxp-Rekombinasesystems aus reifen murinen CD8+-T-Zellen generiert wurden.
Konkret wurden die Auswirkungen des Knockouts auf das Bcl11b-Gen selbst, auf das
Genexpressionsprogramm sowie die Überlebenseigenschaften überprüft.
Bei der Untersuchung von T- und NK-Zell-assoziierten Genen
fiel eine deutliche Hochregulation der mRNA-Transkription einzelner NK-Zell-Rezeptoren (NKp46, NK1.1, FcγRIII, CD244) und ITAM-enthaltender Adaptermoleküle
(Dap12, FcεRIγ) auf, während die mRNA-Expression des TZR-Komplexes
unbeeinflusst blieb. Da NKp46, Dap12 und die über den FcγRIII (CD16) vermittelte
Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität als bedeutende Mechanismen der
Antitumoraktivität von NK-Zellen bekannt sind, könnten diese Stimulations- und
Signalwege auch in Bcl11b-Knockoutzellen den Zuwachs an zytotoxischer Aktivität
erklären. Die nachgewiesene gesteigerte mRNA-Expression von Granzymen und
Perforinen komplettiert das zytotoxische Potential.
Eine maßgebliche Beteiligung von Bcl2, BclxL und
Trail an der reduzierten Vitalität der kultivierten reifen CD8+-T-Zellen konnte auf mRNA-Ebene ausgeschlossen werden. Insgesamt werden
sowohl vielversprechende als auch noch verbesserbare Merkmale der generierten
Bcl11b-Knockoutzellen für den adoptiven Zelltransfer in der Tumortherapie aufgezeigt.
Die konventionelle Koronarangiografie ist bislang der Goldstandard in der Diagnostik der KHK. Neben ihrer methodisch bedingten Invasivität ist sie jedoch mit einer nicht unerheblichen Strahlen- und Kontrastmittelexposition für den Patienten verbunden. Eine potenzielle interventionelle Alternative zur konventionellen Koronarangiografie stellt die Rotationsangiografie dar. Hierbei erfolgt unter laufender Kontrastmittelinjektion (,,preload“) die herzbezogen isozentrische Rotation der Röntgenröhre mit einer Winkelgeschwindigkeit von 40°/Sek. transversal um den Patienten herum: für die linke Herzkranzarterie von LAO 50° bis RAO 30° in 20° kranialer Auslenkung und von RAO 30° bis LAO 90° in 20° kaudaler Auslenkung, sodann für die rechte Herzkranzarterie einmalig von RAO 30° bis LAO 90° ohne kraniokaudale Auslenkung. Das Ziel unserer Arbeit war primär zu untersuchen, ob in einem statistisch aussagefähigen, verbundenen Patientenkollektiv in klinischer Routine die Rotationsangiografie der konventionellen Koronarangiografie in der kardiologischen Diagnostik der KHK unterlegen sei und sekundär in welcher Weise sich Kontrastmittelvolumen und Strahlenexposition beider Untersuchungsmethoden im Vergleich zueinander verhalten. Von ursprünglich 235 Patienten konnten 16 Patienten aus medizinischen Sicherheitsgründen und 12 weitere Patienten aufgrund technisch-inadäquater Bildqualität der erhobenen Rotationsangiografien nicht in die vergleichende Analyse eingeschlossen werden. Die verbleibenden 207 Patientendatensätze, einschließlich ihrer konventionellen und Rotationsangiogramme, wurden pseudonymisiert und von 3 unabhängigen, erfahrenen Kardiologen beurteilt. Es zeigte sich eine hohe intraindividuelle diagnostische Übereinstimmung für beide Untersuchungsverfahren (Kappa-Werte von > 0.75 für jeden Kardiologen und jedes Koronarsegment). Darüber hinaus sah man eine signifikante Reduktion des Kontrastmittelverbrauchs während Rotationsangiografie im Vergleich zur konventionellen Koronarangiografie von 31.9 ± 4.5 zu 52.2 ± 8.0 ml (p<0.001) und ein signifikant geringeres Dosisflächenprodukt als Maß der Strahlenexposition von 5.0 ± 2.6 zu 11.5 ± 5.5 Gy  cm2 (p<0.001) zugunsten der Rotationsangiografie. Zusammenfassend stellt die Rotationsangiografie eine sichere und gut durchführbare Untersuchungsmethode in der Diagnostik einer KHK im klinischen Alltag dar. Sie ist der konventionellen Koronarangiografie in der diagnostischen Treffsicherheit nicht unterlegen und zeichnet sich durch eine wesentlich geringere Kontrastmittel- und Strahlenexposition während der Untersuchung aus.
Die arterielle Hypertonie (aHT) stellt einen wichtigen kardio- und zerebrovaskulären Risikofaktor dar. Durch eine nicht diagnostizierte, unbehandelte aHT kommt es zu einer Reihe von Endorganschäden und damit verbunden zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität. In früher durchgeführten Studien ergab sich der Anhalt dafür, dass eine überschießende Blutdruckregulation während eines Belastungstests als Prädiktor für eine sich in Zukunft entwickelnde aHT darstellen könnte. Jedoch existiert für den Belastungshypertonus aktuell weder eine einheitliche Definition noch ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig zwölf unterschiedliche, in der Literatur häufig verwendete, Definitionen für einen Belastungshypertonus auf eine 662 Probanden (388 Frauen, 274 Männer) umfassende Stichprobe einer bevölkerungs-basierten Kohorte angewendet, der Study of Health in Pomerania (SHIP). Es wurden die Prävalenzen sowie assoziierte Risikofaktoren und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker der unterschiedlichen Definitionen miteinander verglichen. Zusätzlich konnten mögliche Determinanten eines Belastungshypertonus identifiziert werden.
Durch diese Arbeit konnte ein Beitrag zum weiteren Verständnis der Belastungshypertonie erbracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass sich die mit einem Belastungshochdruck assoziierten Risikofaktorenprofile und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker abhängig von der angewandten Definition stark voneinander unterschieden. Bei der in dieser Arbeit untersuchten Kohorte wiesen insbesondere das Alter, der BMI und eine vergrößerte IMT signifikante Unterschiede bei den Definitionen auf, die sich auf die Entwicklung des systolischen Blutdrucks bezogen. Die nachgewiesene, vom Geschlecht abhängige, ungleiche Blutdruckentwicklung unter Belastung, insbesondere unter einer submaximalen, unterstützt die These der Wichtigkeit von geschlechtsspezifischen Referenzwerten und Belastungsstufen.
Damit der Belastungshypertonus einen möglichen Einzug in den praktischen Klinikalltag halten kann, sollte weiter an einer Standardisierung eines Untersuchungsprotokolls und an geschlechtsspezifischen und nach dem Alter abgestuften Referenzwerten gearbeitet werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Nutzen einer smartphonegestützten Aufzeichnung und
Analyse der Pulswellenvariabilität als Ausdruck des Zusammenspiels zwischen Sympathikus
und Parasympathikus zur Diagnostik beziehungsweise Prädiktion einer koronaren
Herzerkrankung untersucht. Das autonome Nervensystem hat einen starken Einfluss auf den
menschlichen Körper und nimmt daher auch großen Einfluss in die Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems. Ausdruck dieser vegetativen Einflüsse ist die HRV, deren Analyse ein
bekanntes Verfahren für Diagnostik, Risikostratifizierung und Vorhersagbarkeit von
verschiedenen kardialen Erkrankungen unter anderem koronarer Herzerkrankung ist. Bisher
wurde die HRV klassischerweise elektrokardiografisch anhand von Kurz- oder
Langzeitmessungen ermittelt. In dieser Arbeit wurde die Pulswellenvariabilität als peripheres
Ableitungsresultat der Herzratenvariabilität betrachtet, da eine sehr gute Korrelation
zwischen HRV und PRV bekannt ist. An 167 Probanden, die sich im Rahmen kardiologischer
Diagnostik einer elektiven Herzkatheteruntersuchung unterzogen und bei denen bisher
keine KHK bekannt war, wurde eine sechsminütige Aufzeichnung der Pulswelle des Fingers
mittels Smartphonekamera und Videoaufzeichnung vorgenommen. Die Pulswelle wurde
daraufhin analysiert und die PRV berechnet. Die Bilder der Koronarangiografie wurden
nachträglich untersucht und Stenosen in acht Koronarsegmenten quantifiziert. Sobald eine
Stenose von mehr als 50% bestand, wurde der Proband als an KHK-erkrankt definiert. Durch
multivariate lineare Regressionsanalysen wurde die PRV-Messung in Hinblick auf Bestehen
einer KHK untersucht.
Es zeigte sich, dass die PRV-Messung durchaus einen Beitrag im Feld der KHK-Diagnostik bei
Patienten mit Sinusrhythmus leisten könnte. Die Untersuchungen zeigen, dass es sich als
Ausschlussdiagnostikum bei Patienten mit KHK-Verdacht eignet. Die Nutzung der
Pulswellenvariabilität als Screeningverfahren zur KHK-Detektion, wie eingangs erwähnt,
erwies sich aufgrund der Sensitivitäts- und Spezifitätswerte als derzeit jedoch nicht optimal.
Es zeichnete sich bereits bei Koronarstenosen von mindestens 50% eine ausreichende
Vorhersagbarkeit der KHK, sowohl mit einem PRV-Parametersatz von 12 Variablen, als auch
mit einem reduzierten Parametersatz von sieben Variablen ab. Eine Verbesserung konnte
unter Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Einnahme von Betablockern erzielt
werden, die jedoch das statistische Signifikanzniveau verfehlte.
Zukünftige Arbeitsfelder der PRV-Messung könnten die Erfassung weiterer vielfältiger
Einflussgrößen sein oder auch die Berücksichtigung weiterer klinischer Untersuchungen, wie
beispielsweise die Echokardiografie. Zu prüfen ist auch, ob es zu einer Verbesserung der
Prädiktionskraft nach Hinzufügen oder Ersetzen der hier vorgestellten PRV-Parameter durch
weitere nichtlineare Werte kommt.
Besonders hervorzuheben ist, dass die PRV-Messung sehr einfach und nahezu überall
durchzuführen ist, sofern ein Smartphone oder eine Smartwatch mit entsprechender App
vorhanden sind. Dies kann in Zukunft für eine ambulante und nicht facharztspezialisierte
Betreuung von Patienten von großer Relevanz sein. Limitiert wird die Methode der PRV-Messung durch den Ausschluss von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, wie
beispielsweise Vorhofflimmern, da die PRV-Messung dadurch stark artefaktbehaftet ist.
Abschließend muss festgehalten werden, dass aufgrund der kleinen Teilnehmerzahl eine
Prüfung an einer größeren Studienpopulation erfolgen sollte, um den hier ermittelten Trend
zu bestätigen oder gar zu verbessern.
Insgesamt ist in dieser Form der Untersuchung bedeutendes Potential zu sehen, da mittels
PRV-Messung ein Ausschlussdiagnostikum existiert, ohne dass die Patienten einem Risiko
wie zum Beispiel Strahlenbelastung oder den Risiken einer Koronarangiografie ausgesetzt
werden. Daher eignet es sich als weiterer Baustein in der bereits üblichen KHK-Diagnostik zu
jeder Zeit und an jedem Ort.
Eine negative Energiebilanz über längere Zeit geht bei kritisch kranken Patienten mit einer erhöhten Komplikationsrate und einer verschlechterten Prognose einher. Durch eine fehlende Nutzung des Darms kommt es unter anderem zum Verlust der Darmintegrität, zu bakterieller Translokation und erhöhten Infektionsraten. Die Leitlinien empfehlen, eine enterale Ernährung im Falle von fehlenden Kontraindikationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme des Patienten auf Intensivstation zu beginnen. Jedoch werden die Leitlinien, wie auch auf der internistischen Intensivstation der Universitätsmedizin Greifswald, trotz vorliegendem Ernährungsprotokoll, oft nur unzureichend vom ärztlichen Personal in die Praxis umgesetzt. Hieraus resultieren ein verzögerter Start der enteralen Ernährung und ein mangelhafter enteraler Kostaufbau. Es konnte für verschiedene Bereiche gezeigt werden, dass Pflegepersonal ärztlich delegierbare Aufgaben erfolgreich übernehmen kann. Die vorliegende Dissertation untersuchte durch eine Vorher-/Nachher-Analyse den Effekt der Delegierung der initialen enteralen Ernährungstherapie auf das Pflegepersonal. Es wurde nach ausführlicher Schulung und Modifikation des bestehenden Ernährungsprotokolls die Verantwortlichkeit für den Start und den nachfolgenden Kostaufbau auf die Schwestern und Pfleger übertragen.
Es wurde die Kontrollgruppe (101 Patienten) vor der Intervention verglichen mit der Interventionsgruppe (97 Patienten) nach der Intervention. Es konnte eine signifikante Verbesserung des Ernährungsstarts erreicht werden. Nach Durchführung der Intervention wurden Patienten innerhalb von 21 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation enteral ernährt und es wurde bei nur einem Prozent der Patienten der Beginn der enteralen Ernährung versäumt. Zuvor wurden Patienten erst innerhalb der ersten 42 Stunden enteral ernährt und der Ernährungsstart wurde bei 27% der Patienten versäumt. Der plangemäße Kostaufbau wurde durch das Pflegepersonal nach Einführung der Intervention verbessert und es wurden signifikant mehr Kilokalorien verabreicht als vorher (kumulative durchschnittliche Kilokalorienmenge vorher 1298 ± 1542 und nachher 4002 ± 3240 Kilokalorien). Durch eine Befragung des Pflegepersonals konnte evaluiert werden, dass das enterale Ernährungsprotokoll im Stationsalltag eine anerkannte Richtlinie und Hilfe bei der Ernährungstherapie darstellt und es durch die neue zusätzliche Aufgabe zu keinem Mehraufwand auf Kosten anderer Pflegemaßnahmen kommt. Die Outcome-Parameter waren zwischen beiden Gruppen zumeist nicht signifikant unterschiedlich.
