Doctoral Thesis
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Theoretischer Hintergrund: Studien, die eine kultursensible Notfallversorgung thematisieren, beziehen sich vorwiegend auf den Bereich der Notaufnahme und berichten eine höhere Inanspruchnahme durch Migranten sowie eine geringere Versorgungszufriedenheit von Migranten, jeweils im Vergleich zur Mehrheitsbevölkerung. Für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung existieren vereinzelte Studien, deren Ergebnisse im Kontext des anglo-amerikanischen Modells zu interpretieren sind. Die vorliegenden Studien dieser Dissertation beziehen sich auf die präklinische Notfallversorgung in Deutschland und werden damit einhergehend im Kontext des hier praktizierten franko-germanischen Modells interpretiert. Studie 1: Als ursächlich für eine überproportional häufige Inanspruchnahme von Notaufnahmen durch Migranten werden u.a. Wissensdefizite über das Gesundheitssystem und Sprachbarrieren angeführt. Für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung wurde vereinzelt berichtet, dass Sprachbarrieren hemmend auf die Inanspruchnahme des Notrufes wirken. Migrationsspezifische Einflussfaktoren auf die Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung wurden bisher nicht untersucht. Studie 2: Erfahrungen des Personals im präklinischen Bereich deuten auf Herausforderungen infolge kulturbedingt unterschiedlicher Verhaltensweisen hin. Um diesen Herausforderungen angemessen zu begegnen, wird eine Vermittlung interkultureller Kompetenzen befürwortet. Inwiefern konzeptionelle Grundlagen der in der medizinischen Versorgung/Pflege vorhandenen Ansätze für den Bereich der präklinischen Notfallversorgung relevant sind, wurde bisher nicht eruiert. Studie 3: Studien mit Bezug zur Zufriedenheit mit der Notaufnahme implizieren u.a. migrationsspezifische und servicebezogene Einflussfaktoren. Vergleiche zwischen Migranten und der Mehrheitsbevölkerung ergaben, dass Erstere das Personal in Notaufnahmen als weniger freundlich/fürsorglich beurteilten. Für den präklinischen Bereich sind vereinzelte Daten, ohne Berücksichtigung migrationsspezifischer Faktoren vorhanden. Methode: Studie 1 und Studie 3 basieren auf einem querschnittlichen Design. Die verwendeten Fragebögen wurden jeweils in einem konsekutiven Prozess entwickelt. Studie 2 basiert auf einem qualitativen Design. Ergebnisse: Die Untersuchung der Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung ergab, dass ein niedriger/mittlerer Bildungsabschluss signifikant positiv mit dieser assoziiert war. Weiterhin wurde festgestellt, dass Migranten, die nicht in Deutschland geboren sind, präklinische Notfallversorgung weniger häufig in Anspruch nehmen als Migranten, deren Geburtsland Deutschland ist. Bezogen auf die Vermittlung Interkultureller Kompetenzen wurde übergreifend häufig von Migranten und von Experten die Aneignung kulturellen Wissens befürwortet. Darüber hinaus thematisierten v.a. Migranten soziale/emotionale und kommunikative Kompetenzen des Rettungsdienstpersonals. Vorrangig von Experten wurde auf die Achtsamkeit gegenüber der eigenen Kultur hingewiesen, die gleichsam als Voraussetzung für die Entwicklung einer Achtsamkeit gegenüber kulturellen Unterschieden angesehen wurde. Ferner zeigen die Ergebnisse, dass personenbezogene Faktoren 7.1% der Varianz von Zufriedenheit mit der präklinischen Notfallversorgung aufklären. Ungeachtet dessen sind keine/geringe Kenntnisse der deutschen Sprache signifikant negativ mit der Versorgungszufriedenheit assoziiert. Die servicebezogenen Faktoren hingegen klären 47.3% der Varianz von Zufriedenheit mit