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In this work, various aspects of fundamental physics and chemistry of molecular gas discharges are presented with emphasis on the interaction between species, activated by low-pressure plasmas, and surfaces. As already known, synergistic effects of multiple plasma-generated species are responsible for surface modification. However, due to the large number of internal parameters of a discharge and the complex plasma processes the identification of correlations between plasma characteristics and their effects on surfaces are complicated. Therefore, the aim of this thesis is to improve the understanding of several phenomena associated with plasma–surface interactions by measuring or calculating fundamental kinetic, transport or spectroscopic data needed to interpret measurements and hereby, to support some future applications of plasmas.
In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro und in vivo die Rolle der Thrombozyten in der Sepsis untersucht. In vitro wurde humanes plättchenreiches Plasma und Vollblut mit LPS und TRAP-6 stimuliert und eine mögliche Aktivierung der Thrombozyten durchflusszytometrisch überprüft. Im PRP kam es zu einem leichten Anstieg von P-Selektin, einem Aktivierungsmarker und Adhäsionsmolekül auf Thrombozyten, nach Kostimulation von TRAP-6 und LPS im Vergleich zur TRAP-6 behandelten Gruppe. Im Vollblut zeigte sich nach LPS-Zugabe dagegen ein signifikanter Anstieg von Leukozyt-Thrombozyt-Aggregaten und eine Zunahme der P-Selektin-Expression auf den aggregatbildenden Thrombozyten. In vivo wurde als etabliertes Sepsismodell die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) durchgeführt. Weibliche C57BL/6-Mäuse wurden einer 16 G CASP unterzogen und nach 20 h untersucht. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrollgruppe. Es wurde ein signifikanter Abfall der Thrombozytenzahl im peripheren Blut septischer Tiere beobachtet. Um die Ursache für diese verminderte Plättchenanzahl zu finden, wurden zuerst immunhistochemische Färbungen von Leber, Lunge, Niere und Milz angefertigt um dort mögliche Thrombozytenanreicherungen zu entdecken. In diesen zeigte sich allerdings nur in der Leber eine deutliche Zunahme von Thrombozyten nach CASP. In Lunge, Niere und Milz war kein signifikanter Anstieg zu verzeichnen. Als zweiter möglicher Grund für die Thrombozytopenie wurde die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) als bekanntes Phänomen der Sepsis in Betracht gezogen. Zur Überprüfung wurde der Fibrinogengehalt im Plasma per ELISA bestimmt, da bei starker Gerinnung dessen Gehalt sinkt. Dabei zeigte sich allerdings eine Zunahme von Fibrinogen im Plasma bei den septischen Tieren im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. Fibrinogen sank also nicht im Sinne einer Verbrauchskoagulopathie, wie es zu erwarten wäre, sondern stieg im Sinne eines Akute-Phase-Proteins. Weiterhin wurde der Einfluss des Chemokinrezeptors CCR4 in der Sepsis untersucht, da CCR4-/--Mäuse im Vergleich zu C57BL/6-Tieren nach CASP einen Überlebensvorteil haben. Zuerst wurde die Expression von CCR4 auf mRNA-Ebene in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und CD4+-Zellen der Milz 20 h nach CASP gemessen. In beiden Zellpopulationen zeigte sich im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe eine signifikant verringerte Transkription von CCR4. Da auch Thrombozyten CCR4 exprimieren, wurde sowohl die Immunhistochemie, als auch der ELISA bei CCR4-/--Tieren nach CASP durchgeführt um mögliche Unterschiede zur Wildtyp-Maus festzustellen. In beidem war allerdings kein Unterschied zwischen C57BL/6- und CCR4-/--Tieren zu sehen. Da Thrombozyten in vitro durch LPS aktiviert wurden, vor allem im Zusammenspiel mit anderen Blutzellen und septische Tiere sowohl eine Thrombozytopenie als auch eine Plättchenakkumulation in der Leber zeigten, sind die Plättchen im Krankheitsverlauf der Sepsis von Bedeutung. Der Chemokinrezeptor CCR4 scheint im Zusammenhang mit Thrombozyten in der Sepsis von untergeordneter Bedeutung zu sein. In anderen Immunzellen, vor allem T-Helfer-Zellen, wird dessen Expression im Zellkern im Verlauf der Sepsis reguliert und könnte damit Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben.
The concept of the electron surface layer introduced in this thesis provides a framework for the description of the microphysics of the surplus electrons immediately at the wall and thereby complements the modelling of the plasma sheath. In this work we have considered from a surface physics perspective the distribution and build-up of an electron adsorbate on the wall as well as the effect of the negative charge on the scattering of light by a spherical particle immersed in a plasma. In our electron surface layer model we treat the wall-bound electrons as a wall-thermalised electron distribution minimising the grand canonical potential and satisfying Poissons equation. The boundary between the electron surface layer and the plasma sheath is determined by a force balance between the attractive image potential and the repulsive sheath potential and lies in front of the crystallographic interface. Depending on the electron affinity x, that is the offset of the conduction band minimum to the potential in front of the surface, two scenarios for the wall-bound electrons are realised. For x<0 electrons do not penetrate into the solid but are trapped in the image states in front of the surface where they form a quasi two-dimensional electron gas. For x>0 electrons penetrate into the conduction band where they form an extended space charge. These different scenarios are also reflected in the electron kinetics at the wall which control the sticking coefficient and the desorption time. If x<0 electrons from the plasma cannot penetrate into the solid. They are trapped in the image states in front of the surface. The transitions between unbound and bound states are due to surface vibrations. Trapping of electrons is mediated by one-phonon transitions and takes place in the upper bound states. Owing to the large binding energy of the lowest bound state transitions from the upper bound states to the lowest bound state are due to multi-phonon processes. For low surface temperatures relaxation to the lowest bound state takes place while for higher temperature a relaxation bottleneck emerges. Desorption occurs in cascades for systems without relaxation bottleneck and as a one-way process in systems with a relaxation bottleneck. From the perspective of plasma physics the most important result is that the sticking coefficient for electrons is relatively small, typically on the order of 0.001. For x>0 electron physisorption takes place in the conduction band. For this case sticking coefficients and desorption times have not been calculated yet but in view of the more efficient scattering with bulk phonons, responsible for electron energy relaxation in this case, we expect them to be larger than for the case of x<0. Finally, we have studied the effects of surplus electrons on the scattering of light by a spherical particle. For x<0 the electrons form a spherical electron gas around the particle and their electrical conductivity modifies the boundary condition for the magnetic field. For x>0 the electrons in the bulk of the particle modify the refractive index through their bulk electrical conductivity. In both cases the conductivity is limited by scattering with surface or bulk phonons. Surplus electrons lead to an increase of absorption at low frequencies and, most notably, to a blue-shift of an extinction resonance in the infrared. This shift is proportional to the charge and is strongest for submicron-sized particles. The particle charge is also revealed in a blue-shift of the rapid variation of one of the two polarisation angles of the reflected light. From our work we conclude that the electron affinity is an important parameter of the surface which should affect the charge distribution as well as the charge-up. Therefore, we encourage experimentalists to study the charging of surfaces or dust particles as a function of x. Interesting in this respect is also if or under what conditions the electron affinity of a surface exposed to a plasma remains stable. Moreover, we suggest to use the charge signatures in Mie scattering to measure the particle charge optically. This would allow a charge measurement independent of the plasma parameters and could be applied to nano-dust where conventional methods cannot be applied.
Rich knowledge about global nutrient cycles and functional interactions can be gained from the perspective of complex microbial proteomes. In this thesis, the application of environmental proteomics allowed for a direct in situ analysis of habitat-specific proteomes expressed by respective microbial communities from two different marine ecosystems. In the first part of this thesis, unculturable symbiont populations from tubeworms that colonize hydrothermal vents of the Pacific deep sea became accessible by use of community proteomics. This branch of environmental proteomics is generally employed to ascertain simple microbial assemblages derived from in situ samples. The proteome study was aimed at analyzing adaptations of seemingly monospecific symbionts to different hosts, the tubeworms Tevnia jerichonana und Riftia pachyptila. A comparison of the newly sequenced genomes of symbiont populations from both hosts confirmed that both symbioses involve the same bacterial species. Also the proteome analysis by 2D-PAGE showed a high physiological homogeneity for symbionts from both worm species, although the hosts are exposed to different geochemical conditions. Thus, the hosts provide their symbionts with a relatively stable internal environment by attenuation of external influences. Only minor variations in the symbionts proteomes reflected the differential environmental conditions outside the worms. Hence, the symbionts were able to fine-tune major metabolic pathways and oxidative stress in response to only minor chemical changes within their hosts. Moreover, new components of important physiological processes of the bacterial symbionts, like the sulfide oxidation and carbon fixation, were identified by in-depth proteomics of the Riftia symbiosis model system. The in situ protein samples showed as well that, in contrast to an earlier hypothesis, nitrate is used as an alternative electron acceptor. In the second part of this thesis, another branch of environmental proteomics called metaproteomics was applied to investigate the response of a bacterioplankton community to a spring phytoplankton bloom in the North Sea. Recurrent plankton blooms are a common phenomen of coastal areas, which however has only been investigated with limited resolution in biodiversity. Based on large-scale proteomic data sets it was found that specialized populations of Bacteroidetes, Gammaproteobacteria and Alphaproteobacteria exhibited differential protein expression patterns. These involved oligomer transporters, glycoside hydrolases and phosphate acquisition proteins. A successive utilization of algal organic matter by microbes indicated a series of ecological niches occupied by the heterotrophic picoplankton. Key proteins, identified by metaproteomics, were further investigated by studying a model bacterium to define their specificities regarding the utilization of algal glycans. By isotope labeling of proteins, quantitative proteomics of the North Sea isolate Gramella forsetii KT0803, a Bacteroidetes representative could be conducted. The adaptation to the algal polysaccharides alginate and laminarin in comparison with glucose was analyzed. G. forsetii proved to be a specialist for the chosen algal polymers, in particular for glucans like laminarin. Primarily comprehensive clusters, the so-called polysaccharide utilization loci (PULs) were activated. The results of this model study complemented the basic concepts obtained by the metaproteomic approach about carbon cycling in coastal systems. The accessibility of numerous unculturable marine microbes by environmental proteomics allows to improve our understanding of interactions that drive symbioses or complex communities. Adaptations to environmental parameters, such as the abundance of substrates, can be analyzed and associated with respective populations. Thus statements can be made for functional groups of microorganisms, their ability for the creation of niches and their flexibility to respond to varying environmental impacts. The increasing number of marine model bacteria enables targeted analysis of specificities and adaptations and hence to support the environmental proteomics approach.
Objective: The purpose of this study was to determine the accuracy and reliability of Frankfort horizontal plane identification using displays of multi-planar reconstructed MRI images, and propose it as a sufficiently stable and standardized reference plane for craniofacial structures Materials and Methods: MRI images of 43 adolescent randomly selected subjects were obtained from the longitudinal population based cohort study SHIP-2 using a T1-weighted 3D sequence. Five examiners independently identified the three landmarks that form FH plane. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability, correlation coefficients (ICC), coefficient of variability and Bland-Altman plots were obtained for all landmarks coordinates to assess reproducibility. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability in terms of location and plane angulation were also assessed. Results: Intra- and inter-examiner reliabilities for X, Y and Z coordinates of all three landmarks were excellent with ICC values ranging from 0.914 to 0.998. Differences among examiners were more in X and Z than in Y dimensions. The Bland–Altman analysis demonstrated excellent intra- as well as inter-examiner agreement between examiners in all coordinates for all landmarks. Intra-examiner reproducibility and inter-examiner reliability of the three landmarks in terms of distance showed mean differences between 1.3 to 2.9 mm, Mean differences in plane angulation were between 1.0° to 1.5° among examiners. Conclusion: This study revealed excellent intra-examiner and inter-examiner reproducibility of Frankfort Horizontal plane through 3D landmark identification in MRI. Sufficiently stable landmark-based reference plane could be used for different treatments and studies.
mikroRNAs (miRNAs oder miRs) sind kurze nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche die Expression einer Vielzahl von Genen regulieren können. Das versetzt sie in die Lage, onkogene Zellsignalwege auf mehreren Ebenen fördern oder hemmen zu können. Die Rolle von miRNAs im Prostatakarzinom (PCa) wird zurzeit intensiv untersucht. Einen Beitrag dazu liefert diese Arbeit, welche die Rolle der miRNA miR-1 in PCa-Zellen charakterisiert. Untersucht wurde das Expressionsverhalten von Hitzeschock-Proteinen (HSPs) und Androgenrezeptor (AR) in PCa-spezifischen Zelllinien nach Überexpression bzw. Inhibition von miR-1. Des Weiteren wurde mit Hilfe einer Microarray-Untersuchung nach weiteren Zielen von miR-1-Regulation gesucht. Dabei erwies sich miR-1 als zentraler Faktor in einem regulatorischen Netzwerk, in dem sich HSP70, HSP90α, AR und TGF-β als Ziele miR-1-gesteuerter Suppression darstellten. miR-1 selbst unterliegt dabei ihrerseits der Regulation durch HSP27. Die Suppression von AR und HSPs hat letztlich anti-proliferative zelluläre Effekte zur Folge. Zum einen, weil HSP70 und AR pro-proliferativ wirken, zum anderen, da HSP70 und HSP90α den AR stabilisieren und dadurch seine pro-proliferative Funktion vermitteln. Auch das im Zuge einer Mircoarray-Untersuchung identifizierte miR-1-Ziel TGF-β wird durch diese miRNA negativ reguliert, was ebenfalls anti-proliferative Wirkung auf PCa-Zellen hat. Zudem wird TGF-β mit Metastasierungs-Prozessen in Verbindung gebracht, auf die miR-1, über die Suppression von TGF-β, möglicherweise regulatorisch einwirken kann. Die in dieser Arbeit gezeigte Herabregulation von miR-1 in menschlichem PCa-Gewebe bestätigt die in vitro Ergebnisse und lässt die Schlussfolgerung zu, dass miR-1 die Funktion eines Tumorsuppressors im PCa besitzt, welcher im Zuge der Malignisierung des Karzinoms, im Sinne eines Resistenz-Mechanismus, herunterreguliert wird. Damit stellt die miR-1 ein mögliches Ziel zukünftiger pharmakologischer Intervention bei der Therapie des PCa dar.
Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer großen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in früheren ausgewählten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im Längsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach Männern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prävalenten T2DM Risiko sowohl in Männern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (Männer: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 – 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 – 2.62). Gleichermaßen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei Männern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der Längsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste große populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt über eine inverse Assoziation zwischen PRL und prävalentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor für einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.
