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- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (7)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (7)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (6)
- Institut für Psychologie (5)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (5)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (5)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (5)
- Institut für Physik (4)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (4)
Teil 1: Pathogeninaktivierung: Es wurde ein neues Verfahren zur Pathogeninaktivierung mittels Proteomanalysen untersucht. Bei diesem wurden Proben von Kaninchenthrombozyten mit Riboflavin bzw. Psoralen inkubiert und mit UV-A Licht bestrahlt. Dadurch werden die in Pathogenen enthaltenen Nukleinsäuren unbrauchbar gemacht, wohingegen gezeigt werden konnte, dass die Plättchen kaum in ihrem Proteom und damit vermutlich in ihrer Funktionalität beeinflusst wurden. Teil 2: Thrombozytenalterung: Durch Apherese wurde an drei auf einander folgenden Tagen die in einem humanen Spender zirkulierenden Plättchen auf 80000/µl depletiert und anschließend Plättchen aus dem Vollblut mittels differentieller Zentrifugation gewonnen. Während der einsetzenden Nachbildung von Thrombozyten wurde das Proteom der Zellen mit den Ausgangswerten verglichen und so versucht, Alterungsmarker im Thrombozytenproteom zu finden.
Infektionen durch Staphyloccocus aureus können aufgrund zunehmender Therapieresistenz (ca-MRSA, ha-MRSA, la-MRSA etc.) gravierende Verläufe nehmen und stellen nicht nur eine wachsende medizinische, sondern auch eine gesundheitsökonomische Herausforderung im Patientenmanagement dar. Für die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien ist die genaue Analyse der keimspezifischen Infektionsmechanismen eine wichtige Voraussetzung. S. aureus verwendet sogenannte Virulenzfaktoren um einen zunächst lokalen Infektionsherd zu etablieren. Wachstumsphasenabhängig werden z.B. Adhäsine, Kapselantigene oder Toxine exprimiert, um dann gezielt im Infektionsgeschehen eingesetzt zu werden. In den vergangenen Jahren konnten wichtige Fortschritte zur Ermittlung infektionsrelevanter stammspezifischer Regulationsmechanismen bei S. aureus gemacht werden. Ziel dieser Arbeit war zunächst eine Datengrundlage zur Untersuchung der Wirt-Erreger-Interaktion durch Proteomreferenzkarten von humanen S9-Epithelzellen zu schaffen. Zudem wurden die extrazellulären Expressionsmuster von S. aureus-Isolat NCTC8325-4 in verschiedenen Kulturmedien analysiert, um ein geeignetes Medium für die Kokultur der Wirts –wie auch der Erregerzellen entwickeln. Weiterhin sollte eine Proteomreferenzkarte der extrazellulären Proteinfraktion von S.aureus RN1HG erstellt werden, um eine anschließende Vergleichsanalyse der wachstumsphasenabhängigen Expressionsprofile zu ermöglichen. Zur Erstellung der Proteomreferenzkarten wurden die Proteingemische mit einer zweidimensionalen Gelelektrophorese (2D PAGE) aufgetrennt. Zuerst wurden die Proteine einer isoelektrischen Fokussierung unterworfen (IPG – Streifen 24cm für pI 4-7; 11cm u. 18cm für pI 6-11) und dann in der zweiten Dimension nach ihrer Größe mit 12,5% SDS Polyacrylamidgelelektrophorese separiert (Trennbereich 20 -120 kD). Die Proteinspots wurden mit verschiedenen Färbemethoden (Silbernitrat, kolloidales Coomassie Brillantblau oder Flamingo Fluoreszenzfärbung) dargestellt. Mit MALDI-TOF wurden die Proteine sequenziert und quantifiziert. Die gefundenen Sequenzen wurden durch Datenbanksuche (Mascot 2.0; SwissProt 55.1_human/all) identifiziert. Auf Wirtsseite sollten die humanen S9-Epithelzellen (CFTR repaired IB3-1) als Modell einer bakteriellen Atemwegskolonisation dienen, dabei wurden sie in MEM (mit 4% FCS, 1% NEAA (non essential amino acids) und 4 mM L-Glutamin) kultiviert. Auf der Erregerseite wurden die S. aureus - Isolate NCTC8325-4 (11-bp deletion in rsbU, cured of three prophages) und RN1HG (rsbU restored) (HG001; Herbert S. et al, 2010) verwendet . Proteomreferenzkarten für den pI Bereich pI 4-7 und pI 6-11 wurden für das Proteom der S9-Epithelzellen angefertigt. Es wurden 668 Einzelproteine (508 mit Proteinscore >55) identifiziert und funktionell via Datenbanksuche (www.pantherdb.org) charakterisiert. Somit können infektionsassoziierte Veränderungen im Proteinmuster der S9-Wirtszellen erkannt und valide ausgewertet werden. Um eine Kokultur für Internalisierungsversuche von S.aureus und den S9-Epithelzellen zu ermöglichen, wurde eine methodenoptimierende Kultivierungsreihe (MEM mit und ohne 5%FCS, RPMI 1640, TSB) mit dem Laborstamm NCTC8325-4 durchgeführt. Der Datenvergleich der extrazellulären Expressionsmuster trug zur Entwicklung eines geeigneten Kulturmediums (MEM mit 2mM AS supplementiert) bei. S. aureus RN1HG wurde in diesem Medium kultiviert und von der extrazellulären Proteinfraktion wurde eine Proteomreferenzkarte im Bereich pI 4-7 angefertigt. Es konnten 91 Einzelproteine (48 mit Proteinscore >55) identifiziert werden. Durch eine vergleichende Analyse konnten Veränderungen der Proteinmuster innerhalb verschiedener Wachstumsphasen (exponentiell, transient, stationär und spät stationär) detektiert und ein optimaler Erntezeitpunkt festgelegt werden. Während der exponentiellen Wachstumsphase waren typischerweise kolonisationsrelevante Proteine (LytM, SAOUHSC_02979, SceD), in der stationären Phase vorrangig invasionsrelevante (SsaA, IsaA, SspB) angereichert. Somit konnten charakteristische Expressionsmerkmale bei S. aureus RN1HG nachgewiesen werden, welche den weiteren Einsatz gemeinsam mit den S9-Epithelzellen ermöglichen (Schmidt F. et al., 2010).
Die Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT) ist eine erworbene hämorrhagische Diathese durch thrombozytäre Antikörper. Die Immunisierung der Mutter findet nach Übertritt von kindlichen Thrombozyten bereits während der ersten Schwangerschaft statt. Mütterliche Anti-Thrombozyten-IgG-Antikörper führen nach diaplazentarem Übertritt zu einem Abbau der kindlichen Plättchen im retikulo-endothelialen System. 75% aller Fälle von NAIT sind durch Anti-HPA1a-Antikörper verursacht (HPA1a/b-Polymorphismus). Dieser Polymorphismus wird durch das GPIIIa-Gen des thrombozytären GPIIb/IIIa-Rezeptors ausgebildet. Immunologische Toleranz ist die immunologische Hyposensibilität gegenüber einem Antigen. Eine Form ist die orale Toleranz (OT), bei der es durch orale Zufuhr eines Antigens zu einer spezifischen Suppression der zellulären und humoralen Immunantwort kommt. Denkbar wäre auch eine immunologische Toleranz gegenüber dem GPIIIa-Polymorphismus. Das Fernziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer transgenen zweikeimblättrigen Pflanze (Tabak/Karotte) zur oralen Toleranzinduktion im Menschen gegenüber dem HPA1a/b-Polymorphismus. Es wurde die Expression des humanen Glykoproteins GPIIIa in transgenem Tabak als Modellpflanzen systematisch untersucht. Die full-length cDNA von GPIIIa wurde schrittweise verändert und sowohl als native humane Form und als Konstrukt mit geändertem pflanzlichen Signalpeptid und einer Rückhaltesequenz in Pflanzenzellenassays getestet (Protoplastierung). Als subzelluläre Kompartimente der Versuche dienten je nach Konstrukt das Zytosol oder das Endoplasmatische Retikulum der Pflanzenzelle. Die Protoplastenassays erbrachten keinen Nachweis eines rekombinanten Proteins mit GPIIIa-spezifischen mono- und polyklonalen Antikörpern, ein RNA-Nachweis war methodisch nicht möglich. Allerdings konnte die erfolgreiche Transformation durch ein fluoreszierendes Kontrollprotein (GFP) bestätigt werden. Schließlich wurde der HPA1a-Polymorphismus in einem Proteinfragment mit einer Länge von 66 Aminosäuren in einem artifiziellen Gen rekonstruiert. Die Sequenz enthielt zusätzlich einen optimierten Pflanzenpromotor, spezifische sekretorische Signal-, tag- und Rückhaltepeptide und wurde in toto an die Pflanzenkodonusage angepasst. Mit dem Konstrukt wurde eine Tabakpflanzenlinie als Modell stabil transformiert. In den Pflanzen konnte die Integration und vollständige Transkription des synthetischen Gens mit der RT-PCR nachgewiesen werden. Die transgenen Pflanzen wurden mit GPIIIa- und tag-spezifischen Antikörpern mit unterschiedlichen Methoden (Western-Blot, ELISA) untersucht. Es wurden Versuchen zur Immunpräzipitation und Rekonstitution der Disulfidbrückenstruktur im Epitop durchgeführt. In keiner Pflanze konnte rekombinantes GPIIIa-Epitop detektiert werden. Auch der Nachweis eines unreifen Proteins anhand des c-terminalen tag-Peptides gelang nicht. Auffallend war in den Tabakzellen eine starke Kreuzreaktion eines inerten Proteins mit polyklonalen GPIIIa-Antikörpern auf Höhe der Bande des humanen GPIIIa. Es ist denkbar, daß Tabakpflanzen bereits ein GPIIIa-ähnliches Protein ausbilden und bei der Synthese von artfremden humanen GPIIIa das unreife Protein einer Degradation unterziehen oder es zu einem Gene-silencing kommt.
Ziel dieser tierexperimentellen Studie war es, die Auswirkungen der häufig verwendeten Anästhetika Ketamin und Propofol auf die intestinale Mikrozirkulation während Endotoxinämie zu untersuchen. Endotoxinämie bewirkt Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks, induziert permanente Leukozytenadhärenz (Sticking) und bewirkt die Ausschüttung von Zytokinen (TNF-a, IL-1ß, IL-6 und IL-10). Diese endotoxinämietypischen Veränderungen werden weder von Ketamin noch von Propofol beeinflusst.
TNF-alpha und TRAIL representieren interessante Kandidaten für die Behandlung von malignen Tumoren. Verschiedene Krebszellen weisen eine Resistenz gegenüber dem zytotoxischen Effekt von TRAIL und TNF-alpha auf, so dass eine alleinige Tumorbehandlung mit TRAIL und TNF-alpha unzureichend sein kann. In unserer Arbeit erforschten wir die Apoptoseinduktion in der Lungenkarzinomzelllinie A549 nach TRAIL und TNF-alpha-Applikation in Kombination mit der Inhibition der antiapoptotischen Proteine Bcl-xl und PKC-eta. Die Transfektion der A549-Zellen mit chimeren Antisense-ODN ergab eine zeit- und dosisabhängige Suppression von Bcl-xl und PKC-eta, wie sich in der RT-PCR und Western-Blot-Analyse zeigte. Die Suppression von Bcl-xl und PKC-eta führte zu einer verstärkten zytotoxischen Wirkung des TRAIL in Caspase-Aktivitätstests und in der Zellzyklusanalyse. Eine Apoptoseinduktion nach Gabe von TNF-alpha konnten wir in der Zelllinie A549 jedoch nicht erkennen. Unsere Schlussfolgerung ist, das Bcl-xl und die PKC-eta als wesentliche Resistenzfaktoren gegenüber TRAIL agieren und verwertbare Ziele darstellen, um die zytotoxischen Effekte von Apoptose-induzierenden Substanzen wie zum Beispiel TRAIL zu verstärken.
Trotz aller Fortschritte der modernen Medizin ist die Letalität der Sepsis nahezu unverändert hoch. Immer noch handelt es sich um die häufigste Todesursache bei Patienten auf operativen Intensivstationen. Als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung des Multiorganversagens gilt die Störung der intestinalen Mikrozirkulation. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass GLN zu einer signifikanten Verbesserung der intestinalen Mikrozirkulation unter experimenteller Endotoxinämie führt. So konnten wir eine signifikante Verbesserung der funktionellen Kapillardichte (FCD) im Stratum circulare und Stratum longitudinale der Tunica muscularis sowie in der Tunica mucosa durch GLN nachweisen. Außerdem konnten wir zeigen, dass GLN eine Verminderung der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion bewirkt. Die Zahl der permanent adhärenten Leukozyten war in den mit GLN behandelten Gruppen deutlich geringer als in der LPS-Gruppe. Einen Einfluss auf die Plasmaspiegel des Tumor Nekrose Faktors α (TNFα) und der Interleukine-1β, -6, -10 fanden wir nicht. Im Bereich der Makrozirkulation war unter GLN-Therapie eine signifikant geringere Herzfrequenz zu messen, als in der LPS-Gruppe. Die Differenzen im Bereich des mittleren arteriellen Druckes waren statistisch nicht signifikant. Darüber hinaus haben wir nachgewiesen, dass GLN der Entstehung einer Hyperthermie deutlich entgegenwirkt. Die Temperaturen der Tiere in den mit GLN behandelten Gruppen unterschieden sich kaum von den Kontrolltieren, aber signifikant von denen der LPS-Gruppe. Auch die Laktatspiegel und die Hypokapnie waren in den Glutamin Gruppen deutlich geringer ausgeprägt als in der LPS-Gruppe. Dahingegen konnten wir im Bereich des pH-Wertes, der Bikarbonatkonzentration und des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes keine signifikanten Unterschiede ermitteln. Die hier geschilderten positiven Effekte des Glutamins waren sowohl im pre-, als auch im post-treatment Teil des Versuchs zu finden. Die hier gewonnenen Daten entstammen einem Tiermodell. Daher ist eine direkte Übertragung der Befunde auf den Menschen nicht gerechtfertigt. Aufgrund der entscheidenden Rolle, die das Intestinum in der Pathogenese der Sepsis spielt, können diese Ergebnisse allerdings von klinischer Bedeutung sein und es sollten sich klinische Studien mit GLN anschließen.
Neurologische heterotope Ossifikationen sind ein relevantes Krankheitsbild bei Patienten mit Schädigungen des zentralen Nervensystems. Diese Arbeit gibt einen Einblick in typische und atypische Befunde der Röntgenbildgebung und zeigt radiologisch fassbare Veränderungen im zeitlichen Verlauf der Erkrankung auf. Das Patientenkollektiv, welches in dieser Dissertation untersucht wurde, stammt aus dem Neurologischen Rehabilitationszentrum (NRZ) Greifswald. Von Januar 2001 bis Dezember 2004 wurden bei 31 von 1463 behandelten Patienten insgesamt 90 heterotope Ossifikationen diagnostiziert. Die angefertigten Röntgenbilder sind im Rahmen dieser Arbeit anhand vorgegebener Kriterien evaluiert worden. Hinsichtlich der Kalkdichte und der Abgrenzbarkeit zum umliegenden Gewebe fanden sich im untersuchten Kollektiv charakteristische Veränderungen im Verlauf der Ausreifung. Frühe Aufnahmen von NHO zeigten regelmäßig eine geringere Kalkdichte und eine unschärfere Abgrenzung zum umliegenden Gewebe als die gleichen NHO in späteren Folgeaufnahmen. Ferner wird die Kalkstruktur mit zunehmender Ausreifung homogener im Vergleich zu den Vorbefunden. Die initiale Ausdehnung einer neurologischen HO lässt bereits eine tendenzielle Voraussage zu, in welcher Ausdehnung das Wachstum zum Stillstand kommen wird. So lassen sich folgende Feststellungen treffen: Tendenziell scheinen kleine NHO auch im Verlauf klein zu bleiben. Ebenso wachsen große NHO bereits initial in einer großen Ausdehnung. Wachstum findet eher im Sinne einer Dichtezunahme als in einer Größenzunahme statt. Die neurologischen HO treten bevorzugt an den großen Gelenken auf. Am häufigsten waren sie im Hüftgelenk mit 46 Befunden (51%) anzutreffen. Im Schultergelenk manifestierten sich insgesamt 24 Ossifikationen (27%). Das Kniegelenk war 10 Mal (11%) und das Ellbogengelenk 6 Mal (7%) betroffen. Es gab daneben noch 1 heterotope Ossifikation im Bereich des oberen Sprunggelenkes (1%) sowie drei heterotope Ossifikationen ohne Gelenkbeteiligung (3%), und zwar im Bereich langer Röhrenknochen (Femur und Tibia). Es fanden sich im untersuchten Kollektiv keine heterotopen Ossifikationen an den Finger- und Fußgelenken, ebenso fanden sich keine HO im gesamten Bereich des Kopfes sowie entlang der Wirbelsäule. Es wurden bei 58% der HO – Patienten Mehrfachbefunde dokumentiert. Bei 42% der HO – Patienten fand sich ein singulärer Befund. Bei 12 der 18 Patienten mit Mehrfachbefunden zeigten sich symmetrische Befunde. Bei 3 der 18 Patienten mit Mehrfachbefunden zeigte sich ein streng einseitiges Auftreten der NHO.
