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Trotz der kontinuierlichen Weiterentwicklung der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen stellt die koronare Herzkrankheit (KHK) und deren Folgen auch zukünftig eine große Herausforderung in der Medizin dar. Es besteht ein kritischer Bedarf für einen nicht-invasiven Biomarker, um Patienten mit dem größten Risiko für ein akutes pathologisches Ereignis bereits vor der klinischen Manifestation zu identifizieren. Ein solcher Biomarker wird auch für die schnelle Diagnosestellung bei symptomatisch auffälligen Patienten benötigt, bei denen die bisher etablierten Marker (Troponin, CK - Kreatinkinase) noch nicht nachweisbar sind. Als potenzieller Kandidat für einen solchen Biomarker könnten zirkulierende Endothelzellen (cEC) in Frage kommen. Obwohl die Rolle der cEC im akuten Myokardinfarkt (MI) noch nicht vollständig geklärt ist, legen die bisherigen Untersuchungen nahe, dass cEC eine differentialdiagnostische Möglichkeit für die Myokardinfarktpatienten in der so genannten ''Twighlight Zone'' - die Zeit zwischen ischämischem Ereignis und Nachweis von Troponin im Blut - sein können. Ziel dieser Untersuchung war daher, eine Einsicht in die komplexe methodische Quantifizierung der cEC und deren potentielle diagnostischen und prognostischen Rolle bei Patienten mit MI zu liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurden 31 Patienten mit Myokardinfarkt eingeschlossen, 14 mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction/STEMI) und 17 mit nicht ST-Hebungsinfarkt (non ST-elevation myocardial infarction/NSTEMI). Als Kontrolle wurden 12 gesunden Probanden (Blutspender) ohne das Vorliegen einer KHK in der Anamnese gewonnen. Mittels Durchflusszytometrie wurden cEC der Patienten und der Kontrollgruppe bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg der cEC bei Infarktpatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war zwischen STEMI- und NSTEMI-Gruppe sowie STEMI- und Kontrollgruppe von statistischer Signifikanz. Des Weiteren wurde in Übereinstimmung mit anderen Untersuchungen keine
Korrelation zwischen cEC-Anzahl und den kardialen Enzymen (Troponin und CK) nachgewiesen. Bezüglich der prognostischen Bedeutung der cEC konnte in dieser Arbeit eine signifikante Korrelation der cEC mit dem GRACE-Score (in hospital risk of death and 6-month probability of death) bei den Patienten adjustiert für Alter, BMI und CRP nachgewiesen werden. Diese Studie gibt erste Hinweise darauf, dass cEC als additive Biomarker bei der Diagnose des Myokardinfarktes eingesetzt werden könnten, wobei weitere klinische Studien klären sollten, inwieweit cEC für diagnostische als auch prognostische Zwecke dienen könnten.
Modulation der biologischen Wirkung von MikroRNA-1 mittels chemischer Modifikation des RNA-Moleküls
(2021)
In vielen Malignitäten kann eine Dysregulation von miR beobachtet werden. Die reduzierte Expression dieser kleinen, nicht-codierenden RNA resultiert in verlängertem Tumorüberleben, einer gesteigerten Proliferationsrate, verbesserter Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen [1, 2]. Da miR-1 in ihrer Funktion als Tumorsuppressor mehrere onkogene Signal- und Effektorkaskaden supprimieren kann, ist die Erforschung ihres therapeutischen Potenzials von gesteigertem Interesse [1]. Dies zu realisieren eignen sich Prostatakarzinomzellen in besonderem Maße, da dort endogene miR-1 enorm herunterreguliert ist [157].