LASP-1 (LIM und SH3 Protein 1) ist ein aktinbindendes Struktur- und Signalprotein. Es spielt eine Rolle bei der Migration, Proliferation und Differenzierung von Zellen. Im Mamma-, Ovarial- und Urothelkarzinom sowie im kolorektalen und hepatozellulären Karzinom werden Überexpressionen beschrieben, die mit klinischen Parametern korrelieren. In dieser Arbeit wurde die Lokalisation des Proteins im benignen Prostatagewebe, in der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) und im Prostatakarzinom analysiert. Hierzu wurden Gewebeschnitte von Prostatakarzinomen von insgesamt 50 Patienten mittels Immunhistochemie und Prostatakarzinomzelllinien (DU-145, PC-3, LNCaP) mittels Immunfluoreszenz und Transfektion von LASP-GFP-Plasmiden untersucht. LASP-1 wurde im Zytoplasma und im Zellkern von Zellen nicht-neoplastischer Drüsen und Zellen der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) exprimiert. Im Prostatakarzinom war eine heterogene LASP-1-Expression auffällig. In den Zellkernen des Prostatakarzinoms kam eine starke Immunreaktivität signifikant häufiger vor als in denen nicht-neoplastischer Zellen. Die Intensität der Immunfärbung für LASP-1 nahm mit fortschreitender Entartung der Gewebe zu, d. h. Zellen der Perineuralscheideninvasionen wiesen die stärkste Anfärbung auf. Des Weiteren war mit steigendem Gleason-Muster eine vermehrte Expression von LASP-1 in den Zellkernen der Tumorzellen zu finden. Je höher die T-Kategorie des Karzinoms war, desto mehr LASP-1 kam in den Zellkernen der Tumorzellen vor. Bei positivem Lymphknotenstatus zeigte sich vermehrt eine starke Immunreaktivität in den Zellkernen der Tumorzellen im Primärtumor. In den Prostatakarzinomzelllinien DU-145, PC-3 und LNCaP wurde LASP-1 immunzytochemisch nachgewiesen und eine Kolokalisation mit Aktin in der Zellperipherie an Zell-Zell-Kontakten, Zell-Substrat-Kontakten und Zellmembranausläufern bestätigt. Außerdem zeigte sich eine Kolokalisation von LASP-1 und Vinculin in Fokaladhäsionen und Zell-Zell-Kontakten. Die Transfektion der Zellen mit LASP-GFP-Plasmiden führte zu einer Hemmung der Zellmigration in den Prostatakarzinomzelllinien DU-145 und LNCaP, während bei PC-3-Zellen die Migration nicht durch die Transfektion beeinflusst wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen folgern, dass LASP-1 eine Rolle für die Adhärenz und Motilität von Prostatakarzinomzellen spielt und ein Zusammenhang zwischen der LASP-1-Expression und der Malignität sowie klinischen Parametern des Prostatakarzinoms besteht.
Der TRPC6 Kanal ist Teil einer Familie nicht selektiver Kationenkanäle, den Transient-Receptor-Potential-Canonical Kanälen. Der TRPC6 Kanal ist durch Diacylglycerol (DAG), ein Spaltprodukt der Phospholipase C, aktivierbar. Durch den Kinaseinhibitor ML-9 kann er inaktiviert werden. In der Skelettmuskulatur von Wildtyp-Mäusen und Dystrophin-defizienten mdx-Mäusen wird der TRPC6 Kanal stark exprimiert. Eine Beteiligung des TRPC6-Kanals am Store-Operated-Calcium-Entry (SOCE) wurde ebenso diskutiert wie ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Ionenkanal (ROC). In dieser Arbeit wurde der Kalziumeinstrom des Sarkolemms mit Hilfe der Mangan-Quench-Technik an Mäuseskelettmuskelzellen untersucht. Der TRPC6 Kanal wurde mittels ML-9 inhibiert mit dem Ziel einen möglichen Einfluss auf den Kalziumeinstrom in die Skelettmuskelzellen der Mäuse zu untersuchen. Dies geschah sowohl in Ruhe als auch nach Entleerung der intrazellulären Kalziumspeicher. Es konnte nachgewiesen werden, dass der TRPC6 Kanal nicht zum Ruhekalziumeinstrom in der Skelettmuskulatur beiträgt. Er ist dort zwar hoch exprimiert, jedoch unter Ruhebedingungen nicht aktiv. Da der Kanal durch DAG und auch Hyperforin aktivierbar ist, spricht dies für ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Kanal in Skelettmuskelzellen. Durch die Anwendung des SERCA-Inhibitors Thapsigargin konnte der SOCE sowohl in Wildtyp- als auch mdx-Skelettmuskelzellen dargestellt werden. Nach Vorinkubation mit Thapsigargin zeigte sich jeweils ca. eine Verdoppelung der Quenchraten im Vergleich zu den Ruhebedingungen. Auch nach Entleerung der Kalziumspeicher blieb der TRPC6 Kanal inaktiv. Der TRPC6-Kanal ist am SOCE-Mechanismus, zumindest in Mäuseskelettmuskelzellen, nicht beteiligt. Eine Beteiligung anderer Mitglieder der TRPC-Familie bleibt jedoch denkbar. Für eine mögliche Beteiligung des Kanals am pathologisch erhöhten Kalziumeinstrom des Sarkolemms, wie sie im Rahmen der Pathogenese der Duchenne-Muskeldystrophie diskutiert wird, konnten in dieser Arbeit keine Hinweise gefunden werden. Hinsichtlich der getesteten Parameter unterschieden sich die Muskelfasern von Wildtyp-Mäusen nicht von den Zellen Dystrophin-defizienter mdx-Mäuse.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen nach intramuskulärer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten Titanplättchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafür waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter Acrylsäure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben für eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie für eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. Für die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgeführten In-vivo-Untersuchungen war es zunächst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens für die weiteren Untersuchungen. Anschließend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen Entzündungsantwort nach intramuskulärer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-Plättchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie für beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich für die PPAAc-beschichteten Ti-Plättchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstärkte chronische Entzündungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschließenden zweiten Studie für drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. Dafür erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsständigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation für diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen für die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwächer ausgeprägt als für die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. Darüber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNγ sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich für 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben für die PPAAc-Gruppe in der Spätphase einen gegensätzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, während in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhäsiven Implantatoberflächen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. Darüber hinaus konnte für die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94–99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191–1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676–683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299–1307).
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C führt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhängigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was über den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhängig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lässt und ob die Vaskulitisschäden teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich häufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen Blutgefäße der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung führen kann.
Dank der Methode der strukturell-semantischen Modellierung, die durch V. M. Mokienko entwickelt wurde, ist es möglich geworden, die Etymologien vieler phraseologischer Einheiten in den verschiedenen slawischen und nicht-slawischen Sprachen zu klären, die dann anhand der ethnographischen Fakten zu überprüfen sind. Diese Methode hat sich bereits längere Zeit bei der Untersuchung der slawischen Phraseologie bewährt und wurde von den Autoren des „Historisch-etymologischen Wörterbuches der deutschen Phraseologie“ V. M. Mokienko und H. Walter für die Analyse des deutschen Materials angewendet. Sie beruht auf der Berücksichtigung der lexikalischen Variabilität der PhE in ihrer zeitlichen und räumlichen Entwicklung. Die Methode der strukturell-semantischen Modellierung hilft bei der Ermittlung des fremdsprachlichen Einflusses, die bei der Bestimmung der Quellensprache sehr wichtig ist. Aus diesem Grund verwende ich sie in meiner Arbeit bei der Analyse von PhE mit ethnokulturellen Elementen – Konzepten „Feuer“, „Erde“, „Luft“ und „Wasser“ und innerhalb der für die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte „Natur“, „Schicksal“, „Seele“, „Geburt“ und „Tod“. Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den phraseologischen Systemen ukrainischer, tschechischer, deutscher und russischer Sprache festzustellen. Dazu gehört, Kulturschichtliches, das zur Bildung der PhE beigetragen hat, zu identifizieren und historisch zu rekonstruieren, die Herkunft der PhE zu beschreiben und spezifisch-nationale oder internationale Besonderheiten der PhE bestimmten Sprachen aufzuzeigen. Die Erforschung und Beschreibung der kulturellen Semantik der Phraseologismen habe ich in ethnolinguistischer und konfrontativer Richtung durchgeführt unter Anwendung der Methode der strultuell-semantischen Modellierung. Diese Richtungen ergänzen sich und werden häufig in der phraseologischen Forschung des letzten Jahrzehnts zusammen verwendet. Die gesamte Arbeit ist in einer kognitiven Richtung gehalten, bei der die sprachlichen und nicht sprachlichen Erscheinungen nicht voneinander getrennt werden. In der kognitiven Linguistik wird Sprache als eine gesellschaftliche Erscheinung betrachtet, die mit der Geschichte des Volkes und seiner Kultur eng verbunden ist. Das in der Arbeit zusammengestellte Material habe ich aus phraseologischen, parömiologischen, mythologischen und ethnografischen Quellen gesammelt. Meine anfängliche Vermutung war, dass die phraseologischen Einheiten mit den Elementen – Konzepten „Feuer“, „Erde“, „Luft“ und „Wasser“ und innerhalb der für die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte „Natur“, „Schicksal“, „Seele“, „Geburt“ und „Tod“ in den untersuchten Sprachen bei der konfrontativen Analyse mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten aufweisen. Jedoch haben meine Untersuchungen auf Basis des Materials genau das Gegenteil gezeigt.
Im ersten Teil erfolgt ein Vergleich der postoperativen Lebensqualität der Single-Port-Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie mittels Lebensqualitätsfragebogen SF-36 und Nottingham Health Profil in prospektiver bizentrischer Studie mit 66 Patienten. Im zweiten Teil die Untersuchung der Fallzahlenentwicklung von 2008 bis 2010 nach Anwendung der Single-Port-Methode in Deutschland und Vorstellung einer Marketingstrategie zur Fallzahlensteigerung.
Nach einem Abriß über die Geschichte der Klinik kommt der Verfasser auf die Zeit des Nationalsozialismus zu sprechen. Zunächst berichtet er über die Ärzte der Klinik, über alle Ärzte, nicht nur über Chefs und Oberärzte (I. Hauptabschnitt). Es folgt der Versuch, Krankenakten auszuwerten (II. Hauptabschnitt). Letzterer stellt keine belastbare Statistik dar, denn ein großer Teil der ursprünglichen Aktenmenge steht nicht mehr zur Verfügung. Dem Verfasser ging es darum, ein aussagekräftiges, hinreichend zuverlässiges Bild des Krankengutes jener Zeit zu zeichnen. Zu diesem Bild gehört das Ergebnis einer Recherche nach Erbgesundheitsfällen.
The pollen record is a powerful proxy to reconstruct past terrestrial vegetation, but quantifying plant abundances is strongly limited because plants produce pollen in different amounts and pollen is dispersed differently. Further complications arise from the use of percentage data. Finally, a pollen grain deposited at a site may have arrived from proximate or distant sources, which implies that a single pollen sample may reflect very different vegetation scenarios. Present thesis suggests improving quantitative reconstructions of past vegetation by refined calibration of the pollen-vegetation relationship (paper I) and application of the downscaling approach (papers II-IV). Paper I primarily addresses the questions of pollen production and dispersal by calibrating the pollen-vegetation relationship. Data analysis employs the common extended R-value (ERV) approach and a new data-model comparison method, which appears more suitable than the ERV approach. For the first time PPEs have been calculated using three contrasting pollen dispersal options, including a Lagrangian stochastic (LS) model. The study proves that the underlying pollen dispersal model is a crucial parameter in PPE calculations and that the calculations with the LS model produce more reliable and realistic PPEs. Papers II to IV address quantitative reconstructions of past vegetation. Using the newly developed downscaling approach, the three studies explore fine scaled vegetation patterns in NE Germany during the Late Glacial and early Holocene. The main assumption of the downscaling approach is that the present day pattern of abiotic site conditions (e.g. the pattern of soil substrates) existed, at least to a large extend, also during the study periods. The basic principle of the approach is to test, whether pollen deposition in sites across a landscape is correlated to that site pattern. The first application of the approach (paper II) has shown a close correlation between PINUS pollen percentages and the distance weighted abundance of sandy soils and between BETULA pollen percentages and the distance weighted abundance of morainic till during the Allerød period, indicating that pine and birch formed rather separate stands on either substrate type. The cooling of the Younger Dryas induced significant changes in the vegetation of NE Germany. By combining pollen percentage and pollen accumulation rate data paper III identified a sharp vegetation boundary between the Mecklenburg and Brandenburg area at about 53 °N. The downscaling approach, here used with pollen accumulation rate data, suggests that in the North small tree stands could only exist in sheltered positions. The sharp vegetation boundary is possibly related to a climatic gradient and the southern permafrost limit, which itself may result from the formation of sea ice on the North Atlantic north of 53°N during winter. The warming of the Holocene again allowed the expansion of forests in the study area. Paper IV uses high resolution pollen (accumulation rate) data to study the successive forest formation, including the immigration of hazel, and explores vegetation patterns and composition during these successive stages using the extended downscaling approach. This approach addresses the problems related to differential pollen production, dispersal and the use of percentage data by applying simulations. It reveals that initially pine and birch established, as during the Allerød period, in largely separate stands with pine dominating on sandy soils and birch dominating on fine grained soils. Also open rich vegetation persisted, possibly due to seasonal drought, mainly on fine grained soils. Hazel later mainly spread on sites that received additional wetness from ground or surface water; it did not enter pine dominated forests on well drained sandy soils. Overall, the early Holocene vegetation of the study area was sharply differentiated by soil humidity and fertility. To conclude, present thesis has revealed vegetation patterns and species site preferences in NE Germany during three periods of the Lateglacial and early Holocene. The results improve our understanding of vegetation history in northern Central Europe, specifically for periods of rapid climate change. The approaches applied are flexible with respect to the type and quality of pollen data used and may be implemented using standard software packages.