Vor ca. 20 Jahren hielt das synthetische Katecholamin Dopexamindihydrochlorid (Dopexamin) als Therapeutikum für das Kreislaufversagen unterschiedlicher Genese auf zahlreichen Intensivstationen Einzug. Man erhoffte sich im Vergleich zu anderen Katecholaminen zusätzlich eine besonders günstige Auswirkung auf die Protektion der physiologischen Funktion des Magen-Darm-Traktes und der Nieren während der Schockphase. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Dopexamin an Koronargefässen untersucht. Es wurde mit der Methode der in-vitro-Myographie die isometrische Spannungsänderung der ringförmigen vitalen Präparate der glatten Gefäßmuskulatur des RIVA vom Schweinerherzen sowohl mit als auch ohne Zusatz verschiedener vasoaktiver Substanzen und bei veränderter Kalziumhomöostase gemessen. Ein vergleichendes Experiment mit Dopamin erfolgte. Ebenfalls eine mögliche Endothelabhängigkeit der Wirkung wurde überprüft. Wir gingen von der Hypothese aus, durch Zugabe von Dopexamin eine Änderung der Kontraktilität hervorzurufen. Dabei vermuteten wir, eine Gefäßerweiterung auszulösen. Diese Vermutung stützte sich auf die in der Studienliteratur vielfach nachgewiesene Wirkung von Dopexamin an beta2- und Dopamin (DA1)- Rezeptoren. Unsere Untersuchungen erbrachten das unerwartete Resultat, dass Dopexamin an Koronararterienpräparaten des RIVA des Schweineherzens eine Vasokonstriktion hervorruft. Dopamin dagegen führt zu einer Vasodilatation. Weder eine dopaminerge noch eine beta-adrenerge Reaktion von Dopexamin am RIVA des Schweineherzens konnte nachgewiesen werden. Die dopexamininduzierte Kontraktion verläuft zum Teil unabhängig vom extrazellulären Kalziumspiegel und wird durch Kalziumantagonisten signifikant abgeschwächt aber nicht verhindert. Wahrscheinlich wird die Kontraktion partiell durch eine Freisetzung von Kalzium aus den intrazellulären Kalziumspeichern getriggert. Eine geringe aber signifikante Endothelabhängigkeit der kontraktilen Wirkung von Dopexamin war nachzuweisen.
Inhalt der Arbeit war die experimentelle Knochenverformung an Schweinegaumen (Sus scrofa domesticus), welche über Onplants belastet wurden. Das Ziel war es, entsprechende Empfehlungen für die Anwendung von Onplants bei jungen Patienten zu geben. In einer Voruntersuchung wurden histologische Schnittbilder des Schweinegaumens hergestellt um den anatomischen und histologischen Aufbau des Gaumens eines Schweins mit jenem des Menschen zu vergleichen. Die Sutura palatina media zeigte bei den Schweinen der Gruppe der „Neugeborenen“ einen noch relativ geraden Verlauf. Mit zunehmendem Alter wurde eine beginnende s-förmige Verwindung erkennbar. Bei den erwachsenen Tieren schließlich ist dieser s-förmige Verlauf stark ausgeprägt. Dieser Verlauf der Sutur korreliert mit jenem beim Menschen in den entsprechenden Altersabschnitten. Für die Belastungssimulationen wurden drei Testreihen (Neugeborene, Heranwachsende und Erwachsene) mit je zwei Gruppen (Ein-Punkt- und Zwei-Punkt-Belastung) durchgeführt. Jede Gruppe bestand aus 6 bis 13 Tieren. Scheiben mit einem Durchmesser von 3mm, 5mm und 9mm wurden in der ersten Gruppe mittig über der Sutura palatina media platziert. In der zweiten Gruppe wurden je zwei 3mm bzw. 5mm im Durchmesser betragende Scheiben beidseits der Gaumennaht platziert. Insgesamt wurden 152 Gaumen einer Belastung unterzogen. Die Verformung wurde mittels eines optischen Dreikoordinaten-Messgerätes registriert und analysiert. Bei den Jungtieren führte die Ein-Punkt-Belastung im Vergleich zu der Zwei-Punkt-Belastung auf einem signifikant niedrigerem Kraftniveau zur Zerstörung der knöchernen Lamelle. Ähnliche Resultate wurden bei der Vergrößerung der Scheibe von 3mm auf 5mm registriert. Im Gegensatz dazu zeigten die erwachsenen Tiere stabile Resultate in beiden Versuchsreihen. Generell ermöglichte eine Vergrößerung der Auflagefläche eine höhere Belastung. Die Belastung des Gaumens über einen medianen Druckpunkt scheint bei den Erwachsenen ausreichend. Während des Knochenwachstums sollte die Kraft auf zwei paramediane Druckpunkte verteilt werden. Zudem können mit dieser Methode höhere Kräfte appliziert werden und somit ein höherer Verankerungswert für die Dentition erreicht werden. Dennoch sind weitere Untersuchungen am Menschen notwendig, um detaillierte Empfehlungen für die klinische Anwendung am Menschen geben zu können.
Der Biokomplex “Reaktionsmuster in Vertebratenzellen” (RiV) besteht aus elektronenmikroskopisch nachweisbaren Partikeln, die stressinduziert sezerniert werden. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa B ist bei inflammatorischen Prozessen und insbesondere auch bei der endothelialen Dysfunktion von Bedeutung. Ich habe die Hypothese untersucht, dass RiV-Partikel die zytokin-induzierte Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und des „Lectin-like oxidized“-LDL-Rezeptors-1 (LOX-1) in humanen umbilikalen venösen Endothelzellen (HUVEC) reduziert. Nach einer Inkubationszeit von vier Stunden wurde die TNF-alpha-induzierte mRNA-Expression von ICAM-1, VCAM-1 und LOX-1 unter dem Einfluss von RiV über eine reduzierte Translokation von NF-kappa B signifikant vermindert. Nach einer Inkubationszeit von 16 Stunden zeigte sich eine gesteigerte mRNA-Expression bei Exposition mit RiV durch eine Neusynthese der mRNA im Vergleich zu TNF-alpha-behandelten Endothelzellen. Die Oberflächenexpression blieb unverändert. Unter dem Einfluss von RiV auf TNF-alpha-stimulierte HUVEC wurde das Shedding von sICAM-1 und sE-Selektin induziert. RiV hatte keinen relevanten Einfluss auf die Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS. Der Biokomplex RiV enthält thermosensitive und thermostabile Komponenten.
Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.
Zum postnatalen Wachstum der Nasenhöhle des Schimpansen (Pan troglodytes) - eine biometrische Studie
(2009)
In der Literatur bestehen Wissenslücken über die Morphologie und das Wachstum der Nasenhöhle von Primaten, insbesondere von Pan troglodytes. In dieser Arbeit wurden anhand von 46 Schimpansenschädeln beiderlei Geschlechts in drei verschiedenen Altersstufen das postnatale Wachstum und die Morphologie der Nasenhöhle von Pan troglodytes, unter Berücksichtigung des Geschlechtsdimorphismus untersucht. Darüber hinaus wurde das postnatale Nasenhöhlenwachstum der Schimpansen mit dem anderer Primaten verglichen. Zur Darstellung der Nasenhöhlenmorphologie wurden von allen Schädeln computertomographische Schichtaufnahmen angefertigt. Um der rhomboiden Nasenhöhlenform Rechnung zu tragen, wurden, basierend auf den einzelnen koronaren Schichtserien, mit Hilfe der Winsurf® - Software, 3D-Rekonstruktionen der Nasenhöhlen angefertigt und deren Volumina berechnet. Zusätzlich wurden verschiedene Längen-, Breiten- und Höhenmaße am Schädel, einschließlich der Nasenhöhle erhoben und das Nasenseptum zum Vorliegen einer Deviation untersucht. Pan troglodytes zeigt bei allen untersuchten Tieren und in allen Altersgruppen eine rhomboide Form der Cavitas nasi. Diese auffällige Formkonstanz der Nasenhöhlenmorphologie zeigt sich auch bei der Betrachtung der nach dorsal höher und schmaler werdenden Nasenhöhlenform. Neben einem meist symmetrischen Nasenseptum finden sich an der seitlichen Nasenwand jeweils 3 knöchern gestützten Nasenmuscheln (Concha nasalis superior, -media, -inferior). Die postnatale Veränderung der Nasenhöhlenform wurde anhand von Indizes, quantifiziert. Pan troglodytes weist eine breite und hohe Nasenhöhle auf. Da das biologische Alter der Tiere zum Zeitpunkt ihres Todes nicht bekannt war, erfolgte die Beschreibung der Wachstumsvorgänge der Nasenhöhle und des Schädels mittels einer einfachen linearen Regressionsanalyse, wobei als Bezugsmaß Gesamtschädellänge sowie die Gesichtsschädellänge gewählt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass der größte Zuwachs des Volumens bei beiden Geschlechtern gegen Ende des Wachstums liegt. Ein Geschlechtsdimorphismus beim Wachstumsverhalten der Nasenhöhlen konnte nicht festgestellt werden. Die Darstellung von Merkmalszusammenhängen zwischen dem Nasenhöhlenvolumen und der Schädelmorphologie erfolgte mittels einer Korrelationsanalyse. Durch eine einfache lineare Regressionsanalyse konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Nasenhöhlenvolumen und den Längen-, Breiten- und Höhenmaßen des Gesichtsschädels nachgewiesen werden. Die statistische Untersuchung des Nasenhöhlenwachstums ergab keinen signifikanten Unterschied im Anstieg der Regressionsgeraden für männliche und weibliche Tiere. Ein Geschlechtsdimorphismus ließ sich statistisch auch für andere Mittelgesichtsmaße nicht nachweisen. Das postnatale Wachstum der Nasenhöhle von Pan troglodytes wurde schließlich mit dem des Orang-Utan und des japanischen Makaken (Macaca fuscata) verglichen. Dazu wurde zunächst für alle 3 Spezies Regressionsgeraden ermittelt, wobei die Schädebasislänge als Bezugsmaß verwendet wurde. Der Vergleich der Regressionsgeraden zeigte keine signifikanten Unterschiede in den Anstiegen der Regressionsgeraden. Trotz spezies - spezifischer Unterschiede in den Größen der Nasenhöhlen vergrößern sich die Nasenhöhlen der untersuchten Primaten postnatal offensichtlich nach einem ähnlichen Wachstumsmuster. Die Ergebnisse dieser Studie tragen Modellcharakter und liefern weitere Erkenntnisse über das kraniofaziale Wachstum der Primaten. Inwiefern z.B. die Form der Nasenhöhle bei den 3 Spezies oder auch die Nasenmuscheln Einfluss auf das postnatale kraniofaziale Wachstum der Primaten haben, sollte durch weitere Untersuchungen abgeklärt werden.
Einleitung: Dissoziation gilt als eine pathologische Traumafolgeerscheinung und wird bei 50% der schizophrenen Patienten beobachtet. Schizophrene, dissoziative und posttraumatische Symptome überschneiden sich und sind daher nicht immer spezifisch. In der Literatur wurde eine dissoziative Schizophrenie (25-40%) als mutmaßliche Traumafolge beschrieben. Des Weiteren wird eine Verursachung von Symptomen 1. Ranges nach Kurt Schneider durch ein Trauma beschrieben. Material und Methoden:Bei 71 stationären Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie erfolgte eine interviewbasierte Symptomerfassung der Schizophrenie, der Depression, der Dissoziation und der PTBS statt. Folgende Instrumente wurden verwendet: Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS), PTBS-Fragebogen in Anlehnung an das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV (SKID-I), AMDP-Modul für Dissoziation & Konversion und die Montgomery Asberg Depressions-Skala (MADRS). Ergebnisse: Es zeigten sich signifikant höhere PANSS-Werte für schizophrene Patienten mit einem Trauma in der Vergangenheit und die Gruppe der hoch dissoziativen Patienten. Vor allem die Gruppe der hoch dissoziativen Patienten erreichte hohe Mittelwerte in der PANSS, aber auch in der MARDS. Dieser Effekt zeigte sich jedoch nicht für die PTBS. Eine Reihe von dissoziativen Symptomen zeigte eine starke Korrelation mit den Subskalen der PANSS, vor allem mit der Positivskala. Fazit: Es besteht eine signifikante Beziehung zwischen der Psychose und Dissoziation sowie zwischen Trauma und Psychose. Damit scheint die Psychose als posttraumatisches Syndrom plausibel. Die Dissoziation könnte ein wesentlicher Bestandteil dieses Komplexes sein. Die Ergebnisse sind daher vereinbar mit einem Subtyp der Schizophrenie, der durch ein hohes Maß an Dissoziation gekennzeichnet ist.
In der neonatologischen Intensivstation des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin in Greifswald war nach Einführen des Muttermilchsupplements FMS (Milupa®) für frühgeborene Kinder ein vermehrtes Auftreten metabolischer Azidosen aufgefallen. Dieser Eindruck sollte durch eine klinische Studie verifiziert oder falsifiziert werden. Durch die vorliegende prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie konnte die Hypothese, dass das Muttermilchsupplement FMS für eine signifikant erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen verantwortlich ist, verifiziert werden. Daraufhin wurde nach möglichen Erklärungen für diese metabolischen Azidosen gesucht. Die wahrscheinliche Ursache wurde in einer Imbalanz der Elektrolytzusammensetzung des Muttermilchsupplements gesehen. Um diese Ursächlichkeit zu beweisen und die erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen zu beseitigen, wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Milupa eine neue Rezeptur für das Muttermilchsupplement FMS entwickelt. Eine Folgestudie (nicht mehr Gegenstand dieser Dissertation) mit der neuen Rezeptur des Muttermilchsupplements FMS (FMS*) hatte zum Ergebnis, dass die Inzidenzen von metabolischen Azidosen unter Muttermilchsupplementierung mit FM 85 und FMS* keinen signifikanten Unterschied mehr aufwiesen. Den gewonnenen Ergebnissen unserer Studien zum Trotz werden noch viele Forschungsergebnisse notwendig sein, um die Ursachen für metabolische Azidosen von frühgeborenen Kindern unter der Supplementierung mit Fortifiern gänzlich zu erklären.
Die transanale Vakuumtherapie – ein interventionelles Verfahren zur Behandlung von Anastomoseninsuffizienzen am unteren Gastrointestinaltrakt - Zusammenfassung Hintergrund: Extraperitoneale Anastomoseninsuffizienzen stellen mit einer Häufigkeit zwischen 3 und 30 % eine bedeutende Komplikation mit hoher Morbidität nach operativen Eingriffen am unteren Gastrointestinaltrakt dar. Die transanale Vakuumtherapie(ETVARD)ist eine junge, interventionelle Methode zur Behandlung extraperitonealer Insuffizienzen ohne Sepsis. Methode: Von Januar 2002 bis März 2007 konnten 17 Patienten mittels ETVARD behandelt werden. Die Methode umfasst das endoskopische Darstellen, Säubern und Vermessen der Insuffizienzhöhle mit Einlage des angepassten Vakuumschwammes und einer kontinuierlichen Sogbehandlung. Als Voraussetzungen für eine erfolgreiche Therapie erwiesen sich die einfache endoskopische Erreichbarkeit der Insuffizienzhöhle, die Patientencompliance und die Erfahrung des Endoskopikers. Ergebnisse: In 16 von 17 Fällen konnte ETVARD erfolgreich beendet werden. Bei einem Patienten wurde ein Abbruch bei intraabdomineller Abszedierung notwendig. Die Anastomosenhöhe war im Mittel bei 5,3 cm ab ano (1-11cm ab ano) lokalisiert. Die Insuffizienzhöhlen variierten mit einer Größe zwischen 2 x 2 cm und 10 x 12 cm. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 21,4 Tage mit 10,7 Endoskopien und 5,4 Schwammwechseln. Die totale Höhlenverschlusszeit betrug im Mittel 52 Tage. Bei 15 Patienten kamen zusätzliche Fibrinklebungen zum Einsatz (Mittelwert 4 Klebungen/Patient). Die statistische Auswertung ergab einen signifikanten Einfluss einer neoadjuvanten Radio-/Chemotherapie auf die Behandlungsdauer (p<0,029), die Höhlengröße (p<0,03), die komplette Höhlenverschlusszeit (p<0,03) und die Anzahl der notwendigen Endoskopien (p<0,041). Patienten mit einem höheren Lebensalter wiesen signifikant längere Behandlungszeiten auf (p<0,029). Unter der transanalen Vakuumtherapie kam es zu einem signifikanten Rückgang von klinischen Entzündungszeichen - Temperaturen (p<0,028) sowie der laborchemischen Entzündungsparameter – CrP (p<0,05) und Leukozytenanzahl (p<0,003). Das Vorhandensein eines protektiven Ileostoma wies, bei Ausbildung einer Insuffizienz, keinen signifikanten Einfluss auf die Höhlengröße, die Behandlungsdauer oder die Höhlenverschlusszeit auf. Die Kontrolluntersuchungen zeigten in 14 Fällen eine unauffällige Anastomose, in einem Fall eine Anastomositis mit flachem Ulkus und in einem Fall eine Anastomositis mit Hypergranulationen. Eine Stenosierung der Anastomosenregion wurde nicht beobachtet. Alle befragten Patienten empfanden das Therapiekonzept als gut tolerabel. Zusammenfassung: Die endoskopische transanale vakuumassistierte Drainage erwies sich als effektive interventionelle Behandlungsoption für das Management extraperitonealer Anastomoseninsuffizienzen.