Zusammenfassend konnte durch die Delegierung der initialen enteralen Ernährung an das Pflegepersonal mittels eines Protokolls eine Qualitätsverbesserung der Ernährungstherapie auf der internistischen Intensivstation erreicht werden.
Krebs in einem fortgeschrittenen, disseminierten Stadium kann nur durch eine systemisch wirksame Therapie beeinflußt werden. Die Wirkung von Zytostatika auf die meisten Krebsarten ist begrenzt, oft kann die Krebserkrankung lediglich aufgehalten werden, eine Heilung ist im fortgeschrittenen Stadium nur selten und in speziellen Fällen möglich. Die Aufklärung tumorspezifischer Determinanten der Zytostatika- und Zytokin-Resistenz stellt daher einen wichtigen experimentellen Ansatz für zukünftige Therapieverbesserungen dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit die Suppression der zellulären Faktoren PKCr| und Bcl-XL eine Zytokin- und Zytostatikasensiblisierung der Lungenadenokarzinomzellinie A549 zur Folge hat. Es wurden PKCrj und Bcl-XL in dieser Lungenkarzinomzelllinie mit spezifischen gapmer Antisense Oligonukleotiden supprimiert. Als Kontrolle wurde ein unspezifisches AODN verwendet. Die spezifische Suppression von PKQi und Bcl-XL wurde 1.) auf RNA-Ebene mit der Taq Man PCR <§> und 2.) auf Proteinebene mit der Western Blot Analyse nachgewiesen. Die funktionellen Testungen an der behandelten Zelllinie umfaßten 1.) die Aktivierung von Caspase-3 und 2.) die Anfärbung des Zellkerns mit Propidiumjodid. Es konnte gezeigt werden, dass die Suppression von Bcl-XL und PKCr) eine signifikante Sensibilisierung gegen die Zytostatika Vincristin und Taxol und gegen die Zytokine TRAIL und TNFa zur Folge hat. Die Versuche zeigen, dass die Inhibition von Bcl-XL und PKCr| einen Therapienutzen im Rahmen adjuvanter Chemotherapien von Krebspatienten aufweisen könnte, wenn diese Faktoren bevorzugt in malignen Geweben exprimiert oder bevorzugt in malignen Geweben supprimiert werden.
Eine erhöhte arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen sowie für eine erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität. Die arterielle Pulswellengeschwindigkeit (PWV) ist der beste Parameter zur Beschreibung der arteriellen Gefäßsteifigkeit. Der Vascular Explorer (VE) ist ein einfach zu bedienendes Messgerät zur nicht-invasiven oszillometrischen Bestimmung der aortalen PWV (aoPWV) und anderer Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit. In vorliegenden Studie konnte gemäß den Empfehlungen der ARTERY Society von 2010 erstmalig für die mit dem VE gemessene aoPWV eine akzeptable Übereinstimmung mit der invasiv gemessenen aoPWV sowohl für gleichzeitig als auch zeitversetzt durchgeführte Messungen gezeigt werden (n = 24, MW der Differenzen -0,57 m/s, SD = 0,92 m/s, bzw. n = 49, MW der Differenzen = -0,03 m/s, SD = 1,37m/s). Die kurzfristige Reproduzierbarkeit wiederholter aoPWV-Messungen mit dem VE war exzellent (n = 91, MW der Differenzen = -0,15 m/s, SD = 0,61 m/s). Bei wiederholten aoPWV-Messungen mit dem VE an zwei aufeinander folgenden Tagen war die Übereinstimmung akzeptabel (n =34, MW der Differenzen -0,62 m/s, SD = 0,83 m/s). Als signifikanter Einflussfaktor auf die aoPWV konnte der systolische Blutdruck identifiziert werden (p = 0,008). Der in dieser Studie benutzte Computeralgorithmus zur Berechnung der Pulstransitzeit (PTT) nach der Intersecting-Tangent-Methode und somit der aoPWV zeigte zur manuellen Standardmethode eine hohe Korrelation und akzeptable Übereinstimmung nach Bland-Altman-Analyse (r = 0,91, R2 = 0,82, MW der Differenzen 0,91 m/s, SD 1,47 m/s). Bei aoPWV > 12 m/s zeigte sich jedoch ein systematischer Bias mit Überschätzung der aoPWV durch den Computeralgorithmus. In der praktischen Anwendung offenbarte sich die Artefaktanfälligkeit des im VE benutzen Algorithmus. Diesbezüglich wurden in vorliegenden Studie Qualitätskriterien entwickelt, die die Anwendung und die Interpretation der vom VE gemessenen aoPWV-Werte erleichtern sollen. Dies gilt insbesondere in Hinblick auf die weitere Verwendung des VE für klinische und wissenschaftliche Zwecke. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es noch zusätzlicher wissenschaftlicher Studien bedarf, um die Frage zu klären, ob die mit dem VE gemessene aoPWV ein prognostischer Faktor für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen oder Mortalität ist. Diese Erkenntnis könnte dann einen weiteren Schritt auf dem Weg zum Ziel darstellen, Risikogruppen für kardiovaskuläre Erkrankungen anhand der mit dem VE gemessenen aoPWV identifizieren und gezielt therapieren zu können.
Bei erwachsenen, stammzelltransplantierten Patienten gibt es derzeit keine epidemiologischen Daten bezüglich der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis in Deutschland. Deren Assoziation mit anderen klinischen Umständen wie der GvHD wird in der aktuellen Literatur sehr kontrovers diskutiert. Aus diesem Grund wurde eine deutschlandweite Umfrage zur BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis unter Hämatologen und Urologen durchgeführt.
Hierfür wurden zwei Fragebögen entwickelt, einer für Hämatologen und ein Fragebogen für Urologen. Die Befragung befasste sich mit epidemiologischen Daten der Infektion im Allgemeinen, dem klinischem Management und Behandlungsmöglichkeiten. Außerdem wurde deren Verbindung zu anderen Erkrankungen, wie z. B. zu Infektionen im Zusammenhang mit der Stammzelltransplantation erfasst. In die Studie wurden 39 Zentren einbezogen, an denen mindestens fünf allogene Stammzelltransplantationen pro Jahr durchgeführt werden und welche als Mitglieder der EBMT registriert sind. Zwischen Januar und Juni 2016 wurden von den Vertretern der Hämatologie 76.9% und von den Urologen 74,7% der versandten Fragebögen beantwortet. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis zeigte eine geringere Inzidenz als in der aktuellen Literatur beschrieben wird. Im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden in den letzten fünf Jahren sechs Todesfälle gemeldet. Die meisten Hämatologen und Urologen halten die lokale Therapie für die am effektivsten wirksame Behandlungsmöglichkeit, während 50,0% angeben, dass es gar keine orale oder intravenöse Therapieoption gibt. Die Zusammenhänge zu anderen klinischen Umständen, wie z. B. dem Transplantationstyp, der Reaktivierung des CMV, der akuten GvHD, der Nephropathie oder schlechtem klinischen Ergebnis wurden sehr heterogen berichtet. Es zeigte sich eine Diskrepanz zwischen Hämatologen und Urologen in Bezug auf die Assoziation zur akuten GvHD (p=0.004).
Neben der Umfragestudie wurde eine retrospektive Datenanalyse von 64 erwachsenen, erstmalig allogen stammzelltransplantierten Patienten durchgeführt, welche ihre Transplantation zwischen März 2010 und Dezember 2014 an der Universitätsmedizin Greifswald erhielten. Der Beobachtungszeitraum belief sich bis zwei Jahre nach der Stammzelltransplantation. Die akuten Leukämien zeigten sich als häufigste Erkrankung (45.3%). Für die Konditionierung wurden bei 67,2% der Patienten myeloablative und bei 32,8% nicht-myeloablative Protokolle verwendet. Alle Patienten erhielten 10mg Alemtuzumab an Tag -2 (20mg bei HLA-mismatch) zur Prophylaxe einer GvHD. Bei 27 Patienten (41,5%) kam es zu einer Reaktivierung des CMV. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis wurde bei zehn Patienten (15,6%) diagnostiziert. Andere durch Viren oder Protozoen verursachte Infektionen traten nur selten auf (<10%). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen BKPyV oder JCPyV mit einer Reaktivierung von CMV, EBV, HHV6 oder dem Parvovirus B19, welche einer Behandlung bedurft hätten.
Es konnte eine Korrelation der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis mit der Toxoplasmose gefunden werden (p=0,013). Zusätzlich fand sich das gleichzeitige Auftreten einer Virurie mit BKPyV und JCPyV signifikant mit der Toxoplasmose assoziiert (p=0,047). Sowohl BKPyV als auch JCPyV sind in der retrospektiven Analyse nicht mit einer GvHD, einem Rezidiv oder dem Tod der Patienten assoziiert. Weiterführende prospektive Studien bzw. die Entwicklung klinischer Modellsysteme sind wichtig, um wirksame Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Von ebenso großer Bedeutung ist die weitere Untersuchung der Zusammenhänge zwischen BKPyV bzw. JCPyV mit anderen klinischen Umständen durch prospektive Studien mit exaktem Monitoring der Medikamente sowie des Immunsystems.
In dieser Arbeit wurde LOX-1 der Ratte kloniert und rekombinant dargestellt. Es wurden polyklonale Antikörper gegen zwei Bereiche von LOX-1 generiert. Der zytosolische Bereich von LOX-1 wird in vitro phosphoryliert. Ischämie führt im Rattenherzen zu vermehrter Expression von LOX-1. Vorbehandlung der Tiere mit Sildenafil kann diesen Effekt vermindern. LPS-Induzierte Sepsis führt im Rattendarm zu vermehrter Expression von LOX-1 auf mRNA-Ebene.
Kürzlich durchgeführte Studien an immortalisierten Lymphoblasten haben eine möglicherweise vererbte gesteigerte intrazelluläre Signalweiterleitung in einer Untergruppe von Patienten mit essentieller Hypertonie aufgedeckt. Da diese Studien an einer begrenzten Zahl von Zellinien durchgeführt worden waren, sind Rückschlüsse betreffs der Prävalenz dieses Phänotyps in der gesamten normo- und hypertensiven Population unmöglich. Wir stellten deshalb von 26 normo- und 37 hypertensiven Probanden Zellinien aus mit Epstein-Barr-Viren immortalisierten Lymphoblasten her. Nachfolgend ermittelten wir den Anstieg der freien Ca2+-Konzentration, [Ca2+]i, die durch Stimulation mit 0,1 µmol/l platelet-activating factor (PAF) in Fura-2-beladenen Zellen hervorgerufen wurde. PAF-induzierte [Ca2+]i-Anstiege waren vom Spenderalter in den Zellen der normotensiven und hypertensiven Probanden unabhängig. Die basalen [Ca2+]i-Werte waren zwischen den beiden Kollektiven nicht signifikant unterschiedlich. Mit Hilfe der mittleren zweifachen Standardabweichung des PAF-induzierten [Ca2+]i-Anstieges über die Basalwerte (=110 nmoll) als oberen Normalwert können wir schätzen, daß erhöhte [Ca2+]i-Signale in den hypertensiven Probanden mit 30% deutlich mehr prävalent als in den normotensiven Probanden (4 %) sind. Wir spekulieren, daß eine gesteigerte Reaktivität von Pertussis-Toxin-sensitiven G-Proteinen als primärer Defekt in ungefähr einem Drittel der gesamten Population von essentiellen Hypertonikern vorliegt.
Die maligne Entartung von Zellen wird durch Aberrationen auf genetischer oder molekularbiologischer Ebene verursacht, die zum Entgleisen wichtiger Signalwege fuehren und ungehindertes Zellwachstum bei gehemmter Apoptose zur Folge haben. In den kutanen T-Zell-Lymphomen Mycosis fungoides und Sezary-Syndrom wird haeufig die Deletion des Tumorsuppressorgens TNFAIP3 festgestellt, welches mit seinem Protein A20 hemmend auf den NF-kB-Weg einwirken kann. Signalwege wie der NF-kB-Weg unterliegen jedoch einer Vielzahl von Einflussfaktoren, daher wurden in dieser Arbeit die biologischen Konsequenzen einer A20-Expression im Vergleich zu einem A20-Knockdown untersucht. In den kutanen T-Zell-Lymphom-Zelllinien MyLa und Hut78 sowie in den T-Zellen gesunder Blutspender konnte nachgewiesen werden, dass die Expression von bis zu 10/10 NF-kB-Zielgenen nach dem Knockdown von A20 erhoeht ist. Nach einer Reexpression von A20 in der A20-defizienten Sezary-Syndrom- Zelllinie SeAx dagegen war die Expression von 8/10 Zielgenen ruecklaeufig. Die direkte Inhibition des NF-kB-Wegs mittels JSH-23 oder MG132 führte in MyLa und SeAx zu einem Arrest der Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus, wobei der Prozentsatz der Zellen in der G1-Phase in den A20-haltigen MyLa-Zellen staerker stieg als in den A20-defizienten SeAx-Zellen. Die Apoptose wurde von der Inhibition kaum beeinflusst. Mittels eines NF-kB-Signal-Assays konnte außerdem gezeigt werden, dass die Auspraegung des NF-kB-Wegs nach Inhibitorzugabe in MyLa staerker abnimmt als in SeAx, was sich auch in der Expression der Zielgene nach Inhibition zeigt. Ein A20-Knockdown in MyLa mit anschließender Inhibition des NF-kB-Wegs fuehrte ebenfalls zu einem staerkeren Rückgang der Expression der Zielgene in den Kontrollproben im Vergleich zu den Knockdown-Proben. Zusammenfassend laesst sich sagen, dass der Tumorsuppressor A20 einen messbaren Einfluss auf den NF-kB-Weg ausuebt. Durch seinen Wegfall zeigt sich der Signalweg aktiviert und kann Einflüsse von außen, wie etwa die NF-kB-Inhibitoren, besser tolerieren. Der alleinige Verlust von A20 fuehrt allerdings nicht automatisch zur malignen Transformation, es bedarf also mehrerer korrespondierender genetischer Veraenderungen der Zelle, um zu entarten. Diese weiteren Veraenderungen zu finden und in einen Kontext zum A20-Verlust zu stellen, fuehrt zur weiteren Verbesserung des Verstaendnisses der Pathogenese des kutanen T-Zell-Lymphoms und moeglicherweise zur Entwicklung neuer Therapiestrategien.