Die vorliegende Arbeit untersucht drogenassoziierte Strafdelikte außerhalb des Straßenverkehrsgesetzes mit Hilfe einer deskripitiv beschriebenen Gesamtpopulation aus dem Zeitraum 1998 – 2004. Anhand von Kasuistiken wurde die Bedeutung des Konsums psychoaktiver Wirkstoffe einschließlich Alkohol für die Rechtsprechung unter Berücksichtigung des gutachterlichen Einflusses herausgearbeitet.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskuläre Hyporeaktivität. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, über den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten Gefäßpräparaten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewährte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der Gefäßkontraktilität als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird über isometrische Spannungsänderungen ringförmiger Gefäßpräparate die Kontraktilitätsänderung der Gefäßmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulären Hyporeaktivität in vitro wird durch die Inkubation der Gefäßpräparate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskuläre Hyporeaktivität bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die Kontraktilität der Gefäßmuskulatur an Aortenpräparate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der Kontraktilität und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte Kontraktilität der Aortenpräparate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den Gefäßtonus von Aortenprräparaten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der Gefäßspannung. Die Sensitivität gegenüber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstärkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt über ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach Präkontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei Präparaten mit Endothel eine transiente Zunahme der Gefäßspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der präkontrahierten Präparate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war für Konzentrationen von Physostigmin ≥ 10-4 M bei Präparaten ohne Endothel signifikant stärker ausgeprägt (Spannung in % der Präkontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-Kanälen der glatten Muskulatur zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die Sensitivität gegenüber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem Sensitivitätsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale Gefäßspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klären, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den Gefäßtonus an Gefäßpräparaten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wäre dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen häufig eine deutlich verschlechterte Prognose für den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor für erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte während der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-Sensitivität der Tumorzellen. Für die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, während die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstärkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschließend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhängig hauptsächlich von zwei Kinasen an drei für die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein führte zu signifikant verändertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenüber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der für die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber dem Zytostatikum Docetaxel führen. Dies würde eine zusätzliche Therapieoption für die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
Die positive Assoziation zwischen Testosteron, Blutdruck und arterieller Hypertonie bei Frauen
(2013)
Die aHT stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Der Einfluss der Androgene auf den Blutdruck bei Frauen ist durch bisherige Studien, welche die Assoziation zwischen der Testosteron Serumkonzentration und dem Blutdruck bei Frauen untersuchten, aufgrund von widersprüchlichen Ergebnissen noch unzureichend geklärt. Daher war es Ziel dieser Studie, die Assoziation von Testosteron, Androstendion, freiem Testosteron, Sexualhormon-bindendem Globulin und Blutdruck bei Frauen sowohl im Quer- als erstmals auch im Längsschnitt zu untersuchen. Grundlagen für die Analysen waren die Daten von 1428 Teilnehmerinnen der Study of Health in Pomerania (SHIP), einer bevölkerungsbasierten Studie, die seit 1996 in der Studienregion Nord-Ostvorpommern durchgeführt wird. Um Assoziationen feststellen zu können, wurden multivariate Regressionsmodelle sowohl an der Gesamtpopulation als auch an prä- und postmenopausalen Untergruppen durchgeführt. In der Gesamtpopulation war die Testosteron Serumkonzentration im Querschnitt betrachtet positiv mit Blutdruck assoziiert, allerdings bedingt durch die starke Assoziation in der postmenopausalen Subgruppe. Längsschnittanalysen konnten die im Querschnitt festgestellten Assoziationen bestätigen. Weiterhin waren im Längsschnitt niedrigere Testosteron Serumkonzentrationen mit einem erniedrigten Risiko von prävalenter aHT vergesellschaftet. Niedrige SHBG-Konzentrationen waren mit erhöhtem Risiko von prävalenter aHT in der postmenopausalen Untergruppe und einem erhöhtem Risiko von inzidenter aHT in der Gesamtpopulation assoziiert. Obwohl die genauen Wirkmechanismen der Beeinflussung des Blutdruckes durch Testosteron noch nicht abschließend geklärt sind, scheinen Androgene bei Frauen eine Steigerung des Blutdrucks zu bewirken. Die Kausalität dieser Beziehung muss noch überprüft werden und daher kann Testosteron zum jetzigen Zeitpunkt nur als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für erhöhten Blutdruck und aHT bezeichnet werden.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulären Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adäquaten Behandlung der malignen Erkrankung führen. Besonders Expressionänderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache für Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulären sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener Dignität charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl ausübt. Über die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 führt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit überexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulären Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitäts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adäquate Therapie ermöglichen.
Zur Eignung von Gd-EOB-DTPA zur Visualisierung des Transportes von Arzneimitteln zum Ort der Wirkung
(2013)
Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (Gd-EOB-DTPA) ist ein leberspezifisches Magnetresonanztomographie (MRT)-Kontrastmittel. Es ist ein häufig in der Klinik eingesetztes Diagnostikum bei fokalen Leberläsionen. Im Vergleich zu anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln wird Gd-EOB-DTPA spezifisch von gesunden Hepatozyten aufgenommen. Somit ist es bei der Erkennung von hepatischen Tumoren von großer Bedeutung. Nach einer Bolusinjektion wird Gd-EOB-DTPA bis zu 50% über die Galle und 50% über die Nieren ausgeschieden. Die Mechanismen der hepatischen Aufnahme und der biliären Elimination sind bisher nur unzureichend verstanden. Ein weiterführendes Verständnis ist aber auch nötig, um die großen interindividuellen Unterschiede der Leberanreicherung von Gd-EOB-DTPA bei Patienten zu erklären und auch mögliche Arzneimittelinteraktionen vorhersagen zu können. Deswegen war das Ziel der vorliegenden Dissertation, erstens die Transportmechanismen des Kontrastmittels in in vitro Experimenten und dabei sowohl die Aufnahme- also auch die Effluxtransporterproteinen zu untersuchen. Zweitens wurde ein Tierexperiment in Wildtyp- und Abcc2-definzienten Ratten durchgeführt, um die Mechanismen der hepatobiliären Elimination von Gd-EOB-DTPA zu untersuchen und den intestinalen Arzneimitteltransportweg mit Hilfe des bildgegebenden Verfahrens MRT zu visualisieren. Diese in vitro-Untersuchungen zeigten, dass Gd-EOB-DTPA ein Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP, aber nicht des ubiquitären OATP2B1 ist. Hiermit kann die hohe Leberspezifität des Kontrastmittels erklärt werden. In vitro wurde Gd-EOB-DTPA von allen genetischen Varianten des OATP1B1 mit unterschiedlichen Km-Werten aufgenommen, wobei die *1b Variante eine signifikant erhöhte Transportkapazität im Vergleich zum Wildtyp (WT) zeigte. Allerdings sieht man bei OATP1B1*5 (nicht signifikant) und *15 (signifikant) eine verringerte Aufnahme von Gd-EOB-DTPA. Bei OATP1B3, zeigte die Variante p.233Ile eine signifikant niedrigere Substrat-Affinität in vitro. Gd-EOB-DTPA wurde über den Polymorphismus p.112Ala/233Ile mit einer signifikant niedrigeren Transportaktivität aufgenommen im Vergleich zum WT. Nach intravenöser Applikation von Gd-EOB-DTPA in Wildtyp- und Abcc2-defizienten Ratten wurde gezeigt, dass Abcc2 eine zentrale Rolle für die hepatobiliäre Ausscheidung von Gd-EOB-DTPA spielt. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass bei Abcc2-defizienten Ratten die Ausscheidung des Kontrastmittels vollständig über die Nieren kompensiert wird. In Abcc2-defizienten Ratten ist die Expression des in der basolateralen Membran der Hepatozyten exprimierten Effluxtransporters Abcc3 signifikant erhöht. In vitro konnte eine konzentrationsabhängige Aufnahme von Gd-EOB-DTPA in ABCC2- bzw. ABCC3-enthaltende inside-out Vesikel dargestellt werden. Abcc3 könnte ein Kandidat für den Rücktransport von Gd-EOB-DTPA aus den Hepatozyten ins Blut sein. ABCC2 und ABCC3 sind auch im Darm exprimiert. Da Gd-EOB-DTPA ein Substrat von ABCC2 und ABCC3 ist, wurde untersucht, ob das Kontrastmittel auch im Darm absorbiert wird und somit die Absorption von Arzneimitteln visualisiert werden könnte. Nach oraler Gabe wurde Gd-EOB-DTPA im Darm der Ratten hinreichend absorbiert (Bioverfügbarkeit 17%). Für den intestinalen Efflux scheint ABCC2 von großer Bedeutung zu sein. Denn nach oraler Applikation stieg die Bioverfügbarkeit von Gd-EOB-DTPA in Abcc2-defizienten Ratten von 17% auf 25%. Zusammenfassend konnte die vorliegende Dissertation verdeutlichen, dass Gd-EOB-DTPA ein in vitro-Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP ist und auch von OATP1A2, ABCC2 und ABCC3 prozessiert wird. Der Arzneistoff ist somit ein gutes Beispiel für das komplexe Wechselspiel von intestinalem und hepatischem Aufnahme- und Effluxtransport, welcher für zahlreiche Stoffe bereits gut etabliert ist (z.B. Statine, Ezetmib). Es konnte gezeigt werden, dass die leberspezifische Aufnahme von Gd-EOB-DTPA über OATP1B1 und OATP1B3 realisiert wird, wohingegen ABCC2 den wesentlichen Effluxtransporter der hepoatobiliären Elimination darstellt. Die Arbeit konnte des Weiteren zeigen, dass genetische Varianten eine plausible Erklärung für die in der klinischen Praxis beobachtete hohe interindividuelle Variabilität der Leberanreicherung wären. Basierend auf den in vitro- und in vivo-Ergebnissen erweist sich, Gd-EOB-DTPA als neues „probe drug“, um den Absorptionsweg von Arzneimitteln zu visualisieren und die Funktion der Transporter zu charakterisieren.
Reactive oxygen species (ROS) can damage all cellular macromolecules and also produce secondary reactive intermediates, like reactive electrophilic species (RES) that include quinones or aldehydes. Low molecular weight (LMW) thiols are small thiol-containing compounds that play essential roles in the defense against ROS and RES in all organisms. The best studied LMW thiol is the tripeptide glutathione (GSH). Firmicutes bacteria including Bacillus und Staphylococcus species have been recently discovered to utilize the redox buffer bacillithiol (BSH). LMW thiols function as redox buffers to maintain the reduced state of the cytoplasm. Under conditions of oxidative stress, LMW thiols also react with protein thiols to form mixed LMW thiol – protein disulfides, termed S-thiolations, as major protection mechanism. Investigating the role of BSH in oxidative stress response and ROS-induced S-thiolations in Firmicutes bacteria was one subject of this PhD thesis. Specifically, the regulatory mechanisms and post-translational thiol-modifications in response to NaOCl stress were studied in the model bacterium for low-GC Gram-positive bacteria Bacillus subtilis. The transcriptome profile after NaOCl stress was indicative of disulfide stress and overlapped strongly with the response to diamide. NaOCl stress caused induction of the thiol- and oxidative stress-specific Spx, CtsR, PerR and OhrR regulons. Thiol redox proteomics identified only few NaOCl-sensitive proteins with reversible thiol-oxidations. Using mass spectrometry, eleven proteins were identified that were oxidized to mixed BSH protein disulfides (S-bacillithiolated) in B. subtilis cells after NaOCl-exposure. Methionine synthase MetE is the most abundant S-bacillithiolated protein in B. subtilis and other Bacillus species after NaOCl exposure. S-bacillithiolation of OhrR repressor leads to upregulation of the OhrA peroxiredoxin that confers together with BSH specific protection against NaOCl. S-bacillithiolation of MetE, YxjG, PpaC, and SerA causes hypochlorite-induced methionine starvation as supported by the induction of the S-box regulon. To further assess the conservation of targets for S-bacillithiolations in other Firmicutes bacteria, we studied the S-bacillithiolomes of Bacillus megaterium, Bacillus pumilus, Bacillus amyloliquefaciens, and Staphylococcus carnosus under NaOCl stress conditions. In total, 54 S-bacillithiolated proteins were identified, including 29 unique proteins and 8 conserved proteins involved in amino acid and cofactor biosynthesis, nucleotide metabolism, translation, protein quality control, redox and antioxidant functions. Together our data support a major role of BSH redox buffer in redox control and thiol protection of conserved and essential proteins against irreversible oxidation by S-bacillithiolations in Firmicutes bacteria. In response to ROS and RES, bacteria also activate the expression of antioxidant and detoxification enzymes, such as catalases, peroxidases, thiol-dependent peroxiredoxins and other specific oxidoreductases to detoxify ROS and RES. These defense mechanisms are often controlled by redox-sensitive transcription factors. B. subtilis encodes redox-sensing MarR-type regulators belonging to the OhrR and DUF24-families that are conserved among bacteria. Hence, we were further interested in this PhD thesis to study at the molecular and structural level the redox-sensing mechanisms of novel redox-sensing MarR/DUF24-type regulators in B. subtilis. We have characterized the regulatory mechanisms of HypR, YodB and CatR that sense and respond to hypochlorite, diamide and quinones stress. HypR is the first DUF24-family regulator whose crystal structure was resolved. HypR senses specifically disulfide stress and controls positively expression of the flavin oxidoreductase HypO after NaOCl and diamide stress. HypR resembles a 2-Cys-type regulator with a reactive nucleophilic N-terminal Cys14 and a second C-terminal Cys49. Besides HypR, B. subtilis encodes further MarR/DUF24-family members including the paralogous YodB and CatR repressors that sense quinones and diamide. YodB controls the azoreductase AzoR1, the nitroreductase YodC, and the Spx regulator. YodB resembles a 2-Cys-type MarR/DUF24-family regulator with three Cys residues (Cys6, Cys101, and Cys108) that form intermolecular disulfides in vivo under oxidative stress. YodB and its paralog CatR were further identified as repressors of the catDE operon encoding a catechol-2,3-dioxygenase that also contributes to quinone resistance. Although CatR is a 1-Cys-type regulator, our data showed that CatR also forms intermolecular disulfide in response to diamide and quinones in vitro. Thus, HypR, YodB and CatR are controlled by 2-Cys-type thiol-disulfide redox switches to sense disulfide and RES stress conditions, and to control specific RES detoxification enzymes.