der präklinischen Notfallversorgung auf. Diskussion: Bzgl. des Einflusses der Variable Immigration auf die Inanspruchnahme liegt die Vermutung einer Orientierung an Versorgungsstrukturen aus dem Herkunftsland nahe. Die Ergebnisse der Studie 2 weisen darauf hin, dass die im Zusammenhang mit sozialen/emotionalen Kompetenzen genannten Umgangsformen im Einklang mit den Ergebnissen der Studie 3 stehen, die den maßgeblichen Einfluss genannter Kompetenzen auf die präklinische Versorgungszufriedenheit unterstreichen. Vergleichbar mit Ergebnissen aus dem Bereich Notaufnahme wurde in Studie 3 eine signifikant negative Assoziation zwischen keinen/geringen Sprachkenntnissen und der präklinischen Versorgungszufriedenheit festgestellt. Limitationen: Trotz mehrsprachig eingesetzter Befragungsinstrumente sind Migranten mit begrenzten Sprachkenntnissen in den vorliegenden Studien unterrepräsentiert. Des Weiteren wurden Daten über Notfallereignisse in Form von Selbstberichten erfasst, so dass Erinne-rungsverzerrungen bei der Beantwortung der Fragen nicht auszuschließen sind. Fazit/Ausblick: Mit Hilfe der vorliegenden Studien konnten grundlegende Aspekte der präklinischen Notfallversorgungsforschung unter Berücksichtigung migrationsspezifischer Faktoren identifiziert werden. Weiterführende Studien sollten v.a. Migranten einbeziehen, die aufgrund begrenzter Sprachkenntnisse größeren Herausforderungen gegenüberstehen, insbesondere die Inanspruchnahme präklinischer Notfallversorgung betreffend.
The thesis deals with ions stored in an electrostatic ion beam trap. In the first part of the thesis the so-called self-synchronization effect is discussed. It is demonstrated that the time a bunch of injected ions is conserved by the self-synchronization effect depends on the number of injected ions. In the second part of the thesis the cooling of small anionic cobalt and copper clusters is addressed. Measurements on anionic copper clusters consisting of four to seven atoms are presented and the decay of hot clusters is observed in order to draw conclusions on the internal temperature and the cooling process itself. Afterwards measurements on Co4- are discussed and a measurement scheme based on laser induced delayed electron emission is presented enabling to monitor the internal energy distribution of the clusters over storage time in a temperature-controlled environment. The cooling of initially hot clusters as well as the heating of initially cold clusters were observed.
Theoretischer Hintergrund Panikattacken (PA) sind ein in der Bevölkerung häufig auftretendes Phänomen, wie repräsentative epidemiologische Studien zeigen: Bis zu 20% der Personen erleben mindestens einmal im Leben einen Angstanfall oder eine Panikattacke; davon erfüllen aber nicht alle die geforderten Symptomkriterien einer klinisch relevanten »vollständigen Panikattacke«. Ein Teil der betroffenen Personen (ca. 2 – 4 %) erlebt weitere Panikattacken und erfüllt zudem die weiteren Diagnosekriterien einer Panikstörung. Lerntheoretische Modelle sehen eine besonders intensive, sogenannte initiale Panikattacke (iPA) als entscheidendes konditionierendes Ereignis für die Entwicklung einer Panikstörung. Dabei wird angenommen, dass neben der symptomatischen Schwere der Panikattacke weitere Faktoren die Krankheitsentwicklung beeinflussen. Relevant scheinen in dem vermuteten multifaktoriellen ätiologischen Geschehen u. a. sowohl Belastungen durch kritische Lebensereignisse als auch in zeitlicher Nähe zur iPA vorliegende psychische Erkrankungen zu sein. Eine weitere wichtige Rolle scheinen Charakteristika der iPA selbst sowie die