Wichtige Signaltransduktionswege der Zelle sind bei malignen Erkrankungen häufig gestört. Ein Beispiel hierfür ist der NFkappaB-Signalweg. NFkappaB-Aktivierung kann zur Expression immunmodulatorischer Moleküle, sowie zu Entzündung und Proliferation von Zellen führen. Das Protein A20 wurde bereits als ein bedeutender Inhibitor im NFkappaB-Weg identifiziert. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass bei dem kutanen T-Zell-Lymphom, Sézary-Syndrom, genetische Veränderungen von A20 häufig sind und A20 eine mögliche tumorsuppressive Wirkung bei diesem Teil der kutanen T-Zell-Lymphome hat. Um die biologische Bedeutung eines A20-Verlustes in T-Zellen zu prüfen, wurden die Effekte von A20-Herunterregulation (Knockdown) in gereinigten peripheren T-Zellen gesunder Blutspender untersucht. Zunächst wurde die A20-Expression in nicht stimulierten und stimulierten T-Zellen verglichen. Es zeigte sich im Vergleich auf mRNA-Ebene eine verminderte A20-Expression und ein Anstieg der IL2-Expression nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wurde untersucht, welche biologischen Veränderungen sich in T-Zellen gesunder Blutspender nach A20-Herunterregulation durch transiente Transfektion mit siRNA nachweisen lassen. In nicht stimulierten T-Zellen zeigte sich keine messbare biologische Auswirkung des A20-Knockdowns bezüglich Zellvitalität, Zellzahl und Zellzyklus-Status. Stimulierte T-Zellen hingegen zeigten eine verminderte A20-Expression auf mRNA- und Proteinebene, aber einen deutlichen Anstieg ihrer Replikationsaktivität nach A20-Knockdown. Dies manifestierte sich in einer Akkumulation von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Der Verlust der A20-Expression in T-Zellen gesunder Probanden führte zu einer erhöhten NFkappaB-Aktivität und einem Ansteigen der Proliferation. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass der Verlust von A20 an einer malignen Transformation von T-Zellen beteiligt sein kann.
Die vorliegende Arbeit untersucht Unterschiede hinsichtlich der Überlebensprognose von Patienten mit Pulmonal arterieller Hypertonie (PAH). Dazu wurden retrospektiv Daten aus einem Kollektiv von 180 Patienten mit bestehender PAH in Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern (CHD), systemischen Bindegewebserkrankungen (CTD), Portaler Hypertension (PPHT) und anderen Erkrankungen, wie einer HIV-Infektion, M. Osler, Osteomyelofibrose, Thrombozythämie, Sphärozytose oder Apetitzüglermissbrauch ausgewertet. Es handelt sich um eine multizentrische Studien mit Patientendaten aus Zentren für Pulmonale Hypertonie (PHT) in Greifswald, Berlin, Dresden, Leipzig und Regensburg. Einschlusskriterium der Studie war eine durch den Rechtsherzkatheter verifizierte PAH mit einem mittleren pulmonal-arteriellen Druck von > 25 mmHg. Die bei Erstvorstellung des Patienten im Zentrum für PHT durchgeführte Rechtsherzkatheteruntersuchung und ggf. vorhandene Daten von weiteren Untersuchungen wie Spiroergometrie und Lungenfunktion, Echokardiographie und 6-Minutengehtest (6-MWT) wurden ausgewertet. Ebenfalls wurden die Anamnese des Patienten und dessen therapeutische Behandlung bis zum 28.02.2008 erfasst. Unter Betreuung eines fachkundigen Mentors und in Zusammenarbeit mit einer Statistikerin wurden die Daten ausgewertet und im Hinblick auf das Überleben der einzelnen Gruppen untersucht. In der univariaten Analyse der Patientendaten fanden wir prognostische Parameter, die sich in den einzelnen Gruppen unterschieden, Bei den CHD-Patienten zeigten sich der pulmonal-kapilläre Wedge-Druck, die Atemeffizienz, der end-exspiratorische CO2-Partialdruck in Ruhe sowie der VE/VCO2-slope als relevant für das Überleben. Prognostisch aussagekräftig waren in der Gruppe der CTD-Patienten die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz, der Cardiac-Index bzw. das Herzzeitvolumen, der pulmonal-vaskuläre Widerstand, der diastolische und mittlere pulmonal-arterielle Druck, die pulmonal-arterielle Sauerstoffsättigung, die gemischt-venöse Sauerstoffkapazität, der systolische Blutdruck bei Belastung, der end-exspiratorische CO2-Partialdruck in Ruhe und bei Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme. Im PPHT-Kollektiv waren im Hinblick auf das Überleben von Bedeutung: der mittlere arterielle Druck, die Vitalkapazität der Lunge, das totale Lungenvolumen, das forcierte exspiratorische Ein-Sekundenvolumen, der maximal exspiratorische Fluss, der systolische Blutdruck in Ruhe, der diastolische Blutdruck unter Belastung, die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle und die maximal mögliche Ventilation. In der heterogene Gruppe der PHT-Patienten mit HIV, Appetitzüglermissbrauch und Erkrankungen des blutbildenden Systems und Gefäßsystems fanden wir folgende, den Verlauf bestimmende Werte: das Alter, den mittleren arteriellen Druck, die totale Lungenkapazität, das Residualvolumen. Neben den prognostisch relevanten Parametern aus den einzelnen Untersuchungen (Rechtsherzkatheter, Spiroergometrie, Lungenfunktion) war es uns ebenso wichtig, herauszufinden, ob die Einführung oraler vasodilatierender Medikamente Einfluss auf das Überleben unseres Patientenkollektivs hatte. Im Hinblick auf das gesamte Patientenkollektiv konnten wir zeigen, dass nach der Einführung der neuen oralen Vasodilatantien 2002 das kumulative Überleben zunahm. Im Vergleich mit Patienten, bei denen vor dem oralen Einsatz von Endothelin-Rezetor-Antagonisten (ERA) und Phosphodiesterase(PDE)-Hemmern mit der Therapie begonnen worden war, zeigten sich folgende Werte im 1-, 2- und 3-Jahres-Überleben: 82,9 vs. 94,6%, 73,0 vs. 90,9% und 68,1 vs. 82,5%.
Die Immunadsorption stellt eine zusätzliche Therapieform zur Stabilisierung und Verbesserung der Herzfunktion bei einem Teil der Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie dar. Die Untersuchungen der Mechanismen für die möglichen Veränderungen der Hämodynamik unter der Immunadsorption in Bezug auf die dabei eliminierten Antikörper ist Thema dieser Arbeit, die sich dabei eines in vitro-Screenings der Antikörper bediente, das teilweise der Immunadsorption nachempfunden wurde.Von 29 Patienten mit DCM wurde vor der Immunadsorption Plasma gewonnen, um damit eine in-vitro-Adsorption, die der Immunadsorption gleichkommt, durchzuführen. Die dabei gewonnen in vitro-Eluate (IgG-Konzentration: 300 mg/l) wurden mittels Fluoreszenzmikroskop auf die Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration und der Kontraktilität untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in-vitro-Eluate von 19 Patienten dieser Studie (kardiodepressive Gruppe) den Kalziumtransienten und die Kontraktilität von isolierten, feldstimulierten Rattenkardiomyozyten reduzierten, während der andere Teil der DCM-Patienten-in-vitro-Eluate (10) keine oder kaum Effekte aufwiesen(nicht-depressive Gruppe). Daraufhin wurde bei allen Patienten eine Immunadsorptionstherapie durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die im Fluoreszenzmikroskop beobachteten Effekte der Antikörper in enger Beziehung zu den hämodynamischen Veränderungen bei der Immunadsorption standen, d. h. die Patienten, die durch die Beeinträchtigung der isolierten Rattenkardiomyozyten durch ihre in-vitro-Eluate zur kardiodepressiven Gruppe geordnet wurden, profitierten vom Entzug dieser durch die Immunadsorption, während die Patienten der nicht depressiven Gruppe kaum Verbesserung in der Hämodynamik erfuhren. So kann vermutet werden, dass die kardiodepressiven Antikörper an der Funktionseinschränkung des Herzmuskels bei einem Teil der Patienten mit DCM beteiligt sind, während sie bei anderen Patienten mit DCM nicht auf diese Weise wirken bzw. ihre Elimination keine Vorteile bringt. Daraufhin folgende Untersuchungen, die die Funktionswege dieser Autoantikörper an den Myozyten weiter definieren bzw. eingrenzen sollten z.B. über den muscarinergen Rezeptor, über das ADP/ATP-Translokatorprotein oder die SR-Ca2+-ATPase konnten keine eindeutige Zuordnung erbringen, deshalb sind weitere Untersuchungen erforderlich, die die Funktionsweise bzw. die Rezeptorstrukturen der Antikörper klären, die zu der Beeinträchtigung der Funktion der Kardiomyozyten führen.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive malignancy and projected to be the third leading cause of cancer related death by 2030. Despite extensive knowledge and insights into biological properties and genetic aberrations of pancreatic ductal adenocarcinoma cells, therapeutic options remain temporary and ineffective. One plausible explanation for the futile response to therapy is an insufficient and nonspecific delivery of anticancer drugs to the tumor site. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) coupled with siRNA targeted against the cell cycle specific serine-threonine-kinase, Polo-like kinase-1 (siPLK1-StAv-SPIONs) could serve a dual purpose for delivery of siPLK1 to tumor and noninvasive assessment of delivery in vivo. siPLK1-StAv-SPIONs were designed as theranostics to function via a membrane translocation peptide (MPAP-) as well as a tumor selective peptide (EPPT-1) to increase intracellular delivery and tumor specificity, respectively. In vitro and in vivo experiments using a syngenic orthotopic PDAC model as well as the endogenous LSL-KrasG12D,LSL-Trp53R172H,Pdx-1-Cre model revealed significant accumulation of siPLK1-StAv-SPIONs in PDAC resulting in efficient PLK1 silencing. Tumor specific silencing of PLK1 halts tumor growth, marked by decrease in tumor cell proliferation and increase in apoptosis. siPLK1-StAv-SPIONs are well tolerated with no observed systemic side effects. Our data suggests, siPLK1-StAv-SPIONs with dual specificity residues for tumor targeting and membrane translocation, represent an exciting opportunity for targeted therapy in PDAC.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Relevanz des Intermediärfilamentes Zytokeratin 15 (K15) als potentiellen epithelialen Stammzellmarker im Darm und den Einfluss K15 positiver Zellreihen auf die Krypta Homöostase.
Zwei Hauptstammzellpools regulieren den schnellen Zellumsatz im Darmepithel. Dies sind einerseits schnell proliferierende Lgr5 positive Stammzellen, welche zwischen den Paneth-Zellen an der Krypta-Basis vorgefunden werden. Anderseits gibt es vermutlich langsamer wachsende Bmi1 positive Zellen, welche sich an der +4-Position oberhalb der Krypta-Basis befinden. Im Haarfollikel und im Ösophagusepithel stellt das Intermediärfilament K15 einen Marker für Stammzellen dar, die zur Gewebereparatur beitragen. In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass K15 im Darm langlebige Kryptazellen mit Multipotenz- und Selbsterneuerungspotenzial markiert. K15 positive Krypta-Zellen sind resistent gegen hochdosierte ionisierende Strahlung und tragen zur Kryptaexpansion bei. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen nun erstmals im Darm eine langlebige, multipotente K15 exprimierende Kryptazellpopulation, die eine Selbsterneuerungskapazität besitzt. Insbesondere führt der Verlust des Tumorsuppressor Gens Apc in K15 positiven Zellen zur Adenombildung, die potentiell zum Adenokarzinomen fortschreiten können. Wir erörtern die Hypothese, dass K15 eine Gruppe langlebiger, strahlenresistenter Stammzellen markiert, die die Homöostase der Krypta und die Regenerationsfähigkeit maßgeblich beeinflussen.
