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Eine Thrombose ist eine Gefäßerkrankung, bei der eine lokalisierte, intravasale Blutgerinnung zur Bildung eines Thrombus in einem Gefäß führt. Die Aktivierung der
Blutgerinnungskaskade und damit der Gerinnungsfaktoren führt zu einer Bildung sowie Quervernetzung von Fibrin und so zur Entstehung eines Thrombus. Dieser wird
physiologisch über die Fibrinolyse abgebaut. Die Serinprotease PAI-1 inhibiert diese und wirkt somit prothrombotisch. Jüngste Studien haben gezeigt, dass S1P als Schlüsselmolekül des Immunsystems und des Metabolismus auch das Gerinnungssystem beeinflusst und in einer wechselseitigen Beziehung mit dem Gerinnungsfaktor Thrombin und seinen PARs steht. Die S1P-Konzentration im Körper korreliert dabei eng mit dem BMI. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Wirkung des Signallipids S1P auf die PAI-1-Expression von Fettzellen und damit die Stellung der Adipozyten bei S1P-vermittelten thrombotischen Ereignissen in vitro. Weiterhin wurde
erstmalig die Wechselwirkung von Thrombin und S1P bei der Produktion von PAI-1 in Fettzellen untersucht. Hierfür wurden 3T3-L1-Fibroblasten in Adipozyten differenziert
und mit S1P stimuliert. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige Steigerung der PAI-1-mRNA. Diese Ergebnisse wurden ebenfalls von anderen Arbeitsgruppen
bestätigt. Der S1P-Effekt ließ sich auch mittels Western Blot-Analyse auf Proteinebene darstellen. Dabei zeigte sich eine starke Steigerung der PAI-1-Expression und
Sekretion von 3T3-L1-Zellen. S1PR-2- und S1PR3-Inhibitoren senkten den S1Pvermittelten Anstieg, sodass S1P über eine S1PR-2- und, bisher in der Literatur noch
nicht beschrieben, auch über eine S1PR-3-Aktivierung einen prothrombotischen Einfluss ausübt. Weiterhin konnte nach Stimulation mit S1P erstmalig eine Expressionssteigerung von PAR-1 und damit eine Wechselwirkung zwischen dem Signalweg von Thrombin und S1P in Adipozyten beobachtet werden. Es wurde die
Hypothese aufgestellt, dass Thrombin über den PAR-1 die Aktivität der Enzyme des S1P-Metabolismus steigert und so über eine endogene S1P-Produktion zu einer zusätzlichen Steigerung von PAI-1 führt. Diese konnte bisher noch nicht bestätigt werden, da lediglich eine geringe, jedoch nicht signifikante Steigerung von PAI-1 nach Thrombin-Stimulation beobachtet werden konnte. Somit ist das Fettgewebe ein wichtiges Bindeglied zwischen dem inflammatorischen Lipid S1P sowie dem Enzym PAI-1 und damit als Gewebe ein bisher stark unterschätzter Einflussfaktor bei der Entstehung und Aufrechterhaltung thrombotischer Ereignisse.
Thromboembolische Ereignisse bei Hypophysentumoren - ist die Hyperprolaktinämie ein Risikofaktor ?
(2013)
Innerhalb der Normalbevölkerung ist das Auftreten von Thrombosen oder gar thromboembolischen Ereignissen nicht zu erklären. Zwangsläufig müssen hier verschiedene Risiken bzw. prothrombogene Faktoren bestehen welche diese Ereignisse auslösen. Hier können bisher asymptomatische Gerinnungsstörungen oder okkulte Tumorleiden eine Rolle spielen. Weitere Ursachen können Änderungen von Hormonspiegeln sein. Das pluripotent wirkende Hormon Prolaktin ist als Modulator der Thrombozytenfunktion und der proinflammtorischen Reaktion nachgewiesen worden. Unsere Arbeit zeigt keinen signifikanten Unterschied in der Thromboserate der neurochirurgischen Patienten mit einer Hyperprolaktinämie im Vergleich zu einer Normalbevölkerung bzw. der als repräsentativ gewerteten SHIP- Probanden. Dennoch ist die Thromboserate bei erhöhter Prolaktin- Serumkonzentration erhöht. Somit muss Prolaktin als ein Co- Faktor der Thromboseentstehung gewertet werden. Die Therapie der Akut- und Spätfolgen einer Thrombose stellt neben der Belastung für den Patienten eine zunehmende gesundheits-ökonomische Problematik dar. Somit kommt der eingehenden Darstellung der verschiedenen Risikofaktoren bzw. der Ursachengefüge eine entscheidende Bedeutung zu. In der weiterführenden Erforschung der Prolaktinzielstrukturen und der Wirkungsmechanismen sowie der Auflage von prospektiven Studien kann zur endgültigen Klärung beitragen werden.