Verarbeitung der Attacke und die Reaktion auf sie zu spielen. Die vorliegende Arbeit dient der vergleichenden Untersuchung initialer Panikattacken in einer bevölkerungsbasierten und in einer klinischen Stichprobe. Sie zielt auf die Identifizierung und Differenzierung möglicher, die Entwicklung einer Panikstörung begleitender Faktoren ab. Methode Die vorliegende Untersuchung basiert auf zwei Stichproben. Befragungsdaten der Study of Health in Pomerania – Life-Events and Gene-Environment Interaction in Depression (SHIPLEGENDE) bilden die Grundlage der bevölkerungsbasierten Stichprobe (N = 2400). Die Daten der klinischen Stichprobe (N = 234) wurden einerseits der Studie Mechanism of Action in CBT (MAC) entnommen; andererseits stammen sie von Patienten des ZPP des Instituts für Psychologie an der Universität Greifswald. Für die Untersuchung wurden übereinstimmende Erhebungsinstrumente und Auswertungsmethoden verwendet. Die iPA wurde mit dem neu entwickelten Interview zur Erfassung der initialen Panikattacke (iPA-Interview) erhoben. Psychische Störungen wurden strukturiert mittels der computergestützten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (M-CIDI) erfasst. Die Stralsunder Ereignisliste (SEL) diente zur strukturierten Erhebung kritischer Lebensereignisse. Ergebnisse Rund 16 % der Befragten gaben an, mindestens einmal im Leben anfallartige Ängste erlebt zu haben. Knapp die Hälfte dieser Personen (7.6% aller Befragten) erlebte vollständige PA. Von diesen erfüllten ca. 46% die Kriterien einer Panikstörung (PD), ca. 18.4% im Zusammenhang mit einer komorbiden Agoraphobie. Initiale Panikattacken am Beginn einer Panikstörung waren nicht nur symptomatisch schwerer, sondern auch häufiger von einem Gefühl der Hilflosigkeit und Todesangst begleitet – insbesondere, wenn sie außerhalb des eigenen Zuhauses au traten. Sie verunsicherten anhaltend, initiierten als Bewältigungsversuche Selbstbeobachtung, häufige Arztbesuche und – sofern eine komorbide Agoraphobie vorlag – die Vermeidung von Situationen. Bereits im Vorfeld, aber auch nach der iPA, zeigte sich in beiden Stichproben eine erhöhte Komorbiditätsrate – vor allem bei Personen, die die Kriterien von PD und Agoraphobie erfüllten. Kritische Lebensereignisse traten häufiger im Vorfeld der Entwicklung von PD auf. Anhaltend belastende Lebensbedingungen schienen die Entwicklung einer komorbiden Agoraphobie zu begünstigen. Schlussfolgerungen Auf der Basis der vergleichenden Untersuchung einer bevölkerungsbasierten und einer klinischen Stichprobe unter Verwendung einer übereinstimmenden Methodik konnte bestätigt werden, dass initiale Panikattacken ausschlaggebende Ereignisse in der Entwicklung von PD darstellen, was im Einklang mit lerntheoretischen Modellen der PD steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass nicht nur die iPA an sich, sondern auch Faktoren im zeitlichen Umfeld der iPA Einfluss auf die Krankheitsentwicklung haben können. Die erhöhte Komorbiditätsrate bei Vorliegen sowohl isolierter PA als auch PD zeigt, dass Panik häufig im Umfeld weiterer psychischer Auffälligkeiten auftritt. Diese Erkenntnis sowie der Befund, dass besonders anhaltende Belastungen schweren Formen der Panik vorausgehen, könnte als Ansatzpunkt zur Prävention und (Früh-)Intervention genutzt werden. Die Befunde dieser Untersuchung dürfen aufgrund der Erhebung im Querschnitt nicht kausal interpretiert werden und müssen noch durch eine Erhebung im Längsschnitt bestätigt werden. Dennoch sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit für ein multifaktorielles Bedingungsgefüge der Ätiologie der Panikstörung.