Hintergrund und Ziel Während der vergangenen Jahrzehnte hat die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen dramatisch zugenommen. Parallel konnten deutliche epidemiologische und pathophysiologische Zusammenhänge belegt werden zu Dyslipidämie, Insulinresistenz, arterieller Hypertonie und kardiovaskulären Risikofaktoren. Es war deshalb das Ziel des Projektes TeleAdi eine effektive Behandlungsstrategie zu entwickeln, durch die nicht nur eine Gewichtsreduktion erreicht wird, sondern insbesondere die langfristige Stabilisierung des Gewichtes und somit Minimierung des Risikos für metabolische und kardiovaskuläre Folgekomplikationen erzielt werden kann. Patienten und Methoden Insgesamt wurden in Phase 1 des Projektes 228, in Phase 3 140 Patienten (Kinder und Jugendliche mit Übergewicht und Adipositas) eingeschlossen, die sukzessive in die Inselklinik Heringsdorf GmbH, Fachklinik für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten, Haus Gothensee, Seeheilbad Heringsdorf, eingewiesen worden waren. Alle Patienten nahmen an einem strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm (SBSP) zur Gewichtsreduktion teil. Zu Beginn und am Ende des SBSP wurde bei allen Patienten eine umfangreiche klinische und psychologische Diagnostik durchgeführt. Diese umfasste die Messung des Gelegenheitsblutdruckes, eine 24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung, die Bestimmung der Carotis-Intima-Media-Dicke sowie eine Laboruntersuchung (TSH, CRP, Lipidstatus, Harnsäure, 6 Nüchternblutglukose, oraler Glukosetoleranztest), Messung des Wohlbefindens und der Behandlungszufriedenheit (WHO-5), der Depressivität und Motivation. Nach Teilnahme am SBSP und Entlassung aus der stationären Behandlung nach 4 bis 6 Wochen, wurden die Patienten telemedizinisch weiterbetreut. Die telemedizinische Betreuung umfasste die Datensammlung, ihre Auswertung und Darstellung, sowie via Internet und telefonisch, Handlungsanweisungen bei Problemen und Fehlentwicklungen (z.B. Gewichtszunahme, negative Veränderungen psychischer Parameter, Abnahme der körperlichen Aktivität). Eine direkte Rückkopplung zwischen Arzt und Patient wurde somit dauerhaft gewährleistet. Ergebnisse Zu Beginn der Untersuchung ergaben sich bei mehr als einem Drittel der untersuchten Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas kardiovaskuläre Risikomarker und/oder Auffälligkeiten hinsichtlich der Laborwerte. Während der Teilnahme am SBSP (Phase 1) nahmen die Kinder und Jugendlichen im Mittel um mehr als 7 kg an Gewicht ab (-7,4±3,1 kg, p<0,001). Parallel ergab sich eine Reduktion des BMI (30,6±5,2 vs 27,9±4,7 kg/m2, p<0,001) und des BMI-SDS (2,45±0,53 vs 2,14±0,61, p<0,001). Danach, in Phase 3 des Projektes, nahmen mehr als 80% an der telemedizinischen Weiterbetreuung teil. Während dieser Periode ergab sich eine Stabilisierung des Körpergewichtes, des BMI, des BMI-SDS, aber auch psychologischer Parameter (Wohlbefinden und Behandlungszufriedenheit, Depressivität, Motivation). Weiterhin zeigte sich im Hinblick auf die Ernährungsgewohnheiten und die körperliche Aktivität nach der initialen Steigerungsphase eine Stabilisierung. Eine erneute Intervention wurde telemedizinisch bei bis zu 2/3 der Patienten während der folgenden 12 Monate durchgeführt.Zusammenfassung In den westlichen Industrienationen sind derzeit 10 bis 20% der Kinder und Jugendlichen übergewichtig oder adipös. Ein hoher Prozentsatz dieser Kinder und Jugendlichen weist bereits erhebliche Risikofaktoren auf für Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine frühzeitige Intervention ist dringend notwendig. Das telemedizinische Behandlungsprogramm TeleAdi erscheint hier in höchstem Maße effektiv: Es garantiert nicht nur eine effektive initiale Gewichtsreduktion, sondern auch eine langfristige Stabilisierung. Durch die regelmäßige Rückkopplung zwischen Arzt und Patient können Probleme identifiziert werden und es kann eine gezielte Intervention eingeleitet werden. TeleAdi wird von Ärzten, Patienten, Kindern und Jugendlichen, und ihren Eltern in hohem Maße akzeptiert.
Strumawachstum : Größenentwichlung und funktionelle Relevanz von autonomen Schilddrüsenknoten
(1999)
In einer retrospektiven Analyse wurde die Spontanentwicklung von Strumen und Strumaknoten in Kurzzeitverlaufsmessungen (n = 448) und in Einmalmessungen / Langzeitentwicklung (n = 783) untersucht. Die funktionelle Relevanz von autonomen Strumaknoten wurde durch ihre Beziehung zu TSH (thyreoideastimulierendes Hormon), peripheren Schilddrüsenhormonen und TcTU (Technetium-Uptake) ermittelt. An 100 Strumapatienten mit Autonomie wurde nach Kontrastmittelapplikation die jodinduzierte Hyperthyreoserate analysiert. Bei 79 Patienten mit Autonomie erfolgt eine Analyse der klinische Symptomatik. Ergebnisse: -Knotenstrumen und Schilddrüsenknoten zeigen eine große Variabilität im spontanen Wachstum. -relative jährlichen Wachstumsraten im Mittel: Strumavolumen 5 ± 59% Knotendurchmesser 12 ± 25% Knotenvolumen 59 ± 150%. -Die relativen Wachstumsraten sind abhängig von der jeweiligen Knotenausgangsgröße: Kleine Knoten wachsen relativ schneller. -Zwischen autonomen, warmen und kalten Knoten sind keine signifikanten Wachstumsdifferenzen nachweisbar. -Die absoluten Knotengrößenzunahmen verhalten sich umgekehrt proportional zu den relativen Wachstumsraten. -In Langzeitverläufen nimmt der Knotendurchmesser im Mittel um 3 mm pro Jahr zu. -Bei Strumen mit Autonomie sind TSH. T3, fT4 und TcTUs mit dem Autonomievolumen korreliert. TSH zeigt die größten Änderungen im Verlauf. TcTUs verläuft proportional zum Autonomievolumen. -Nach Jodbelastung entwickelten 40% der autonomen Strumen eine Hyperthyreose. Diese tritt erst ab einem Knotendurchmesser von 28 mm (Automonievolumen > 7 ml) auf. -Klinische Symptome (~ 60% der Patienten) sind wenig spezifisch in Hinblick auf die Autonomiediagnostik.
Auf der Grundlage der populationsbezogenen Daten der Study of Health in Pomerania wurden in dieser Studie a) die Häufigkeit einer dynamischen Überblähung und b) prädiktive Faktoren für das Auftreten dieses Phänomens analysiert.
Es wurden Daten von 6753 Probanden (3510 weiblich) aus 2 Kohorten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-TREND) untersucht.
Eine dynamische Überblähung wurde mit Hilfe der IC-Manöver, welche im Rahmen der Spiroergometrie durchgeführt wurden, als Konstanz oder Anstieg des EELV unter Belastung definiert.
Analysiert wurden die Ergebnisse anhand von 2148 Probanden (1052 weiblich) mit einem vollständigen kardiopulmonalen Untersuchungskomplexes ohne gröbere Fehler, mindestens 3 IC-Manövern der Spiroergometrie und einer Variabilität des EELV von weniger als 200 ml.
Aus dieser Gesamtgruppe wurde durch Ausschluss von aktiven Rauchern und Probanden mit kardiopulmonalen Vorerkrankungen und Vormedikation eine gesunde Studienpopulation extrahiert. Mit Hilfe einer detaillierten Qualitätsanalyse ergab sich aus der Gesamtpopulation zusätzlich eine Studienpopulation mit fehlerfreien dynamischen Fluss-Volumen-Kurven.
Alle Ergebnisse wurden als Absolut- und Relativwerte angegeben. Die Relativwerte wurden anhand der vorgestellten Normwertformeln berechnet.
Bei einem mittleren Alter von 54 und 52 Jahren und einem mittleren BMI von 27 kg/m2 wiesen die untersuchten Studienpopulationen lungenfunktionelle Werte im Normbereich auf. Zudem war eine normale Belastbarkeit bei normwertiger peakVO2 und VO2@AT gegeben.
Die Datenlage zu Häufigkeiten und Prädiktoren der dynamischen Überblähung war bisher noch gering. So konnten wir mit Hilfe unserer Studie zeigen, dass eine dynamische Überblähung bei Probanden einer epidemiologischen Studie mit einer Häufigkeit von bis zu 23 % vorkommt. Zusätzlich war es möglich, die Prävalenz der dynamischen Überblähung über alle Altersgruppen getrennt für Männer und Frauen anzugeben.
Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen der Probanden mit und ohne dynamische Überblähung zeigten sich in allen drei Studienpopulationen hinsichtlich Alter (Jahren), BMI (kg/m2) und Größe (cm) sowie bezüglich der spirometrischen Parameter FEV (l), PEF (l/s) und MEF 75 (l/s) und der bodyplethysmografischen Parameter Rtot (kPa*s/l und %pred) und ITGV (l).
Weitere signifikante Unterschiede waren in den spiroergometrischen Parametern peakVO2 (ml/min), Vtin_max (l) und peakVt (l und %pred) zu verzeichnen.
Als bester Prädiktor einer dynamischen Überblähung erwies sich in unserer Studie der Atemwegswiderstand Rtot in %pred, gefolgt von Alter, Größe und Gewicht.
Unsere Studie stellt die Bedeutung der dynamischen Fluss-Volumen-Kurven als ein wichtiges diagnostisches Verfahren im Rahmen der Spiroergometrie heraus und zeigt Möglichkeiten einer qualitativen Bewertung dieser Untersuchungsmethode auf. Sie ist zudem eine der ersten Studien, welche die lungenfunktionellen und spiroergometrischen Parameter hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz zur Feststellung einer dynamischen Überblähung untersuchte.
Um die Bedeutung für den klinischen Alltag herauszuarbeiten, werden weitere Studien notwendig sein.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine real-time PCR für den direkten quantitativen Nachweis der t(8;21)-Translokation an mRNA, isoliert aus den Zellen des peripheren Blutes oder Knochenmarks, zu etablieren. An peripheren Blut- und Knochenmarksproben von Patienten mit t(8;21)-positiver akuter myeloischer Leukämie wurde AML1-ETO mRNA in Relation zur Kontroll-mRNA Porphobilinogen Deaminase (PBGD) quantitativ bestimmt. Die quantitative Analyse beider Gene wurden in einem einzelnen Röhrchen simultan unter Verwendung spezifischer Primer und zwei verschieden fluoreszenzmarkierter Oligonukleotidsonden, die mit unterschiedlichen Reporter-Farbstoffen gekennzeichnet waren, durchgeführt. Es wurde ermittelt, bis in welchen Grenzbereich der simultane Nachweis beider mRNA's möglich ist. Insgesamt konnten 36 periphere Blutproben von vier Patienten analysiert werden. Femer sollte ein Beitrag zu den Fragen geliefert werden, ob Patienten in Langzeitremission PCR-negative Ergebnisse aurweisen, mit welcher Empfindlichkeit diese erkannt werden können und ob sich aus diesen Untersuchungen prognostische Aussagen ergeben.
Es besteht bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine umgekehrte proportionale Beziehung zwischen der unter Belastung gemessenen Atemeffizienz, ausgedrückt als VE/VCO2 slope, und der in Ruhe ermittelten Atemeffizienz, gemessen als endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck. Die Ruheatemeffizienz chronisch Herzinsuffizienter unterscheidet sich signifikant von der bei gesunden Personen gemessenen Atemeffizienz. Im Gegensatz zu einem während einer Belastungsuntersuchung gewonnenen Parameter lässt sich die Ruheatemeffizienz jederzeit unter körperlicher Schonung des Patienten messen. Sie ist nicht von der Motivation des Patienten oder der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kann nichtinvasiv innerhalb weniger Minuten mit nur minimalem Aufwand ermittelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Atemeffizienz in Ruhe ein Parameter zur nichtinvasiven Beurteilung der Prognose bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), due to its genomic heterogeneity and lack of development of effective therapies, will become the second leading cause of cancer-related death within 10 years. Therefore, identifying novel targets that can predict response to specific treatments is a key goal to personalize pancreatic cancer therapy and improve survival. Given that the occurrence of oncogenic KRAS mutations is a characteristic event in PDAC leading to genome instability, a better understanding of the role of DNA repair mechanisms in this process is desirable. The aim of our study was to investigate the role of the error-prone DNA double strand breaks (DSBs) repair pathway, alt-EJ in the presence of KRAS G12D mutation in pancreatic cancer formation. Our findings showed that oncogenic KRAS contributes to the activation of the alt-EJ mechanism by increasing the expression of Polθ, Lig3 and Mre11, key components of alt-EJ in both mouse and human PDAC models. In addition, we demonstrated that alt-EJ has increased activity in DNA DSBs repair pathway in a mouse and human model of PDAC bearing KRAS G12D mutation. We further focused on estimating the impact of alt-EJ inactivation by polymerase theta (Polθ) deletion on pancreatic cancer development and survival in genetically engineered mouse models (GEMMs). Here, we described that although deficiency of Polθ resulted in delayed cancer progression and prolonged survival of experimental mice, it can lead to full-blown PDAC. Our study showed that disabling one component of the alt-EJ may be insufficient to fully suppress pancreatic cancer progression and a complete understanding of all alt-EJ factors and their involvement in DSB repair and oncogenesis is required.
T-Zell Lymphome sind eine sehr seltene Erkrankung unter den NHL und sogar eine
einheitliche Klassifikation der unterschiedlichen Diversitäten stellt eine
Herausforderung dar. Die Prognosen sind meistens sehr schlecht und es gibt keine
allgemein gültige Therapieempfehlung. In dieser retrospektiven monozentrischen
Studie wurden n = 20 Patienten, die an einer T-Zell Lymphom Erkrankung leiden, in
den Jahren 1996- 2013 autolog oder allogen stammzelltransplantiert. Insgesamt
waren alle Patienten stark vorbehandelt und ein kurativer konventioneller
Therapieansatz lag nicht vor. Unter diesen Patienten unterzogen sich n = 6 Patienten
einer autologen Stammzelltransplantation und n = 14 einer allogenen
Stammzelltransplantation, hiervon erhielten n = 9 Patienten eine Fremdspende und n
= 5 Patienten eine Familienspende. Unter den autolog transplantierten Patienten sind
zwei Patienten am Leben (OS/DFS 2,7 und 3,9 Jahre). Die
Überlebenswahrscheinlichkeit der allogen Transplantierten liegt bei 42,9% nach
einem medianen Follow- up von 3,1 Jahren (Intervall 0,1-13,4 Jahre). Im letzten
Follow- up sind noch n = 6 Patienten am Leben und hiervon n = 5 Patienten in
kompletter Remission. Die besten Daten finden sich für Patienten, die eine
Familienspende erhalten hatten mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 80%.
Aufgrund der geringen Fallzahl kann keine statistische Signifikanz erreicht werden,
jedoch können Tendenzen dargelegt werden. Die Einzelfälle zeigen auf, dass durch
die allogene Stammzelltransplantation eine Langzeitkontrolle der Erkrankung erreicht
werden kann und selbst in einer konventionell palliativen Krankheitssituation eine
Kuration ermöglichen kann. Die aktuelle Studienlage favorisiert primär die autologe
Stammzelltransplantation in erster Remission. Jedoch bietet die allogene
Stammzelltransplantation den Vorteil eines Graft-versus-Leukemia Effektes. Im
Gegensatz zu anderen Studien kann hier kein eindeutiger Einfluss der GvHD auf das
Langzeitüberleben oder das krankheitsfreie Überleben dargestellt werden. Es fand
sich jedoch für Patienten, die weder an einer akuten oder chronischen GvHD litten,
ein besseres Outcome. Die Gründe hierfür bleiben bei kleiner Fallzahl unklar. In
Zusammenschau der schlechten Prognose der Erkrankung und der fehlenden
Langzeitkontrolle unter chemotherapeutischen Behandlungen, kann anhand dieser
Daten die allogene Stammzelltransplantation als ein möglicher kurativer
Therapieansatz in Betracht gezogen werden.