Hauptinhalt der Arbeit sind die Analyse und Dokumentation der Entwicklungsetappen der Herstellung und Laufendhaltung von amtlichen topographischen Landeskartenwerken der DDR. Nach 1945 konnte im Osten Deutschlands nicht an die Tradition des amtlichen Kartenwesens angeknüpft werden. Es entwickelte sich eine neue, eigenständige, zentral geleitete topographische Kartographie. In der Nachkriegszeit wurde der Bedarf an Karten zunächst mit der Herausgabe von Reproduktionsausgaben veralteter deutscher Landeskartenwerke befriedigt. Im Zeitraum 1954 - 1970 entstanden moderne, einheitliche topographische Landeskartenwerke der DDR in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 000 000 nach Gestaltungsgrundsätzen der Warschauer Vertragsstaaten auf der Grundlage einer eigenen, neuen topographischen Landesaufnahme 1: 10 000. Die Karten hatten gesamtstaatlichen Charakter. Diese amtlichen Kartenwerke wurden von 1971 - 1990 im 5-jährigen Turnus aktualisiert und modernisiert. Die verschärften Sicherheitsbestimmungen in der Zeit des Kalten Krieges erzwangen zusätzlich ab 1966 die Herstellung davon abgeleiteter Karten als "Ausgabe für die Volkswirtschaft" in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 500 000. Die topographischen Landeskartenwerke und die topographischen Karten (Ausgabe für die Volkswirtschaft) werden sowohl in ihren Eigenschaften als auch in den redaktionell-technologischen Bedingungen ihrer Herstellung und Laufendhaltung eingehend charakterisiert. Im Zeitraum 1990 - 2000 wurden die amtlichen Kartenwerke der DDR(Folgemaßstäbe) an die der BRD angeglichen und zu einheitlichen deutschen Landeskarten geführt. Die Topographische Karte 1: 10 000 wurde erfolgreich als Datenbasis beim Aufbau des Amtlichen Topographisch-Kartographischen Informationssystem (ATKIS) genutzt.
Due to the wide range of reported prevalence of Molar-Incisor-Hypomineralisation (MIH) found in regional studies, the aim of this study was to determine the prevalence of MIH in school children at different areas in Germany and to compare the findings to other studies. In the compulsory dental school examination, the first permanent molars, permanent incisors and second primary molars were examined for the presence of MIH according to EAPD criteria (Lygidakis et al., 2010; Weerheijm et al., 2003) in 2395 children attending 2nd to 4th grade (mean age 8.1 ±0.8 years, range 7- 10 years) in four regions in Germany. Examinations were performed by five calibrated examiners (Kappa> 0.9) on clean teeth after brushing. The MIH prevalence at the four regions differed considerably (Düsseldorf 14.6 %, Hamburg 14.0 %, Heidelberg 6.0 %, Greifswald 4.3%) with a mean prevalence of 10.1 % (10.7 % boys, 9.5 % girls, χ2-test: p= 0.57). The caries prevalence was low in general, but children with MIH exhibited statistically significantly higher caries experience in the primary and permanent dentition (MIH group: dmft 2.0 ±2.5; DMFT 0.2 ±0.6; other children: dmft 1.5 ±2.2; DMFT 0.1 ±0.5; t-test: p= 0.001 and p< 0.001, respectively). The mean number of permanent teeth affected by MIH was 2.8 (±1.7). 12.0 % of the children with MIH also had at least one affected primary molar which resulted in a statistically significant correlation for MIH in primary and permanent teeth (p< 0.01, Spearmans correlation). Most of the affected teeth had demarcated opacities (81.2 %), but more than half of the affected children showed at least one tooth with a severe form of MIH characterized by breakdown of the tooth, atypical restorations or pain during brushing or eating. In conclusion, MIH is a clinically and epidemiologically relevant problem in German school children. The prevalence which is highly varying in different regions requires more research on the aetiology of MIH. The high rate of severe forms is of clinical concern. The findings of the present study stress the need for educating present and future dentists and pediatric specialists in MIH, as well as for developing public health policies for the prevention and adequate treatment of MIH.
We introduce a multi-step machine learning approach and use it to classify data from EEG-based brain computer interfaces. This approach works very well for high-dimensional EEG data. First all features are divided into subgroups and linear discriminant analysis is used to obtain a score for each subgroup. Then it is applied to subgroups of the resulting scores. This procedure is iterated until there is only one score remaining and this one is used for classification. In this way we avoid estimation of the high-dimensional covariance matrix of all features. We investigate the classifification performance with special attention to the small sample size case. For the normal model, we study the asymptotic error rate when dimension p and sample size n tend to infinity. This indicates how to defifine the sizes of subgroups at each step. In addition we present a theoretical error bound for the spatio-temporal normal model with separable covariance matrix, which results in a recommendation on how subgroups should be formed for this kind of data. Finally some techniques, for example wavelets and independent component analysis, are used to extract features of some kind of EEG-based brain computer interface data.
Die vorliegende Arbeit berichtet über die Probleme psychisch kranker und sehr junger Eltern. Die Herausforderung, die die Elternschaft ohnehin mit sich bringt, ist unter diesen Umständen noch größer. Damit es eine zu bewältigende Herausforderung bleibt und nicht zu einem unüberwindbaren Problem mit negativen Folgen für die Entwicklung des Kindes und der Eltern wird, ist es notwendig, frühzeitig und präventiv zu handeln. Die Gruppe dieser Eltern benötigt passgenaue und individuelle Interventionen mit möglichst niedrigschwelligen Zugängen. Dies scheint innerhalb des Modellprojekts " Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Eltern" gelungen zu sein. In die Untersuchungen sind zum ersten Erhebungszeitpunkt 117 Mütter mit ihren 142 Kindern einbezogen worden. 44,4% der Mütter gelten als jugendliche Mütter. Zusätzlich wurde eine Referenzgruppe aus 37 gesunden Müttern mit ihren 41 Kindern betrachtet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt konnten die Daten von insgesamt 69 (n=31 jugendliche und n=38 erwachsene) Mütter berücksichtigt werden. Bei der Auswertung der gewonnenen Ergebnisse zeigt sich, dass es aus Sicht der Kinder gelungen ist, primär präventiv zu arbeiten, auch wenn diese bereits deutlich auffälliger sind, als die Kinder der Vergleichsgruppe. Die Daten weisen zudem darauf hin, dass auch sechs Monate nach Interventionsbeginn keine gestiegenen Verhaltensauffälligkeiten bei den Kindern beschrieben werden, sondern sogar weniger Auffälligkeiten zu finden sind. Für die Ausgangslage der untersuchten Mütter gilt, dass beide Interventionsgruppen (jugendliche und erwachsene Mütter) von starker psychischer Symptomatik und psychosozialen Belastungen berichten. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen sich vor allem bei den psychosozialen Bedingungen, während die psychopathologische Situation sich kaum unterscheidet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt sind die psychosozialen Belastungen und die psychopathologische aktuelle Symptomatik in beiden Interventionsgruppen erheblich gesunken. Wie erwartet profitieren vor allem jugendliche Mütter und berichten deutlich weniger aktuelle Symptombelastung und elterliche Belastungen, während gleichzeitig mehr soziale Unterstützung wahrgenommen wird. Erwachsene Mütter hingegen schildern zum zweiten Erhebungszeitpunkt deutlich weniger Problemen der Familienfunktionalität. Die Teilnehmerinnen beider Interventionsgruppen berichten zudem von häufigen Kontakten sowohl zum medizinischen als auch zum Jugendhilfesektor. Bei jugendlichen Müttern kann allerdings ein stärkeres Inanspruchnahmeverhalten festgestellt werden. Die Versorgungszufriedenheit ist gegeben, wenngleich erwachsene Mütter zufriedener sind als jugendliche Mütter. Eine Ausnahme stellt die psychiatrische⁄psychologische Hilfe dar. Diese wurde im Vorfeld des Projektes nur von wenigen Betroffenen in Anspruch genommen. Hinsichtlich der Vernetzung der Institutionen der verschiedenen Segmente werden die Kooperationen eher als nicht zufriedenstellend und wenig regelmäßig beschrieben. Regelmäßigkeit in den Kontakten ist jedoch mit einer höher Zufriedenheit verbunden. Zusammenfassend lässt sich sagen, das gemäß der Definition des Wissenschaftlichen Beirats des Nationalen Zentrums das Ziel "Früher Hilfen", nämlich die frühzeitige und nachhaltige Verbesserung der Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft, mit dem Modellprojekt "Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Familien" entsprochen worden ist und die Umsetzung dieses Zieles gut gelungen ist. Die Ergebnisse stellen zudem ein ermutigendes Signal dar, Projekte dieser Art weiter zu fördern. Ein Übergang in die Regelfinanzierung muss ein langfristiges Ziel sein, da sowohl von der Effektivität passgenauer Interventionen aber auch von einem erheblichen Bedarf für diese ausgegangen werden kann. Für ein interdisziplinäres Vorgehen stellt das Modellprojekt ein gutes Beispiel dar, auch wenn noch viele Fragen offen sind und neue Schwierigkeiten aufgedeckt wurden.
Nachweis der Expression von Adrenorezeptoren auf murinen und humanen Pankreaskarzinomzelllinien
(2013)
Das Pankreaskarzinom ist eine der bösartigsten Krebserkrankungen des Menschen und gehört zu den häufigsten Krebstodesursachen. Die heute zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten sind begrenzt und nicht zufriedenstellend. Es ist umso wichtiger neue und alternative Therapieansätze zu erforschen, um in Zukunft den Patienten eine bessere Prognose und Präventionsmaßnahmen zu ermöglichen. Generell scheint Stress und die dadurch bedingte Ausschüttung von Stresshormonen eine wichtige Rolle in der Tumorpathogenese zu haben. Es konnte bereits bei einigen anderen Tumorentitäten gezeigt werden, dass Stress, vermittelt über Katecholamine und die konsekutive Aktivierung von Adrenorezeptoren zu einer Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen führen kann. Ebenso konnte ein inhibitorischer Effekt auf das Tumorwachstum nach der Behandlung mit entsprechenden Antagonisten, also Adrenorezeptor-blockierenden Substanzen, beobachtet werden. Obwohl es diese Erkenntnisse bereits gibt, sind die zu Grunde liegenden Pathomechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene nur unzureichend erforscht. Ein Verständnis gerade dieser Pathomechanismen bildet jedoch die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit charakterisiert murine und humane Pankreaskarzinomzellen auf zellulärer Ebene bezüglich des Vorhandenseins von Adrenorezeptoren. Die verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien wurden mit drei unterschiedlichen wissenschaftlich etablierten Methoden auf die Genexpression und das Vorhandensein der Rezeptoren untersucht. Zunächst wurde mittels des Real-Time-PCR-Verfahrens die Genexpression der Rezeptoren auf den Zellen ermittelt und quantifiziert. Im folgenden Schritt wurden die Adrenorezeptoren außerdem auf Proteinebene mit Hilfe der Western Blot-Methode auf den Tumorzellen dargestellt. Abschließend konnten die Rezeptorproteine in der Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen und so veranschaulicht werden. Die Arbeit konnte zeigen, dass sowohl alpha- als auch beta-Rezeptoren bei den murinen und den humanen Karzinomzelllinien exprimiert werden. Zum Teil konnten Unterschiede bezüglich des Vorhandenseins der Subtypen der Adrenorezeptoren ausgemacht werden. Der beta1-Adrenorezeptor wurde nur bei den humanen Karzinomzelllinien MiaPaCa-2 und BXPC-3 nachgewiesen, wohingegen der beta2-Rezeptor bei allen untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Die Expression des alpha1b-Adrenorezeptor wurde bei den murinen Zelllinien 6606PDA, 6606liver und DT7265 und der humanen Zelllinie BXPC-3 nachgewiesen. Der alpha1d-Rezeptor wurde nur bei murinen Zelllinien, d.h. bei 6606PDA, 6606liver, TD1, TD2, DT7265 gefunden. Die Expression des alpha2a-Adrenorezeptors wurde mit Ausnahme der humanen Zelllinie BXPC-3 bei allen anderen untersuchten Pankreaskarzinomzelllinien nachgewiesen werden, wohingegen der alpha2b-Adrenorezeptor nur bei den humanen Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Welche Bedeutung diesen Unterschieden in Qualität und Quantität zukommt, bleibt weiterhin offen. Sicher ist, dass jede der Pankreaskarzinomzelllinien mit Stressrezeptoren ausgestattet ist. Welche Funktion sie haben und wie groß ihre Bedeutung für die Tumorpathogenese ist, muss in weiteren Studien untersucht werden. Möglicherweise könnten die Adrenorezeptoren der Pankreastumorzellen als Angriffspunkt neuer Therapien dienen.
Das Fach Rechtsmedizin unterlag in den letzten Jahren gewissen Fehlentwicklungen. Ganze Institute zu schließen und die Versorgung der Gebiete mit rechtsmedizinischen Dienstleistungen aus der Ferne zu betreiben, ist als nicht tragbar einzustufen. Als theoretischer Hintergrund für diese Arbeit wurde sich der betriebswirtschaftlichen Krisentheorie bedient. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, ursächliche Faktoren für die derzeitige Entwicklung des Faches und des Institutes für Rechtsmedizin Greifswald aufzuzeigen. Die betriebswirtschaftliche Krise des Institutes für Rechtsmedizin Greifswald hat folgende Ursachen: Die abgegrenzten Versorgungsgebiete und damit die Festsetzung der Institute zu regionalen Monopolen, haben sich als nicht optimal herausgestellt. Aufgrund eines annähernd gleichen Qualitätsstandards müssen die Institute unabhängig von ihrer Versorgungsgröße eine festgelegte Anzahl an Personal und an Geräten vorhalten. Das führt dazu, dass die kleineren Institute aufgrund ihrer Versorgungsgebiete nur unwirtschaftlich arbeiten können. Private Anbieter im Dienstleistungsbereich der Forensischen Labore dringen in die monopolisierten Märkte der jeweiligen Standorte ein und bieten ihre Dienstleistungen kostengünstig an. Sie können durch die beschriebene Markterweiterung Economies of Scale erzielen. Ein weiterer Krisenfaktor ist in der Zusammensetzung der Kundenstruktur zu sehen. Bisher werden von der Rechtsmedizin in hohem Maß nur öffentliche Auftraggeber bedient. Der Markt mit Privatkunden kann als nahezu unerschlossen definiert werden. In einem nächsten Schritt wurde auf die Dienstleistungserstellung unter Berücksichtigung des Distanzreibungseffektes eingegangen. Die Laborbereiche haben sich als standortungebunden herausgestellt. Die Inanspruchnahme der Leistungen der Labore ist weitestgehend unabhängig vom Standort. Hingegen ist der Bereich der Forensischen Medizin als standortgebunden zu betrachten, da der Kunde in den Dienstleistungserstellungsprozess direkt eingebunden werden muss. Auf die standortgebundenen Dienstleistungen wirkt der Distanzreibungseffekt, da mit der Entfernung vom Institut die Inanspruchnahme der Dienstleistungen abnimmt. Als Empfehlung aus den Erkenntnissen des Distanzreibungseffektes ist zu sagen, dass zusätzliche Außenstellen gegründetwerden sollten, vor allem in Flächenländern wie Schleswig-Holstein, Mecklenburg- Vorpommern oder Brandenburg. In diesen Ländern stehen große Versorgungsräume einer geringen Anzahl an Einwohnern gegenüber. Aufgrund der großen Distanzen müssen die Rechtsmediziner direkt vor Ort erreichbar sein und ihre Dienstleistungen den verschiedenen Kundenkreisen anbieten. Hier sei der Aufbau von Opferambulanzen (körperliche Untersuchungen) und Besichtigungen von Leichen (Leichenschau) erwähnt. Die weiteren Punkte kritische Personalausstattung, Vergütungsstruktur, Leasingkosten und Cherry Picking sollen an dieser Stelle nur erwähnt werden. Die Krisensymptome äußern sich im Anstieg der Fixkosten, der Abnahme der Aufträge und einem negativen Betriebsergebnis der Forensischen Labore. Anhand der identifizierten Krisenursachen konnten im Anschluss auf Grundlage der generischen Wettbewerbsstrategien sogenannte Krisenbewältigungsstrategien entwickelt werden. Die wichtigsten Modelle bestehen in der gezielten Gründung von Außenstellen in rechtsmedizinisch unterversorgten Regionen, der Erlaubnis von Fusionen mit anderen Universitäts- bzw. Landesinstituten und der Gründung von strategischen Allianzen. Die verschiedenen Modelle bergen jeweils Vor- und Nachteile gegenüber dem Status Quo. Als Ergebnis ist jedoch festzuhalten, dass der Erhalt der universitären Institute Vorrang vor deren Schließung haben sollte. Nur so kann die Vielfalt in der Forschung und das hohe Niveau in der Lehre, der Facharztweiterbildung und der Dienstleistungserbringung der deutschen Rechtsmedizin erhalten bleiben. Es besteht jedoch der Bedarf, sich mit den vorgestellten betriebswirtschaftlichen Modellen auseinanderzusetzen, damit in Zukunft eine effiziente Dienstleistungserbringung unter Ausnutzung der eingesetzten Faktoren möglich ist. Aus diesem Grund sind die Nachteile, die sich durch die Modelle für die Rechtsmedizin gegenüber dem Status Quo im Einzelnen ergeben, zu prüfen.