1. Intensivpatienten mit protrahiertem, langwierigem Verlauf (ca 11% aller ITS-Patienten) konsumieren einen hohen Anteil an ITS-Resourcen (51% in der vorliegenden Arbeit) und haben eine unklare Prognose hinsichtlich Letalität und langfristige Lebensqualität. 2. Wir betrachteten das kardiochirurgische/kardiologische Patientengut des Klinikum Karlsburg mit langwierigem ITS- Aufenthalt hinsichtlich Letalität (vor Entlassung und 2 Jahre nach Entlassung aus dem Krankenhaus) und Lebensqualität (2 Jahre nach Therapieende, gemessen mit dem SF 36) 3. Das durchschnittliche Alter betrug 71,19 Jahre, die durchschnittliche Liegezeit betrug 20,7 Tage (männlich 17,9 Tage und weiblich 29,2 Tage) 4. Die Gesamtletalität betrug 46,2 %, die Letalität im Krankenhaus betrug 22,3% und die Letalität 2 Jahre nach Enlassung betrug 23,9%. Diese Angaben decken sich mit weiteren Literaturangaben. 5. Die Letalität der 50-60 Jährigen war am höchsten (66,7%), gefolgt von den 60-70 Jährigen (60,5%) und den 70-80 Jährigen (36,0%, dem Hauptanteil der Patienten). 6. Patienten mit der längsten Verweildauer (>32 Tage) haben die höchste Letalität. 7. Die Letalität ist abhängig von der Diagnose. Patienten mit Endokarditis/Sepsis haben die höchste Letalität, gefolgt von Patienten, die eine CVVH langfristig benötigten (66,7%) und Patienten mit kardiogenem Schock (65,7%). 8. Beim Betrachten der Überlebenskurven (Zeitraum 2 Jahre) zeigt sich eine hohe Letalität in den ersten 4-6 Monaten nach Entlassung und ein starkes Abflachen der Kurve im restlichen Zeitraum. Geschlechts-/Verweildauer- und Altersunterschiede sind auch hier zu verzeichnen. 9. Bei dem Vergleich der gemessenen Lebensqualität mit der ostdeutschen Normalbevölkerung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in den Kategorien: körperliche Rollenfunktion, Schmerz, Allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden. Signifikant erniedrigte Werte bestanden lediglich in den körperlichen Kategorien (körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Summenskala). 10. Männliche Patienten schnitten signifikant besser ab in den körperlichen Kategorien der Lebensqualität als weibliche Patienten sowie in der Kategorie emotionale Rollenfunktion. In der differenzierten Betrachtung nach Alter gab es keine wesentlichen Unterschiede der Lebensqualität (Ausnahme: Kategorie emotionale Rollenfunktion beim Alter >70 Jahre). Patienten mit der längsten Verweildauer hatten signifikante Verschlechterungen in den Kategorien körperliche Rollenfunktion und körperliche Summenskala, verglichen mit Patienten mit kürzerer Verweildauer. 11. Somit ist die Prognose von Patienten mit protrahiertem ITS-Afenthalt hinsichtlich Letalität und Lebensqualität besser als unter medizinischem Personal (Ärzte und Pflegepersonal) und in der Bevölkerung angenommen. Sie ist akzeptabel im Vergleich zur Normalbevölkerung mit einigen Einschränkungen im körperlichen Bereich. 12. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit rechtfertigen den hohen personellen und finanziellen Aufwand bei der Therapie dieses Patientengutes und können zur Motivation der ärztlichen und pflegerischen Mitarbeiter dienen.
Eine häufige Ursache von Hypoglykämien bei insulinbehandelten Diabetespatienten ist die fehlende oder unzureichende vorausschauende Anpassung der Insulindosierung an erhöhte körperliche Aktivitäten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die erforderliche Reduktion der Insulindosierung vorhersagbar zu ermitteln, um dem einzelnen Patienten geeignete Empfehlungen geben zu können. Grundlage der durchgeführten Untersuchungen war eine vorausgegangene klinisch-experimentelle Studie im Institut für Diabetes „Gerhardt Katsch“ Karlsburg, die gezeigt hatte, dass es im aeroben Belastungsbereich bezüglich der Blutglukosekontrolle ein Insulindosisäquivalent für körperliche Aktivitäten (IDE) gibt. Dieses kann in IE sc. applizierten Kurzzeitinsulins pro Wh ausgedrückt werden und ist eine belastungsabhängige Funktion der Steady-state-Herzfrequenz (SSHF). Mittels eines aus den dabei angefallenen Daten entwickelten, publizierten und zur Anwendung patentierten Nomogramms können die IDE definierter Aktivitäten anhand der im Ergometerstufentest gemessenen Belastungsherzfrequenz bestimmt werden. Die hier beschriebene nichtinterventionelle klinisch-diagnostische Beobachtungsstudie wurde an 63 Kindern mit Typ 1 Diabetes (Alter 8-18 J., Diabetesdauer 0,5 - 14 J.) während einer 3-wöchigen stationären Reha-Maßnahme durchgeführt. Zunächst wurden in Fahrradergometerstufentests die IDE als reproduzierbare leistungsbezogene individuelle Kennziffer in IE Kurzzeitinsulinäquivalent pro 50 Wh identifiziert. Die SSHF ist dabei auch der Ausweis der Fitness (körperlicher Trainingszustand), wenn sie mit einem, ebenfalls im Rahmen der Studie ermittelten, geschlechts- und altersbezogenen Erwartungswert folgendermaßen verglichen wird: (gemessene SSHF – Erwartungswert) ± SD entspricht durchschnittlicher Fitness, darunter liegende Werte weisen überdurchschnittliche Fitness aus, darüber liegende Werte repräsentieren eine unterdurchschnittliche Fitness. Insgesamt betragen die IDE im Mittel 2,6 IE/50 Wh (4,3 IE/50 Wh bei überdurchschnittlicher, 2,7 IE/50 Wh bei durchschnittlicher und 0,6 IE/50 Wh bei unterdurchschnittlicher Fitness). Der Hauptteil der Studie war ein Feldtest mit 24 h - Herzfrequenz(HF)-Monitoring bei Protokollierung der körperlichen Aktivitäten in 15 min-Intervallen. Aus den HF-Profilen wurden mittels der zuvor im Ergometertest ermittelten leistungsbezogenen SSHF individuell die scheinbaren zirkadianen körperlichen Belastungsprofile „Wh = f(t)“ und daraus anhand des Nomogramms die entsprechenden IDE- Profile „IE Kurzzeitinsulinäquivalente = f(t)“ ermittelt. Patienten mit durchschnittlicher Fitness entwickeln bei mäßig belastenden körperlichen Aktivitäten (z.B. Wandern, Gymnastik, Hausarbeit) IDE-Aktivitäten von 0,5–1,0 IE/h, bei mittlerer Belastung (z.B. Fitnesstraining, Reiten, Gelände- und Ballspiele) 1,0–2,0 IE/h und bei starker Belastung (z.B. Jogging, Radfahren, Schwimmen, Tanzen) 1,5-2,5 IE/h. Für Patienten mit überdurchschnittlicher Fitness betragen diese Werte 1,0–1,5, 1,5–2,5 und 2,5–4,0 IE/h. Für Patienten mit unterdurchschnittlicher Fitness liegen sie durchschnittlich bei 0,1, 0,2 bzw. 0,3 IE/h und sind somit bei klinischen Empfehlungen im Allgemeinen zu vernachlässigen. Durchschnittlich entfallen unter den betrachteten Tagesabläufen in diesen 3 Fitnessgruppen 30%, 25% und 5% der täglichen Gesamtinsulinwirkung in der Blutglukosekontrolle auf die Auswirkung körperlicher Aktivitäten. Die vorgelegten Daten können bereits jetzt als Beratungs- und Schulungsgrundlage zur vorbeugenden Insulindosisreduktion vor überdurchschnittlichen körperlichen Belastungen dienen. Vorläufige Studien zur Anwendung der IDE im Blutglukosemanagement, welche die Machbarkeit, Akzeptanz und den möglichen Nutzen zeigen, sind zu vertiefen.
Die Versorgung vital bedrohter Patienten in Krankenhäusern muss an 24 Stunden des Tages sichergestellt sein. Für solche Notfallsituationen werden Ärzte und Schwestern vorgehalten, die als Herzalarm- und Reanimations- bzw. Notfallteams in plötzlichen kritischen Situationen alarmiert werden. Im Rahmen dieser Studie wurden die in Schleswig-Holstein und in Mecklenburg-Vorpommern gegenwärtig praktizierten Systeme zur Bewältigung innerklinischer Notfallsituationen hinsichtlich ihrer Organisation analysiert. Zur Erhebung wurden 2006 an 28 ausgewählte Krankenhäuser im Bundesland Mecklenburg-Vorpommern und im Jahr 2007 an 30 Krankenhäuser des Landes Schleswig-Holstein Fragebögen verschickt. Der Fragebogen beinhaltete unter anderem Fragen zu den Themen Notfallteam, Alarmierungsart, -kriterien, Notfallausrüstung, Aus- und Weiterbildung des Personals, Qualitätskontrolle, Dokumentation, Auswertung des Notfallereignisses sowie Selbsteinschätzung der Krankenhäuser. Die Fragebogenaktion erfolgte anonymisiert. Festgestellt werden konnte, dass ein Notfallteam in 80 % der KH in MV und in 96 % der KH in SH vorhanden ist und auch relativ schnell beim vital bedrohten Patienten eintrifft: durchschnittlich in 2 Minuten 47 Sekunden in MV und in 2 Minuten 30 Sekunden in SH. Klare Alarmierungskriterien für den Notfall, die dem medizinischen Personal das frühzeitige Erkennen der kritischen Situation erleichtern, sind in beiden Bundesländern in der Regel bislang nicht formuliert worden. Dies sollte umgehend geändert werden. Eine Notfallausrüstung ist überwiegend auf den Stationen vorhanden und wird zusätzlich vom Notfallteam mitgebracht. Die Forderung, dass ein Defibrillator/AED innerhalb von drei Minuten am Krankenbett verfügbar sein soll, wird nicht erfüllt. In lediglich einem KH in MV kommen AEDs zum Einsatz. Das Pflegepersonal wird in beiden Bundesländern regelmäßig mindestens einmal pro Jahr in BCLS geschult, ebenso im Umgang mit dem Notfallwagen/-koffer. Hierbei handelt es sich nahezu immer um Pflichtveranstaltungen. Alle Klinikärzte werden in MV nur in 15 von 20 KH in ACLS geschult, in SH lediglich in 9 von 25 KH. Dies sind keine Pflichtveranstaltungen; sie werden eher unregelmäßig und selten angeboten. Die Ausbildung der Ärzte in ACLS muss daher unbedingt verbessert werden. Dreiviertel der KH in MV schätzt ihr Notfallmanagement als gut bis sehr gut ein (insgesamt 15 KH von 20 KH), in SH sind es 9 KH (von insgesamt 25). Das Notfallereignis wird in 16 von 25 KH in SH, in MV in 19 von 20 KH nur im Krankenblatt dokumentiert. Selten kommen zusätzliche Dokumente wie zum Beispiel das DIVI-Protokoll zum Einsatz. Das Reanimationsregister der DGAI wird bisher kaum genutzt, Interesse daran ist aber vorhanden. Eine einheitliche, strukturierte Dokumentation der Notfallsituationen und deren statistische Auswertung sollten dringend durchgeführt werden; sie könnten dazu beitragen, Schwachstellen im innerklinischen Notfallmanagement aufzudecken.
Diese Arbeit beschäftigt sich deskriptiv mit der Evaluation der ambulanten psychotherapeutischen Versorgung in der Hochschulambulanz der Universität Greifswald im Sinne einer Bewertung der Behandlungsqualität. Damit ist sie thematisch im Bereich der Versorgungsforschung und Qualitätssicherung angesiedelt. Gerade in der ambulanten Psychotherapie ist die Versorgungslage noch unzureichend und Qualitätssicherungsmaßnahmen fehlen oft. In dieser Untersuchung wird die Tätigkeit der Universitätsambulanz in Greifswald für den Zeitraum Januar 2004 bis Juni 2009 dokumentiert. Handlungsleitend für die Formulierung der einzelnen Fragestellungen dieser Arbeit ist die Unterscheidung in Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität. Zunächst geht es um die Fragen, wie der Ambulanzbetrieb anhand einiger Kennzahlen beschrieben werden kann und welche Patienten das therapeutische Angebot der Einrichtung nutzen. Danach wird dokumentiert, unter welchen Bedingungen in der Psychotherapieambulanz gearbeitet wird (Strukturqualität) und wie die einzelnen Prozessabläufe beschaffen sind (Prozessqualität). Zur Erfassung der Ergebnisqualität dienen die Berechnungen von Mittelwertsveränderungen und Effektstärken sowie die Angaben zur retrospektiven Einschätzung der Therapien und zur Patientenzufriedenheit. Die Kennzahlen der Hochschulambulanz in Greifswald verdeutlichen eine kontinuierliche Ausweitung der Ambulanztätigkeit zwischen 2004 und 2009. Die anamnestischen Daten der behandelten Patienten zeigen, dass die soziodemographische Zusammensetzung der Ambulanzpatienten in etwa derer anderer universitärer Psychotherapieambulanzen entspricht. Die häufigsten behandelten Störungsbilder sind Angststörungen und depressive Störungen. Zudem besteht ein hoher Bedarf an ambulanter Psychotherapie in der Region. In ihrer strukturellen Beschaffenheit entspricht die Universitätsambulanz in Greifswald den Qualitätskriterien für ein verhaltenstherapeutisches Ausbildungsinstitut. Ferner bietet sie ein breites Spektrum an Therapieverfahren auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft an. Auch hat die Greifswalder Ambulanz für Psychotherapie bereits umfangreiche Maßnahmen zur Sicherstellung ihrer Prozessqualität ergriffen und umgesetzt. Die Untersuchungen zur Ergebnisqualität verweisen auf gute Behandlungserfolge, insbesondere im Bereich der Therapie von Angststörungen. Es finden sich signifikante Verbesserungen im Sinne einer Symptomreduktion, durchschnittlich mittlere Effektstärken, positive Therapiebeurteilungen sowie eine allgemeine Patientenzufriedenheit. Zusammenfassend zeigen die Evaluationsergebnisse dieser Arbeit, dass kognitiv-verhaltenstherapeutische Psychotherapie auch im klinischen Alltag einer Therapieambulanz wie der in Greifswald als effektiv und brauchbar zu bewerten ist. Mögliche Problemstellen werden aufgezeigt und diskutiert sowie Ideen zur Optimierung der angebotenen Leistungen angeregt. Aktuell verfolgt die Universitätsambulanz in Greifswald das Ziel, ein geprüftes Qualitätsmanagementsystem einzurichten und damit über langjährige vergleichende Bewertungsprozesse ein realistisches Bild der Therapiequalität zu erhalten sowie eine kontinuierliche Qualitätssicherung und Qualitätsverbesserung zu ermöglichen.