Die vorliegende Studie ist eine Teilauswertung der HIT-Studie, die zwischen 2003 und 2005 unter der Leitung von Prof. A. Greinacher am Universitätsklinikum Greifswald durchgeführt wurde. Sie untersuchte 614 Traumapatienten hinsichtlich der Heparin induzierten Thrombozytopenie. Im Rahmen der HIT-Diagnostik fand auch ein Thrombosescreening statt. In dieser Studie sollten Risikogruppen für eine Thrombose identifiziert werden, um in Zukunft Patienten mit einem besonders hohen Thromboserisiko leichter zu erkennen. Zusätzlich sollte das postthrombotische Syndrom bei posttraumatischen Thrombosen näher untersucht werden. Im Rahmen ihres stationären Aufenthalts wurden die Patienten täglich hinsichtlich möglicher Thrombosen untersucht und ihre Verletzungen sowie Operationen klassifiziert. Zur Thromboseprophylaxe erhielten sie doppelblind-randomisiert unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin. Bei einem klinischen Thromboseverdacht oder spätestens bei Entlassung fand ein Kompressionsultraschall beider Beine statt; außerdem wurde der D-Dimer-Antigenspiegel bestimmt. Drei Monate nach der Entlassung erfolgte ein Follow-up bezüglich der weiteren Therapie und möglicher Komplikationen. Im Sommer 2009 luden wir die Thrombosepatienten zu einer Nachuntersuchung hinsichtlich des postthrombotischen Syndroms ein. Dabei wurden die Patienten im Hinblick auf eine chronisch venöse Insuffizienz als mögliche Folge der Thrombose untersucht. Es erfolgte eine Einteilung nach der CEAP-Klassifikation, eine erneute Ultraschalluntersuchung des betroffenen Beins sowie eine digitale Photoplethysmographie. Von 614 teilnehmenden Traumapatienten erlitten 6,8 % (n=42) eine Thrombose der tiefen Beinvenen. Zwei Patienten erkrankten während ihres stationären Aufenthaltes an einer Lungenembolie, zwei weitere nach ihrer Entlassung. Das entspricht 0,65 % aller Patienten bzw. 8,7 % aller Patienten mit thromboembolischen Ereignissen. Die Drei-Monatsmortalitätsrate betrug 0,81 % (n=5) aller Patienten. Drei von ihren verstarben an einer Lungenembolie. Eine erhöhte Thrombosewahrscheinlichkeit konnte nach großen Operationen, insbesondere der Hüfte und des Femurs, schweren Verletzungen und bei älteren Patienten festgestellt werden. Frakturen der unteren Extremität führten dabei besonders häufig zu Thrombosen. Dabei fiel auf, dass 3 von 4 Thrombosen nach einer Fraktur der unteren Extremität ipsilateral zur Verletzung auftraten. 59 % der Thrombosen waren asymptomatisch und wurden nur durch das Screening entdeckt. Die Auswertung hinsichtlich Heparinen und HIT ergab, dass beide Heparinarten zur Thromboseprophylaxe gleich wirksam waren. Allerdings war das HIT-Risiko bei niedermolekularem Heparin deutlich niedriger. 12 % der Patienten mit Thrombose (n=5) hatten eine HIT. Die Auswertung der D-Dimer-Antigenspiegel zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Thrombose und eine Tendenz zu höheren Werten bei schwereren Verletzungen und größeren Operationen. Die Schwankungsbreite war jedoch so groß, dass eine Bestimmung des Wertes in der Unfallchirurgie wenig sinnvoll erscheint. Eine Analyse der Nachbehandlung mit Hilfe der Patientenfragebögen und Arztbriefe ließ erkennen, dass weniger als die Hälfte der Thrombosepatienten ausreichend behandelt wurde. Die Ergebnisse wiesen dabei auf Probleme sowohl im ambulanten als auch im stationären Sektor hin. Aufgrund der geringen Fallzahl von nur sechs Patienten ist die Aussagefähigkeit dieser Studie hinsichtlich des postthrombotischen Syndroms nur eingeschränkt möglich. Allerdings konnte die digitale Photoplethysmographie Veränderungen in der venösen Hämodynamik nach Thrombose nachweisen. Die Ultraschalluntersuchung zeigte bei allen bis auf einen Patienten Veränderungen der Venen. Im Gegensatz zu den amerikanischen Leitlinien empfehlen die deutschen Leitlinien zur Thrombose derzeit (Stand: November 2011) kein Screening von Traumapatienten zur Thrombose. Da die Mehrzahl der Thrombosen in der Unfallchirurgie asymptomatisch, die Risiken einer nicht behandelten Thrombose jedoch erheblich sind, scheint ein Screening von bestimmten Risikogruppen unter Traumapatienten empfehlenswert. Das gilt besonders für ältere Traumapatienten, nach großen Operationen und Verletzungen und vor allem nach Frakturen der unteren Extremität. Hierbei sollte insbesondere das ipsilaterale Bein Berücksichtigung finden.
Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II ist eine antikörpervermittelte Immunreaktion. Nur ein Teil der HIT-Patienten entwickelt allerdings lebensbedrohliche Komplikationen wie Thrombosen. Faktor V Leiden, die Prothrombin G20210A-Mutation und der Methylentetrahydrofolatreduktase(MTHFR)-C677T-Polymorphismus gelten als genetische Risikofaktoren für die Entstehung von Thrombosen. In der vorliegenden Arbeit wird der Stellenwert der drei Mutationen als mögliche Risikofaktoren für die Entstehung HIT-assoziierter Thrombosen untersucht. In der Gruppe aller untersuchten HIT-Patienten ließ sich keine signifikant erhöhte Inzidenz der Faktor-V-Leiden-Mutation, des Prothrombin G20210A und des MTHFR-C677T-Polymorphismus im Vergleich zu Kontrollgruppen nachweisen. Auch bei den einzelnen Untergruppen der mit thrombembolischen Komplikationen symptomatischen HIT-Patienten zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen der Mutationen mit venösen oder arteriellen HIT-assoziierten Thrombosen. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, daß keine der drei untersuchten Mutationen ein herausragender Risikofaktor für die Manifestation thrombembolischer Komplikationen bei HIT-Patienten darstellt.