Eine adäquate Flüssigkeitssubstitution stellt im Rahmen der Sepsis und des septischen Schocks einen Grundpfeiler der Basistherapie dar. Hierbei spielt nicht nur die Aufrechterhaltung der Makrohämodynamik, sondern auch der Erhalt der Kapillarperfusion eine entscheidende Rolle. Fällt diese Barriere beispielsweise im Intestinum, folgt die Bakterientranslokation in das Blut und eine Verschärfung der Sepsis ist die Folge. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass Hydroxyethylstärke-haltige Lösungen immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte „älterer“ (200/0,5) und „neuerer“ (130/0,4) HES Lösungen auf die intestinale Mikrozirkulation im Rahmen einer experimentellen Sepsis zu untersuchen und zu vergleichen. Es sollten etwaige immunmodulatorische Unterschiede sowie differente Einflüsse auf die Kapillarperfusion genauer beleuchtet werden. Als Vergleich dienten Untersuchungsgruppen, die mit Ringerlaktat sowie mit volumenäquivalenten Mengen Ringerlaktat behandelt wurden. Die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) wurde als Tiermodell genutzt. Zur Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation wurde die Intravitalmikroskopie verwendet. Hierbei erfolgte die Untersuchung der Kapillarperfusion sowie der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum der Ratte. Zudem wurden klinische Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur aufgezeichnet sowie anti- und proinflammatorische Zytokine im Blut bestimmt. Zu Beginn des Experimentes herrschten in allen Untersuchungsgruppen normotone Druckverhältnisse, so dass makrohämodynamische Einflüsse ausgeschlossen werden konnten. Es zeigte sich, dass alle HES-Präparate sowie eine volumenäquivalente Flüssigkeitssubstitution mit Ringerlaktat die Kapillarperfusion signifikant verbessern. Unterschiede zwischen „neueren“ und „älteren“ HES-Lösungen sind, mit Ausnahme von Tetraspan, welches einen geringeren Effekt auf die Kapillarperfusion in der Lamina muscularis circularis aufweist, nicht vorhanden. Zudem zeigte sich kein Vorteil zugunsten von HES Präparaten im Vergleich zur volumenäquivalenten Substitution mit Ringerlaktat. Alle HES-Lösungen, hier ebenfalls Tetraspan in einem Teilbereich ausgenommen, führten zu einer signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum. Dies spiegelte sich jedoch nicht in den systemischen Zytokinleveln wider. Infusionslösungen mit Hydroxyethylstärke zeigen, ungeachtet der Generation, akute positive immunmodulatorische sowie mikrozirkulatorische Effekte. Gerade in der Frühphase der Sepsis kann dies, bei gleichem Volumeneffekt, ein Vorteil im Gegensatz zu Ringerlaktat oder NaCl-Lösungen mit sich bringen. Somit sollte die Gabe von HES in diesem Krankheitsstadium erwogen werden. Da der Darm weiterhin als Motor des Multiorganversagens im Rahmen der Sepsis gilt, sollten in dieser Hinsicht zukünftige experimentelle Studien untersuchen, inwieweit sich neue Ansatzpunkte der kausalen Therapie ergeben.
Ziel: Evaluation des Curriculums Endodontie hinsichtlich der Lehrinhalte und Lehrmethodik, des Einflusses auf den Behandlungsalltag und das Behandlungsergebnis, sowie der EDV-Kenntnisse der Kursteilnehmer. Material & Methode: subjektive Evaluation mittels prä- und postcurriculärer Fragebögen; objektive Evaluation mittels prä-/intra-/postcurriculärer Beurteilung von Wurzelfüllungen im Röntgenbild; Statistik mittels der Prozedur xt-logit in Stata Version 12.1. Ergebnis: Eine Verbesserung der (Be-) Handlungskompetenz war sowohl subjektiv als auch objektiv nachweisbar. Die Ergebnisse waren nicht signifikant.
Sowohl Kaubewegungen als auch deren Kaumuster erweisen sich als sehr komplexe und variantenreiche Vorgänge, welche durch zahlreiche Faktoren beeinflusst werden können. Bei 271 vollbezahnten Probanden, davon 109 männliche und 162 weibliche, aus der bevölkerungsrepräsentativen Basisstudie SHIP-0 wurden die Kaubewegungen mit dem Jaw Motion Analyser (JMA) der Firma Zebris Medical (D-Isny) aufgezeichnet. Als viskoelastisches Kaugut wurde jeweils ein Gummibärchen der Firma Haribo (D-Bonn) verwendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine eindeutigen Unterschiede der Variabilität der Öffnungs- und Schließbewegungen des Inzisalpunktes in okklusaler Nähe in Bezug auf Geschlecht, Alter, bevorzugter Kauseite oder Dysfunktionsgrad. Lediglich die Schließbewegungen weisen eine tendenzielle Abnahme der Variabilität bei steigendem Dysfunktionsgrad auf. Wie auch bei den Kaubewegungen besteht bei den Kaumusterfeldverteilungen eine hohe Ähnlichkeit zwischen angewiesenem Rechts- und Linkskauen. Die Auswertung zeigt, dass weder die Bevorzugung einer Kauseite noch das Geschlecht einen erkennbaren Einfluss haben. In Abhängigkeit vom Alter hingegen nimmt tendenziell mit steigendem Alter die relative Anzahl der Fälle mit zahngeführten Anteilen (KMF A) zu. Die Auswertung der Kaumusterfeldverteilung nach allgemeinen Dysfunktionsgraden lässt keine eindeutige Zuordnung einzelner Kaumusterfelder (KMF) zu. Das tropfenförmige KMF C tritt bei allen Schweregraden verhältnismäßig am häufigsten auf. Lediglich im konkreten Fall der Gelenkdysfunktion ließ sich für beide angewiesenen Kauseiten eine charakteristische Zunahme der prozentualen Anzahl der Fälle mit Dysfunktionen im KMF D feststellen. Im Einzelfall hat eine Kaumusterklassifizierung somit keine gesicherte Aussagekraft über das Vorhandensein oder gar die Art einer Dysfunktion.
In der vorgelegten Studie wurde erstmalig die supraforaminale horizontale Umstellungsosteotomie des Unterkiefers bezüglich der prä- und postoperativen Kondylenposition im Zusammenhang mit der Kondylenpositionierung (Kaduk et al. 2012), anhand von DVT-Datensätzen umfassend nachuntersucht. Dafür standen Datensätze von insgesamt 24 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten (präoperativ, postoperativ, Verlaufskontrolle) zur Verfügung, wobei aber nicht bei allen Patienten Untersuchungen zu allen drei Zeitpunkten vorlagen. Die Datensätze jedes Patienten wurden durch Bildregistrierung anhand der Schädelbasis zueinander ausgerichtet und die Unterkiefer dreidimensional rekonstruiert. Mit Hilfe der zueinander ausgerichteten dreidimensionalen Modelle wurden quantitative und qualitative Veränderungen der Lage des proximalen und distalen Fragments zwischen den Untersuchungszeitpunkten, die Position der Osteotomie hinsichtlich ihrer vertikalen Orientierung am aufsteigenden Unterkieferast und deren Zusammenhänge untersucht. Dabei wurden neben metrischen auch erstmals Volumenmessungen durchgeführt. Zudem konnten Umbauvorgänge des Unterkiefers beobachtet werden. Die optimale Orientierung des Osteotomiespalts bei einem supraforaminalen Vorgehen ist ein aktuelles Thema, zu dem hier genaue Zahlen vorgelegt werden konnten. Die Position der Osteotomie kann danach noch weiter nach kaudal verlegt werden, so dass ein größeres und besser zu kontrollierendes proximales Fragment und ein einfacheres Vorgehen bei der Osteosynthese resultiert. Ein Einfluss der Position der Osteotomie auf das Ausmaß der Veränderung der Kondylenposition konnte nicht festgestellt werden, obwohl einige untersuchte Fälle darauf hindeuteten. Neben der Orientierung wurde auch die Konsolidierung des Osteotomiespalts untersucht und mittels Volumenberechnungen nachgewiesen. Da die vorliegende Studie erstmals supraforaminale Osteotomien näher untersucht, ist der Vergleich mit ähnlich gelagerten Studien hinsichtlich der Ergebnisse zur Kondylenposition schwierig. Unabhängig davon ist die Studienlage hinsichtlich der angewendeten Untersuchungs- und Operationsverfahren sehr inhomogen. Die Ergebnisse zur Veränderung der Lage des proximalen Fragments nach Umstellungsosteotomie lassen jedoch vermuten, dass das Vorgehen der supraforaminalen Umstellungsosteotomie in dieser Hinsicht keine Nachteile gegenüber der sagittalen Umstellungsosteotomie birgt. Die Resultate zu quantitativen Veränderungen der Kondylenposition sind mit einer aktuellen Untersuchung zur sagittalen Umstellungsosteotomie vergleichbar (Paula et al. 2013). Auch die festgestellten qualitativen Veränderungen entsprechen weitestgehend den Beobachtungen zahlreicher aktueller Studien zur Kondylenposition bei sagittalen Umstellungsosteotomien (Harris et al. 1999, Alder et al. 1999, Motta et al. 2010, Bauer 2006, Aleman 2008). Die horizontale supraforaminale Osteotomie stellt daher eine sinnvolle Alternative zur sagittalen Osteotomie dar, zumal dem hohen Risiko einer Schädigung des Nervus mandibularis mit einer Inzidenz von etwa 28% bei sagittalen Osteotomien (Ow und Cheung 2009) ein minimales Risiko einer Nervschädigung von 0 bis 0,5% bei supraforaminalen Osteotomien gegenübersteht (Kaduk et al. 2012; Seeberger et al. 2012; Scheuer und Höltje 2001). In der vorgelegten Studie konnte zudem festgestellt werden, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der quantitativen Veränderung der Kondylenposition zwischen den untersuchten Zeiträumen existierten. Daraus kann man schlussfolgern, dass bei Kondylenpositionierung die Kondylenposition während und nach der Operation konstant bleibt, so dass die angewandte Positionierungsmethode als effektiv beurteilt werden kann. Die Kondylenpositionierung wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Aus Greifswalder Sicht ist die Anwendung eines Kondylenpositionierungssystems jedoch der manuellen Positionierung vorzuziehen, da eine Fehlpositionierung bei der manuellen „gefühlten“ Methode grundsätzlich nicht auszuschließen ist. Außerdem trägt bei der supraforaminalen Osteotomie die Positionierung im Vergleich zur sagittalen Osteotomie deutlich zur Erleichterung der methodisch schwierigeren Osteosynthese bei und wird auch deshalb als kaum verzichtbar betrachtet (Kaduk et al. 2012). In der vorliegenden Studie wird eine Methode präsentiert, mit der sich Umstellungsosteotomien anschaulich und detailliert evaluieren und auch komplexe Vorgänge wie beispielsweiße Remodelingprozesse dreidimensional gut darstellen lassen. Auch wenn 3D-Studien noch relativ aufwendig sind, könnte die Analyse dreidimensionaler Rekonstruktionen von Volumendatensätzen in Zukunft eine vordergründige Rolle in der Diagnostik spielen, was durch den Trend zur 3D- Bildgebung in der Medizin unterstrichen wird.