Die farbliche Übereinstimmung zwischen einer Restauration und einem natürlichen Zahn ist ein übliches klinisches Problem. Obwohl Metallkeramik-Restaurationen eine beliebte Form des Zahnersatzes sind, gibt es bisher keine Studien zum Einfluss der Herstellungsbedingungen auf die Helligkeit der Keramik. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der Sintertemperatur auf die Helligkeit von Metallkeramik-Systemen mit Hilfe eines Spektrophotometers zu untersuchen. Es wurden von jedem Keramik-System 35 scheibenförmige Proben hergestellt: mit 16mm Durchmesser, 1,6mm Stärke Dentimmasse und 1mm Stärke Schmelzmasse. Es wurden zwei niedrigbrennende Massen: Duceram-LFC (Degudent, Hanau, Germany) und Duceragold (Degudent); eine mittelbrennende Masse: Symbio-Ceram(Degudent) und zwei hochbrennende Massen verwendet: Vita Omega 900 (Vita Zahnfabrik, Bad Säckingen, Germany) and Vita Omega (Vita Zahnfabrik). Pro Brand wurden fünf Proben gesintert: es erfolgte ein Brand nach den Angaben des Herstellers, sowie je ein Brand um 20, 40 und 60°C oberhalb- bzw. unterhalb der Herstellerangabe. Die Helligkeitswerte wurden mit Hilfe eines Spektophotometers (Spectraflash 600; Vita EasyShade) vermessen und mit dem Helligkeitsoptimum für die Zahnfarbe A3 verglichen. Die Helligkeit wurde tatsächlich durch die Sintertemperatur beeinflusst. Bei Sinterung nach Herstellerangabe wurde oftmals keine optimale Helligkeit erreicht. Die Einflussnahme der Temperatur auf die Helligkeit ist bei niedrigbrennenden Keramiken stärker, als bei mittel- und hochbrennenden Materialien. Große L*-Differenzen wurden vor allem im untersinterten Bereich gefunden. Oberhalb der vom Hersteller empfohlenen Sintertemperatur ist Dentalkeramik weniger empfindlich gegenüber Temperaturdifferenzen. Die Helligkeitswerte erreichen bei einer bestimmten Temperatur eine Maximum, fallen in höheren Temperaturbereichen ab und pegeln sich bei einem nahezu konstanten Wert ein. Die Untersuchung zeigt, dass die Sintertemperatur einen deutlichen Einfluss auf die Helligkeit von Verblendkeramik hat.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige alpha-Phosphanylaminosäuren untersucht. Die Verbindungen wurden durch eine Dreikomponenten-Eintopfreaktion bei Raumtemperatur aus Diphenylphosphan, einem primären Amin und Glyoxylsäure hergestellt. Alle Verbindungen sind luftempfindlich und bilden in Lösung langsam Zersetzungsprodukte. Es wurden P-Sulfide, P-Oxide und P-Pentacarbonylmetall(0)komplexe hergestellt, Versuche zur Synthese von BH3-Addukten in Molverhältnis 1:1 und 1:3 durchgeführt. Das enantiomerenreine 1-(p-methoxyphenyl)ethyl-substituierte Phosphanylglycin wurde als Ligand auf Eignung in enantioselektiven, katalytischen Hydrierungen verschiedener alpha-, beta-ungesättigter Ketoverbindungen untersucht. Sieben Verbindungen aus verschiedenen Gruppen N-substituierter Phosphanylglycine wurden als Liganden mit Ni(COD)2 zu in situ in Katalysatoren umgesetzt und damit die Poly/Oligomerisation von Ethylen untersucht. Die meisten untersuchten Liganden bewirkten hohe katalytische Umsätze von Ethylen und zeigten somit gute Eignung als Liganden zur Stabilisierung aktiver Ni-Oligomerisationskatalysatoren.
Die demographische Entwicklung in Deutschland führt zu medizinischen Versorgungsproblemen, speziell für ältere Bevölkerungsgruppen. Darauf basierend wurde das Community Medicine Nursing –Projekt zur Entwicklung eines lernenden Curriculums entwickelt, in dessen Rahmen diese Dissertation entstand. Das Ziel der Arbeit war die Evaluation der Qualifikation in diesem Projekt. Dazu wurden drei Ergebnisdimensionen untersucht: das Arbeitsspektrum des Community Medicine Nursing, die Übereinstimmung des Curriculums mit den Anforderungen der Praxis und die Akzeptanz und Einschätzung des Handelns der Community Medicine Nurses durch die Hausärzte. Die Datenbasis bildeten Fragebögen und halbstrukturierte Reflektionsrunden der Community Medicine Nurses und Hausärzte. Die Community Medicine Nurses als auch die Hausärzte bewerteten das Curriculum als praxisrelevant. Die Erweiterung des Arbeitsfeldes und die eigenverantwortliche Tätigkeit in Delegation des Hausarztes wurden besonders positiv durch die Pflegefachkräfte bewertet. Die Hausärzte stuften die Arbeit der Community Medicine Nurses mit Blick auf den Patienten als vergleichbar mit ihrer eigenen Qualität ein.
Die Körpergröße kann als ein Marker der Entwicklungsgeschichte von Individuen angesehen werden und ist damit auch durch eine besondere Krankheitsempfindlichkeit beeinflusst. Wenn schon im frühen Lebensalter eine Disposition zu entzündlichen Erkrankungen vorliegt, kann diese eine lebenslange inflammatorische Belastung mit sich bringen und zu einem verzögerten Längenwachstum führen. Auswirkungen der frühen Entwicklung können durch die Körpergröße auch im späteren Leben noch zu einem gewissen Maße nachvollzogen werden. Die Basisstudie SHIP-0 (Study of Health in Pomerania) zeigte einen Zusammenhang zwischen der Körpergröße und Entzündungen des Parodonts. Die 5-Jahres-Folgestudie (SHIP-1) sollte diesen Zusammenhang bestätigen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1. Die Körpergröße hatte nur einen geringen Einfluss auf die Veränderung der parodontalen Situation in den fünf Folgejahren. 2. Es zeigte sich eine Tendenz des Zusammenhangs des Attachmentverlustes mit der Körpergröße. 3. Es gab Hinweise darauf, dass größere Probanden in Zusammenhang mit den Risikofaktoren einen geringeren Attachmentverlust aufwiesen als die Kleineren. 4. Die Risikofaktoren (Rauchverhalten, Bildungsniveau, Diabetes mellitus, Alter und Geschlecht) zeigten einen größeren Einfluss auf die Schwere und das Ausmaß der Parodontitis. 5. Der Zusammenhang der Körpergröße mit der parodontalen Erkrankung im Zusammenwirken mit den Risikofaktoren konnte nicht vollständig bestätigt werden. 6. Die Entzündungsparameter WBC und CRP wiesen bei den größten Probanden die geringsten Werte auf im Vergleich zu den kleinsten Probanden. 7. Von den 4290 Probanden der SHIP-0-Studie nahmen nur noch 3300 Probanden an der SHIP-1-Studie teil. Dadurch hat sich die Verteilung der Risikofaktoren verändert. Daher ergibt die Folgestudie nicht mehr bevölkerungs-repräsentative Aussagen, weil besonders die risikobelasteten Patienten dem follow-up ferngeblieben sind. Mit dieser Studie konnte der Zusammenhang der Körpergröße und Entzündungen mit der Parodontitis nicht vollständig bestätigt werden. Der Zeitraum von fünf Jahren ist möglicherweise nicht ausreichend, so dass die 10-Jahres-follow-up-Studie eine Klärung bringen sollte.
Histondeacetylaseinhibitoren stellen eine neue Klasse von Substanzen für die Krebsbehandlung dar und besitzen ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Ihre antineoplastische Wirkung wird durch die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histonproteinen hervorgerufen und bewirkt über die Aktivierung von Tumorsupressorgenen und Genen der Zellzyklusregulation präferenziell in malignen Zellen Zellzyklusarrest, terminale Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit der Substanz Vorinostat ist in den USA bereits der erste Histondeacetylaseinhibitor für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, während weitere Substanzen im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden. Die genauen Wirkmechanismen der Histondeacetylaseinhibitoren sind jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es ist insbesondere unklar, welche Bedeutung Caspasen und andere Proteasen in diesem Zusammenhang für den Ablauf des Zelltodes haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Proteasen für den Histondeacetylaseinhibitor-vermittelten Zelltod mit Hilfe spezifischer Inhibitoren analysiert. Die Experimente wurden an den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SK-OV-3, der Mammakarzinomzelllinie MCF-7 und der kindlichen Medulloblastomzellinie DAOY durchgeführt. Dabei zeigte die Inhibition von Calpainen oder Cathepsinen (Cysteinproteasen) keine schützende Wirkung. Jedoch bewirkten Vorbehandlungen mit dem Caspasehemmstoff z-VAD-fmk und mit dem Serinproteasehemmstoff AEBSF protektive Effekte. Zunächst wurden für den Hemmstoff z-VAD-fmk die ausgeprägteren Effekte vermutet, da dieser mit den Caspasen die hauptverantwortlichen Proteasen der Apoptose direkt hemmt. Erstaunlicherweise war in den Experimenten jedoch zu beobachten, dass die Schutzwirkung von AEBSF bereits ab einer Behandlungsdauer von circa 48–72 Stunden stärker ausgeprägt war als diejenige von z-VAD-fmk und dass sie über einen längeren Zeitraum anhielt. Weitere Versuche zum Serinprotease-abhängigen Zelltod zeigten, dass die verantwortliche Serinrotease am mitochondrialen Weg der Apoptose beteiligt ist und im Proteasenetzwerk der Apoptose möglicherweise parallel oder übergeordnet zu den Caspasen agiert. Für die mitochondriale Serinprotease HtrA2/Omi wird eine wichtige Rolle beim Caspase-unabhängigen Zelltod diskutiert. Um eine mögliche Beteiligung nachzuweisen wurde diese Protease durch den Hemmstoff UCF-101 inhibiert. Dies führte jedoch zu keinen protektiven Effekten. Mit den spezifischen Hemmstoffen TPCK und TLCK wurden ebenso trypsinähnliche beziehungsweise chymotrypsinartige Serinproteasen gezielt gehemmt, ohne jedoch protektive Effekte hervorzurufen, so dass die Serinprotease, auf der die Effekte beruhen, zwar durch AEBSF gehemmt wurde, jedoch durch den Einsatz weiterer Inhibitoren nicht näher spezifiziert werden konnte. Für den Zelluntergang bei der Behandlung mit Histondeacetylaseinhibitoren und unter Proteasehemmung sind auch alternative apoptotische Mechanismen und Arten des Zelltodes beschrieben. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung sowohl bei der Behandlung mit Vorinostat als auch unter Vorbehandlung mit den Proteasehemmstoffen z-VAD-fmk und AEBSF zeigte sich, dass der Zelltod morphologisch den Kriterien der Apoptose entsprach und kein nekrotischer Zelltod auftrat. Über die Untersuchung des serinproteaseabhängen Zelltodes bei der Behandlung mit Vorinostat hinaus, wurden weitere Histondeacetylaseinhibitoren und Zytostatika auf protektive Effekte einer Vorbehandlung mit AEBSF analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Serinproteaseabhängigkeit durchaus wirkstoffabhängig ist. So konnte für Vorinostat und Trichostatin A aus der Gruppe der Hydroxamsäuren der Histondeacetylaseinhibitoren eine Serinproteaseabhängigkeit nachgeweisen werden. Ebenso war dies der Fall bei den Zytostatika Cisplatin (Platinderivat) und Etoposid (Podophyllotoxin). Hingegen kam es bei der Behandlung mit den Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 (Benzamid) und Natriumbutyrat (kurzkettige Fettsäure) sowie mit Paclitaxel (Taxan) zu keiner Protektion und Reduktion des Zelltods durch die Vorbehandlung mit AEBSF. Besonders interessant ist es, dass es innerhalb der Histondeacetylaseinhibitoren große Unterschiede hinsichtlich der Serinproteaseabhängigkeit gibt. Offensichtlich existieren mechanistisch deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen, welche diese Unterschiede bedingen. Andererseits spricht die Tatsache, dass diese Effekte stoffklassenübergreifend auch bei der Verwendung von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen beobachtet werden können dafür, dass Serinproteasen in der Tat eine wichtige Rolle im Proteasenetzwerk der Apoptose spielen und somit für das Verständnis der Wirkweise zytotoxischer Behandlungen von großem Interesse sind.
Im Rahmen dieser Dissertation konnten zahlreiche unterschiedliche Substanzklassen mit Hilfe der Laccase verknüpft werden. Die dabei synthetisierten Verbindungen können nicht nur als Feinchemikalien in der organischen Synthese sondern auch für die Herstellung von antimikrobiellen und antikanzerogenen Medikamenten oder funktionellen Biomaterialien genutzt werden. Potential der Laccase zur Herstellung von Wirkstoffen: Die Synthese von antimikrobiellen Wirkstoffen durch die laccasekatalysierte Derivatisierung konzentrierte sich vor allem auf verschiedene Azole und Morpholine. Die isolierten Derivate wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung untersucht. Azole und Morpholine sind Bestandteil verschiedener antifungaler Medikamente und Fungizide. Eine Derivatisierung dieser Substanzklassen könnte neue Verbindungen mit neuen Eigenschaften, wie z.B. einem erweiterten Wirkungsspektrum, führen. Synthese der potentiellen Wirkstoffe 1. Für die laccasevermittelte Derivatisierung der Azole und Morpholine wurden para-dihydroxylierte aromatische Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt. Im Verlauf der Reaktion erfolgte eine laccasekatalysierte Oxidation der jeweiligen para-dihydroxylierten aromatischen Verbindung zum Chinon, welches dann einer Aminierung durch eine intermolekulare Michael-Addition (1,4-Addition) unterlag und in der Bildung von C N verknüpften monoaminierten Produkten resultierte. Bei einer erneuten laccasevermittelten Oxidation des gebildeten monoaminierten Produktes und anschließender Aminierung entstanden diaminierte Produkte. Die gebildeten Hybridmoleküle bestanden folglich aus einem Molekül der para-dihydroxylierten aromatischen Verbindungen in chinoider Form und einem (monoaminiertes Produkt; Dimer) bzw. zwei (diaminiertes Produkt; Trimer) Molekül/en des Morpholins bzw. Azols. 2. Darüber hinaus wurde die laccasekatalysierte Synthese von neuartigen Zyklisierungsprodukten nachgewiesen, deren Bildung weder mittels Laccase noch mit chemischen Syntheseverfahren bislang beschrieben wurde. Die wichtigsten Gruppen dieser neuen Zyklisierungsprodukte sind Cycloheptene und Cyclooctene. Testung der potentiellen Wirkstoffe hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung 3. Zur Prüfung der antimikrobiellen Aktivität gegenüber Candida maltosa und bei ausgewählten Verbindungen gegenüber Candida albicans wurde die Methode des EUCAST discussion document E.Dis 7.1 über die MHK-Bestimmung in Mikrotiterplatten modifiziert. Ein Vergleich der hemmenden Wirkung von ausgewählten Produkten und der für deren Synthese genutzten Ausgangsstoffe gegenüber dem Testorganismus Candida maltosa mit Candida albicans ergab eine weitestgehende Übereinstimmung der MHK-Werte und ermöglicht in hohem Maße die Übertragung der ermittelten MHK-Werte mit Candida maltosa auf die medizinisch relevante Hefe Candida albicans. Zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität wurde ein Agardiffusionstest eingesetzt und die Testung der zytotoxischen Aktivität erfolgte gegenüber einer humanen Blasenkrebszelllinie. 4. Die neu synthetisierten Verbindungen wiesen sowohl eine antibakterielle und antifungale Aktivität als auch eine zytotoxische Wirkung auf. Die Dimere zeigten z.B. eine antibakterielle und antifungale Wirkung während die Trimere keine oder nur vereinzelt eine antimikrobielle Wirkung aufwiesen. Die getesteten Zyklisierungsprodukte zeigten meist nur geringe hemmende Wirkung auf Candida maltosa. Potential der Laccase zur Herstellung von Biomaterialien: Als Vorbild für die Herstellung von Biomaterialien diente der von marinen Muscheln zur Anheftung an den Untergrund gebildete Klebstoff, der durch Polymerisationsreaktionen von Peptiden entsteht. Derartige Polymere könnten zur Herstellung von bioresorbierbaren Klebstoffen, z.B. für die Gesichtschirurgie zur Klebung von Knochensplittern, genutzt werden. 1. Die Derivatisierung von Aminosäuren und Peptiden mit para- und ortho-dihydroxylierten aromatischen Substanzen führte zur Bildung sowohl von di- und trimeren als auch polymeren Reaktionsprodukten. Die Laccase ermöglichte die Derivatisierung von geschützten aber auch ungeschützen Aminosäuren und Peptiden in einer sogenannten "one pot" Reaktion. 2. Ein Vergleich der Reaktionen mit Laccase und dem chemischen Katalysator Natriumiodat ergab für die Reaktionen der Aminosäuren L-Phenylalanin und L-Tryptophan mit 2,5-Dihydroxyacetophenon einen klaren Vorteil der Laccase. Die Ergebnisse der einzelnen Reaktionen belegen, dass eine effektive Derivatisierung von verschiedenen Substanzklassen mit Hilfe der Laccase als einem biologischen Katalysator möglich ist. Die relativ einfach durchführbare und effiziente laccasevermittelte Reaktion kann dabei auch für die Herstellung von neuartigen Verbindungen mit biologischer Wirkung genutzt werden. Die weitere Charakterisierung der Wirkstoffe wird zeigen, ob und inwieweit diese Verbindungen konkurrenzfähig gegenüber Standardverbindungen sind, die in der Human- und Veterinärmedizin aber auch der Landwirtschaft eingesetzt werden.