Das initiale Symptom der pulmonalen Hypertonie (PH), Dyspnoe, tritt häufig nur unter Belastung auf und wird daher verkannt. Es vergehen ein bis vier Jahre bis zur Diagnosestellung. Der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf PH umfasst sowohl nichtinvasive als auch invasive Funktionsuntersuchungen. In der Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) wird die Ruhehämodynamik im Liegen erfasst, die maßgebend für Diagnose, Klassifikation, Therapie und Prognose der PH ist. Die RHK mit spiroergometrischer Belastung (RHK-CPET) zählt nicht zur Basisdiagnostik der PH, liefert aber zusätzliche Informationen über den Schweregrad der Erkrankung, sowie deren limitierender Kofaktoren. Bisher existieren weder internationale noch nationale Leitlinien zum Ablauf einer RHK-CPET. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 80 Belast-RHK retrospektiv ausgewertet, die im Rahmen der PH-Erstdiagnostik an der Klinik für Innere Medizin B von Juni 2006 bis Juni 2010 durchgeführt worden sind. Neben der Deskription des untersuchten Patientenkollektivs sollte die Ruhe- und Belastungshämodynamik bei Patienten mit PH näher betrachtet werden. Es konnten keine signifikanten Unterschiede des mittleren Pulmonalarteriendrucks (PAPm), präkapillären Verschlussdrucks (PCWP), rechtsatrialen Drucks (RAP) und transpulmonalen Gradienten (TPG) zwischen liegender und halbliegender Position festgestellt werden. In allen anderen Belastungsabschnitten waren die oben genannten Parameter, sowie das Herzminutenvolumen (HZV) in der PH-Gruppe statistisch signifikant ansteigend. Lediglich der pulmonal vaskuläre Widerstand (PVR) wies keine statistisch signifikante Erhöhung auf. Der mittlere PAPm/HZV-Slope der PH-Gruppe betrug 9,4 mmHg pro L/min (1,6 mmHg pro L/min bis 42,6 mmHg pro L/min). Innerhalb der PH-Gruppe war eine statistisch signifikante Korrelation von PAPm/HZV-Slope und HZV, Herzindex (CI) und PVR nachweisbar. Individuelle Aussagen bezüglich der Höhe des PAPm/HZV-Slopes und der prognostischen Ruheparameter lassen sich allerdings anhand des untersuchten Patientenkollektivs nicht treffen. Der Vergleich der HZV-Messmethoden, Thermodilutionsmethode und Fick´sches Prinzip, zeigte eine moderate bis hohe Korrelation bei PH-Patienten ohne PFO. Sowohl die Spitzensauerstoffaufnahme als auch die Leistungsfähigkeit waren in der CPET höher als in der RHK-CPET. Die RHK-CPET ermöglicht die Beurteilung der hämodynamischen Veränderung unter Belastung durch simultane Erfassung sowohl invasiver als auch nichtinvasiver Parameter. Daher besitzt die RHK-CPET als diagnostisches Untersuchungsverfahren einen besonderen Stellenwert in der Aufdeckung individueller belastungslimitierender Faktoren. Zukünftige Studien sind notwendig, um die physiologische als auch pathologische pulmonale Belastungsantwort zu untersuchen und zu verstehen. Voraussetzung hierfür ist die Etablierung evidenzbasierter Leitlinien zur Durchführung, um eine Vergleichbarkeit der RHK-CPET zu erreichen.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie der hämatopoetischen Stammzellen, die das Knochenmark, das Blut und andere Organe infiltriert (Döhner and Bloomfield, 2015; Herold, 2015). Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, dies gilt insbesondere für Patienten mit prolongierter und starker Neutropenie, die bei Patienten nach intensiver Chemotherapie regelhaft auftritt (Rodríguez-Veiga et al., 2019). Von einer schweren Neutropenie spricht man, wenn der Wert der Neutrophilen Granulozyten im Blut 500 Zellen/ μL unterschreitet (Herold, 2015, p.66). Aus diesem Grund gibt es eine starke Empfehlung zur Anwendung einer antimykotischen Prophylaxe bei diesen Patienten (Mellinghoff et al., 2018). Hierfür kommen verschiedene Azol- Antimykotika zum Einsatz. Nach Umstellen des Standards der antimykotischen Prophylaxe bei AML- Patienten nach intensiver Chemotherapie auf Posaconazol, welches auf Grund mehrerer Studien zur Erstlinienanwendung empfohlen wurde, schien die Rate an prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie zuzunehmen (Mellinghoff et al., 2018). Ziel dieser retrospektiven Studie war es Hinweise zu ermitteln, ob dieser Zusammenhang zufällig ist oder ob die Gabe von Posaconazol tatsächlich durch Arzneimittelwechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika zu einer verlängerten Aplasiedauer führen könnte. Hier untersuchten wir den Einfluss der antimykotischen Medikation und anderer Faktoren auf die Dauer der Aplasie an Patienten mit AML in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald. Es konnten 83 erwachsene Patienten mit einem medianen Alter von 54 Jahren in die Studie eingeschlossen und 218 Therapiezyklen ausgewertet werden. Es zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen der Dauer der Aplasie der Neutrophilen und der Medikation mit Voriconazol oder Posaconazol im Vergleich zu Fluconazol oder keiner antimykotischen Prophylaxe. Insbesondere in den zweiten und dritten Chemotherapie- Zyklen zeigte sich ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie für Neutrophile bei der Anwendung mit Posaconazol oder Voriconazol. Für die Thrombozyten- Regeneration zeigten sich Assoziationen, die zwar nicht signifikant waren, allerdings den gleichen Trend anzeigen. Es erscheint uns möglich, dass hier auf Grund des Interaktionspotenzials von Posaconazol und Voriconazol ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie besteht.
Die linksventrikuläre Herzhypertrophie ist ein zentraler Vorhersageparameter für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Durch eine permanent gesteigerte Belastung des Herzens kommt es dabei auf zellulärer Ebene zu Umbauprozessen, die mit einer Hypertrophie der einzelnen Kardiomyozyten einhergehen. An der prohypertrophen Signaltransduktion sind zahlreiche Signalwege beteiligt, deren jeweilige Bedeutung und Interaktion untereinander noch nicht ausreichend untersucht ist. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass auch das Wnt-Signalling im adulten Herzen bei Schädigung reaktiviert werden kann. Auch wenn die Beteiligung vieler Mediatoren des Wnt-Signallings für die Hypertrophieentstehung bereits gezeigt werden konnte, ist es aufgrund der Interaktionen der verschiedenen Signalwege notwendig, den Effekt der Wnt-Proteine auf die Kardiomyozyten direkt nachzuweisen. Da sowohl eigene Voruntersuchungen als auch viele In-vivo-Studien an Mäusen des Stammes C57/BL6 durchgeführt wurden, sollten in dieser Arbeit die Wirkungen verschiedener Wnt-Proteine hinsichtlich Hypertrophie und Zellsignalling auf isolierte murine neonatale Kardiomyozyten untersucht werden. Dazu wurden zunächst der Isolationsprozess dieser Primärzellen etabliert und optimale Kultur- und Stimulationsprotokolle bestimmt. Anschließend wurde das Ausmaß der zellulären Hypertrophie immunfluoreszenzmikroskopisch mittels myozytenspezifischer Anfärbung von α-Actinin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Isolation und Kultivierung der neonatalen Kardiomyozyten im Gewebeverband über eine längere Versuchsdauer von bis zu sieben Tagen möglich ist. Die Zellen waren reproduzierbar vital und wiesen stabil kontraktile Eigenschaften auf. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass diese Zellen bei Stimulation mit dem Wnt-Protein Wnt3A im Mangelmedium Panserin mit einer konzentrationsabhängigen Hypertrophie antworten, die dem bekannten prohypertrophen Stimulus Endothelin-1 sogar überlegen ist.
Ein zweiter Teil der Arbeit beschäftigte sich mit spezifischen Signalwegen, die von verschiedenen Wnt-Proteinen angesprochen werden können. Dabei wurden sowohl Veränderungen von Kinaseaktivitäten wie der AKT und der GSK-3β als auch Proteinakkumulationen wie die von β-Catenin untersucht. Auch Kerntranslokationen der Transkriptionsfaktoren β-Catenin und NFAT c1 – c4 wurden überprüft. Leider konnten an den neonatalen Mauskardiomyozyten keine Wnt-induzierten Veränderungen von Enzymaktivitäten bzw. veränderte Lokalisierungen einzelner Transkriptionsfaktoren nachgewiesen werden. Einzig ein detektierbarer Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentrationen, der aber gegenüber unstimulierten Zellen keine Signifikanz erreichte, könnte auf eine mögliche Beteiligung des Wnt/Ca2+-Weges hindeuten.
Die Migration von Endothelzellen unter hämodynamischen Flussbedingungen ist ein komplex regulierter Vorgang. In dieser Arbeit konnten die Aktivierung des Apelin-Rezeptors und die Zugabe von Statinen als Einflussfaktoren auf die Migration der Endothelzellen unter verschiedener Schubspannung identifiziert werden. Dabei wurden folgende Kernaussagen herausgearbeitet:
1. Der Apelin-Rezeptor reguliert die Endothelzellen-Migration in Abhängigkeit von der Schubspannung und dem Gefäßbett. In HUVEC wirkt der APLNR migrationsfördernd unter physiologischen Schubspannungen und migrationshemmend unter höheren Schubspannungen. Keinen Einfluss zeigt der APLNR auf die Migration von HCAEC.
2. Physiologische Statinkonzentrationen reduzieren die EC-Migration in HCAEC. Dies steht im Gegensatz zu der beschriebenen migrationsfördernden Wirkung von statinbehandelten HUVEC. In supraphysiologischen Konzentrationen zeigten sich Unterschiede zwischen dem lipophilen Atorvastatin und dem hydrophilen Pravastatin.
3. Die Wirkung der Statine auf die EC-Migration scheint teilweise über den APLNR zu erfolgen. Dies könnte möglicherweise abhängig von ihrer Lipophilie geschehen.
Hinsichtlich der klinischen Relevanz scheint insbesondere der Einfluss des APLNR auf die endotheliale Migration, sowie sein Zusammenspiel mit Atorvastatin von Bedeutung zu sein. In diesem experimentellen Setting konnte bei Betrachtung von arteriellen EC kein Vorteil eines der Statine bezüglich ihrer Migration herausgearbeitet werden. Inwieweit sich diese jedoch klinisch unterscheiden, müsste in in vivo Studien untersucht werden.
In Zusammenschau mit den Studien der aktuellen Literatur zeigte die hier vorliegende Arbeit besonders, wie stark zum Beispiel die Auswahl des Zellmodells die Ergebnisse beeinflusst. So lassen sich Arbeiten mit dem für Arteriosklerose oft gewählten HUVEC-Zellmodell kaum mit Experimenten an HCAEC vergleichen, obgleich es sich bei beiden um vaskuläre Endothelzellen handelt. Außerdem zeigte sich, dass die Wirkung der Statine oder der APLNR-Blockierung unter physiologischen Schubspannungen teilweise gegenteilig zu ihrer Wirkung unter höheren Schubspannungen ist.
In der individualisierten Medizin wird angestrebt für jeden einzelnen Patienten entsprechend seiner Erkrankungen, die optimalste Therapie zu finden. Wo Atorvastatin für den einen Patienten von Vorteil ist, sorgt bei einer anderen Patientin Pravastatin für mehr Sicherheit. Dass diese Wirkstoffgruppe nicht so homogen ist, zeigen die hier erhobenen Ergebnisse. Um den modernen Therapieansatz zu verfolgen, sollten auch die wissenschaftlichen Fragestellungen bezüglich der Wirkstoffgruppe der Statine konkreter abgestimmt beantworten.
Die t(14;18)-Translokation ist eine zufällig und spontan auftretende Aberration, die bei Ver-wendung hoch sensitiver PCR-Methoden in über 60 % aller gesunden Menschen detektiert werden kann. Diese Translokation wird darüber hinaus als initiales Ereignis in der Pathogene-se des follikulären Lymphoms angesehen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Assozia-tion zwischen dem Alter und der Prävalenz und Frequenz zirkulierender t(14;18)-positiver Zellen bei gesunden Personen besteht. Dazu wurden über 700 gesunde Menschen mit Hilfe der quantitativen real-time PCR auf die Prävalenz und Frequenz t(14;18)-positiver B-Zellen untersucht. Im peripheren Blut von Kindern bis 9 Jahren konnten keine zirkulierenden t(14;18)-positive Zellen nachgewiesen werden. Ab dem zehnten Lebensjahr steigt die Prävalenz bis zum vier-zigsten Lebensjahr signifikant auf 65 % an und weist eine starke Korrelation mit dem Alter auf. Die mediane Prävalenz der zirkulierenden t(14;18)-positiven Zellen aller getesteter ge-sunder Personen betrug 46 % (327 von 715). Nur 4,3 % (31 von 715) der untersuchten Perso-nen hatten mehr als eine t(14;18)-positive Zelle pro 25000 PBMNC (> 40 / 106) und waren bis auf eine Ausnahme über 40 Jahre alt. Untersucht wurden außerdem Tonsillen, Knochenmark, Lymphknoten und Milz von gesunden Probanden im Alter zwischen 0 bis 32 Jahren. In allen untersuchten lymphatischen Gewebsproben von Neugeborenen konnten keine t(14;18)-positive Zellen detektiert werden. Bei gesunden Personen im Alter zwischen 17 und 32 Jahren wurden t(14;18)-positive Zellen mit den höchsten Frequenzen in den Tonsillen und der Milz nachgewiesen und nur zwei Knochenmarksproben enthielten t(14;18)-positive Zellen. Diese Ergebnisse werden das Verständnis über die Relevanz von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Menschen als ein Risiko-Marker im Bezug auf die Entwicklung zu einer Vorstufe zum Lymphom weiter verbessern.
Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist nach der Koronaren Herzerkrankung die häufigste Ursache für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dennoch bestehen nach wie vor Unklarheiten hinsichtlich der Ätiologie und Pathogenese. Neben den bereits bekannten Ursachen wie myokardialer Ischämie, Vitien, Stoffwechselerkrankungen und genetischen Defekten, scheinen auch Störungen des Immunsystems eine entscheidende Rolle zu spielen. Es existieren bereits zahlreiche Studien, welche einen Zusammenhang zwischen dem Krankheitsverlauf und einer Infektion mit kardiotropen Viren, einer daraus resultierenden überschießenden Immunantwort mit chronisch persistierender Inflammation und Ausbildung negativ inotrop wirkender Autoantikörper diskutieren. Ebenso vielfältig sind die sich daraus ergebenden alternativen Ansätze der antiviralen Therapie, Immunglobulintherapie, Immunsuppression und Immunadsorption, von denen es bislang jedoch keiner gelungen ist, sich langfristig durchzusetzen. Grund dafür ist die nach wie vor umstrittene Wirksamkeit dieser neuen Therapiemöglichkeiten sowie die Frage nach einer sinnvollen Charakterisierung des Patientenkollektivs außerhalb der bisher verwendeten klinischen Kriterien, welche sich in diesem Zusammenhang als ungeeignet erwiesen haben. In der vorliegenden Arbeit wurde wiederholt versucht, den Effekt kardiotroper Antikörper auf die Funktion von Kardiomyozyten nachzuweisen und einen Zusammenhang zwischen der beobachteten negativ inotropen Wirkung und bestimmten klinischen Charakteristika der Patienten herzustellen. Zu diesem Zweck sind mit Hilfe einer modifizierten Langendorff-Anlage isolierte Ratten-Kardiomyozyten den, aus dem Plasma von DCM-Patienten gewonnenen, Antikörpern ausgesetzt worden. Mittels Fluoreszenzmikroskopie wurde anschließend die Reaktion in Hinblick auf eine Veränderung der Kontraktilität und des Kalziumtransienten der Zellen ermittelt. Unter Berücksichtigung klinischer Charakteristika, hämodynamischer Parameter und immunhistologischer Befunde der Patienten zum Zeitpunkt der Probeentnahme erfolgte dann die Auswertung in Bezug auf einen Zusammenhang zwischen den genannten Eigenschaften und der beobachteten Reaktion der isolierten Kardiomyozyten. Dabei zeigte sich der erwartete Unterschied zwischen DCM-Patienten und Kontrollen hinsichtlich einer überwiegend negativ inotropen Wirkung des DCM-Plasmas. Darüber hinaus ließ sich auch bei männlichen Patienten und bei Patienten mit nur leichtgradig eingeschränkter Pumpfunktion vermehrt ein kardiodepressiver Effekt verzeichnen. Die im Vordergrund stehende Frage nach der Bedeutung des Infektions- und Inflammationsstatus konnte jedoch nicht eindeutig geklärt werden und scheint damit die Konzepte der alternativen Therapiemöglichkeiten in Frage zu stellen. Ob die möglicherweise die Ejektionsfraktion ein geeigneter Marker zur Einteilung der Patienten für die individuell am geeignetste Therapiemethode darstellt, oder ob die bereits zuvor schon erwogene Differenzierung hinsichtlich der exprimierten inflammatorischen Antigene eine weitere Möglichkeit sein kann, müssen folgende Untersuchungen erst noch zeigen.
Ziel dieser retrospektiven Studie war die Darstellung des Primärerfolgs und der Langzeitergebnisse der Direktionalen Koronaratherektomie nach 6 Monaten im Vergleich zu anderen, teilweise neueren Verfahren der perkutanen interventionellen Therapie der Koronaren Herzkrankheit. Als primäre Endpunkte wurden die klinische und angiographische TLR (target lesion revascularisation), die binäre Stenose und die Diameter Stenose definiert. Zu den sekundären Endpunkten zählten der prozedurale Erfolg, die MACE-Rate (major adverse cardiac event) und die prozeduralen Komplikationen. Von 33 Läsionen konnten 32 erfolgreich revaskularisiert werden (prozeduraler Erfolg 97%). Als Langzeiterfolg lagen die binäre Stenose bei 25 %, die klinische TLR bei 21,9 % und die angiographische TLR bei 12,5%. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Direktionale Koronaratherektomie in der perkutanen interventionellen Therapie der KHK, obwohl sie in der heutigen Zeit durch den Einsatz von Drug eluting stents eher in den Hintergrund geraten ist, immer noch eine effektive und sichere Methode darstellt, gerade Bifurkationsstenosen der Koronaratherien zu revaskularisieren. Dieses gilt besonders in Kombination mit dem Einsatz von PTCA und Stentimplantation.
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die dritthäufigste Krebserkrankung und bei Männern die am häufigsten zum Tode führende Tumorentität. Zur Therapieplanung und prognostischen Einschätzung sind insbesondere das Tumorstadium und der Performance-Status des Patienten entscheidend. Derzeit beruht die Beurteilung der funktionellen Kapazitäten von Patienten noch zum großen Teil auf subjektiver Einschätzung seiner Aktivität und Leistungsfähigkeit unter Anwendung des ECOG oder des Karnofsky-Index. Diese Arbeit umfasst die Deskription und Überlebenszeitanalyse einer Patientenpopulation der Universitätsmedizin Greifswald und prüft die Frage einer prognostischen Relevanz von objektiv ermittelbaren funktionellen Werten aus Lungenfunktion und Spiroergometrie für das Gesamtüberleben der Patienten mit Bronchialkarzinom. Die Arbeit erfasst und analysiert die Daten aller Patienten mit neudiagnostiziertem Bronchialkarzinom, welche vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 im Universitätsklinikum Greifswald zur Diagnostik und Therapie stationär aufgenommen wurden. Die Datenbank setzt sich aus den Daten der Dokumentation des klinischen Krebsregisters Tumorzentrum Vorpommern e.V. und den funktionellen Daten aus dem Krankenhausinformationssystem des Klinikums zusammen. Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit von Tumorstadium und Histologie sind nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt worden. Zur Ermittlung der prognostischen Wertigkeit der Funktionsparameter ist eine Cox-Regressions-Analyse univariat und multivariat unter Adjustierung für die etablierten Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Gewicht, Tumorstadium, Histologie und ECOG-Grad durchgeführt worden. Im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 wurden im Universitätsklinikum Greifswald 515 Patienten (391 Männer) zur Diagnostik und Therapie aufgenommen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 65 ± 10 Jahren und die mediane Überlebenszeit bei 8,12 Monaten. Die histologische Untersuchung ergab bei 81,2% ein NSCLC. Bei der Majorität der Patienten (68,6%) wurde ein UICC-Stadium IIIB oder IV diagnostiziert, der Anteil von Patienten mit Stadium I, II und IIIA entsprach 12,2%, 6,4% und 18,5%. Die Überlebenszeitanalyse ergab eine absolute 5-Jahres- Überlebensrate der gesamten Patientenpopulation von 11% und einen signifikanten Einfluss von Tumorstadium und Histologie. Eine Lungenfunktionsprüfung lag bei 79,6% und eine zusätzliche Spiroergometrie bei 42,2% der Patienten vor, es zeigten 84 sich mehrheitlich größere Normwertabweichungen. Die univariate Analyse ergab einen prognostischen Einfluss von 10 der 13 überprüften Funktionswerte. Differenzen von einer Standardabweichung gingen mit Senkungen des Mortalitätsrisikos von 18% (VEmax) bis 41% (VE/VCO2_AT) einher. Unabhängig von den etablierten Faktoren erwiesen sich die Funktionsparameter FEV1, TLC, VEmax und VE/VCO2_AT in der multivariaten Analyse als signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben. Eine Limitierung dieser Studie ergibt sich aus dem niedrigen Anteil an Patienten mit frühen Tumorstadien als auch aus der fehlenden Durchführung von Spiroergometrien bei allen Patienten. Wünschenswert sind die Weiterführung der Datensammlung und die Wiederholung der prognostischen Analyse für eine größere Patientengruppe. Damit wären eine Steigerung der statistischen Power, die Bestimmung soliderer Cut- Off-Werte und eventuell auch die Identifizierung weiterer signifikanter Faktoren in der multivariaten Analyse anzunehmen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Studien, welche die Hypothese zur prognostischen Relevanz von Parametern aus Lungenfunktion oder Spiroergometrie für alle Patienten mit Bronchialkarzinom überprüft haben. Diese Untersuchung zeichnet sich durch die Einbeziehung aller UICC-Stadien, eine verhältnismäßig große Patientengruppe und die Auswertung relativer Funktionswerte aus. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Bevölkerungs- struktur des Flächenlandes Mecklenburg-Vorpommern. Bei der im bundesweiten Vergleich geringsten Bevölkerungsdichte behandeln die Universitätskliniken als Maximalversorger Patienten eines großen Einzugsgebietes, sodass die Patientenpopulation dieser Studie eine repräsentative Grundgesamtheit darstellt. Diese Arbeit belegt bei Patienten mit Bronchialkarzinom die prognostische Bedeutung von Lungenfunktion und Spiroergometrie, welche die Leistungsfähigkeit und Funktionalität von Patienten objektiv darstellen können. Eine differenzierte Bewertung der Funktionalität von Patienten mit adäquatem ECOG-Grad oder Karnofsky-Index wird ermöglicht. Die Werte von FEV1, TLC, VEmax sowie VE/VCO2_AT haben dabei offenkundig eine besondere Relevanz. Die Ergänzung des konventionellen Patientenmanagements um die Beurteilung der funktionellen und spiroergometrischen Werte kann die Therapieplanung und die prognostische Einschätzung der Patienten optimieren.
Prognostische Parameter bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie im Krankheitsverlauf
(2016)
Einleitung: Die Pulmonal Arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende, häufig tödliche Erkrankung, welche die Lebensqualität der Patienten progredient einschränkt. Sowohl um Betroffene über ihre Prognose zu informieren, als auch um mögliche Zielparameter für die Therapie zu identifizieren, sind prognostisch relevante Befunde essentiell. Diese Arbeit hat daher das Ziel, für die Prognose signifikante Parameter zu ermitteln. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv 102 Patienten mit IPAH sowie CTD assoziierter PAH, welche in einem Zeitraum von 1996–2013 monozentrisch an der Universitätsmedizin Greifswald diagnostiziert sowie therapiert wurden. Hierbei erhoben wir patientenbezogene Parameter wie Alter, Geschlecht, initiale Therapie und Krankheitsklassifikation. Anhand dieser teilten wir die Population in Gruppen und verglichen sie mittels Log-Rank-Test. Außerdem erfassten wir Parameter verschiedener diagnostischer Verfahren sowohl vor Beginn einer PAH spezifischen Therapie, als auch 3–15 Monate nach Einleitung. Wir untersuchten die Bedeutung dieser Parameter für das Überleben mittels Cox-Regression für den Zeitpunkt vor Therapiebeginn und im Verlauf. Ergebnisse: Nach Ausschluss aufgrund eines PAPm <25 mmHg blieben 87 Patienten unter Betrachtung. Die 1-,2-,3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in der IPAH Gruppe 79 %, 65 %, 55 % und 42 %, in der CTD Gruppe 88 %, 83 %, 59 % sowie 39 %. Insgesamt waren 27 der untersuchten Patienten männlich, 60 weiblich. In der IPAH Gruppe befanden sich 62 Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 39 % zu 61 %, in der CTD Gruppe mit 25 Patienten lag das Verhältnis bei 12 % zu 88 %. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PAH-Subklasse auf die Prognose. Auch für das Geschlecht, die initiale Therapie sowie die Zeitlänge der Dyspnoe-Symptomatik vor Diagnosestellung konnte kein signifikanter Effekt ermittelt werden. Vor Therapiebeginn zeigten sich bei den spiroergometrischen Parametern die maximale Leistung, die Belastungsdauer, der VE/VCO2-Slope, die HFRuhe, die VO2peak, der PETCO2max, die VO2AT, der O2-Puls, das EQCO2AT und der PETCO2AT univariat als signifikant für das Überleben. Multivariat blieben die Belastungsdauer und die HFRuhe signifikant. Univariat signifikant vor Therapie waren des Weiteren das Alter, das HZV und der CI, die PVR sowie der RAPm und die SvO2, die TLCO, der Hb-Wert, der RVEDD, die TAPSE und die S´. Im Verlauf zeigten sich das Alter, die Belastungsdauer und die maximale Leistung,die VO2peak, der VE/VCO2-Slope, der PETCO2max, der O2-Puls, die TLCO und KCO sowie die TAPSE und der LVEDD als univariat signifikante Prognoseparameter.
Die Chronisch Obstruktive Lungenerkrankung ist ein weit verbreitetes, komplexes und multifaktoriell bedingtes Krankheitsbild, welches klinisch variable Verla ̈ufe aufweisen kann, die sich in ihrer langfristigen Prognose voneinander unterscheiden. Die Prognose wird wesentlich vom Alter des Patienten, seinen Begleiterkrankungen, der Dyspnoe sowie von kardiopulmonalen Leistungseinschraenkungen beeinflusst. Surrogatparameter dieser Leistungseinschraenkung sind beispielsweise die 6-Minuten-Gehstrecke oder die Spitzensauerstoffaufnahme (VO2peak). Eine fundierte Aussage zur langfristigen Prognose der Erkrankung laesst sich somit nicht allein auf Basis der Einsekundenkapazitaet (FEV1) taetigen. Auch eine Vorhersage ueber die koerperliche Belastungtoleranz ist darueber nicht moeglich, obwohl gerade dies ein fuer den Patienten wichtiger Outcome Parameter ist. Dabei ist die grundsaetzliche Beurteilung der Prognose bei vielen Krankheitsbilder von Relevanz, da so ein zeitgerechtes Ergreifen spezifischer Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualitaet der Patienten, eine Reduzierung von Krankenhausaufenthalten und eine Steigerung der Ueberlebensrate ermoeglicht wird. Neben den etablierten mehrdimensionalen Prognoseindizes (ADO, BODE, DOSE) hat sich die Spiroergometrie als zuverlaessige Untersuchungsmethode zur Identifizierung abnormaler Atemmuster sowie belastungslimitierender Funktionsstoerungen mit folglich eingeschraenkter Prognose bewaehrt.