Untersuchungen zur Appendikopathie der Appendix vermiformis als eigenständiges Krankheitsbild
(2013)
Der Begriff neurogene Appendikopathie wurde bislang für Patienten verwendet, die bei entsprechender Klinik mit dem Verdacht auf eine akute Appendizitis operiert wurden. Zugleich fand sich histologisch, bei fehlenden Entzündungszeichen, eine Vermehrung von S-100 positiver Nervenfasern. Ziel dieser retrospektiven Studie war das fragliche Vorliegen einer neurogenen Appendikopathie zu klären, indem die klinische Symptomatik und zusätzliche Daten eines bestimmten Patientenkollektivs sowie deren Appendices näher analysiert wurden. In unsere Studie wurden alle Präparate von Patienten mit der pathologischen Diagnose einer chronischen Appendizitis über einen Zeitraum von 8 Jahren (n=121) eingeschlossen. Die chronische Appendizitis wurde definiert als eine Appendix, bei der histologisch keine Hinweise auf eine akute Entzündung vorlagen. Als Vergleichsgruppen dienten 110 Patienten mit dem pathologisch bestätigten Befund einer akuten Appendizitis sowie 120 Patienten, bei denen die Appendix im Rahmen einer Gelegenheitsappendektomie entfernt wurde. Immunhistochemisch wurde die vermehrte Expression des S-100 Proteins und der Neuropeptide Vasoaktives intestiniales Pepdid (VIP) sowie Substanz P untersucht. Neurome, die bislang als charakteristisch für eine neurogene Appendikopathie galten, fanden sich histologisch fast bei der Hälfte (57/121; 47,1%) der Gruppe der chronischen Appendizitis, jedoch weitaus mehr (69/120; 57,5%) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie, die klinisch und histologisch keinerlei Anzeichen für eine Appendizitis aufwies. Bei einer Subgruppe von 40 der 121 Patienten mit chronischer Appendizitis konnte keine andere Ursache für die klinischen Beschwerden nachgewiesen werden. Somit vermuten wir bei dieser Gruppe das Vorliegen einer „Appendikopathie“. Beim Vergleich der Lokalisation der Nervenfasern fand sich der Mukosa-Typ mit 22,5% deutlich häufiger in der Subgruppe Appendikopathie als in der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (1,6%). Die Lokalisation der Nervenfasern unterschied sich signifikant (p= 0.0001). Des Weiteren wurden die Präparate dieser beiden Gruppen auf das Vorliegen einer vermehrten Expression der Neuropeptide VIP und Substanz P verglichen. In der VIP-Färbung zeigte sich eine signifikant 37 unterschiedliche Verteilung (p=0.0211) mit deutlich stärkerer Expression von 45% (54/120) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie gegen 32% (13/40) in der Gruppe der Appendikopathie. Die Expression der Nervenfasern in der Färbung mit Substanz P unterscheidet sich in der Gruppe der Appendikopathie (14/40; 35%) und der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (42/120; 35%) nicht (p= 0.8821). Somit ist zusammenfassend zu sagen, dass sich kein Unterschied in der Expression der den Nervenfasern assoziierten Neuropeptiden findet. Demnach kann der Nachweis vermehrter Nervenfasern oder entsprechender Neuropeptide nicht zur Diagnosestellung einer möglichen Appendikopathie beitragen. Aufgrund dieser Ergebnisse liegt die Vermutung nahe, dass eine Erkrankung der Appendix, die klinisch einer akuten Appendizitis ähnelt, im Sinne einer Appendikopathie existiert. Jedoch ist eine histopathologische Definition und Sicherung der Diagnose „neurogene Appendikopathie“ mit Hilfe der HE-Färbung, S- 100 Immunhistochemie oder gezielter Färbung von VIP und Substanz P nach den Ergebnissen dieser Studie nicht möglich. Abschließend sind wir der Meinung, dass eine makroskopisch unauffällige Appendix bei Patienten mit einer Appendizitissymptomatik entfernt werden sollte. Zudem ist in weiteren Untersuchungen zu klären, inwieweit bislang noch nicht untersuchte Chemokine oder die vermehrte Nerveneinwucherung in die Mukosa möglicherweise eine Rolle für dieses Krankheitsbild spielen.
Hintergrund: Interspinöse Implantate werden in der Behandlung lumbaler Spinalkanalstenosen und segmentaler Instabilität im Bereich der Lendenwirbelsäule eingesetzt. Ein Vertreter ist der 1986 von Jaques Sénégas entwickelte Wallis®-Spacer (Abbott, Bordeaux, Frankreich). Durch Einschränkung des Bewegungsumfanges des betroffenen Bewegungssegmentes wird eine dynamische Stabilisierung erreicht. In Studien sind für verschiedene interspinöse Implantate kurzfristig gute Ergebnisse in der Schmerzreduktion und Funktionalität belegt. Neben Studien der Entwickler selbst, mangelt es an längerfristigen Ergebnissen nach Implantation interspinöser Implantate. Zielsetzung: Ziel der Arbeit war es, klinische und radiologische Ergebnisse nach einem Mindestbeobachtungszeitraum von 24 Monaten nach Implantation des Wallis®-Spacers zu evaluieren. Studiendesign: In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden klinische und radiologische Daten von 64 Patienten der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie des Asklepios Klinikum Uckermark in Schwedt/ Oder erhoben, bei denen im Zeitraum zwischen 01/2005 und 12/2007 ein Wallis®-Spacer implantiert wurde. Material/ Methodik: Zur Beurteilung der funktionellen Beeinträchtigung sowie von Rücken- und Beinschmerzen wurden der Oswestry Disability Index (ODI) und die visuelle Analogskala (VAS) verwendet. In konventionellen Röntgenaufnahmen wurden Gesamt- und segmentaler Lordosewinkel (nach Cobb), vordere (vBSH) und hintere Bandscheibenhöhe (hBSH) sowie Olisthesebildungen bestimmt. Außerdem erfolgte die Beurteilung der Grenzflächen zwischen Implantat und Knochen. Ausschlusskriterien waren Revisionseingriffe innerhalb von 24 Monaten und fehlende radiologische Daten. Vollständige Datensätze von 21 Patienten (8 weiblich, 13 männlich, mittleres Alter 59,8 Jahre [Min. 35, Max. 79]) mit einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 44,7 Monaten (Min. 24,3; Max. 64,7) wurden ausgewertet. Ergebnisse: Die Implantation erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten in Höhe L4/5 (n=11). Es zeigte sich keine klinisch bedeutsame Verbesserung zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (NU) gegenüber der präoperativen Ausgangssituation (ODI präoperativ 40,9%; NU 31,1%; VAS-Besserung: Rückenschmerz 8% [präoperativ 6,6; NU 5,8], Beinschmerz 17% [präoperativ 6,5; NU 4,8]). Ein entlordosierender Effekt auf das operierte Bewegungssegment wurde nicht nachgewiesen (präoperativ 6,1°; postoperativ 6,1°; nach Mindestbeobachtungszeitraum 5,8°). Die Bandscheibenhöhen vergrößerten sich postoperativ und verringerten sich bis zur NU (vBSH/ hBSH: präoperativ 9,4 mm/ 6,0 mm; postoperativ 10,3 mm/ 6,8 mm; NU 8,3 mm/ 4,7 mm). Radiologisch wurden im Verlauf bei 18 Patienten (85,7%) deutliche Resorptionssäume um das Implantat nachgewiesen. Bei fünf Patienten (23,8%) bildeten sich radiologisch nachweisbare Ossifikationen um das Implantat. Angrenzend an das Implantat ereigneten sich bei zwei Patienten (9,5%) Dornfortsatzfrakturen. Bei 6 Patienten (28,6%) wurde zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung die Indikation für eine Revisionsoperation gestellt. Diskussion: Die vorliegende Arbeit ist als retrospektive Studie mit fehlender Kontrollgruppe, kleiner Patientenkohorte, breitem Nachuntersuchungsintervall und Einschluss verschiedener Operationsverfahren in ihrer Aussagekraft limitiert. Es ließ sich im Nachuntersuchungszeitraum von mehr als 24 Monaten röntgenologisch kaum ein Einfluss auf das Bewegungssegment nachweisen. Die klinische Verbesserung blieb gering. Im Verlauf kam es zur Ausbildung von Resorptionssäumen und eine bedeutsame Anzahl an Revisionsoperationen wurde notwendig. Durch die vorliegende Arbeit bleibt ungeklärt, welche Beeinflussung von dem interspinösen Spacer ausgeht. Fazit: Für eine längerfristige Verwendung des Wallis®-Spacers sollte die Indikation unter Berücksichtigung der zeitlich limitierten Wirkung im Einzelfall kritisch diskutiert werden.
Das Bewusstsein dafür, dass mit Zufallsbefunden, d.h. nichtintendierten Befunden aus medizinischen Untersuchungen, vielschichtige ethische Herausforderungen einhergehen können, hat in den letzten Jahren zugenommen; dennoch sind Entscheidungen hinsichtlich eines ethisch verantwortlichen Umgangs mit Zufallsbefunden nach wie vor mit großen Unsicherheiten behaftet: Der einschlägige ethische Regulierungsstand bleibt zum Teil vage, die Perspektive der Betroffenen selbst weitestgehend unberücksichtigt. Die vorliegende empirisch-ethische Arbeit untersucht vor diesem Hintergrund am Beispiel von Zufallsbefunden aus dem Kontext der Ganzkörper-MRT-Untersuchung in SHIP, welche Auswirkungen Zufallsbefunde auf die betroffenen StudienteilnehmerInnen haben können; darüber hinaus soll eine Einschätzung der Leistungsfähigkeit des gegenwärtigen ethischen Regulierungsstandes vorgenommen werden. Für den empirischen Teil der Untersuchung wurden, unter Anwendung eines Mixed-Methods-Ansatzes, SHIP-ProbandInnen, die sich im Zeitraum vom 3. März bis zum 23. Juli 2010 in Greifswald einer Ganzkörper-MRT unterzogen hatten, befragt. Das zweistufige Vorgehen beinhaltete zunächst die zweimalige Befragung mittels eines Selbstausfüller-Fragebogens: Der erste (Pre-) Fragebogen wurde den ProbandInnen unmittelbar nach der MRT ausgehändigt und von diesen noch im Untersuchungszentrum ausgefüllt (n=439). Der zweite (Post-) Fragebogen wurde postalisch verschickt, nachdem die ProbandInnen entweder eine Mitteilung über einen Zufallsbefund erhalten hatten oder feststand, dass sie keine Mitteilung erhalten würden (n=409). Die Erhebung abschließend, wurden außerdem noch 20 Face-to-Face Interviews mit ProbandInnen geführt, die in den Fragebogen angeben hatten, dass sie bestimmte Phasen des Untersuchungs- bzw. Mitteilungsprozederes als sehr belastend empfunden haben und/oder eine erneute Teilnahme verweigern würden. Im normativ-theoretischen Teil der Arbeit erfolgt eine Darstellung des derzeitigen forschungsethischen Regulierungs- und Diskussionsstandes. Im Fokus stehen dabei die als besonders relevant identifizierten Problembereiche „Informed Consent“, „Fragen des Umgangs mit Zufallsbefunden“ und „Risk-Benefit-Assessment“. Die Zusammenführung der Ergebnisse der empirischen Untersuchung mit den Überlegungen aus der theoretischen Grundlegung ermöglicht schließlich eine ethische Reflexion in Form eines Abgleichs zwischen dem forschungsethisch Gebotenen (Sollen) und dem über die empirische Untersuchung zugänglich werdenden Ist-Stand (Sein). Ergebnis dieses Abgleichs sind insbesondere ethisch begründete Einschätzungen im Hinblick auf Optimierungspotentiale beim Umgang mit Zufallsbefunden aus bildgebenden Verfahren in populationsbasierter Forschung. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung durchgeführten Analysen berechtigen insgesamt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1) Das häufig in ProbandInnenstudien auftretende Phänomen der Therapeutic Misconception tritt trotz eines sorgfältigen und mehrstufigen Aufklärungsprozederes vor der Ganzkörper-MRT auch im Studienkontext von SHIP auf und stellt eine Gefährdung des Informed Consent dar. 2) Die Anfälligkeit der ProbandInnen für Therapeutic Misconception schränkt deren Fähigkeit zu einem realistischen Risk-Benefit-Assessment ein, zumal ein solcher Abwägungsprozess insgesamt durch viele Unwägbarkeiten in der Einschätzung von potentiellen Risiken und Nutzen einerseits und durch fundamentale methodische Unklarheiten erschwert ist. Die größte Herausforderung stellt 3) der Umgang mit den Zufallsbefunden dar und zwar sowohl auf einer konkreten als auch auf der theoretisch-regulatorischen Ebene: Belastung entsteht bei den MRT-ProbandInnen vor allem durch die Folgen eines rein schriftlichen Mitteilungsmodus sowie durch lange Zeiten der Ungewissheit bis zur Abklärung der mitgeteilten Ergebnisse. Aber gerade zum Mitteilungs- oder Abklärungsmodus von Zufallsbefunden liegen auf regulatorischer Ebene keine verbindlichen Empfehlungen vor; ebenso wenig abschließend geklärt sind die grundsätzlicheren Fragestellungen, a) was überhaupt als Zufallsbefund angesehen werden soll, b) durch wen Ergebnisse aus ProbandInnenstudien auf Zufallsbefunde untersucht werden sollen und c) wie valide ein Zufallsbefund sein muss, damit er überhaupt mitgeteilt wird. Hier wäre eine Einigung auf eine verbindliche und die Interessen der ProbandInnen berücksichtigende Vorgehensweise wünschenswert.
Im klinischen Alltag werden im Rahmen der Übergabe zwischen Notarzt und Klinik nach Verkehrsunfällen immer wieder technische Parameter vom Unfallort genannt. Ob diese Informationen zur verbesserten Einschätzung der Verletzungsschwere nützen, ist bisher nicht ausreichend untersucht worden. Um dieser Frage nachzugehen, wurden Daten von 100 realen Fällen aus der Datenbank der Unfallforschung Greifswald in einem mehrstufigen Experiment erfahrenen Notärzten in Fragebogenform präsentiert. Dabei wurden zunächst einfache Routineparameter, dann erweiterte Parameter und schließlich Fotos der Unfälle dargeboten. Gefordert war eine Einschätzung der Verletzungsschwere eines beteiligten PKW-Fahrers in den vier am ISS-Wert orientierten Kategorien „leicht verletzt“, „schwer verletzt“, „lebensgefährlich verletzt“ und „tot“. Zur Auswertung erfolgte eine Dichotomisierung in „leicht und schwer verletzt“ (ISS≤15) versus „lebensgefährlich verletzt und tot“ (ISS 16-75). Berechnet wurden die Übereinstimmung der Teilnehmer im Hinblick auf die Verletzungsschwere jenseits des Zufalls (kappa-Statistik) sowie die diagnostische Testgüte (Sensitivität, Spezifität, Fläche unter der ROC-Kurve, Likelihood Ratios) technischer Unfallparameter. Die Beobachter-Übereinstimmung der Verletzungsschwere unter Kenntnis einfacher oder erweiterter technischer Parameter sowie Bildparameter lag bei kappa-Werten von 0,42, 0,65 und 0,61. Die Sensitivität schwankte zwischen den Beobachtern und je nach unterschiedlicher Informationsmenge zwischen 18 und 80%, die Spezifität zwischen 41 und 89%. Durch die Präsentation von Fotos vom Unfallort ließ sich eine Steigerung der Sensitivität erzielen. Die Verschiebung der Vortest-Wahrscheinlichkeit von 50% für eine lebensbedrohliche Verletzung betrug im Falle negativer technischer Befunde maximal 40%, im positiven Fall 67%. Im Rahmen dieser umfangreichen Untersuchung unter Nutzung realer Unfälle und erfahrener Notärzte konnte erstmals gezeigt werden, dass technische Unfallparameter isoliert keine sichere Vorhersage der Verletzungsschwere zulassen. Ob technische Parameter zusammen mit medizinischen Parametern eine verbesserte erste Einschätzung ermöglichen, muss Ziel weiterer Untersuchungen sein.