Die vorliegende Arbeit untersuchte die miR-1 Re-Expressionstherapie zur Hemmung der Tumorprogression auf molekularer Ebene an Prostatakarzinomzellen mit synthetischen miR-1 Molekülen. Darüber hinaus wurde die synthetische miR-1 durch unterschiedliche Substituenten modifiziert, um zu evaluieren ob diese Modifikationen Einfluss auf die biologische Wirkung auf die untersuchten Prostatakarzinomzelllinien haben. Ein weiterer Fokus lag dabei auf der Fragestellung, ob die Position und die chemischen Eigenschaften der Substituenten selbst einen Einfluss auf die miR-1 Effekte ausüben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der intrazellulären miR-1 Spiegel durch die unmodifizierte, synthetische miR-1 bereits einen hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die chemisch synthetisierte und modifizierte miR-1, der unveränderten, synthetischen miR-1 in ihrer tumorsupprimierenden Funktion überlegen sein kann.
Die antiproliferative Wirksamkeit der modifizierten miR-1 Moleküle hing jedoch eher von der Position, als von der Art des modifizierten Nukleotids ab. Es konnte gezeigt werden, dass, unabhängig vom Substituenten, Modifikationen an vermutlich kritischen Positionen sogar ein gesteigertes Tumorwachstum zur Folge hatten. Substituenten an ungünstigen Positionen konnten zu Reduktion der antiproliferativen Effekte von miR-1-Molekülen und somit sogar zu vermehrten Tumorwachstum führen. Dies bietet die Möglichkeit, durch die Auswahl gut charakterisierter miR mit hohem antiproliferativem Potenzial maßgeschneiderte, synthetisch modifizierte miR für die zukünftige, individualisierte Therapie verschiedener Krebsentitäten zu entwickeln.
Störungen im Calcium- und Phosphatstoffwechsel bei chronisch Nierenkranken führen zur sogenannten „Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder“ (CKD-MBD). Die CKD- MBD umfasst neben laborchemischen Veränderungen und Knochenerkrankungen vor allem Gefäßverkalkungen. Letztere sind aktive vaskuläre Umbauprozesse und finden sich insbesondere in der Tunica media arterieller Gefäße, mit einer Assoziation zu einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität.
Ziel dieser Arbeit war es, vertiefende Einblicke in den Prozess der vaskulären Kalzifikation zu erlangen. Hierbei sollte die Frage geklärt werden, über welche Signalwege das in urämischen Gefäßen überexprimierte TGF-ß1 möglicherweise zur Inhibition vaskulärer Kalzifikation beiträgt und ob eine Beeinflussung möglich ist.
Zur Klärung dieses Sachverhalts wurde ein in vitro Zellkulturmodell (human vascular smooth muscle cells, hVSMCs) durch Zusatz von erhöhtem Calcium- und Phosphat etabliert, ähnlich den laborchemischen Veränderungen bei CKD-MBD. Die kalzifikationsbeeinflussende Rolle von TGF-ß1 sollte geklärt und mit dem SAPK/JNK (stress- activated protein-kinase/ c-Jun N-terminale Kinase) Signalweg eine mögliche Interaktion dieser beiden Signalkaskaden identifiziert werden. Außerdem sollte der Stellenwert der Apoptose sowie der osteogenen Differenzierung im Prozess vaskulärer Kalzifikation analysiert werden.
TGF-ß1 zeigte eine konzentrationsabhängige, kalzifikationsinhibierende Wirkung. TGF-ß1 vermittelte diesen Effekt unter anderem über Phosphorylierung der Proteinkinase SAPK/JNK, die im Zusammenhang mit Apoptose, Zellproliferation und Differenzierungsprozessen steht. Weiterhin konnte bestätigt werden, dass die Apoptose eine wichtige Rolle bei der Initiation der vaskulären Kalzifikation spielt.
Die weiterführende Erforschung der Interaktion des SAPK/JNK Signalwegs mit TGF-ß1 und einem damit verbundenem, potentiellen Therapieansatz bei Patienten mit vaskulärer Kalzifikation sollte in vivo in einem Tiermodell untersucht werden, insbesondere um herauszufinden, ob der Signalweg ohne Beeinträchtigung wichtiger zellulärer Funktionen beeinflusst werden kann. Sowohl TGF-ß1 als auch SAPK/JNK könnten mögliche Targets für neue therapeutische Strategien wie die Entwicklung von sog. „biased ligands“ darstellen, welche selektiv bestimmte Signalwege regulieren können.