Prognostische Parameter bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie im Krankheitsverlauf
(2016)
Einleitung: Die Pulmonal Arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende, häufig tödliche Erkrankung, welche die Lebensqualität der Patienten progredient einschränkt. Sowohl um Betroffene über ihre Prognose zu informieren, als auch um mögliche Zielparameter für die Therapie zu identifizieren, sind prognostisch relevante Befunde essentiell. Diese Arbeit hat daher das Ziel, für die Prognose signifikante Parameter zu ermitteln. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv 102 Patienten mit IPAH sowie CTD assoziierter PAH, welche in einem Zeitraum von 1996–2013 monozentrisch an der Universitätsmedizin Greifswald diagnostiziert sowie therapiert wurden. Hierbei erhoben wir patientenbezogene Parameter wie Alter, Geschlecht, initiale Therapie und Krankheitsklassifikation. Anhand dieser teilten wir die Population in Gruppen und verglichen sie mittels Log-Rank-Test. Außerdem erfassten wir Parameter verschiedener diagnostischer Verfahren sowohl vor Beginn einer PAH spezifischen Therapie, als auch 3–15 Monate nach Einleitung. Wir untersuchten die Bedeutung dieser Parameter für das Überleben mittels Cox-Regression für den Zeitpunkt vor Therapiebeginn und im Verlauf. Ergebnisse: Nach Ausschluss aufgrund eines PAPm <25 mmHg blieben 87 Patienten unter Betrachtung. Die 1-,2-,3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in der IPAH Gruppe 79 %, 65 %, 55 % und 42 %, in der CTD Gruppe 88 %, 83 %, 59 % sowie 39 %. Insgesamt waren 27 der untersuchten Patienten männlich, 60 weiblich. In der IPAH Gruppe befanden sich 62 Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 39 % zu 61 %, in der CTD Gruppe mit 25 Patienten lag das Verhältnis bei 12 % zu 88 %. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PAH-Subklasse auf die Prognose. Auch für das Geschlecht, die initiale Therapie sowie die Zeitlänge der Dyspnoe-Symptomatik vor Diagnosestellung konnte kein signifikanter Effekt ermittelt werden. Vor Therapiebeginn zeigten sich bei den spiroergometrischen Parametern die maximale Leistung, die Belastungsdauer, der VE/VCO2-Slope, die HFRuhe, die VO2peak, der PETCO2max, die VO2AT, der O2-Puls, das EQCO2AT und der PETCO2AT univariat als signifikant für das Überleben. Multivariat blieben die Belastungsdauer und die HFRuhe signifikant. Univariat signifikant vor Therapie waren des Weiteren das Alter, das HZV und der CI, die PVR sowie der RAPm und die SvO2, die TLCO, der Hb-Wert, der RVEDD, die TAPSE und die S´. Im Verlauf zeigten sich das Alter, die Belastungsdauer und die maximale Leistung,die VO2peak, der VE/VCO2-Slope, der PETCO2max, der O2-Puls, die TLCO und KCO sowie die TAPSE und der LVEDD als univariat signifikante Prognoseparameter.
Staphylococcus aureus is present in around a third of the human population as a constant commensal in the anterior nares, in a third as an intermittent commensal, and a third are non-carriers. However, S. aureus is also a dangerous pathogen, responsible for many types of infections. Recently, the emerging of methicillin-resistant S. aureus strains has aggravated the health problem. Treating infections caused by the invasive strains has become ineffective with conventional antibiotics. Noticeably, transmission of S. aureus has occurred not only in healthcare settings but also in the community; furthermore, transmission between humans and domestic animals has been reported. Although studies about host-pathogen interactions of S. aureus have advanced our knowledge in the last decades, we still have not fully understood mechanisms of the immune system in responses to S. aureus. The aim of this study is to unravel interactions of the human adaptive immune system to selected S. aureus virulence factors. In particular, the study focuses on two aspects: the reaction of human antibodies to the bacterial extracellular proteins in S. aureus-induced furunculosis with an emphasis on Panton-Valentine Leukocidin and responses of the adaptive immune system to membrane-bound lipoproteins of S. aureus. Furunculosis is a variety of hair follicle infection in which S. aureus is one of the chief causal pathogens involved. The corresponding bacterial strains are generally capable of producing of a pore-forming toxin, known as Panton-Valentine Leukocidin (PVL). Recently, the emerging of pvl-positive methicillin-resistant S. aureus has become a problem for treating the bacterially caused furuncles. Colonization with the bacteria is a risk factor for development of chronic or recurrent boils. It is not yet known why furunculosis patients