In many industrial sectors biotechnological production processes have replaced pure chemical methods and allowed new, ecologically friendly and enzyme-based processes. Microorganisms, such as modified Bacillus strains are used in particular for the industrial enzyme synthesis. The two organisms Bacillus licheniformis and Bacillus pumilus are of great industrial importance. B. licheniformis is able to secrete proteins in large amounts, while B. pumilus shows high resistance to oxidative stress. During production processes different conditions can occur that affect the physiology of the production hosts and may result in a quantitative, but also a qualitative impairment of the products. This influence is based on e.g. chemical processes, the setting of temperature, pH, or oxygen availability and can lead to various stress situations for the bacteria. Cells respond to changes in their environment by sensing stressors and initiate a response to the stress, which is usually implemented by an induction or derepression of various regulons. In order to conduct an optimal production process, the metabolism and stress responses of the utilized bacteria should be known exactly. The aim of this study was to analyze of the stress response of B. licheniformis to heat and salt stress, and the stress response of B. licheniformis and B. pumilus to oxidative stress. These analyses were performed at the level of transcriptomics using cDNA microarrays, which is the most direct and global method for the analysis of changes in the physiology of a cell. The identification of stress specific markers genes and their differentiation from the SigB regulated general stress response has been another purpose of this work. Knowledge of these marker genes enables a prompt analysis of the fermentation conditions and thus a possible optimization of the process. The transcriptome analyses of this work show that B. licheniformis responds to heat stress by the induction of heat shock genes belonging to different regulons. These include the htpG gene, the HrcA regulon or the CtsR regulon, encoding chaperones and proteases, which mainly contribute to the protein quality control. The heat stress response of B. licheniformis revealed no fundamental differences to the heat stress response of the Gram-positive model organism Bacillus subtilis. The general stress response (SigB regulon), which is activated by heat stress, could be analyzed in more detail by the study of a ΔsigB mutant of B. licheniformis. Salt stress also provokes a strong induction of the general stress response in B. licheniformis. Genes for the transport and synthesis of compatible solutes were strongly induced, as well as several genes for transport systems with more or less known functions. The synthesis of the osmoprotective metabolites proline and glycine betaine could be verified in more detail by a metabolomics approach. The response to oxidative stress showed differences between both B. licheniformis and B. pumilus, and also to the oxidative stress response of B. subtilis. In B. licheniformis, the genes of the glyoxylate cycle are induced during oxidative stress. An activation of the glyoxylate bypass under oxidative conditions could be confirmed by a metabolome analysis of B. licheniformis. In addition, the PerR regulon of B. licheniformis is extended to include another two genes compared to B. subtilis. In contrast, several genes of the PerR regulon lack in the genome of B. pumilus, such as katA (vegetative catalase) or ahpCF (alkyl hydroperoxide reductase). However, other genes were induced in B. pumilus that were upregulated under oxidative stress conditions neither in B. subtilis nor in B. licheniformis. In addition, known regulons, regulated by e.g. Spx, CtsR or SOS were induced in both organisms. In summary, this dissertation transcriptionally analyzes the stress responses of B. licheniformis to heat, salt and oxidative stress, and in addition the oxidative stress response of B. pumilus. Several stress-specific regulons were identified in both, B. pumilus and B. licheniformis, which also correspond to the stress response of B. subtilis. However, it was possible to additionally assign genes to the stress specific responses of both organisms and to find differences, such as the absence of parts of the PerR regulon of B. pumilus, or the activation of the glyoxylate pathway in B. licheniformis during oxidative stress.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten Funktionalität führen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstärkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale Ischämie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstärkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests über einen Zeitraum von sieben Wochen überwacht. Nach dem Ablauf des Überlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische Färbungen für Zellproliferation und neuronale Vorläuferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgeführt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und Schräge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischämischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische Färbung für den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante Veränderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischämische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
Das Ziel der Studie war es, anhand einer In-vivo-Untersuchung zu vergleichen, ob und in welchem Ausmaß Xylit und Sorbit die Säurebildung in der dentalen Plaque beeinflussen. Nach der Erfassung von Grunderkrankungen, Rauchergewohnheiten, Ernährungsverhalten und Mundhygienegewohnheiten wurden 61 bezahnte Erwachsene gebeten, für 3 Tage vor der geplanten Eingangsuntersuchung die Mundhygienemaßnahmen abzusetzen. Die Eingangsuntersuchung beinhaltete Mutans-Streptokokken- und Laktobazillentests sowie die Bestimmung der Azidogenität der Plaque nach Spülung mit Zuckerlösung (cH-Wert). Dazu wurden ca. 5 mm² gemischte Plaque von den bukkalen Zahnflächen mittels Löffelexcavator gewonnen und der pH-Wert mit einem pH-Meter ex-vivo gemessen. Danach wurde je eine Hälfte der Teilnehmer randomisiert, täglich fünf Pastillen aus Sorbit bzw. Xylit (je 2 g/Stück) über den Zeitraum von 4 Wochen zu lutschen. Die letzten 3 Tage vor der Abschlußuntersuchung (cH-Wert, Mutans-Streptokokken-/Laktobazillentest) sollten die Mundhygienemaßnahmen wieder eingestellt werden. Die Variationsbreite der Azidogenität der Plaque der einzelnen Individuen erwies sich schon in der Eingangsuntersuchung als sehr groß (0,19-446,6 min*μM; Sorbitgruppe ∅37,9±58,9, Xylitgruppe 60,6±87,6 min*μM). Die Enduntersuchungsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Reduktion der Azidogenität der Plaque durch die Anwendung des Xylits (∅ -42,9±80,6 min*μM), während bei Sorbit praktisch keine Veränderung auftrat (∅ -6,0±69,4 min*μM, p=0,034). Statistisch signifikante Unterschiede wurden auch für die Werte underhalb von pH 7 gefunden(Reduktion Xylit 10,8 min*pH, Sorbit0,2 min*pH, p=0,0025). Zusammenfassend kann damit festgestellt werden, dass das regelmäßige Lutschen von Xylit im Gegensatz zu Sorbit zu einer deutlichen Reduktion der Säurebildung im Zahnbelag führen kann und präventiv genutzt werden könnte.
The investigated bacterial strain 64G3 was isolated from an offshore oil reservoir in Vung Tau, Vietnam. By means of 16S rDNA sequence alignment and DNA-DNA hybridization with Petrotoga mexicana DSM 14811, the isolate was identified as Petrotoga mexicana species. Morphologically, the 64G3 cells were rod-shaped and cell sizes varied widely from 1.0 µm up to 60 µm in length and from 0.6 to 1.2 µm in width. The cells appeared single, pairwise or in chains within a sheath-like structure (a typical characteristic of the order Thermotogales) that ballooned over the cell ends. Cells were immobile and no flagella were observed. Strain 64G3 grew anaerobically at temperatures ranging from 30 to 65°C and within the pH range of 5.0 to 8.5 with optimum growth at 55°C and the pH 7.0. Elemental sulfur and thiosulfate served as alternative electron acceptors whereas sulfate did not. Cellular extract of strain 64G3 grown in a basal medium containing soluble starch displayed hydrolytic activity towards soluble starch. The amylase system includes at least two individual enzymes. Amylase activity of the cell extract was detected in a wide temperature range (30-80°C), with optimal enzyme activity at 75°C. By using degenerate primer for PCR amplification of GH13 enzyme coding regions in combination with other molecular methods, a full amylase coding gene containing four conserved regions of α-amylase was obtained. The deduced sequence showed low identities (up to 40%) to other known amylases. This 1992 bp coding gene was heterologously expressed in E. coli and its product (amylase) was characterized. Under common expression conditions, the 77 kDa amylase (rAmyA) was predominantly produced as inclusion bodies (insoluble protein). The minor amount of soluble active amylase was used for purification and characterization of the enzyme. rAmyA was active on starch at temperatures between 30-55°C, with an optimum at 45oC. It is not thermostable because it was completely inactive after incubation at 65°C for 15 min. The enzyme was active over a pH range from 4.5-8.0, with an optimum at pH 6.5. Beside starch, rAmyA also hydrolysed glycogen, amylose, amylopectin and other oligosaccharides. Pullulan and cyclodextrins were not the substrates for this amylase. The enzyme hydrolyzed starch in an endo-acting manner, releasing maltose and maltotriose as major products and a lesser amount of glucose. On the basis of the primary structure, the substrate specificities and the hydrolysis pattern, rAmyA was classified as an endo-acting α-amylase (EC. 3.2.1.1). The cpn10/60 operon from psychrophilic O. antarctica was cloned and expressed in B. subtilis using a multi-copy plasmid. The amounts of soluble 60 kDa Cpn60 and 10 kDa Cpn10 produced at temperature ranging from 10 - 30°C were high and stable during cell growth. To investigate the impact of psychrophilic chaperonin on cold adaptation, cells with (cpn+) and without (cpn-) cpn10/60 operon were grown at 10 and 15°C. Growth comparison between two strains revealed that psychrophilic chaperonin did not support cold adaptation of B. subtilis at 10 and 15°C as it did in E. coli. A single copy of O. antarctica cpn10/60 operon was integrated into the amyE locus of the B. subtilis chromosome. The yeast α-glucosidase, a theoretic protein substrate for this chaperonin, was heterologously produced in B. subtilis at temperatures ranging from 15-30°C. Within this temperature range, the major amount of this protein appeared as inclusion bodies. Co-expression of O. antarctica cpn10/60 operon at 15°C, however, did not result in a higher activity of glucosidase. Moreover, SDS-PAGE analysis of cellular insoluble fractions revealed that the amount of insoluble enzyme produced in cpn+ cells did not decrease in comparison with that produced in cpn- cells, indicating that the recombinant chaperonin had no impact on recovery of active α-glucosidase from the inclusion bodies.
Sepsis als generalisierte Entzündungsreaktion auf eine lokale Infektion stellt trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch die häufigste Todesursache auf operativen Intensivstationen dar. In der Sepsis steht eine generalisierte Entzündungsreaktion im Mittelpunkt. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen, Endothelschäden und Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Ödembildung. Als Hauptmanifestationsort pathologischer Veränderungen bei der Sepsis wurde die Mikrozirkulation verschiedener Organe und Gewebe identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Multiorganversagens spielen. Untersucht wurde der Einfluss von Ampicillin, seinem Derivat KKP-723, Natrium-Selenit und L-Alanyl-L-Glutamin auf das adhärente Verhalten von Leukozyten in submukösen Venolen und die funktionelle Kapillardichte in verschiedenen Schichten der Darmwand. Vergleichend kann man sagen, dass die Applikation von L-Alanyl-L-Glutamin in dem hier verwendeten Sepsismodell und in den untersuchten Parametern die beste Protektion der Mikrozirkulation bewirkt. Die Zufuhr von Natrium-Selenit erzielte, vor allem im Vergleich der Leukozyten-Endothel-Interaktion, ebenso gute Ergebnisse wie die Dipeptid-Gruppen. Man muss jedoch beachten, dass die LPS-Dosis 5mg.kg-1, wie in den Dipeptid-Versuchen, sondern mit 15mg.kg-1 dreimal so hoch war. Ampicillin verringerte die Leukozyten-Interaktion mit dem Endothel vor allem in den V1-Gefäßen signifikant. In den weiteren untersuchten Parametern blieben die Ergebnisse fast unverändert gegenüber den unbehandelten endotoxinbelasteten Tieren. Das Derivat KKP-723 erhöhte in den Versuchen die Leukozytenadhärenz in den untersuchten Venolen, weiterhin zeigte es keine Wirkung auf die funktionelle Kapillardichte im Darm.
The development of innovative coatings with multifunctional properties is an ambitious task in modification of material surfaces. A novel approach is a hybrid method combining the non-thermal plasma processing with nanotechnology for the development of multifunctional surface coatings. The conception of the hybrid coating process is based on three steps: the preparation of a suspension consisting of an organic liquid and functional nanoparticles, the deposition of the suspension as a thin liquid film on the material surface, and the plasma modification of the liquid organic film to achieve a thin solid composite film with embedded nanoparticles demonstrating multifunctional properties and good adherence on the substrate material. In this work the liquid polydimethylsiloxane (PDMS) was applied as a model system, and the experimental investigations were focused on the PDMS plasma modification. In particular, the specific role of the different plasma components and the influence of the plasma and processing parameters on the PDMS modification were studied. The applied capacitively coupled radio frequency (CCRF) plasma was analyzed by electric probe measurements and optical emission spectroscopy, whereas the molecular changes in PDMS due to plasma-induced chemical reactions were studied by the Fourier transform infrared reflection absorption spectroscopy. Additionally, the photocatalytic activity of thin composite films consisting of plasma cross-linked PDMS with embedded TiO2 nanoparticles was demonstrated. During the investigation it was found that the CCRF discharge modifies efficiently thin liquid PDMS films to solid coatings. The samples were positioned in the plasma bulk at floating potential. The penetration depth of particles like neutrals, ions, electrons and radicals in the film is strongly limited. The heating of samples in the CCRF discharge is weak to modify PDMS by itself and only the plasma radiation is able to transform the liquid bulk to solid one. It is known that the absorption onset of PDMS lies in the VUV region (below 200 nm). The energetic VUV radiation penetrates into the PDMS film on a thickness from several hundred nanometers to few micrometers and initiates photochemical reactions there. Thus, different gases like Ar, Xe, O2, H2O, air and H2 were tested to provide the strongest VUV emission intensity of the CCRF discharge. Discharge pressure and power were varied for all these gases and it was found that at all conditions the H2 plasma demonstrates drastically stronger emission. Thus, H2 gas was selected for the plasma treatment of liquid PDMS films. The IRRAS analysis revealed the transformation process of PDMS with the degradation of CH3 groups, the formation of new groups like SiOH, CH2 and SiH, the formation of the SiOx material and crosslinking. It was found that the modification effect is not uniform across the film thickness. The top region with an initial thickness up to 100 nm loses all CH3 groups, in the underlying region the CH3 concentration increases gradually from zero to the value for PDMS, if the film was thick enough. The methyl-free SiOx top layer contains also SiOH and SiH groups. Furthermore, the SiH groups are concentrated only in a very thin layer with a thickness below 10 nm. The presence of the unscreened polar SiOSi and SiOH groups on the surface causes the adsorption of H2O from the atmosphere, which was also observed by IRRAS. By means of the spectroscopic ellipsometry it was found out that all above described regions experience a shrinking. The reason is the crosslinking and loss of material. The most shrunken layer is the top SiOx layer with the shrinking ratio (final thickness/initial thickness) of 0.55 - 0.60. Further, this ratio gradually rise up to the value of 0.95 in the deeper region, which has the concentration of CH3 groups of about that for PDMS. After the analysis of all results the depth of effective modification was estimated at 300 400 nm for the most optimal conditions. The optimization of the plasma VUV intensity was realized by variation of discharge pressure and power. The strongest plasma emission at studied conditions provided the irradiance of the sample of ca. 13 mW/cm2. However, such strong radiation causes very strong production rate of the gases. These products leave the modifying film slower as they are produced, what causes their accumulation in there. Their pressure grows up leading to formation of bubbles, which later explode. Finally, the film becomes heavily damaged. To avoid this effect the pressure and the RF power were changed to reduce the irradiance to 6 - 7 mW/cm2. This resulted in the absence of any damages.