Ausgewählte Lyrik
(2021)
Dieser Beitrag führt in den Stand und den regulatorischen Rahmen der Sektorenkopplung im Status quo ein. Ein Fokus wird dabei auf die Erreichung der Klimaschutzziele gelegt. Zur Systematisierung wurde ein Systembild, welches die wesentlichen Anknüpfungspunkte darstellt, entwickelt und dargestellt. Anhand dessen wird der technisch-systemische Rahmen der Sektorenkopplung erläutert und zentrale ökonomische Aspekte aufzeigt. Daran anknüpfend wird zudem die Begrifflichkeit der "Sektorenkopplung" untersucht. Anschließend wird der regulatorische Rahmen der Sektorenkopplung für die Sektoren Energiewirtschaft, Industrie, Verkehr, Gebäude und Landwirtschaft sowie der Abfallwirtschaft untersucht und dargestellt. Die Betrachtung dieser Sektoren geht davon aus, dass diese zukünftig auf Basis von erneuerbar erzeugtem Strom direkt oder indirekt elektrifiziert und verknüpft werden. Die Darstellung der institutionellen Regelungen im Status quo gibt einen strukturierten Überblick über das bestehende System und zeigt rechtliche Ansatzpunkte bzw. eventuelle Regelungslücken hinsichtlich bestehender und zukünftiger Herausforderungen für das Ziel einer nachhaltigen Sektorenkopplung auf.
Die Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse stellt eine neue nicht-invasive Methode zur Evaluation des Dialyseerfolges dar.
Ziel dieser Studie ist es die endexspiratorische Ammoniakkonzentration von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse zu messen, um einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während des Dialysevorganges nachzuweisen. Des Weiteren gilt es Einflussfaktoren auf die endexspiratorische Ammoniakkonzentration vor der Dialyse zu finden sowie eine mögliche positive Korrelation zwischen der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration und der Harnstoffkonzentration im Blut zu untersuchen.
Insgesamt wurden 45 Dialysepatienten (22 Frauen, 23 Männer) im Alter zwischen
dem 28. und dem 85. Lebensjahren für diese Studie rekrutiert. Es erfolgte eine standardisierte Befragung der Patienten bezüglich ihrer Vorerkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren. Die restlichen relevanten Diagnosen wurden aus den Krankenunterlagen entnommen. Neben der Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgten laborchemische Bestimmungen der Ammoniakkonzentration im EDTA-Blut ebenfalls vor und nach der Dialyse. Auch weitere Laborparameter, wie Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, Harnstoff, Kreatinin sowie Hämoglobin HbA1c wurden mitbestimmt. Die Analyse der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgte mittels des durchstimmbaren Infrarotdiodenlasers unter der Anwendung der Absorptionsspektroskopie als eine hoch sensitive und selektive Methode zur Bestimmung der organischen Atembestandteile.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen im Verlauf der Dialyse (mediane Werte: von 236,3 ppb
auf 120,6 ppb (p < 0,001)). Beim genaueren Betrachten des individuellen Verlaufs von Dialysepatienten fällt auf, dass 18 Patienten mit einer hohen endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vor der Dialyse (über 300 ppb) einen deutlichen Abfall (> 100 ppb) im Verlauf der Behandlung aufweisen. Von den Patienten, bei denen vor der Dialyse ein niedriger Atemammoniakspiegel (< 300 ppb) erfasst wurde, zeigten sich bei fünf Probanden ein deutlichen Abfall, bei elf Probanden ein geringerer Abfall (< 100 ppb), bei vier Probanden keine signifikante Veränderung (±10 ppb) und bei sieben Teilnehmern eine Erhöhung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während der Dialyse.