are largely infants or young adults. In this context, we untangled the responses of antibody IgG antibodies to S. aureus extra-cellular factors, notably the PVL toxin, in families in which the patients were children. Multiplex PCR demonstrated that S. aureus clones, isolated from the patients’ wounds but also from the nares of family members, harbored genes coding for PVL toxin. Spa-typing highlighted that bacterial genotypes were very similar in each family. This suggests that transmission of pvl-positive S. aureus took place between family members. The finding also raises the question why only the young patients but not family members who were colonized by the same S. aureus clones suffered from furunculosis. 2D immune proteomics procedures showed a tendency of higher IgG titers against bacterial virulence factors in family healthy members than in patients. PVL-specific antibodies were measured using ELISA, in which patients’ PVL-specific IgG titers were low. This supports the idea that antibodies, probably in conjunction with T cells, might contribute to clinical protection in furunculosis. This research will serve as a foundation for future studies, in which our results should be validated in a larger cohort. Among S. aureus’ virulence factors are lipoproteins, which are anchored in the bacterial cell membrane. Lipoproteins perform various functions in colonization, immune evasion, and immunomodulation. These proteins are potent activators of the complex of innate immune receptors termed Toll-like receptors (TLR) 2 and 6. This study addressed the specific B-cell and T-cell responses to lipoproteins in human S. aureus carriers and non-carriers. 2D immune proteomics and ELISA approaches revealed that titers of serum antibody (IgG) binding to the S. aureus lipoproteins were very low or even unmeasurable in healthy individuals except for the lipoprotein SaeP. Only patients with cystic fibrosis or epidermolysis bullosa who were heavily exposed to the bacteria, generated an antibody response also to lipoproteins. Proliferation assays and cytokine profiling data showed only subtle responses of T cells in healthy individuals; three out of eight tested lipoproteins did not elicit proliferation. Hence, the robust activation of the innate immune system by S. aureus lipoproteins does not translate into a strong adaptive immune response. Reasons for this may be inaccessibility of lipoproteins for B cells as well as ineffective processing and presentation of the antigens to T cells. The main findings implicate that family members can serve as S. aureus reservoirs causing recurrent furunculosis in young patients and that antibodies may provide partial protection from such infections by S. aureus. We have found that, different from proteins that are secreted by S. aureus, lipoproteins which anchored in the bacterial cell membrane, do not trigger strong responses from the human adaptive immune system. This suggests that these proteins remain mostly hidden in the bacterial cell-wall.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive malignancy and projected to be the third leading cause of cancer related death by 2030. Despite extensive knowledge and insights into biological properties and genetic aberrations of pancreatic ductal adenocarcinoma cells, therapeutic options remain temporary and ineffective. One plausible explanation for the futile response to therapy is an insufficient and nonspecific delivery of anticancer drugs to the tumor site. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) coupled with siRNA targeted against the cell cycle specific serine-threonine-kinase, Polo-like kinase-1 (siPLK1-StAv-SPIONs) could serve a dual purpose for delivery of siPLK1 to tumor and noninvasive assessment of delivery in vivo. siPLK1-StAv-SPIONs were designed as theranostics to function via a membrane translocation peptide (MPAP-) as well as a tumor selective peptide (EPPT-1) to increase intracellular delivery and tumor specificity, respectively. In vitro and in vivo experiments using a syngenic orthotopic PDAC model as well as the endogenous LSL-KrasG12D,LSL-Trp53R172H,Pdx-1-Cre model revealed significant accumulation of siPLK1-StAv-SPIONs in PDAC resulting in efficient PLK1 silencing. Tumor specific silencing of PLK1 halts tumor growth, marked by decrease in tumor cell proliferation and increase in apoptosis. siPLK1-StAv-SPIONs are well tolerated with no observed systemic side effects. Our data suggests, siPLK1-StAv-SPIONs with dual specificity residues for tumor targeting and membrane translocation, represent an exciting opportunity for targeted therapy in PDAC.