Ziele der vorgelegten Arbeit waren: • Eine vergleichende Untersuchung der Rettungsdienstgesetze der Bundesländer in Bezug auf deren Regelung von Intensivtransporten • Die Darstellung der historischen Entwicklung des Intensivverlegungsdienstes Mecklenburg-Vorpommern gGmbH • Die Auswertung der Leistungszahlen des Intensivverlegungsdienstes MV von 2001 – 2011 In allen Bundesländern werden Systeme zur Intensivverlegung sowohl luft- wie bodengebunden vorgehalten. Die rechtlichen Regelungen, vor allem die Einbindung der Intensivtransporte in die jeweiligen Rettungsdienstgesetze, sind unterschiedlich gestaltet. In einer zunehmenden Zahl der Bundesländer wird die Intensivverlegung bereits, entsprechend den Vorgaben der Bundesärztekammer, als Bestandteil der Notfallrettung geführt. In wenigen Bundesländern wird der Intensivtransport noch dem qualifizierten Krankentransport zugeordnet. In Mecklenburg- Vorpommern ist die Intensivverlegung bislang nicht gesetzlich verankert. Derzeit befindet sich ein Erlass des Ministeriums für Gesundheit und Soziales zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen in einer zweijährigen Projektphase. In deren Auswertung wird eine rechtliche Regelung für die speziellen Sekundärtransporte und ihre Organisation im Land erwartet. In Mecklenburg-Vorpommern wurde erstmalig 1997 ein bodengebundener Intensivverlegungsdienst in Betrieb genommen. Nachdem wegen Problemen der Refinanzierung dessen Betrieb 1999 zeitweilig ausgesetzt werden musste, ist der ITW seit Dezember 2000 wieder im Einsatz. Zunächst diente er vorrangig der Patientenakquise der Rehabilitationsklinik Leezen. In steigendem Maße wurde er für die Verlegung von Patienten im Interhospitaltransfer unter intensivmedizinischen Bedingungen genutzt und konnte sich somit eine solide Basis als Teil der Sekundärverlegungssysteme im Land erarbeiten. Zurzeit wird der Intensivtransport in Mecklenburg-Vorpommern noch außerhalb des öffentlichen Rettungsdienstes betrieben. Die Untersuchung der Leistungszahlen des ITW Mecklenburg-Vorpommern zeigt über den Zeitraum 2001 - 2011 eine steigende Einsatzfrequenz. Die durchschnittliche Transportstrecke blieb über die Jahre konstant bei etwa 115km. Sie liegt damit höher als von anderen bodengebundenen Intensivverlegungen im Bundesgebiet berichtet. Mehr als 75% aller Patienten wurden aus Akutkliniken übernommen und nahezu der gleiche Anteil in Rehakliniken transportiert. Die Hälfte aller Transporte wurde in Mecklenburg–Vorpommern begonnen, Ziel des Transports waren in mehr als 80% der Fälle Kliniken des Landes. Überwiegend wurden Patienten mit Erkrankungen des ZNS oder Folgeschäden dieses Organsystems nach anderen schwerwiegenden intensivmedizinischen Krankheitsbildern transportiert. Nur in etwa 10% war der Transport dringlich, d.h. in einem Zeitraum bis zu zwei Stunden nach Anforderung zu starten. Ca. 2/3 aller Patienten wurden während des Transports maschinell beatmet. Schwerwiegende, nicht beherrschbare Komplikationen traten während der Transporte nicht auf. Neben der Beatmung kamen wiederholt intensivmedizinische Maßnahmen des Atemwegsmanagements, Korrektur von Drainagen und medikamentöse Maßnahmen bei Problemen der Sedierung, der Kreislaufregulation oder bei Herzrhythmusstörungen zur Anwendung. Die Durchführung des Transports unter intensivmedizinischen Bedingungen war daher jeweils indiziert. Wegen fehlender Dokumentation und unzureichender Eignung der Parameter für die Bedingungen des Intensivtransports konnte kein Scoring zur Bewertung der Schwere der Erkrankung und eventueller Veränderungen der Gesamtsituation unter den Transportbedingungen durchgeführt werden. Ein Ausblick über die mögliche Anwendung des Mainz-Emergency-Evaluation-Score nach Einführung des Minimalen Notfalldatensatzes 3 wurde gegeben. Die Einrichtung eines Critical Incident Reporting System für Bedingungen des Intensivtransports sollte geprüft werden. Die vorliegenden Ergebnisse können im Zusammenhang mit der Analyse nach Abschluss der Projektphase zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen des Sozialministeriums dazu beitragen, ein Intensivtransportsystem nach den Bedürfnissen der Krankenhäuser in Mecklenburg-Vorpommern zu installieren.
Zur Zufriedenheit von Patienten mit einer RJTH gibt es in der Literatur nur wenige Angaben. In einer kontinuierlichen Befragung der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald wird mit Hilfe eines Fragebogens die Zufriedenheit der Patienten während der stationären RJTH seit 1999 erfasst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Fragebögen von 1999-2008 ausgewertet, mögliche Einflussfaktoren ermittelt und ein Vergleich der Ergebnisse mit den Resultaten der Befragung durch das Institut der Community Medicine am Gesamtklinikum angestellt. Der angewandte Fragebogen wurde einer methodenkritischen Untersuchung unterzogen. Der Patientenfragebogen enthält Aspekte der Patientenzufriedenheit (Aufklärung, Unterbringung, Verpflegung, Organisation, Betreuung, Wohlbefinden, aktive Patienteneinbindung), erkrankungsspezifische Fragen und Möglichkeit zu Freitextbemerkungen (Kritik, Lob, Anregung). Über den Befragungszeitraum (1999 bis 2008) konnten bei einer Rücklaufquote von 53,3% insgesamt 3014 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. In der Globalnote wurde eine Note von 1,55 ±0,38 erreicht (Mittelwert der Einzelnoten) und weist eine hohe Patientenzufriedenheit auf. Die lineare Regression zeigte einen geringen Abfall der Gesamtzufriedenheit über den Studienzeitraum. Überdurchschnittlich gut wurden die von der Klinik zu beeinflussenden Aspekte wie Betreuung (Note 1,3; Unzufriedenheitsrate 0,7%), Aufklärung und Organisation evaluiert, unterdurchschnittlich die Bereiche Verpflegung (Note 1,7; Unzufriedenheitsrate 10,5%) und Unterbringung. Die Globalnote zeigte signifikante, geringe Relationen zu Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand auf (Varianzanteile bis 4%). Mit zunehmendem Alter stieg die Zufriedenheit im Bereich der Unterbringung, Verpflegung, Organisation und Betreuung, bei zunehmender Aufenthaltsdauer die der Aufklärung und Unterbringung. Frauen bewerteten Unterbringung, Verpflegung und Organisation positiver als Männer. Ein besserer Gesundheitszustand wirkte sich positiv auf die Zufriedenheit mit der Unterbringung, Verpflegung und dem Wohlbefinden aus. Hilfreich für das Qualitätsmanagement waren die offen formulierten Fragen, welche zu 22% für Kritik/ Anregungen (überwiegend Unterbringung, Verpflegung) und zu 50% für Lob (Aufklärung, Betreuung, Organisation) genutzt wurden. In einer Stichpunktbefragung im Gesamtklinikum (2007 und 2008) schnitt die Nuklearmedizin überdurchschnittlich gut unter den Kliniken ab. Die externen Ergebnisse (ausgewertet durch das Institut für Community Medicine) hinsichtlich Zufriedenheit in der Nuklearmedizin differierten nur gering zu den internen. Unterschiede in der angewandten Notenskala, der Befragungsart und dem Befragungszeitpunkt erschweren aber einen exakten Vergleich. Die methodenkritische Untersuchung ergab eine hohe Zustimmung der Patienten zu Aufbau, Inhalt, Verständlichkeit und Nichtanonymität des Fragebogens bei Interesse für die Zugänglichkeit zu den Ergebnissen (Poster, Internet). Die Patientenzufriedenheit ist ein wichtiger Faktor in der medizinischen Behandlung. Mit einem adäquaten Fragebogen lassen sich relevante Faktoren der Patientenzufriedenheit kostengünstig und effektiv erfassen und zur Verbesserung der Betreuung nutzen.
Zusammenfassung Ziel: Oberflächeneigenschaften im Mikro- und Nanometerbereich, die Löslichkeit, Effekte der Abbauprodukte und die sich verändernde Oberflächenmorphologie, spielen eine bedeutende Rolle in der Einheilung von Implantaten in den Knochen. So beeinflussen diese Oberflächeneigenschaften maßgeblich die Zellzahlen, das Überleben, die Verbreitung und Morphologie von Vorläuferzellen. Es war Ziel dieser Studie, das Wachstumsverhalten von Vorläuferzellen auf verschiedenen Oberflächendekorationen, wie sie auf dentalen Implantaten zum Einsatz kommen, zu untersuchen. Es sollte anhand verschiedener Parameter bestimmt werden, wie das Zellwachstum von der Oberflächenbeschaffenheit abhängt. Die so gewonnenen Ergebnisse können eine Aussage über die Biokompatibilität der getesteten Oberflächendekorationen liefern. Material und Methoden: Es wurden DUOTex-Oberflächen, Bonit- und Kalziumsilikat (CaSi) Oberflächendekorationen, sowie abgebaute Bonit-Oberflächendekorationen genutzt. Darauf wurden vor- und nicht vordifferenzierte ((+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs) humane Nabelschnurblutstammzellen (USSC) kultiviert. Zur Bestimmung der Oberflächentopographien im Nanometerbereich, sowie der Ra Werte, wurde mit dem AFM (Atomic-Force-Microscope) und dem REM (Rasterelektronenmikroskop) gearbeitet. Durch Messungen der Fluoreszenzfarbstoffbindung an die Nukleinsäure, sind die Zellzahlen nach 24 h, sowie 7, 14 und 28 Tagen bestimmt worden. Die Werte für abgegebenes Ca2+ der Oberflächen, wurden mittels einer Farbkomplexbildung und der Messung ihrer Intensität erhoben. Mit dem REM wurden die Morphologie und die Verbreitung der USSCs untersucht. Ergebnisse: Die Ra Werte betrugen: DUOTex = 0,537 µm, CaSi = 0,669 µm, Bonit abgebaut = 0,865 µm, Bonit = 1,234 µm. Die lateralen Abstände der Oberflächen im Nanometerbereich betrugen: DUOTex = 41-57 nm, CaSi 113-158 nm, Bonit > = 160 nm. Zwischen den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden unterschiedlich starke Erhöhungen (p<0,05) der mittleren Zellzahlen für die (+) DAG USSCs oder (-) DAG USSCs auf den verschiedenen Oberflächen beobachtet. Die höchsten mittleren Zellzahlen für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs an den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden auf den DUOTex Oberflächen, sowie CaSi Oberflächendekorationen gefunden. Es konnten Unterschiede (p<0,05) in den mittleren Zellzahlen, vergleichend zwischen (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs auf der jeweiligen Oberflächenart an den Tagen 1, 7, 14 und 28 beobachtet werden. Für eine Kultivierungszeit von 24 h war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl und Ra für die (-) DAG USSCs statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch folgende Funktion beschrieben: Zellzahl = 2285,6 • Ra-2+4506,6. Nach sieben Tagen, in der Proliferationsphase, war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl der (-) DAG USSCs und Ra ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch die Funktion: Zellzahl = 8817,0 • Ra-2+ 13035,3 beschrieben. Nach dem Abbau der Bonit-Oberflächendekoration wurden gegenüber nicht vorbehandelten Bonit-Oberflächendekorationen nach 24 h und 7 Tagen höhere mittlere Zellzahlen bei (+) DAG USSCs beobachtet (p<0,05). Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der Zellzahlen (p<0,05), verglichen von Tag 1 zu Tag 7, für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs nachgewiesen werden. Die Messung der Ca2+ Ionen ergab, dass die Bonit- und CaSi Oberflächendekorationen Ca2+ in das Nährmedium abgaben. Die CaSi Oberflächendekoration näherte sich einem Ca2+ Level, vergleichbar der DUOTex Oberfläche. Für die Bonit-Oberflächendekoration konnte ein Rückgang des Ca2+ im Nährmedium beobachtet werden. Die Ausbreitung, sowie Form der (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs waren ähnlich, wurden aber abhängig von der Wachstumsunterlage unterschiedlich schnell erreicht. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die USSCs sensitiv auf Beschaffenheit im Mikro- und Nanometerbereich, sowie die Degradation von Oberflächen reagieren. Oberflächen mit geringen Ra Werten, sowie kleinen lateralen Abständen im Nanometerbereich, haben sich günstig auf die Zellzahlen der USSCs ausgewirkt. Durch Veränderungen von abbaubaren Oberflächen wurden ebenfalls die Zellzahlen der USSCs deutlich erhöht. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Vordifferenzierung der USSCs Einfluss auf das Wachstumsverhalten hatte.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die größte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur Prävention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive Bekämpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) – Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer veränderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird über die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest für die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhäsionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als häufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte über die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprüft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten Flächen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunächst für reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten Oberflächen bestätigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestätigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich für die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel länger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht für den klinischen Einsatz, z. B. zur Effizientüberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer Adhäsionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt für den Einsatz auf belebten Oberflächen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
„Plasmamedizin“ bezeichnet einen jungen und interdisziplinären Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen für medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering über physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen für die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der größten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles Atmosphärendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Überleben der Tumorzellen. Die zellschädigenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay führten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. Zellschädigende Effekte nahmen bei längerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante Zellschädigung. Längere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden führten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter Hühnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflächlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration – DETiP) von bis zu 60 μm erreicht. Zukünftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der Aktivität) der NAD+- abhängigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als Grundgerüst für Analoga geeignet. Da die Stabilität der Verbindung Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der Selektivität hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur übernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-Aktivitätsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen Fünfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Hydrolyseeinflüssen zu erhöhen.