In diesem Zusammenhang haben sich in der Vergangenheit besonders die Spitzensauerstoffaufnahme (VO2peak) und Ventilationseffizienzparamter (VE ́/VCO2 Slope und VE ́/VCO2 Nadir) als gute Diskriminatoren einer reduzierten Prognose erwiesen. Dies wird von uns in der vorliegenden Studie anhand einer 312 Patienten umfassenden, retrospektiven Nachbeobachtung ueber einen mittleren Zeitraum von 67 ± 44 Monaten bestaetigt. Wir rekrutierten hierfuer ausschließlich Patienten, die sich einer spiroergometrischen Unteruschung unterzogen hatten. Die Probandengruppe war im Schnitt 65 ± 9 Jahre alt und hauptsaechlich maennlich (74 %). Das Ueberleben nach 5 Jahren betrug 75 % und das nach 10 Jahren betrug 57 %. Die Spitzensauersotffaufnahme sagte bei unseren Patienten das Ueberleben signifikant voraus (Hazard Ratio: 0,886 [95 % Konfidenzintervall: 0,830; 0,946]). Der optimale Schwellenwert der Spitzensauerstoffaufnahme fuer die Unterscheidung des 5-Jahres- Ueberlebens lag bei VO2peak = 14,6 ml/kg/min bzw. VO2peak pred. = 55 %. In Zusammenschau der bisherigen Studien und der vorliegenden Daten unserer Verlaufsbeobachtung laesst sich somit festhalten, dass die Spiroergometrie hinsichtlich ihrer Stellung in den diagnostischen Leitlinien neu zu bewerten ist. Sie ist in der Lage, die fuer die COPD typischen unterschiedlichen Phaenotypen genauer zu charakterisieren, als es die Bodyplethysmografie vermag und eignet sich darueber hinaus zur Bewertung der langfristigen Prognose. Zukuenftige Studien sollten als prospektive Kohortenstudie angelegt sein, um die prognostische Bedeutung der Spiroergometrie zu verifizieren.
Ziel unserer Untersuchungen war es insbesondere, für die Patienten mit einer rheumatologischen Grunderkrankung Faktoren zu finden, welche prognostische Relevanz in Hinblick auf das weitere Überleben aufweisen, und diese für die Patienten mit und ohne PAH zu vergleichen.
Im Rahmen der deskriptiven Betrachtung ließ sich erkennen, dass die von uns erhobenen Daten der Patienten mit einer PAH auch im internationalen Vergleich mit ähnlichen Patientengruppen keine großen Abweichungen in den Untersuchungsergebnissen zeigten. Auch im Hinblick auf das Überleben reihten sich unsere Ergebnisse in die Vergleichsdaten ein.
Mit Blick auf den Vergleich der 3 Gruppen - mit PAH, mit grenzwertig erhöhtem mPAP und ohne PAH - stellten wir fest, dass zwar die Patienten mit PAH gegenüber den Patienten ohne diese Erkrankung in vielen Parametern schlechtere Werte aufwiesen, jedoch konnte diese Tendenz für die mittelständige Gruppe nicht durchweg bestätigt werden. Hier ist jedoch noch einmal darauf hinzuweisen, dass die Gruppe mit grenzwertig erhöhtem mPAP (21 bis 24 mmHg) in unserer Arbeit nur durch 7 Patienten vertreten war und damit in ihrer Aussagekraft stark eingeschränkt ist.
In der univariaten Analyse zeigte sich eine Vielzahl an signifikanten Prognoseparametern in der Gesamtgruppe. Insbesondere die spiroergometrische Untersuchung, aber auch die Untersuchung der Lungenfunktion und die Echokardiographie wiesen Werte auf, die für die Prognose der Patienten in der Gesamtgruppe eine signifikante Vorhersagekraft hatten.
In der spiroergometrischen Untersuchung konnten hier unter anderen Werten der VO2max-Wert und die Werte der ventilatorischen Effizienz (EqCO2 und PETCO2) sowie Belastungsdauer und RRsys/dia bestätigt werden, die schon in vorherigen Studien prognostische Relevanz zeigten.
Hämodynamisch zeigten sich außer PVR, TPG, ZVD, PAP und SAP auch die Blutgasanalysen mit venSO2, artSO2 und artpO2 bedeutsam. Lungenfunktionsuntersuchung und Echokardio-graphie zeigten Signifikanzen für die Parameter VC, FVC, FEV1, PEF, MEF 75/50, RV/TLC und die Diffusionskoeffizienten TLCO und KCO, sowie TAPSE, RVEDD, LVESD und sysΔPmax.
Die Laborparameter ließen keine Aussage über die weitere Prognose zu.
Aus der Vielzahl der Prognoseparametern in der univariaten Analyse konnte lediglich der mPAP als unabhängiger prognostischer Parameter auch in der multivariablen Analyse bestehen.
Im Rahmen der ROC-Analyse zeigte sich für unsere Patienten als optimaler Grenzwert für die weitere Differenzierung des Überlebens ein mPAP von 24 mmHg.
Auch wenn die Abweichung von dem bisher gültigen Grenzwert von 25 mmHg für die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie nur gering ist, so ist dies doch als Hinweis zu werten, dass gerade bei risikobelasteten Patientengruppen auch grenzwertige mPAP-Erhöhungen ernst genommen werden sollten.
Entsprechend der aktuellen Empfehlungen sehen wir darin einen weiteren Hinweis, dass gerade bei Patienten mit Kollagenosen/rheumatoider Arthritis engmaschige Kontrollen erfolgen sollten, um einen frühen Therapiebeginn zu ermöglichen und so die Mortalität zu senken.
Prognoseparameter bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)
(2019)
Bei der CTEPH handelt es sich um eine schwerwiegende chronisch verlaufende Erkrankung, die unbehandelt oftmals mit einer schlechten Prognose einhergeht. Da die pulmonale Thrombendarteriektomie eine potentiell kurative Therapiemethode darstellt, ist zum einen eine frühe Diagnosestellung der Erkrankung essentiell. Zum anderen ist es jedoch gerade aufgrund der oftmals schlechten Prognose wichtig, relevante Prognoseparameter zu eruieren, um den weiteren Krankheitsverlauf der Patienten besser abschätzen zu können.
In unserer Studie wurden insgesamt 66 CTEPH- und 95 Kontroll-Patienten untersucht. Hierbei werteten wir die klinischen, hämodynamischen, spiroergometrischen, echokardiographischen, lungenfunktionellen und laborchemischen Daten aus, welche im Zeitraum von 25.01.2002 bis 10.07.2015 erhoben wurden. Im ersten Teil unserer Studie erfolgte eine Deskription beider Gruppen mit vergleichender Analyse hinsichtlich signifikanter Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen. Im zweiten Teil wurden Prognoseparameter für die CTEPH Gruppe ermittelt. Neben einer univariaten Cox-Analyse wurden in drei multivariablen Modellen die Parameter VE/VCO2-Slope, KCO, VO2Peak% und die stattgehabte PEA auf ihre prognostische Wertigkeit überprüft. Für die prognostisch relevanten Parameter wurden ROC-Kurven und Überlebenszeitanalysen nach Kaplan-Meier erstellt.
Die vergleichende Betrachtung der beiden Patientengruppen zeigte zahlreiche statistisch signifikante Unterschiede bei den hämodynamischen Parametern (PVR, HZV, RAPm, PCWP, artPO2 sowie für die pulmonal arteriellen Druckwerte). Auch in den nicht invasiven Untersuchungen ließen sich signifikante Unterschiede abbilden. So wiesen die CTEPH Patienten in der Spiroergometrie Veränderungen auf, die in erster Linie auf eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit und verminderte Atemeffizienz hinweisen. Echokardiographisch zeigten die CTEPH Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe größere rechts- und geringere linksventrikuläre Durchmesser, eine reduzierte rechtsventrikuläre Funktion sowie eine eingeschränktere diastolische LV-Funktion. In der Lungenfunktionsuntersuchung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, wobei beide Gruppen Hinweise für eine Störung des Gasaustausches boten. Als für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten relevante Parameter erwiesen sich in der univariaten Analyse eine stattgehabte PEA, das Alter, die spiroergometrischen Parameter Belastungsdauer, AFRuhe, VO2Peak, VO2Peak%, VE/VCO2-Slope, der durch Diffusionsmessung bestimmte KCO sowie das echokardiographisch ermittelte E/A-Verhältnis. VO2Peak% erwies sich in allen drei multivariablen Modellen unter Einbezug von VE/VCO2-Slope, KCO und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. KCO erwies sich unter Einbezug von VE/VCO2-Slope und VO2Peak%, nicht jedoch unter Einbezug von VO2Peak% und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. PEA zeigte seine prognostische Unabhängigkeit bei Mitbetrachtung von VO2Peak% und KCO. Der Cutoff-Wert zur Diskrimination des 12-Monatsüberlebens lag für VO2Peak% bei 47,72% und für KCO bei 0,97 mmol/min/kPa/l. In Hinblick auf die Überlebenszeitanalyse der CTEPH Patienten ergab sich für mittels PEA versorgte Patienten eine 3-Jahres-Überlebensrate von 92% und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 86%. Für nicht operativ versorgte Patienten zeigte sich hingegen eine 3-Jahres-Überlebensrate von 56% und 5-Jahres-Überlebensrate von 37%.
Neben der bereits etablierten RHK-Untersuchung stellen nicht-invasive Verfahren aufgrund ihrer potentiell komplikationsärmeren Natur eine wichtige Rolle bei der Detektion und Prognoseabschätzung der CTEPH dar. Im Rahmen der nicht invasiven Methoden zeigen sich zudem zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen CTEPH Patienten und Kontroll-Patienten. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig, um eine genaue Detektion dieser „non-PH Patienten“ anhand nicht invasiver Diagnostikmethoden als Alternative zur invasiven RHK-Diagnostik zu ermöglichen. Für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten eignet sich vor allem VO2Peak% als nicht invasiver Prognoseparameter.
In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Daten legen auch unsere Ergebnisse nahe, dass eine Therapie mittels PEA grundsätzlich für jeden Patienten geprüft werden sollte, da sich hierdurch die Prognose der CTEPH Patienten signifikant verbessert.
In dieser retrospektiven Studie sind ausgehend von 527 der Gesamtkohorte 345 Patienten mit einer CTEPH analysiert worden. Die Stratifizierung der Patienten erfolgte in zwei Gruppen: Der konventionellen Gruppe, in der Patienten eine medikamentöse PH-Therapie erhalten haben, und der interventionellen Gruppe, in der Patienten eine Intervention in Form einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) oder einer pulmonalen Ballonangioplastie (BPA) erhalten haben. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich vom 01.01.2002 bis zum 31.12.2020. In der gesamten Nachbeobachtungszeit (Median: 3.5 Jahre; mean ± SD, 4.4 ± 3.6 Jahre) starben ins-gesamt 78 Patienten, entsprechend einem Prozentsatz von 22.6 % (n = 345), davon in der konventionellen Gruppe 29 % (n = 60) und in der interventionellen Gruppe 13 % (n = 18).
Die wichtigste Schlussfolgerung der vorliegenden Arbeit ist der prädiktive Vorhersagewert der Überlebenswahrscheinlichkeit der mittels CPET bestimmten maximal Sauerstoffaufnahme VO2 (Peak) für Patienten, die aus verschiedensten Gründen keiner interventionellen Therapie im Sinne der etablierten pulmonale Endarteriektomie (PEA) oder der pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zugänglich sind. Die in dieser Studie untersuchten Parameter, die zu Beginn des Beobachtungszeitraums. d. h. vor der Intervention, erhoben wurden, lassen in der interventionellen Gruppe keine verlässliche Vorhersage für das Überleben zu. In der konventionellen Gruppe konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch eine Vielzahl an prognoserelevanten Parametern identifiziert werden. Maßgeblich sind dies neben der bereits erwähnten VO2 (Peak) [% SW] die Parameter PET CO2 in Ruhe und an der AT, die VE/VCO2 in Ruhe und an der AT. Der VE/VCO2-Slope und die PET CO2 (Peak) sind ebenso prognoserelevant.
Größere Studienkollektive mit einem längeren Beobachtungszeitraum könnten sich mit einer höheren Sensitivität auch der Frage widmen, ob es nicht doch einen relevanten CPET-Parameter zur Prognoseabschätzung auch bei interventionell versorgten Patienten gibt. Ein Ansatz da-für wäre CPET-Untersuchungen in definierten Zeitintervallen nach der operativen Intervention.
Weiterführende Studien sollten zudem unter diesem Aspekt auch die Frage des Einsatzes der CPET über die Basisdiagnostik hinaus als Verlaufsparameter untersuchen und außerdem auf längere Beobachtungsphasen ausgedehnt werden, um weitere Langzeitdaten erheben zu können.