Diese Studie basiert auf der Annahme, dass die Analogien zu kaltzeitlichen Ökosystemen Mitteleuropas nicht im hohen Norden Europas bzw. Nordasiens zu suchen sind, sondern dass man sie viel weiter im Süden in den kühl-kontinentalen Gebieten von Innerasien erwarten kann. Die kaltzeitlichen Weichtierfaunen Mitteleuropas unterscheiden sich wesentlich von den gegenwärtigen subpolaren Mollusken-Beständen durch das Auftreten einer Reihe von Steppenarten. Darunter befindet sich auch das xerotherme Element Pupilla triplicata, welches rezent ebenfalls in Zentralasien vorkommt. In diesem Zusammenhang ist auch bezeichnend, dass kaltzeitliche Mollusken-Leitarten, z. B. Vallonia tenuilabris, Vertigo pseudosubstriata oder Pisidium stewarti, zunächst aus dem Quartär Mitteleuropas beschrieben und überraschend Jahrzehnte später rezent in Zentralasien entdeckt wurden. Weitere „Lebende Fossilien“, beispielsweise rezente Belege von Pupilla loessica, waren deshalb noch zu erwarten. Entsprechende vergleichende Untersuchungen von pleistozänen mitteleuropäischen und rezenten zentralasiatischen Faunen fehlten bisher. Zur Beleuchtung der Geschichte der quartären Umwelt in Europa wird deshalb mit diesem Beitrag ein neuer Weg gegangen. Die Grundlage für diese Studie bilden zahlreiche Rezent-Aufsammlungen von zentralasiatischen Gastropoden-Gemeinschaften aus dem Tienschan (Kirgisien, Kasachstan), dem Russischen Altai und dem Baikal-Gebiet (Russland) sowie aus der N-Mongolei. Außerdem liegt auch aus dem Quartär (Mittel- und Jungpleistozän) von Zentralasien, insbesondere aus S-Tadschikistan, S-Kasachstan und N-China, Mollusken-Material vor. Wegen unterschiedlicher Vorstellungen zur Systematik innerhalb einiger Gruppen der Gastropoden in Zentralasien, betroffen sind u. a. die Vertiginidae, Pupillidae und Valloniidae, und wegen aktueller Revisionen, z. B. zur Gattung Vallonia, waren für den angestrebten objektiven Vergleich rezenter und fossiler Faunen Teilrevisionen erforderlich, die nicht nur zoogeographische Probleme neu beleuchten sondern auch die Beschreibung neuer Spezies beinhalten. Neue Erkenntnisse zu den Vertiginidae liegen vor allem zur Verbreitung von Vertigo substriata, V. lilljeborgi, V. genesii, V. geyeri, V. alpestris und V. parcedentata in Zentralasien vor. Die aktuellen zoogeographischen Daten dieser bis in die jüngste Vergangenheit als „Europäische Endemiten“ bewerteten Arten, sind für die Interpretation paläozoogeographischer Prozesse im eurasischen Raum von größter Bedeutung. Bei den Pupillidae wurden bspw. Pupilla alluvionica, P. altaica und P.seminskii neu beschrieben. Kartiert wurde die Verbreitung einer bisher aus Zentralasien unbeschriebenen Form von Pupilla, welche gehäusemorphologisch der mitteleuropäischen Kaltzeitleitart P. loessica entspricht. Offenbar handelt es sich um ein „Lebendes Fossil“. Der Verbreitungsschwerpunkt von P. cf. loessica befindet sich im stärker kontinental geprägten SE-Altai. Für den konkreten Vergleich pleistozäner Kaltzeit-Faunen des mitteleuropäischen Raumes mit rezenten Faunen in Zentralasien orientierte sich der Verfasser exemplarisch an Mollusken-Assoziationen, die Vallonia tenuilabris enthalten. V. tenuilabris ist im Pleistozän des mitteleuropäischen Raumes eine der am weitesten verbreiteten kaltzeitlichen Leitarten und ist rezent als kälteadaptierte Form bspw. auch in Zentralasien häufig. Unter Fokussierung auf V. tenuilabris und deren Begleitfaunen ergab sich die praktikable Chance, stellvertretend fossile und rezente kälteangepasste Faunen miteinander zu vergleichen. Dabei konnte verdeutlicht werden, dass die pleistozänen kaltzeitlichen Faunen Mitteleuropas die engsten Beziehungen zu den rezenten Faunen im südlichen Taigagürtel (Altai, N-Mongolei, Baikal-Gebiet) aufweisen. Die rezenten Habitate von V. tenuilabris in Zentralasien befinden sich erwartungsgemäß in Gebieten mit Jahresdurchschnittstemperaturen, die deutlich unter 0°C liegen. Die bevorzugten Habitattypen reichen zwar von mesophilen Wiesen, lichten Wäldern bis in die feuchteren Hochgebirgszonen, jedoch zeigt die Art eine deutliche Präferenz zu feuchteren Habitaten, wie Sümpfe, Auen und Gewässerufer, feuchte Wiesen und Hochgebirgs-Tundren. Für die Interpretation fossiler Gemeinschaften bedeutet dies, dass V. tenuilabris nicht, wie so oft angenommen, eine ausgesprochene Leitart kaltzeitlicher Steppen darstellt, sondern viel eher feuchtere kaltzeitliche Phasen bzw. feuchtere Habitate dominiert.
Im Laufe der letzten Jahre hat sich herausgestellt, dass Transportproteine einen entscheidenden Beitrag zur Absorption, Verteilung und Elimination zahlreicher Endo- und Xenobiotika leisten. Vor allem die hepatobiliäre Elimination nimmt eine Schlüsselrolle in systemischen Clearance-Prozessen ein. Vor dem Hintergrund, dass immer mehr hochmolekulare und metabolisch stabile Stoffe Eingang in die Arzneistoffentwicklung finden und diese vorwiegend hepatobiliär eliminiert werden, wurde es erforderlich, differenziertere Kompartimentmodelle zu entwickeln, um singuläre Substanzeffekte auf zellulärer Ebene zu untersuchen. Gerade Interaktionen zwischen simultan verabreichten Arzneistoffen können zu erheblichen Nebenwirkungen durch Veränderung pharmakokinetischer Eliminationsprozesse in Kombination mit erhöhter oder eingeschränkter Bioverfügbarkeit führen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, für die frühe Arzneistoffentwicklung ein In vitro-Modell auf Basis des pharmakokinetischen Standardtiermodells der Ratte zu konzipieren, welches eine einfache Analyse hepatobiliärer Elimination auf indirektem Weg über die Interaktion mit fluoreszierenden Modellsubstraten ermöglicht. Die Zielvorgabe wurde umgesetzt, indem auf Basis literaturbeschriebener Methoden ein In vitro-Rattenhepatozytenmodell etabliert wurde. Hierfür war es zunächst unerlässlich, geeignete Kultivierungsbedingungen zu identifizieren und zu optimieren. Es konnte gezeigt werden, dass primäre Hepatozyten nur befähigt wurden, sich in vitro zu repolarisieren und eine in vivo-ähnliche Morphologie anzunehmen, wenn sie eingebettet zwischen zwei extrazellulären Kollagenmatrices kultiviert wurden. Diese sogenannte Sandwichkultivierung der Zellen und die Supplementierung des Zellkulturmediums mit dem Glukokortikoid Dexamethason erwiesen sich hierfür als wesentliche Faktoren. Die Hepatozyten reformierten sich folglich innerhalb von 96 Stunden unter Ausbildung eines vollständigen und sehr einheitlichen Gallengangssystems, welches nahezu jeden Hepatozyten umschloss. Nach Etablierung der Zellkultur wurden die sandwichkultivierten Hepatozyten hinsichtlich der Proteinexpression, ausgewählte Transportproteine und Cytochrome umfassend, über einen Kultivierungszeitraum von 10 Tagen charakterisiert, um die Validität des Zellsystems zu gewährleisten. Unter Bei-behaltung der optimierten Kultivierungsbedingungen konnte mit zunehmendem Repolarisierungsstatus der Zellen ein Anstieg der apikalen Transportproteinexpression unter Begleitung einer Erhöhung der molekularen Masse der Transportproteine verzeichnet werden. Als Grund für die Molekulargewichtszunahme im Laufe des Redifferenzierungsprozesses der Zellen konnte die posttranslationale N-Glykosylierung am Beispiel der Transportproteine P-gp, Mrp2 und Bcrp identifiziert werden. Verifiziert wurden die Proteinexpressionsdaten, die apikalen Effluxtransporter P-gp, Mrp2, Bsep und Bcrp betreffend, über die Bestimmung der funktionellen Aktivität unter Verwendung fluoreszierender Modellsubstrate über einen Kultivierungszeitraum von 8 Tagen. Diese funktionelle Aktivität der Transportproteine wurde durch das Erscheinen fluoreszierender Moleküle in den Lumina der Gallenkanälchen ersichtlich und nahm mit voranschreitender Maturierung des Gallenkanalnetzwerkes sowie mit Verstärkung der Transportproteinexpression, gekoppelt mit dem Grad der N-Glykosylierung, zu. Die Selektivität der einzelnen Modellsubstrate wurde mittels in der Literatur beschriebener Substrate und Inhibitoren untersucht und bestätigt. Auf Basis der funktionellen Charakterisierung wurde im Anschluss eine indirekte In vitro-Methode entwickelt, welche die Voraussetzung schuf, Interaktionspotentiale von Arzneistoffen mit Effluxtransportproteinen zu evaluieren. Die Inhibition eines apikalen Transportproteins resultierte dabei prinzipiell in Abhängigkeit der eingesetzten Substanzkonzentration in einer Reduktion des eliminierten fluoreszierenden Modellsubstratanteils, was mit einer Zunahme der intrazellulären Fluoreszenz korrelierte. So konnte aufgezeigt werden, dass bekannte Inhibitoren und Substrate die Transport-proteinaktivität konzentrationsabhängig reduzierten, ohne dass der sichtbare Effekt auf toxische Effekte der eingesetzten Substanzen zurückzuführen war. Dies konnte mittels des Zelltoxizitätsmarkers Alamar blue nachgewiesen werden. Clonidin, welches nicht als ABC-Transportersubstrat beschrieben worden ist, interagierte erwartungsgemäß auch mit keinem der Transportprozesse. Der Einsatz eines derartigen In vitro-Systems in der frühen Arzneistoffentwicklung könnte helfen, geeignete Arzneistoffkandidaten auszuwählen, welche ein geringes Potential aufweisen, mit hepatobiliären Effluxsystemen zu interagieren, um die Gefahr schwerer Arzneimittelnebenwirkungen zu minimieren.
Um herauszufinden, inwiefern das Tragen weicher Kontaktlinsen die Expression spezifischer Apoptose-assoziierter Gene in der Konjunktiva verglichen mit jungen und alten Augengesunden verändert, wurden in der vorliegenden Studie Bindehautzellproben von 25 jungen Trägern weicher Kl mittels Impressionszytologie gewonnen. Zur Beurteilung der exprimierten Apoptose-Faktoren wurden die Proben einer RT-PCR unterzogen. Verglichen mit augengesunden Gleichaltrigen wurden im Expressionsmuster 4 signifikante Unterschiede (Casp 3 (p=0,000), Casp 5 (p<0,004), Casp 8 (p<0,046) und Bax (p<0,037)) gefunden, während bei dem Vergleich zwischen den jungen Kl-Trägern und alten Augengesunden lediglich 2 signifikante Unterschiede (c-myc (p<0,049) und Bag-1 (p<0,001)) detektiert wurden. Folglich kann vermutet werden, dass das Tragen von Kl einen inadäquaten verfrühten Alterungsprozess von Bindehautzellen bewirken kann.
Hintergrund: Vorangehende Studien haben versucht, Subtypen der Zwangserkrankung in Hinblick auf das Ersterkrankungsalter zu identifizieren. In einigen Studien waren Zwangsstörungen mit Spektrumserkrankungen wie Tic-Störungen assoziiert. Spät- und Früherkrankung der Zwangsstörung sind in der Vergangenheit unterschiedlich definiert worden und zeigen heterogene biologische und klinische Besonderheiten. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Subtypen der Zwangsstörung in unterschiedlichen Erkrankungsaltern zu differenzieren und um die Hypothese zu prüfen, ob unterschiedliche Erkrankungsalter mit unterschiedlichen Mustern an Komorbiditäten assoziiert sind. Methode: 252 Zwangsprobanden wurden in direkten Interviews untersucht mit dem halbstrukturierten Fragebogen der deutschen Übersetzung des SADS-LA (Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia- Lifetime Anxiety Version), der nach DSM-IV adaptiert wurde für Zwangs-, Tic-, Tourette-, Ess-, Körperdysmorphe und Impulskontrollstörungen. Subgruppen mit unterschiedlichen Erkrankungsaltern aus der Literatur wurden untersucht mit Altersgrenzen im 10., 15. und 18. Lebensjahr. Ergebnisse: Probanden mit einem frühen Erkrankungsbeginn vor dem 10. Lebensjahr hatten eine erhöhte Auftretenswahrscheinlichkeit von neurologischen Erkrankungen (odds ratio (OR): 3,46; p=0,001; 95% Konfidenzintervall (KI) 1,72-6,96) – im Besonderen Tic- und Tourette-Störungen (OR: 4,63; p=0,002; 95% KI 1,78-12,05) – als Probanden, die nach dem 10. Lebensjahr an einer Zwangsstörung erkrankten. Schlussfolgerung: Für die meisten psychiatrischen Erkrankungen wie z.B. affektive Störungen und Angststörungen konnte keine altersabhängige Assoziation mit der Zwangsstörung identifiziert werden. Allerdings zeigte sich in der Früherkrankten-Gruppe (<=10. Lebensjahr) ein signifikanter Anstieg von komorbiden Tic- und Tourette-Störungen. Weitere Studien sind notwendig, um potentielle neurobiologische Besonderheiten der früherkrankten Zwangsstörung zu untersuchen. Frühe Diagnostik und Behandlung der Zwangsstörung und ihrer Komorbidität können die Einschränkung der Lebensqualität im späteren Verlauf verringern. Ebenso können sozioökonomische Belastungen vermindert werden. Eine akkurate Erfassung der Symptomatik ist notwendig, um die Forschung der Ätiologie und die Therapie der Zwangsstörung zu ermöglichen.
Eine korrekte Bestimmung der Zahnfarbe ist eine wesentliche Voraussetzung für ästhetisch ansprechende Zahnrestaurationen. In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über die verschiedenen Zahnverfärbungen, ihre Ursachen und Behandlungsmethoden gegeben. Weiterhin wurden zwei grundsätzlich verschiedene Methoden, die visuelle und die elektronische Messung, zur Bestimmung der Zahnfarbe einander gegenüber gestellt. Die Reproduzierbarkeit sowie die Übereinstimmung der elektronischen Zahnfarbbestimmung wurden mit der visuellen Zahnfarbbestimmung unter klinischen Bedingungen anhand einer Bleichtherapie beurteilt. Ein weiteres Ziel der Studie bestand darin, die Farbveränderungen nach einer Bleichtherapie zu dokumentieren. Die Bestimmung der Zahnfarbe kann visuell mittels Farbringen oder elektronisch mit Hilfe von Farbmessgeräten erfolgen. In der vorliegenden Studie wurde die Zahnfarbe bei 35 freiwilligen Probanden ab dem 18. Lebensjahr, welche sich einer Bleachingtherapie unterzogen, an den Zähnen 14 bis 24 bestimmt. Die elektronischen (2D- und 3D-System) und visuellen (2D- und 3D-System) Messungen, erfolgten je zweimal vor dem Bleichen, zweimal 14 Tage und zweimal sechs Monate nach dem Bleichen. Als elektronisches Messgerät wurde das Spektrophotometer Shade Inspector®, welches lichtunabhängig nach dem Spektralphotometerprinzip arbeitet, verwendet, visuell kamen der Vitapan Classical® Farbring und der Vitapan 3D-Master® Farbring zum Einsatz. Die Ergebnisse zeigten, dass die Reproduzierbarkeit für das 3D-System bei der elektronischen Messung höher war, als bei der visuellen Methode (Intraclass correlation der Farbhelligkeit: 0,77 [95% Konfidenzintervall: 0,74-0,79] bzw. 0,52 [95% Konfidenzintervall: 0,47-0,57]; Kappa-Wert des Farbtons: 0,45 [95%- Konfidenzintervall: 0,39-0,50] bzw. 0,01 [95%-Konfidenzintervall: - 0,08-0,10]). Für die Variable “Farbintensität“ ergab sich sowohl für die elektronische als auch für die visuelle Messung eine Reproduzierbarkeit von mindestens 0,65 (Intraclass correlation coefficient, ICC). Für das 2D-System ergaben sich hinsichtlich der Variablen “Farbhelligkeit“ Intraclass-correlations von mindestens 0,75 elektronisch und visuell. Für die Variable “Farbton“ ergaben sich schwache Übereinstimmungen (Kappa < 0,40). Die schwache Reproduzierbarkeit für den “Farbton“ kann als ungenauere Farbbestimmung beim 2D-System im Vergleich zum 3D-System interpretiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Übereinstimmung zwischen elektronischer und visueller Farbmessung befriedigend bis nicht vorhanden war. Bezüglich der Farbveränderungen nach der Bleichtherapie konnten wir nachweisen, dass sich im Beobachtungszeitraum zwischen 14 Tagen und sechs Monaten nach der Therapie keine bzw. nur unwesentliche Farbveränderungen in der Farbhelligkeit, der Farbintensität und des Farbtons ergaben (elektronische Messung, 3D-System). Insgesamt stellen wir fest, dass die Zahnfarbbestimmung sehr komplex ist. Aufgrund des fehlenden Goldstandards können die Messergebnisse nicht überprüft werden. Die visuelle Farbmessung sollte am besten mit dem Vitapan 3D-Master® durchgeführt werden, da hier eine höhere Treffsicherheit im Gegensatz zum Vitapan Classical® Farbring gewährleistet ist. Die digitale Farbmessung ist eine sinnvolle Unterstützung zur Dokumentation der visuellen Farbbestimmung. Sie ist aber unseren Ergebnissen zu Folge zur alleinigen Farbnahme nicht geeignet, dazu wäre eine technische Weiterentwicklung notwendig.
Myokardiale Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Das Verständnis der molekularen, patho-physiologischen Ereignisse ist somit entscheidend für die Suche nach geeigneten Therapien. Um einen Einblick in zelluläre Ereignisse der kardialen Erkrankungen zu erhalten, sollten in der hier vorgelegten Arbeit Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt werden. Den Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die Charakterisierung der Immunadsorptionstherapie (IA/IgG-Therapie), die eine Therapieoption der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) darstellt. Anhand von Genexpressionsanalysen immunadsorbierter Patienten sollte der Therapieeffekt analysiert werden. Dafür wurde zunächst die Etablierung eines Protokolls zur Isolation von Protein und RNA aus humanen endomyokardialen Biopsien von DCM-Patienten nötig. Um die mit der Therapie verbundenen Genexpressionsänderungen einordnen zu können, sollte zunächst das Genexpressionsmuster von 47 DCM-Patienten mit Patienten ohne Einschränkung der Pumpfunktion (Kontrollen) verglichen und mittels Real-time PCR validiert werden. Die Betrachtung dieser DCM-Patienten und Patienten, die eine normale Pumpfunktion aufwiesen, ergab 649 Gene mit krankheitsbedingt veränderter Expression. Zu diesen gehören neben bekannten Herzinsuffizienz-Markern (BNP, ANP, MYH6) Gene, die Proteine des Protein-Ubiquitinylierungssystem kodieren oder an der Ausprägung von Hypoxie und Fibrose (Connective tissue growth factor) beteiligt sind und auf eine Dysregulation des Proteinabbaus, erhöhten oxidativen Stress und Matrix-Remodeling hinweisen. Darüber hinaus ist aufgrund der geringeren Expression von Genen, die der oxidativen Phosphorylierung und Glykolyse zuzuordnen sind, von einer Energielimitation in DCM-Patienten auszugehen. Unter Berücksichtigung von verschiedenen klinischen Parametern bestand weiterhin die Aufgabe, den Einfluss dieser Parameter auf die Genexpression zu klären. Während wenig Korrelationen zu Body-Mass-Index (BMI), Alter und Krankheitszeitraum auftrat, wurde eine Häufung von Genen festgestellt, deren Expression zur LVEF und LVIDd korreliert. Gene, die Regulatoren mit myokardialer Funktion kodieren (ADRA1A, ADRB2, PLN, RYR2), zeigten gleichzeitig Korrelationen zur LVEF und dem LVIDd (p<0,05). Darüber hinaus sollte das Genexpressionsprofil von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren (Responder) mit den Patienten ohne Therapieerfolg (Nonresponder) vor und 6 Monate nach der IA/IgG-Therapie verglichen werden. In der Subgruppe der Responder wurde für 171 Gene eine signifikant unterschiedliche Expression bestimmt, während die Zahl der durch die Therapie in ihrer Expressionshöhe betroffenen Gene in Nonrespondern mit 72 wesentlich geringer ausfiel. Gene, die sowohl in Respondern nach Therapie als auch krankheitsbedingt verändert waren, konnten kaum beobachtet werden, so dass andere Mechanismen für den Therapieeffekt verantwortlich sein müssen. Neben einer geringeren Expression des ACE2 wurde auch eine Abnahme Fibrose-assoziierter Gene wie CTGF, Fibronectin und Collagen 1A2 in Respondern nach IA/IgG-Therapie beobachtet. Zudem war eine signifikante LVIDd-Abnahme in Respondern zu verzeichnen, die in Nonrespondern nicht zu erkennen war. In Nonrespondern wurde nach IA/IgG-Therapie dagegen die verminderte Expression einiger Komplementfaktoren beobachtet. Zudem bestand die Aufgabe in der Suche nach Genexpressionsänderungen immunadsorbierter DCM-Patienten, die mit der Änderung klinischer Parameter korrelieren. Weiterhin sollte im Rahmen dieser Arbeit eine beschreibende Signatur definiert werden, die eine Vorhersage des Therapieerfolges für den individuellen DCM-Patienten vor Durchführung der IA/IgG-Therapie ermöglicht. Unter Verwendung des Resamplings (Crossvalidierung) wurde mit Hilfe einer Support Vector Machine eine Signatur von 25 Genen definiert, die eine Klassifizierung der Subgruppen mit einer Fehlerrate von 3,7% erlaubt. Die in Abhängigkeit verschiedener, myokardialer Parameter gezeigten Genexpressionsunterschiede in DCM-Patienten spiegeln die Dynamik der Erkrankung wider. Der Einfluss der IA/IgG-Therapie auf die Genexpression von Patienten, die an der DCM erkrankt sind, betrifft eine Vielzahl von Genen verschiedener Kategorien. Korrelationsanalysen zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Genexpressionsänderung und den Änderungen der Parameter LVEF, LVIDd und Inflammation bestehen. Mit der Definition von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren, wurden auch Unterschiede bezüglich klinischer Parameter (LVIDd, Zeitraum der Erkrankung) deutlich, die zum Verständnis der hier dargestellten Genexpressionsunterschiede beitragen. Die generierten Daten bieten neben dem besseren Verständnis der im Myokard ablaufenden Prozesse eine Reihe von Ansatzpunkten für weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel zur Rolle des IGF-1-Signalweges oder des Protein-Ubiquitinylierungssystems bei der Ausprägung der DCM, die auch zu neuen Therapieansätzen beitragen können.
Abbau von Phenylalkanen und weiteren alkylsubstituierten Aromaten durch Hefen und filamentöse Pilze
(2009)
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, den Abbau von Phenylalkanen durch eukaryotische Mikroorganismen, insbesondere Pilze, zu untersuchen. Im Focus der Dissertation lagen dabei Untersuchungen mit der Hefe Trichosporon asahii SBUG-Y 833. Des Weiteren erfolgten Analysen mit Candida maltosa SBUG Y 700, Trichosporon mucoides SBUG Y 801 und neun filamentösen Pilzen der Gattungen Cunninghamella, Fusarium, Lecanicillium, Mucor, Penicillium, Sporothrix und Umbelopsis. Als Substrate wurden Phenylalkane mit fünf bis zehn und zwölf Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette eingesetzt. Zur Charakterisierung der Abbau- und Transformationsleistungen der Hefen, insbesondere von T. asahii, erfolgten darüber hinaus Biotransformationsexperimente mit Phenylalkan-Derivaten und aromatischen Säuren. Candida maltosa 1. Mit der Hefe C. maltosa, die zur Assimilation von n Alkanen befähigt ist, konnte ein Wachstum mit Phenylalkanen (0,5 % [v/v]), deren Alkylseitenkette mindestens 8 Kohlenstoff-Atome aufwiesen, ermittelt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ungeradzahligen Phenylalkanen (Phenylheptan und Phenylnonan) konnte eine kontinuierliche extrazelluläre Akkumulation von Benzoesäure nachgewiesen werden. Phenylalkane mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette (Phenylhexan, Phenyloctan, Phenyldecan und Phenyldodecan) werden via Phenylbuttersäure und 4 Phenyl 3-butensäure zu Phenylessigsäure abgebaut, die ebenso wie Benzoesäure extrazellulär angereichert wird. 3. C. maltosa ist nicht zur weiteren Oxidation von Benzoesäure und Phenylessigsäure befähigt und akkumuliert daher diese Säuren während des Phenylalkan-Abbaus als dead-end-Produkte. Trichosporon asahii 1. In Wachstumsexperimenten mit T. asahii konnte gezeigt werden, dass die Hefe n Alkane (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) und Phenylalkane mit mindestens sieben Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette assimilieren kann. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ruhenden Zellen und Phenylheptan konnten anhand von HPLC-, GC-MS- und z. T. NMR-Analysen neun Produkte identifiziert werden: 7 Phenylheptansäure, 7-(2 Hydroxyphenyl)-heptansäure, 3 (2 Hydroxyphenyl) propionsäure, Benzoesäure, 3,4 Dihydroxybenzoesäure, Cumarin, 4 Hydroxycumarin, 4,6 Dihydroxycumarin und 4,8 Dihydroxy-cumarin. 3. Die Bildung der Metaboliten 2 Hydroxyphenylheptansäure und 2 Hydroxyphenylpropionsäure sowie der Cumarine konnte erstmals durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit für den mikrobiellen Abbau von Phenylalkanen beschrieben werden. Die hydroxylierten Cumarine 4 Hydroxy-, 4,6 Dihydroxy- und 4,8 Dihydroxycumarin wurden bis Versuchende kontinuierlich im Inkubationsmedium akkumuliert, während die übrigen sechs Produkte nur zwischenzeitlich durch die Hefe ausgeschieden wurden. Die Inkubation von T. asahii mit Phenyloctan führte dagegen nur zum Nachweis der hydroxylierten Cumarine. In Biotransformationsexperimenten mit Phenylnonan, Phenyldecan und Phenyldodecan konnte als einziger Metabolit 4 Hydroxy-cumarin detektiert werden. Die für andere Hefen typischen Abbauprodukte wie Benzoesäure und Phenylessigsäure wurden durch diese Aromaten verwertende Hefe nicht akkumuliert. 4. Die Bildung von 4 Hydroxycumarin konnte auch in Biotransformationsexperimenten mit Phenylheptansäure, 2 Hydroxyphenyl-propionsäure, trans 2 Hydroxyzimtsäure sowie Cumarin nachgewiesen werden. Während die Transformation der zwei ortho-hydroxylierten Säuren in Ausbeuten von über 70 % 4 Hydroxycumarin innerhalb von 24 h resultierte, wurden nur 9,4 % der Phenylheptansäure und ca. 13 % des Cumarins in 4 Hydroxycumarin transformiert. 6. Im Hinblick auf die medizinische Bedeutung der Cumarine wurde die Bildung von Cumarinen aus den Präkursor-Stoffen 2,4 Dihydroxyphenylpropionsäure und 7 Hydroxycumarin durch T. asahii geprüft. Dabei konnte 4,7 Dihydroxycumarin während der Inkubation mit 2,4 Dihydroxyphenyl-propionsäure und 7 Hydroxycumarin nachgewiesen werden und zusätzlich 6,7 Dihydroxycumarin mit 7 Hydroxycumarin als Substrat. Eine 20-fache Steigerung der 6,7 Dihydroxycumarin-Konzentration wurde mit Zellen einer Phenol-Kultur im Vergleich zu Zellen, die mit Hefeextrakt kultiviert wurden, erreicht, was auf die Beteiligung einer induzierbaren Phenolhydroxylase hindeutet. 7. Unter Verwendung des Cytochrom P450-Inhibitors 1 Aminobenzotriazol konnte eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen an der ortho-Hydroxylierung des Benzenrings von Phenylalkanen bzw. alkylsubstituierten aromatischen Säuren ermittelt werden. Diese Reaktion ist neben der Einführung einer Doppel-bindung in der Alkylseitenkette eine wesentliche Voraussetzung für die Bildung von Cumarinen. 8. Während der Inkubation von T. asahii mit dem Phenylheptan-Derivat Heptanophenon wurden primär Metaboliten detektiert, die am C1-Atom der Alkylseitenkette eine Hydroxy-Gruppe aufweisen und/oder subterminal am C4-, C5- und C6-Atom oxidiert sind. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte für Hefen erstmals eine subterminale Oxidation von gesättigten Alkylketten nachgewiesen werden. Trichosporon mucoides 1. In den Untersuchungen mit T. mucoides konnte gezeigt werden, dass die Hefe nicht zur Assimilation von n Alkanen (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) befähigt ist. Die Kultivierung mit Phenylnonan und Phenyldecan führte zwar nur zu einer geringen, dennoch signifikanten Zunahme der Biomasse. 2. Obwohl T. mucoides keine n Alkane verwerten kann, wurden in Biotransformationsexperimenten mit Phenylalkanen Metaboliten detektiert, die nicht nur aus terminalen und ß Oxidationsreaktionen an der Alkylseitenkette hervorgegangen sind, sondern auch subterminalen und am Ring stattfindenden Reaktionen zugeschrieben werden konnten. Das Metabolitenspektrum, das in den Untersuchungen mit Phenylalkanen und aromatischen Säuren ermittelt wurde, glich im Allgemeinen dem von T. asahii. Filamentöse Pilze 1. Mit Ausnahme von Penicillium chrysogenum zeigten alle Stämme der getesteten filamentösen Pilze die Fähigkeit zum Wachstum mit Phenyldodecan. Eine besonders starke Zunahme der Biomasse war dabei mit Sporothrix nivea SBUG M 35 und Umbelopsis isabellina SBUG M 1145 zu verzeichnen. Phenylalkane mit kürzeren Alkylseitenketten konnten von den meisten der untersuchten Pilze kaum bzw. nicht als Wachstumssubstrate genutzt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit C. elegans, M. hiemalis und U. isabellina konnten 5 neuartige Metaboliten identifiziert werden: Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Phenylpropanol und Benzylalkohol (deren Bildung wird auf reduktive Reaktionen der entsprechenden Carbonsäuren zurückgeführt) sowie ein Glycinamid der Zimtsäure, das eine Art Konjugat darstellt. 4. Während der Inkubation der filamentösen Pilze Sp. nivea SBUG-M 25 und SBUG M 242 sowie C. elegans und U. isabellina mit Phenylheptan wurde – analog zu Versuchen mit T. asahii - auch 4 Hydroxycumarin als Metabolit nachgewiesen.
Morbus Perthes
(2009)
Die Studie widmete sich der Frage, ob Kontakt zu einer Fremdgruppe positive Auswirkungen auf die Einstellung zur Fremdgruppe hat und welche spezifischen Prozesse diese Beziehung mediieren. Es wurde angenommen, dass Emotionen und Verhaltenstendenzen gegenüber der Fremdgruppe sowie Stereotype und Symbolische Überzeugungen über die Fremdgruppe durch Kontakt beeinflusst werden und ihrerseits die Einstellung affizieren. Ferner wurde postuliert, dass die Repräsentation von Fremd- und Eigengruppe als eine gemeinsame Gruppe während des Kontakts teilweise die Effekte des Kontakts auf die angenommenen Mediatoren vermittelt. Die beschriebenen Zusammenhänge wurden an deutsch-polnischen Musikbegegnungen (Orchester-, Band-, Chortreffen etc.) untersucht. Deutsche Teilnehmer dieser Begegnungen füllten eine Woche vor dem Kontakt, direkt danach und erneut vier Wochen später einen Fragebogen aus. Der Fragebogen beinhaltete Maße für die Einstellung gegenüber Polen, für Emotionen, Stereotype, Symbolische Überzeugungen, für Verhaltenstendenzen, die Gruppenrepräsentation, für die Kontaktqualität und die Kontakthäufigkeit. Eine Vergleichsgruppe, die nicht an einer solchen Intervention teilnahm, füllte den Fragebogen zu zwei Zeitpunkten im Abstand von fünf Wochen aus. Die Ergebnisse unterstützten überwiegend die Hypothesen. Die Einstellung gegenüber Polen war nach dem Kontakt signifikant positiver. Diese Veränderung blieb auch vier Wochen später noch stabil. Die Einstellung der Vergleichsgruppe veränderte sich nicht und fiel im Vergleich negativer aus. Multiple Mediationsanalysen zeigen, dass Emotionen den bedeutsamsten Mediator zwischen Kontakt und Einstellungsänderung darstellten. Analysen getrennt nach Geschlecht ergaben jedoch, dass dies vor allem für die weiblichen Teilnehmer galt. Der Einfluss des Kontakts auf die Einstellung der männlichen Teilnehmer wurde vornehmlich durch die eher kognitiven Variablen Stereotype und Symbolische Überzeugungen vermittelt. Dieses Muster zeigte sich sowohl für die Einstellung, die direkt nach dem Kontakt erfasst wurde, als auch für die Einstellung vier Wochen später. Die Gruppenrepräsentation vermittelte nur zwischen Kontakt und Emotionen sowie Verhalten. Zu den anderen Mediatoren zeigte sich keine bedeutsame Beziehung.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte die funktionelle Expression der 4-Hydroxyacetophenon-Monooxygenase (HAPMO) aus Ps. putida JD1 etabliert werden. Die im Kolbenmaßstab entwickelte Expressionsstrategie konnte auf einen Kultivierungsmaßstab von bis zu vier Litern übertragen werden. Außerdem konnten die Reaktionsbedingungen für die enantioselektive enzymatische Baeyer- Villiger-Oxidation von 3-Phenyl-2-butanon durch die HAPMO optimiert werden, auch hier war die Übertragung auf einen größeren Maßstab möglich. Durch die Verwendung von Lewatit® VP OC 1064 MD PH, einem hydrophoben Adsorbens, als zweiter Phase konnte in einem in situ SFPR-System (substrate feed and product removal) die Inhibierung der HAPMO auch bei höheren Substratmengen umgangen werden. Auf diese Weise war es möglich, in Biokatalysen das Substrat in einer Konzentration von 40 mM einzusetzen. Im Verlauf dieser Biokatalysen konnte im Schüttelkolben ein Umsatz von annähernd 50% erreicht werden. Auch in Ganzzellbiotransformationen im 500 mL-Maßstab konnte ein Umsatz von 30% erreicht werden. Mit p-Nitroacetophenon, α-Acetonaphthon und 3-Acetylindol konnten im Rahmen dieser Arbeit Substrate mit der HAPMO umgesetzt werden, die für den colorimetrischen Nachweis von Baeyer-Villiger-Monooxygenase-Aktivität verwendet werden können. In einem weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit wurde nach einer Möglichkeit gesucht, den Ausgangsstoff für die Biokatalysen, 3-Phenyl-2-butanon, in ausreichendem Umfang zu synthetisieren. Die bisher für die Synthese verwendete Umsetzung von 2-Phenylpropionsäure mit Methyllithium ist durch das Gefahrenpotential von Methyllithium nur bedingt in größerem Maßstab durchführbar. In einer alternativen Syntheseroute wurde 1-Phenyl-2-propanol oxidiert und das entstehende Keton mit Methyliodid methyliert. Beide Reaktionsschritte konnten mit nahezu vollständigem Umsatz durchgeführt werden. Durch die Verwendung der Vakuumdestillation zur Aufreinigung des Produktes konnten Ausbeuten von über 90% erreicht werden.