Wird nach einer ischämischen Phase, in der Herzmuskelgewebe vorübergehend mit Sauerstoff und weiteren Nährstoffen pathologisch bedingt unterversorgt wird, die Durchblutung des Gewebes wiederhergestellt (Reperfusion), finden auf zellulärer Ebene komplexe Signaltransduktionsmechanismen statt, die entweder für das Gewebe schädlich sein können („Ischämie-Reperfusionsschaden“) oder das Herzmuskelgewebe vor weiteren Schädigungen schützen (Kardioprotektion). Felix et al. gaben Hinweise auf während der frühen Reperfusion freigesetzte Substanzen in post-ischämischem Effluat, die den Calciummetabolismus von isolierten adulten Rattenkardiomyozyten beeinflussen und in Folge die Kontraktilität reduzieren (Felix et al. 2001). Ziel der Arbeit war es, die Signalwege zu identifizieren, die negativ-inotrop auf isolierte Kardiomyozyten wirken, um letztendlich Rückschlüsse auf die Identität der Mediatoren im Effluat ziehen zu können. Experimentelle Vorarbeiten gaben Hinweise darauf, dass die negativ-inotropen Mediatoren des Effluates aus dem Arachidonsäure-Stoffwechsel freigesetzt werden. Daher wurde in der Arbeit die Rolle des Cyclooxygenase- und Prostaglandin-Metabolismus bei der Vermittlung des negativ-inotropen Effekts von post-ischämischem Effluat auf isolierte Kardiomyozyten untersucht. Nach 10 min globaler „stop-flow“-Ischämie wurden Herzen adulter Ratten reperfundiert und das Koronareffluat über 30 s gesammelt. Die Effekte dieses post-ischämischen Effluates auf die Zellkontraktion (systolische Zellverkürzung) und den Calciumstoffwechsel (Calciumtransienten) wurden mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie an elektrisch stimulierten, laminierten und mit Fura-2AM gefärbten adulten Rattenkardiomyozyten analysiert. Als Kontrolle wurde Effluat aus der Perfusion vor der Ischämiephase verwendet. Die vorliegende Untersuchung analysierte die Rolle der Cyclooxygenase und von Prostaglandin-Rezeptoren in der Signaltransduktion der negativ-inotropen Faktoren durch Anwendung verschiedener Inhibitoren und Antagonisten. Die Expression der Cyclooxygenase-Isoformen und der verschiedenen Prostaglandin-Rezeptoren wurde mittels Western Blot und Immunfluoreszenzfärbungen untersucht. Laminierte und mit Fura-2AM gefärbte adulte Kardiomyozyten exprimierten beide Isoformen der Cyclooxygenase. Die Expression der Stress-induzierten Cyclooxygenase-2 war in laminierten Kardiomyozyten im Vergleich zu nicht-laminierten Kardiomyozyten erhöht. Adulte Rattenherzen exprimierten auf niedrigem Level basal die Cyclooxygenase-2. Eine 10-minütige Ischämiephase führte nicht zu einer Verstärkung der Expression. Durch Vorinkubation der Zellen mit dem Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin und den Cyclooxygenase-2-Inhibitoren NS-398 und Lumiracoxib wurde der negativ-inotrope Effekt von post-ischämischem Effluat auf Calciummetabolismus und Kontraktilität gehemmt. Der Cyclooxygenase-1-Inhibitor SC-560 hingegen beeinflusste die Effekte des post-ischämischen Effluates nicht. Post-ischämisches Effluat reduzierte in autonom kontrahierenden neonatalen Kardiomyozyten wie in adulten Zellen den Calciumtransienten und wirkte außerdem reprimierend auf die Schlagfrequenz. Die reduzierende Wirkung auf beide Parameter konnte durch Anwendung von Indomethacin, NS-398 und Lumiracoxib blockiert werden. Im Western Blot konnten in isolierten Kardiomyozyten Rezeptoren für Prostaglandin D (DP1 und DP2), E (EP1-EP4), I und Thromboxane nachgewiesen werden. Durch die Anwendung selektiver Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten konnte der Signaltransduktionsmechanismus „downstream“ der Cyclooxygenase-2 auf die Rezeptoren EP2 und EP4 eingegrenzt werden. Der Effekt von post-ischämischem Effluat ist außerdem Proteinkinase A-abhängig. Die Ergebnisse der Experimente mit dem Proteinkinase A-Inhibitor Rp-cAMPS stehen im Einklang mit den cAMP-Analysen von Lysaten adulter Kardiomyozyten, die mit post-ischämischem Effluat vorbehandelt wurden und im Vergleich zur Kontrolle eine erhöhte cAMP-Konzentration aufwiesen. Die negativ-inotrope Wirkung von post-ischämischem Effluat zeigt eine kardioprotektive Funktion der post-ischämisch freigesetzten Substanzen an. Die Wirkung des Effluates konnte durch Anwendung des Inhibitors für sarkolemmale und mitochondriale Kalium(ATP)-Kanäle Glibenclamid und des für sarkolemmale Kalium(ATP)-Kanäle selektiven Inhibitors HMR-1098 aufgehoben werden. Außerdem wurde die Wirkung des post-ischämischen Effluates auf Kardiomyozyten in extrazellulärem Milieu mit erhöhter Calciumkonzentration untersucht. Im Unterschied zur Kontrolle verminderte das post-ischämische Effluat den intrazellulären diastolischen und systolischen Calciumanstieg. Bei den Mediatoren im post-ischämischen Effluat handelt es sich vermutlich um Substanzen aus dem Arachidonsäuere-Stoffwechsel, die in isolierten Kardiomyozyten durch die Cyclooxygenase-2 umgesetzt werden und über EP2-/EP4-Rezeptoren durch die Aktivierung von sarkolemmalen Kalium(ATP)-Kanälen negativ-inotrop und kardioprotektiv wirken.
Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) plays an important role in preventing pancreatitis by inhibiting activated trypsin in the pancreas. The N34S variant of SPINK1 was found to be associated with chronic pancreatitis. However, this mutation is also expressed in the healthy population, indicating that the mutation alone does not cause the disease.
In this study, we investigated at single molecular level the effect of pH on the binding characteristics of human cationic trypsin to SPINK1 by single-molecule force spectroscopy (SMFS).
We found that at pH 8.0, trypsin shows twice the binding force to wild type SPINK1 (90.9 pN ± 3.9 pN) compared to the N34S mutant (47.3 pN ± 3.9 pN). An acidic pH of 4.8 results in a lower binding forces for trypsin-wild type SPINK1 (41.9 pN ± 4.0 pN) to a similar level as the binding force of trypsin-N34S mutant (54.6 pN ± 4.6 pN) complexes. These results are complemented by dynamic force spectroscopy findings which show a higher stability of the wild type SPINK1-trypsin complexes at pH 8.0 in comparison to N34S mutant-trypsin complexes. In addition, the binding profiles for both wild type and N34S mutant SPINK1 to trypsin equalize at pH 4.8.
Our results indicate that the presence of the mutation in the healthy population would most probably not affect the interaction with trypsin at acidic pH such as physiological conditions in pancreatic acinar cells. However, an increase in pH, leads to a difference of binding strength between SPINK1 or N34S mutant towards human cationic trypsin. These findings may be relevant for understanding the role of SPINK1 and its mutation N34S in the pathogenesis of pancreatitis.
Es handelt sich um eine retrospektive Datenanalyse von 44 Patienten, die sich zwischen 1991 und 2000 im Deutschen Herzzentrum Berlin vorgestellt haben und die an einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) erkrankt sind, die assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung (Kollagenose) (n=16) oder einem angeborenen Herzfehler (AHF) (n=28) aufgetreten ist. Bei Erstvorstellung waren die Patienten 39 +/- 13 Jahre alt, die Diagnose der PAH war seit 93 +/- 112 Monaten bekannt und Dyspnoe bestand seit 67 +/- 69 Monaten. In der hämodynamischen Messung wiesen die Patienten einen rechtsatrialen Druck von 7,8 +/- 5,5 mmHg, einen mittleren pulmonalarteriellen Druck von 67 +/- 19 mmHg, eine pulmonalvaskuläre Resistance von 1762 +/- 758 dyne x s x cm-5 und einen Cardiac index von 2,1 +/- 0,9 l/min/m2 auf. Unter den AHF-Patienten mit einem systemisch-pulmonalen Shunt (n=24) lag der pulmonale zum systemischen Blutfluß (Qp:Qs) bei 0,8, entsprechend einem Rechts-Links-Shunt (Eisenmenger-Syndrom). Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen bestanden im rechtsatrialen Druck (höher bei Kollagenose), im mittleren pulmonalartiellen Druck, der pulmonalvaskulären Resistance und dem Cardiac index (höher bei AHF) sowie in der arteriellen Sauerstoffsättigung (niedriger bei AHF). Bei etwa 20 % der Patienten lag eine restriktive und/oder obstruktive Ventilationsstörung vor und zwei Drittel hatten eine eingeschränkte Diffusionskapazität. In der Spiroergometrie wiesen 55 % eine deutlich reduzierte Sauerstoffaufnahme auf, entsprechend einer schweren Einschränkung der kardiopulmonalen Belastbarkeit. Nach der baseline Messung wurde bei 16 Patienten (7 AHF/ 9 Kollagenose) eine inhalative Iloprost-Therapie und bei 11 Patienten (2 AHF/11 Kollagenose) eine intravenöse Iloprost-Therapie begonnen, bei 20 Patienten wurde die konventionelle Therapie fortgeführt (19 AHF/1 Kollagenose). Die Therapiewahl richtete sich dabei nach dem Grad der kardiopulmonalen Einschränkung. In der hämodynamischen Messung nach 12 Wochen, die bei 14 der mit Iloprost behandelten Patienten wiederholt wurde, zeigten sich keine signifikanten Veränderungen. Kasuistisch lagen Hinweise vor, dass die Patienten mit einer Kollagenose von einer Iloprost-Therapie mehr profitieren. Das Überleben der AHF-Patienten (1-Jahr 86 %, 2-Jahr 82 %) war signifikant besser als das der Kollagenosepatienten (1-Jahr 45 %, 2-Jahr 23 %). Fazit: Die mit AHF oder Kollagenose assoziierte PAH ist wie die idiopathische PAH eine lebensbedrohliche Erkrankung mit schlechter Prognose. Die mit einer Kollagenose assoziierte PAH hat dabei die wahrscheinlich schlechtere Prognose. Möglicherweise profitieren die Kollagenosepatienten aber eher von einer Prostanoidtherapie als die AHF-Patienten.
Acute pancreatitis (AP) is one of the most common and widely increasing gastrointestinal
diseases leading to hospitalization without specifically available therapy. Among various
etiologies, biliary origin is the most common cause. However, the effects of BAs, given
systemically, on AP remains elusive. A detailed characterization of the mechanisms through
which BAs contribute to the pathogenesis and severity of AP will greatly improve our
understanding of the underlying pathophysiology and may facilitate the development of
treatment, early identification of complications, and prevention for AP. In this view, the roles of
different circulating BAs using in vitro-to-in vivo models were investigated and the underlying
mechanisms through which BAs modulate the severity of AP were addressed. The impact of
hydrophobic and hydrophilic BAs on both, isolated acinar cells and different animal models
induced by repetitive injections of caerulein or L-arginine, ligation of the pancreatic duct (PDL)
or combined bile and pancreatic duct ligation (BPDL), were tested. Disease severity was
assessed by biochemical and histological parameters. Serum CCK concentrations were
determined by enzyme immunoassay. The binding of CCK1 receptor was measured using
fluorescent-labeled CCK. Human BA profiles in AP patients were quantified and that were
correlated with etiology as well as clinical course. In acinar cells, hydrophobic BAs mitigated
the damaging effects of CCK. The same BAs further enhanced pancreatitis in L-arginine and
PDL-based pancreatitis whereas they ameliorated pancreatic damage in the caerulein and
BPDL models, in which CCK was involved. The chemical effect of BAs on protease trypsin
was also observed, however, it was similar between hydrophobic and hydrophilic compounds.
Mechanistically, the binding affinity of the CCK1 receptor was significantly reduced by
hydrophobic BAs. In patients, the sum of hydrophobic but not hydrophilic BAs correlated with
the etiology and severity of AP.
Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatitis (PEP) was
reported to be related with CCK and several pharmaceutical agents have been used to prevent
this most common and potentially severe complication, but those are of limited benefit. In this
regard, our multicenter multinational randomized control trial was designed to compare the
efficacy of indomethacin and N-acetylcysteine (NAC) for the prevention of PEP. A total of 432
ERCP patients from 6 countries were recruited and randomly assigned to receive either NAC
(group A, 84 cases), indomethacin (group B, 138 cases), NAC + indomethacin (group C, 115
cases) or placebo (group D, 95 cases) two hours before procedure. The rate of PEP in groups
A, B and C in comparison with placebo were 10.7%, 17.4%, 7.8% vs 20% (p = 0.08, 0.614 &
0.01, respectively).
Among complications of AP, infection of pancreatic necrosis is one of the most severe
consequence that mostly necessitates interventional therapy. A model to identify parameters
that are useful for the prediction of infected necrosis at an early stage was developed. A
retrospective analysis was conducted in 705 AP patients, who underwent contrast-enhanced computed tomography (CT scan). Both laboratory and clinical parameters were analyzed for
an association with infected pancreatic necrosis, which was microbiologically confirmed. A
logistic regression analysis with stepwise inclusion of significant variables was used to develop
a prediction model. We tested the model quality by receiver operating characteristics analysis.
We found a significant association between 11 parameters with an infection including albumin,
creatinine, C-reactive protein (CRP), and alcoholic etiology, which were independent variables
in the final predictive model with an area under the curve of 0.819.
In the same cohort in which we developed the prediction model above, 89 AP cases with
necrotic complications diagnosed by CT scan were identified. These complications with high
morbidity and mortality required endoscopic drainage, which possibly accompanies severe
adverse events. All complications which occurred in patients who underwent those procedures
and their associated features were retrospectively analyzed. Positive necrosis cultures and a
larger diameter of the intervened necroses were significant factors associated with the
occurrence of adverse events, in which the former was the most significant predictor with Odds
Ratio of 6.1.
The entire work demonstrated that hydrophobicity of BAs and the involvement of CCK are
relevant for the clinical course of AP. Systemic BAs may affect the severity of AP by interfering
with the binding of the CCK1 receptor. Oral NAC is effective for prevention of PEP and the
combination of NAC plus indomethacin resulted in the lowest PEP rate. A model using albumin,
creatinine, CRP, and alcoholic etiology can differentiate infected and sterile pancreatic
necrosis and control of infection is crucial for successful endoscopic drainage therapy in
complicated AP. The exact pathophysiologic mechanisms, especially in CCK-related pathways,
and the potential impact of BAs in human AP, in particular in preventing PEP, need to be investigated in further studies.