CMD-Diagnosen sowie Stress- und Befindlichkeitsparameter eines Probandenpools von 564 Personen der Study of Health in Pomerania (Ship 0) und des assoziierten Projektbereichs "Munderkrankungen und Kraniomandibuläre Dysfunktionen" wurden auf Zusammenhänge untersucht. Die Befunde der CMD wurden dabei in Anamnese und klinischer Funktionsanalyse erhoben, die Stress- und Befindlichkeitsparameter anhand von drei Fragebögen (BSKE, SEF und SVF) ermittelt. Zahlreiche CMD-Symptome zeigten Ansätze für Zusammenhänge mit vor allem negativ bewerteten Stress- und Befindlichkeitsparametern. Die im bisherigen Leben gemachten Stresserfahrungen zeigten kaum Einfluss auf CMD. Die deutlichsten Zusammenhänge mit negativen Coping-Strategien (Stressverarbeitungsstrategien) und auch negativer habitueller Befindlichkeit wiesen dabei Kopfschmerz und Palpationsschmerzen der Kaumuskulatur auf. Diese subjektiven Symptome waren stärker abhängig von negativer Stressverarbeitung als objektive Befunde von CMD oder schmerzfreie Zeichen. Einige Kombinationen deuten auf teilweise deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der Stressverarbeitung und Befindlichkeit hin.
21 Patienten mit einer onkologischen Grunderkrankung und einer Major Depression wurden über einen Zeitraum von acht Wochen mit dem Selektiven Serotonin Reuptake Inhibitor Citalopram in einer Dosis zwischen 20 und 60 mg pro Tag behandelt. Eine Kontrollgruppe wurde anhand von Matching Kriterien ausgewählt. Als Erhebungsinstrumente wurde bezüglich der Ausprägung der depressiven Symptomatik der MADRS, für die Angstempfindung das BAI, für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität der EORTC-QLQ-C30 sowie für die Erfassung körperlicher Beschwerden und Nebenwirkungen der FKB verwendet. Innerhalb des Beobachtungszeitraumes konnte ein signifikanter Rückgang depressiver Symptome sowie der Angstempfindung verzeichnet werden. Bezüglich der Lebensqualität ist eine positive Beeinflussung vorrangig auf das allgemeine Gesundheitsempfinden und das emotionale Befinden zu verzeichnen. Im Vergleich der Patientenkollektive konnte keine Zunahme von körperlichen Beschwerdesymptomen nach pharmakologischer Intervention mit Citalopram beobachtet werden. Das Ergebnis der Studie bestätigt die positive Therapieresponse und die gute Verträglichkeit sowie damit die Notwendigkeit einer psychiatrischen Intervention in diesem Fall durch eine pharmakologische, antidepressive Medikation im Kollektiv depressiver Patienten mit malignen Grunderkrankungen.
Untersuchungen an Nasenmodellen zum Einfluss rhinochirurgischer Maßnahmen auf die Atemströmung
(2009)
Langzeitstudien zu funktionell rhinochirurgischen Eingriffen zeigen mangelnde funktionelle Ergebnisse. Mittels in vitro Untersuchungen wurde nach möglichen Ursachen gefahndet. An abgeformten Nasenmodellen von Patienten mit pathologischen Veränderungen wurden sequentielle Korrekturen am Septum, an den Muscheln sowie am Isthmus nasi simuliert. Die Modelle wurden vor und nach den Änderungen rhinoresistometrisch, akustisch-rhinometrisch und strömungsexperimentell untersucht. Erweiterungen im Cavum senken den Strömungswiderstand und verstärken die Turbulenz. Erweiterungen am Isthmus nasi vermindern den Strömungswiderstand und die Turbulenz.Die stärkste Turbulenzbildung wurde bei engem Istmus und weitem Cavum gefunden. Die beobachteten Effekte sind abhängig vom Ausmaß der Weiteänderung und lassen sich mittels akustischer Rhinometrie und Rhinoresistometrie objektivieren.
Innerhalb der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Bakterien- und Hefestämme der Stammsammlung Biologie des Institutes für Mikrobiologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald (SBUG) auf einen Umsatz von 9H-Carbazol untersucht. Neben Ralstonia spec. SBUG 290, Rhodococcus erythropolis SBUG 271 sowie den zwei im Rahmen dieser Arbeit als Pseudomonas putida identifizierten Stämmen SBUG 272 und SBUG 295 zählten zu den Bakterienstämmen 22 weitere noch nicht abschließend charakterisierte Isolate. Die geprüften Hefestämme umfassten neben 7 Vertretern der Gattung Trichosporon auch 19 nicht identifizierte Stämme. Basierend auf der für diese Mikroorganismen bereits nachgewiesenen Verwertung von Biphenyl beziehungsweise Dibenzofuran bestand die Hypothese, dass diese Stämme aufgrund von Strukturanalogien der Substrate auch in der Lage sind, weitere Heterozyklen zu transformieren. Angesichts des sehr breiten pharmakologischen Wirkungs- und Anwendungsspektrums von Carbazol-Derivaten wurde primär geprüft, inwieweit sich mit Hilfe dieser spezialisierten Mikroorganismen hydroxylierte Carbazol-Derivate als Ausgangssubstanzen für spätere Synthesen herstellen lassen. Da die verwendeten Bakterien im Gegensatz zu den Hefen zu einer Transformation von 9H-Carbazol befähigt waren, wurden mit diesen Stämmen Untersuchungen zur mikrobiellen Transformation von insgesamt 9 zusätzlichen stickstoffhaltigen Biarylverbindungen (2,3,4,9-Tetrahydro-1H-carbazol, 9-Methyl-9H-carbazol, Carbazol-9-yl-methanol, Carbazol-9-yl-essigsäure, 3-Carbazol-9-yl-propionsäure, 2-Carbazol-9-yl-ethanol, Acridin, 10H-Acridin-9-on, Phenazin) durchgeführt. Aufgrund der im Unterschied zu bisherigen Publikationen zum Umsatz von Biarylen festgestellten abweichenden Produktbildung bei Inkubation mit 9H-Carbazol wurden die Bakterienstämme für vergleichende Analysen ebenfalls auf die Transformation von Dibenzothiophen sowie 9H-Fluoren geprüft. Insgesamt wurden bei der Transformation der getesteten Biarylverbindungen 55 Produkte untersucht, von denen 34 bislang für Bakterien noch nicht beschrieben wurden. Basierend auf GCMS-, LCMS- und NMR-Analysen konnten insgesamt 29 Verbindungen identifiziert und für 14 Transformationsprodukte anhand der erhaltenen Daten vorläufige Strukturvorschläge unterbreitet werden. Zusätzlich wurde im Rahmen dieser Arbeit für weitere 8 der in den Versuchen gebildeten Produkte bereits eine erste strukturanalytische Charakterisierung vorgenommen. In weiterführenden Versuchen wurden die durch die Bakterienstämme gebildeten Produkte als Substrate eingesetzt, um zu analysieren auf welche Weise die über primäre Hydroxylierungsreaktionen hinausgehenden Transformationen dieser Substanzen erfolgen. Dazu wurden, in erster Linie am Beispiel von Ralstonia spec. SBUG 290, insgesamt 28 der gebildeten Produkte auf einen weiteren Umsatz geprüft, darunter 14 Substanzen, die kommerziell nicht verfügbar sind und daher zuvor in größeren Mengen aus den Transformationsansätzen gereinigt wurden. Basierend auf diesen Untersuchungen konnten schließlich anhand der nachgewiesenen Produkte Aussagen zu den durch die Stämme katalysierten Transformationswegen abgeleitet werden. In Versuchen mit dem rekombinanten Stamm Escherichia coli DH5alpha SBUG 1575, der die Gene bphA1–A3 der Biphenyl-2,3-dioxygenase aus Ralstonia spec. SBUG 290 trägt, wurde die Beteiligung dieses Enzyms am Umsatz der eingesetzten Biarylverbindungen untersucht.
Die Wasserstrahl-Dissektion als eine neue und innovative chirurgische Technik in der Neurochirurgie steht in den letzten Jahren unter besonderer Beobachtung. Bisher wurden nur wenige experimentelle und klinische Untersuchungen zur Anwendung des Wasserstrahl-Dissektors in der Neurochirurgie durchgeführt. Von besonderem Interesse sind die aktuellen Ergebnisse einer Studie an Kadaverschweinegehirnen. Hier konnte eine präzise Hirnparenchymdissektion unter Gewebeschonung und eine enge Korrelation zwischen Wasserstrahldruck und Schnitttiefe unter Verwendung des Wasserstrahl-Dissektors nachgewiesen werden. Außerdem wurde in ersten parallel dazu verlaufenden klinischen Anwendungen bei verschiedenen intrakraniellen Pathologien die einfache und sichere Handhabung des Wasserstrahl-Dissektors unter Beweis gestellt. Der Nachweis einer präzisen Hirnparenchymdissektion bei minimalem Trauma und gleichzeitiger Gefäßschonung ist in in-vivo-Studien bisher jedoch noch nicht erbracht worden. In der vorliegenden vergleichenden in-vivo-Studie wurde der Wasserstrahl-Dissektor „HELIX HYDRO-JET®“ eingesetzt. In Anlehnung an bereits durchgeführte Arbeiten und zur besseren Vergleichbarkeit der Ergebnisse sind mit dem Einsatz einer helikal und kohärenten Düse, zwei in der Vergangenheit häufig genutzte Düsentypen gewählt, getestet und verglichen worden. Die helikale Düse besitzt einen Düsendurchmesser von 120 µm und erzeugt einen bohrerartig gedrehten Wasserstrahl. Dagegen weist die kohärente Düse einen Durchmesser von 100 µm auf und emittiert einen geraden Strahl. Bei beiden Düsentypen betrug der verwendete Arbeitsdruck fünf und zehn bar. Insgesamt wurden an 41 Kaninchen in tiefer Ketanest®-Rompun®-Anästhesie jeweils eine frontale Kortikotomie pro Hemisphäre mit dem Wasserstrahl-Dissektor gesetzt. Nach einem für jedes Tier zuvor festgelegten Zeitraum nach der Dissektion (1, 3, 7 Tage und 6 Wochen) sind die Kaninchen getötet und die Gehirne zur makroskopischen und histologischen Beurteilung entnommen worden. Die histologisch-morphologische Auswertung der Schnittversuche erfolgte unter dem Lichtmikroskop. Neben der allgemeinen Schnittmorphologie wurde ein besonderes Augenmerk auf die erreichten Schnitttiefen, die Präzision der Schnittränder, den Gefäßerhalt innerhalb der Kortikotomie sowie auf die postoperative Ödembildung gerichtet. Mit Hilfe immunhistologischer Färbungen sind daneben die gliöse Narbenbildung (GFAP) und die mikrogliale Entzündungsreaktion (MCA) beurteilt worden. Die Ergebnisse der Schnittmorphologie wurden sowohl quantitativ als auch qualitativ und die der immunhistologischen Untersuchungen semiquantitativ tabellarisch erfasst, beurteilt und statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse der in-vivo-Studie zeigen, dass mit dem Wasserstrahl-Dissektor eine sichere und präzise Dissektion an Kaninchengehirnen möglich ist. Mit beiden Düsentypen ließen sich konstante Schnitttiefen bis drei Millimeter nah an das Corpus callosum erzielen. Bei einem Druck von zehn bar erhöhte sich die Schnitttiefe im Durchschnitt bis auf fünf Millimeter, was teilweise zur Eröffnung der Seitenventrikel führte. Die Beurteilung der Schnittränder zeigte scharfe und präzise Schnitte mit der kohärenten 100 µm Düse. Im Gegensatz dazu waren die Schnittränder bei der helikalen 120 µm Düse eher zerfranst, rau und weniger präzise. Unabhängig vom Arbeitsdruck ließen sich bei beiden Düsentypen innerhalb der Kortikotomie eine Schonung bzw. ein Erhalt der Gefäße nachweisen. Die postoperative Ödembildung ist insgesamt als minimal anzusehen. Die Auswertung der astroglialen und mikroglialen Reaktion entsprach im Verlauf und Verhalten dem typischen Muster nach cerebralen Traumatisierungszuständen. In der statistischen Auswertung aller Ergebnisse konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Düsentypen und den verwendeten Druckstufen hinsichtlich der schnittmorphologischen Eigenschaften und des astroglialen und mikroglialen Reaktionsverhaltens erbracht werden. Trotz der guten Dissektionseigenschaften der kohärenten 100 µm Düse muss auf die mangelnde Zuverlässigkeit bezüglich der Sicherheit in der Funktionalität der Düse hingewiesen werden. Es traten mehrfach Düsenverstopfungen auf. Außerdem waren an vier Hemisphären, die mit der 100 µm Düse bearbeitet wurden, keine Hirndissektionen nachweisbar. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass sich mit der Wasserstrahl-Dissektion sehr präzise und sichere Hirnparenchym-Dissektionen bei minimalen Traumata und unter Schonung der Blutgefäße in-vivo erzielen lassen. Kann hierfür eine klinische Relevanz nachgewiesen werden, so wird die Wasserstrahl-Dissektion einen festen Platz als ein hilfreiches und nützliches Instrumentarium in der Neurochirurgie einnehmen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse sollte für weitere Versuche im Rahmen experimenteller und klinischer Studien im ZNS die helikale 120 µm Düse gewählt werden.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die mit der ersten Ausgabe der "Metai" (1818) von Kristijonas Donelaitis begonnene Rezeption des Dichters und seines Hauptwerkes. Anhand eines Großteils der vorhandenen Einzeltexte (Vorworte von Donelaitis-Ausgaben, Feuilleton der Massenpresse, (literatur)-wissenschaftliche Abhandlungen über den Autor, Lehr- und Schulbücher) über das Leben und Werk von Donelaitis seit der ersten Publikation der Metai, soll gezeigt werden wie stark die Rezeption den jeweils bestehenden politischen Verhältnissen unterliegt, sich ihnen anpasst, ja sogar von ihnen bestimmt wird. Literaturkritik ist keine Wissenschaft sondern eine gesellschaftliche Institution, in der sich gesellschaftliches Wirken widerspiegelt. Sie kann leicht in politisch gewollte Abhängigkeit geraten, was bedeutet, dass die Literaturkritik nicht nur dem Apparat der Kulturindustrie unterworfen ist, sondern zuallererst politischen Vorgaben unterliegt.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Katodenregion einer quecksilberfreien Helium-Xenon Niederdruckentladung im Brennfleckbetrieb experimentell untersucht. Diese Region ist von besonderem Interesse, da sich hier die Elektronenemission, die Erzeugung von Ionen und metastabilen Atomen sowie lebensdauerbegrenzende Prozesse abspielen. Um die Entladung im Brennfleckbetrieb zu realisieren, kam als Katode eine im Rahmen dieser Arbeit entwickelte neuartige planare Geflechtelektrode zum Einsatz. Mit der Methode der ortsaufgelösten Laser-Atom-Absorptionsspektroskopie (LAAS) wurden die absoluten Teilchendichten der zwei untersten angeregten Xe-Atome und die Gastemperatur in der Katodenregion bestimmt. Die Inhomogenität des Spot-Plasmas fand dabei besondere Berücksichtigung. Sowohl die Teilchendichten der zwei untersten angeregten Xe-Atome als auch die Gastemperatur sind unmittelbar vor dem Brennfleck maximal und fallen in axiale und radiale Richtung stark ab. Insbesondere die Gastemperatur beträgt in einem Abstand von 1 mm vor dem Brennfleck circa 650 K und liegt damit deutlich über Raumtemperatur. Des Weiteren ließ sich die Temperatur im Brennfleck auf der Katodenoberfläche mittels optischer Emissionsspektroskopie ermitteln. Dies geschah durch Anpassung des aufgenommenen Spektrums an die Plancksche Strahlungsgleichung. Die Brennflecktemperaturverteilung weißt ein ausgeprägtes Maximum auf, das je nach Entladungsstromstärke maximale Werte zwischen 1414 K bei 40 mA und 1524 K bei 80 mA annimmt. Von diesem Maximum aus wurde ein starker in alle Richtungen nahezu symmetrischer Temperaturabfall festgestellt. Ein technologisch wichtiger Aspekt hinsichtlich der Lebensdauer einer auf Xenon basierenden quecksilberfreien Lampe ist der negative Effekt der Xe-Gasaufzehrung. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die Gasaufzehrung unter Verwendung der planaren Geflechtelektrode im deutlichen Gegensatz zur industriell gefertigten Becherelektrode, wie sie vielfach in Lampen für Lichtwerbung vorkommt, vernachlässigbar klein ist. Dies wird auf die Ausbildung eines heißen Brennflecks und die damit verbundene hohe Katodentemperatur und niedrige Katodenfallspannung zurückgeführt.
Zwang und Impulsivität
(2009)
HINTERGRUND: Unterschiedliche Studien weisen auf einen Zusammenhang zwi-schen Impulsivität und der Entstehung der Zwangserkrankung hin. Dabei kann sich der Zusammenhang zwischen Zwang und Impulsivität auf verschiedene Art und Weise gestalten. Es ist vorstellbar, dass Zwangssymptome bei Überschätzung der eigenen Impulsivität entstehen. Außerdem könnten Zwangssymptome Kompensa-tionsmechanismen darstellen, um einen hohen impulsiven Antrieb unter Kontrolle zu halten. Schließlich ist es möglich, dass sowohl zwanghaftes als auch impulsives Verhalten auf dem Boden gleicher neurobiologischer Fehlfunktionen entsteht. So werden bei der Zwangserkrankung gestörte kognitive und behaviorale Inhibitions-mechanismen vermutet. METHODEN: In der Fall-/ Kontrollstudie werden 18 Zwangserkrankte mit 22 ge-sunden Kontrollprobanden, 23 Patienten mit Depression und 21 Patienten mit An-derer Angsterkrankung verglichen. Es wird untersucht, ob sich Zwangserkrankte durch gestörte behaviorale bzw. kognitive Inhibitionsmechanismen und ein erhöh-tes kognitives Tempo auszeichnen und ob die Überschätzung der eigenen Impulsivi-tät ein Merkmal der Zwangserkrankung darstellt. Zur Messung der objektiven Im-pulsivität werden der Matching-Familiar-Figures-Test, zwei Go/ No-Go-Aufgaben und der Farbe-Wort-Interferenz-Test nach Stroop, zur Messung der subjektiven Impulsivität die Barratt Impulsiveness Scale-11 verwendet. Die statistischen Analy-sen werden mit Hilfe der ANOVA, der linearen Regressionsanalyse, der Berechnung des Korrelationskoeffizienten nach Pearson und des Chi-Quadrat-Tests durchge-führt. ERGEBNISSE: Zwangserkrankte weisen keine kürzeren Reaktionszeiten im MFF-Test, in den Go/ No-Go-Aufgaben oder eine längere Bearbeitungszeit im FWI-Test nach Stroop auf. Sie zeigen keine höheren Punktwerte in der BIS-11. Auch die in der Gruppe der Zwangserkrankten durchgeführten Korrelationsberech-nungen zeigen keinen Zusammenhang zwischen Zwang und Impulsivität. Über die gesamte Stichprobe gemessen erreichen Probanden, die sich hoch impulsiv einschät-zen, aber niedrige objektive Messwerte zeigen, die stärkste Ausprägung von Zwangssymptomatik. Außerdem besteht bei ihnen eine positive Korrelation zwi-schen Zwangssymptomatik und subjektiven Impulsivitätswerten. Zwangserkrankte zeichnen sich zusätzlich durch eine erhöhte Fehlerzahl im MFF-Test und eine län-gere Bearbeitungszeit im Farbwörterlesen des FWI-Test nach Stroop aus. FAZIT: Zwangserkrankte weisen keine höheren objektiven Impulsivitätswerte auf. Sie zeigen keine beeinträchtigten behavioralen oder kognitiven Inhibitionsmecha-nismen. Trotzdem ist Impulsivität bei Zwangserkrankten nicht auszuschließen, da impulsives Verhalten situationsabhängig und abhängig von Emotion und Motivation ist. Außerdem sind die objektiven Messverfahren kritisch zu betrachten. Die Mess-werte der gesamten Stichprobe deuten auf einen Zusammenhang zwischen Zwang und Impulsivität hin. Bei der Ausbildung subklinischer Zwangssymptomatik schei-nen Zwang und Impulsivität Gegenpole darzustellen. Auch scheint die Überschät-zung der eigenen Impulsivität eine Rolle zu spielen. In zukünftigen Studien sollte die Heterogenität der Zwangserkrankung untersucht werden. Eine impulsive Sub-gruppe der Zwangserkrankung ist vorstellbar.
Twinribozyme vermitteln den Austausch eines internen Teilfragments gegen ein extern hinzugefügtes Reparaturoligonukleotid abweichender Sequenz innerhalb einer RNA Sequenz durch ortsspezifische Katalyse zweier Spalt- und Ligationsereignisse. Eine twinribozymvermittelte RNA Sequenzmanipulation kann deshalb zur spezifischen Reparatur genetischer Dispositionen auf mRNA-Ebene verwendet werden. Das Potential von Twinribozymen zur Reparatur kurzer Deletionsmutationen wurde bereits an Modellsystemen erfolgreich demonstriert. Zur Erweiterung der Twinribozym-Strategie hinsichtlich therapeutischer Applikationen wurde ein Twinribozym durch rationales Design mit kombinierter Mutagenese entwickelt, welches die Reparatur einer in frame Deletion eines UCU343-345 Codons innerhalb der onkogenen CTNNB1 mRNA Zielsequenz vermittelt. Mehr als 23% der mutierten CTNNB1 mRNA Zielsequenz konnten in die entsprechende Wildtyp-Sequenz in vitro überführt werden. Eine Twinribozym-vermittelte Reparatur der β-Catenin kodierenden CTNNB1-mRNA könnte deshalb eine Wnt-Liganden abhängige Regulation der Proliferation, Mobilität und Differenzierung von Zellen wiederherstellen.
Ziel der Arbeit war es die Bedeutung des Übergewichts und der Adipositas für die Entstehung von Parodontalerkrankungen unter Berücksichtigung bekannter Risikofaktoren abzuschätzen. Im Rahmen einer bevölkerungsrepräsentativen, randomisierten Querschnittsstudie (SHIP-0) in Nord- und Ostvorpommern wurden 4310 Männer und Frauen im Alter von 20 bis 79 Jahren untersucht. Das Körpergewicht, die Körpergröße, der Taillen- und Hüftumfang, die Entzündungsparameter high-sensitive-CRP, Fibrinogen-Cl und Leukozytenzahl sowie der Plaque- und Blutungsindex, die Taschentiefe, der Attachmenverlust und die Zahnzahl wurden erhoben. Unter Berücksichtigung des Alters und Geschlechts wurden anhand der anthropometrischen Parameter spezifischer BMI- und WHR-Quartile gebildet, welche zur Charakterisierung der Konstitution dienten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Abbhängigkeit der Parodontitisparameter Plaque- , Blutungs-Index, Taschentiefe, Attachmenverlust und Zahnzahl von den Konstitutionsparametern. Ein Anstieg des Parodontitisrisikos vom 1. zum 4. spezifischen BMI- bzw. WHR-Quartil in Form einer Dosis-Wirkungsbeziehung konnte nachgewiesen werden. Das höchste Parodontitisrisiko besaßen adipöse Probanden. Die höchsten Entzündungsmarker wiesen adipöse, parodontal erkrankte SHIP-Teilnehmer auf. Erhöhte Spiegel von Entzündungsmarkern korrelierten mit vergrößerten Attachmentverlusten. Entzündungsmarker modifizieren die Beziehung zwischen der Konstitution und dem Parodontitisrisiko. Die parodontale Destruktion wird vermutlich durch eine subklinische chronische Inflammation hervorgerufen. Diese wird durch Adipokine unterhalten, welche infolge eines gesteigerten Fettgewebsmetabolismus verstärkt sezerniert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse einer deutschlandweiten, schriftlichen Befragung aller im DGU verzeichneten urologischen Einrichtungen (320) analysiert. Aus den zurückgesandten Fragebögen konnten gültige Daten von 197 Kliniken erhoben werden (Responserrate 63%). Erfragt wurden derzeitig Behandlungsstrategien beim lokoregionären PCa insbesondere die gegenwärtigen Konzepte der rPE und der pelvinen Lymphadenektomie. Besonderes Interesse galt der zum Einsatz kommenden Ligationstechniken zum Verschluss der Hauptlymph-bahnen nach pLA. Ziel der Arbeit war es zu klären, ob es, bei eventueller Abhängigkeit der Lymphozelenhäufigkeit von der verwendeten Ligationstechnik, eine Überlegenheit der Fadenligatur gegenüber anderen Verschlusstechniken gibt. Die retropubische rPE ist die dominierende Operationsmethode und kommt in 63% der Kliniken (124) ausschließlich zum Einsatz. Nahezu alle Kliniken (95%) sind mit dem retro-pubischen Zugangsweg vertraut. Die rPE in perinealem Zugang wird an 46 Kliniken (23%) durchgeführt. Die laparoskopische Technik hat Einzug in den klinischen Alltag gehalten und findet in 38 Kliniken (19%) Verwendung. Bezüglich der laparoskopischen Zugangswege lässt sich keine bevorzugte Tendenz zwischen extraperitonealem und transperitonealem Zugang feststellen. Die große Mehrheit der Kliniken (149, 75%) führt in jedem Fall eine pLA im Rahmen einer rPE durch. Ein PSA/Gleason adaptiertes Vorgehen bei der Indikation zur pLA findet sich bei einem Viertel der Kliniken (48, 24%). Gleichzeitig kommt die pLA in der SLN-Technik nur vereinzelt zum Einsatz (12 Kliniken, 6%). Die berichtete Gesamtlymphozelenrate liegt bei 8,8% bei nur marginalen Unterschieden zwischen offener und laparoskopischer OP. Eine therapeutische Intervention ist in einem Drittel aller diagnostizierten Lymphozelen von Nöten. Als häufigste Interventionsmethode erster Wahl findet sich hier die Punktion (55%) vor Drainage (21,5%) und laparoskopischer Fensterung (14%). Erst nach erfolgloser Punktion findet als Alternative neben der Drainage (37%) auch häufiger (27%) die Instillation von Sklerosierungsmitteln Verwendung. Die Versorgung der Hauptlymphwege zeigt bei insgesamt geringen Unterschieden zwischen den verschiedenen Techniken (Faden, Clip, Koagulation) die geringste Lymphozelenrate (7,3%) nach Fadenligatur. Wegen der fehlenden statistischen Signifikanz vermag die vorliegende Arbeit keine sichere Empfehlung aussprechen. Gleichwohl kann durch die empirisch ermittelten Tendenzen, der Verschluss der Hauptlymphbahnen durch die Fadenligatur ungemein befürwortet werden.
Fragestellung: Die organerhaltende Nierentumorchirurgie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms wird der radikalen Tumornephrektomie insbesondere bei elektiver Indikation, d. h. bei intakter kontralateraler Niere, kontrovers gegenüber gestellt. Diese retrospektiv angefertigte Langzeitstudie soll die Effektivität und Sicherheit der Nierenteilresektion anhand von tumorspezifischem Überleben und Lokalrezidivrate sowie die postoperative Entwicklung der Nierenfunktion unter Berücksichtigung einer elektiven oder imperativen Operationsindikation untersuchen. Gleichzeitig dienen die Ergebnisse der Qualitätskontrolle für die Klinik für Urologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald. Patienten und Methode: Von 134 Patienten, die zwischen 1983 und 2003 organerhaltend wegen eines Nierenzellkarzinoms operiert worden sind (101 elektiv, 33 imperativ bei Einzelniere, bilateralen Tumoren oder Niereninsuffizienz) werden 115 Patienten nachbeobachtet (mittlere Nachbeobachtungszeit 69 Monate). Neben tumor- und patientenbezogenen Daten werden das postoperative Überleben, Tumorrezidive und die Gasamtnierenfunktion erfasst. Ergebnisse: Die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für die elektive Indikation 94,3% und für die imperative Indikation 86,3%. Bei 5,6% der Patienten der elektiven Gruppe wird ein Lokalrezidiv diagnostiziert, während 20% der imperativen Gruppe von einem solchen betroffen sind. Für das papilläre Nierenzellkarzinom ergibt sich keine signifikante Häufung von Lokalrezidiven oder eine schlechtere Prognose. Die präoperative Nierenfunktion unterscheidet sich selektionsbedingt bei beiden Indikationen. In der elektiven Gruppe ist zwar 5 Jahre postoperativ ein signifikanter Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen, jedoch bleiben die Werte innerhalb des Normbereiches. Die Nierenfunktion der imperativen Gruppe ist bereits präoperativ vermindert und zeigt im Verlauf keine signifikante Verschlechterung. Schlussfolgerung: Das Langzeitüberleben nach organerhaltender Nierentumorchirurgie entspricht dem nach radikaler Tumornephrektomie. Zum Schutz des Nierenparenchyms und somit zum Erhalt von Lebensqualität für den Patienten muss die Nierenteilresektion bei resezierbarem Tumor als Standardtherapie angesehen werden.
Die von uns erhobenen Daten belegen eine transiente Dysfunktion des angeborenen und des adaptiven Immunsystems nach chirurgischen Operationen. Übereinstimmend mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen beobachteten wir eine Suppression des angeborenen Immunsystems mit einer reduzierten monozytären HLA– DR Expression im postoperativen Verlauf. Diese war abhängig von der Größe des Eingriffes. Die Intensität und Länge dieser postoperativen Immundysfunktion korrelierte mit der Schwere des chirurgischen Traumas. Patienten mit einer stärkeren und länger andauernden Immunsuppression haben dementsprechend ein erhöhtes Risiko für postoperative, infektiöse Komplikationen. Schwer septische Patienten zeigten unabhängig vom Outcome im Verlauf keinen Anstieg der Expressionsniveaus und verblieben in einem immunparalytischen Zustand. Im Gegensatz dazu stieg bei Patienten ohne postoperative Komplikationen die HLA– DR Expression zwischen dem ersten und dritten postoperativen Tag signifikant an. Ein Zusammenhang mit dem Auftreten einer postoperativen schweren Sepsis, in unserem Patientenkollektiv meist am 6 Tag postoperativ auftretend wird durch unsere Daten nahe gelegt. Die Einteilung der Sepsis in Typ A und Typ B verbindet die postoperativ vorhandene Immunsuppression chirurgischer Patienten mit dem dadurch gesteigerten Risiko einer schweren Sepsis. Bei Patienten mit einer Typ B Sepsis ist das Immunsystem aufgrund der vorhergehenden Operation wesentlich eingeschränkt. Insbesondere im Zusammenhang mit dem weitaus schlechteren Outcome bei Patienten mit Typ B Sepsis ist eine frühzeitige Bestimmung des Immunstatus postoperativ als präventive Maßnahme zur frühzeitigen Erkennung dieser Erkrankung sinnvoll. Eine präoperative Disposition für einen komplizierten Verlauf charakterisiert durch eine verminderte Oberflächenaktivität der Monozyten, wie sie von anderen Arbeitsgruppen bei Malignomen beobachtet wurde konnte nicht nachgewiesen werden. Ebenfalls veränderten neoadjuvante Therapieschemen weder die prä-, noch die postoperative Expression von HLADR Molekülen auf der Oberfläche von Monozyten. Neben dem angeborenen Immunsystem kam es nach großen chirurgischen Eingriffen zu einer Alteration der adaptiven Abwehr. Alle in unserer Studie eingeschlos- senen Patienten waren postoperativ von einer generalisierten Reduktion der transkriptionalen Aktivität der T– Zellen betroffen, diese war bei Patienten mit septischen Komplikationen stärker ausgeprägt. Die Ursachen für die schnelle Änderung des Phänotyps der Monozyten und T– Lymphozyten nach chirurgischen Eingriffen müssen in weiteren Untersuchungen genauer analysiert werden. Unsere Resultate belegen, dass die Determination von Monozyten und T– Zell Parametern zur frühzeitigen Identifikation von Hochri- sikopatienten nach chirurgischen Eingriffen sinnvoll ist. In weiteren prospektiven Studien muss geklärt werden, ob die Dynamik der HLA– DR Expression auf Monozyten auch bei größeren Patientenkollektiven eine Vorhersage für postoperative Komplikationen zulässt. Weiterhin ist fraglich ob mit der Microarray Technologie und der damit identifizierbaren Genexpression eine genaue Analyse der Abwehrlage des Patienten möglich ist. Der Vergleich der Komorbiditätsfaktoren Alter und BMI zeigte vermehrt Komplikationen und eine verminderte HLA– DR Expression in der Gruppe der übergewichtigen Patienten. Wir konnten in unserer Studie zeigen, dass Patienten mit einem erhöhten BMI ein höheres Risiko für postoperative Komplikationen haben. Insbesondere zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate der schwereren Sepsis bei Patienten mit einem BMI >30. Die Nutzung des BMI zur Ergänzung bereits bestehender Risikostratifizierungssysteme scheint sinnvoll. Mit den unterschiedlichen Risikostratifizierungen konnten Patienten mit einer eingeschränkten postoperativen HLA- DR Expression identifiziert werden. Insbesondere bei Patienten, die mit der modifizierten Risikostratifizierung beurteilt wurden waren diese Unterschiede hochsignifikant.