Die statistische Analyse ergab weiterhin eine deutlich positive Korrelation zwischen den Ammoniakkonzentrationen im Blut vor der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse und eine mäßig positive Korrelation zwischen den endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen vor der Dialyse mit den Ammoniakspiegel im Atem nach der Dialyse. Eine schwach positive Korrelation wurde zwischen den endexspiratorischen Ammoniakwerten nach der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse gefunden. Die lineare Regressionsanalyse ergab eine signifikante Assoziation von Nephrektomie und Restdiurese mit den endexspiratorischen Ammoniakwerten, welche vor der Dialyse gemessen wurden. Damit wird verdeutlich, das nephrektomierte Patienten und Patienten mit einer höheren Restdiurese einen deutlichen Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen während der Dialyse aufzeigten und somit vermehrt von der Dialyse als Behandlung profitieren.
In Anlehnung an die Ergebnisse dieser Studie, dass im Verlauf der Dialyse ein signifikanter Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vorliegt, wird eine klinische Etablierung der nicht-invasiven Ammoniakkonzentrationsmessung vor und nach der Dialyse als eine gute Möglichkeit der Überwachung einer Dialysesitzung empfohlen. Aus unserer Sicht sollte am besten die Messung nicht offline mittels Sammelns der Atemproben im Tedlar-Beutel, sondern durch direktes Ausatmen in das Messsystem erfolgen, um den Verlust von an der Oberfläche des Beutels haftenden Ammoniaks zu verhindern. Falls jedoch die offline Methode bevorzugt werden sollte, müsste gewährleistet werden, dass die Atemgasproben so schnell wie möglich analysiert werden, um die Messgenauigkeit zu stärken.
In der vorliegenden retrospektiven, unizentrischen Untersuchung wurden die Daten von 54 Patientinnen, welche zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2010 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund eines Borderline-Tumors des Ovars behandelt wurden, erfasst und ausgewertet.
Der Beobachtungszeitraum nach Diagnosestellung betrug im Median: 40,5 Monate (Range: 0-231 Monate).
Bei Erstdiagnose waren die Patientinnen im Median: 54 Jahre alt (Range: 23-83 Jahre), wobei sich 29,6% der Patientinnen im prämenopausalen Lebensabschnitt befanden.
18,5% der Patientinnen waren Nulligravida, 20,4% waren Nullipara.
Bei 12 Patientinnen (22,2%) trat vor oder nach der Diagnose „Borderline-Tumor des Ovars“ eine weitere Tumorerkrankung auf. Der häufigste Zweittumor war das Mammakarzinom (6 Patientinnen=11,1%).
Mehr als die Hälfte der Patientinnen (64,8%) gaben Beschwerden an. Am häufigsten wurde über Ober- und/oder Unterbauchschmerzen, eine Zunahme des Leibesumfangs sowie Veränderungen des Körpergewichts berichtet.
Es traten ausschließlich seröse (31/54=57,4%) beziehungsweise muzinöse (23/54=42,6%) Borderline-Tumoren des Ovars auf.
Alle 54 Patientinnen wurden operativ behandelt. 9 Patientinnen (16,7%) wurden initial fertilitätserhaltend operiert. Die 5 während der Erstoperation am häufigsten durchgeführten Maßnahmen waren in absteigender Häufigkeit: bilaterale Salpingo-Oophorektomie (inklusive früher bereits entfernte Adnexe), Hysterektomie (inklusive früher bereits entfernter Uterus), intraoperative Schnellschnittuntersuchung, Appendektomie und Omentektomie.
8 Patientinnen (14,8%) wurden während der Erstoperation entsprechend den Empfehlungen der S3-Leitlinie von 2017 [6] therapiert, wobei eine Zunahme der leitliniengerechten Operationen ab dem Jahr 2000 zu verzeichnen war.
8 Patientinnen (14,8%) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. 5 von ihnen im Zeitraum zwischen dem 01.01.1990-31.12.1994.
Innerhalb des Beobachtungszeitraums verstarben 14 Patientinnen (25,9%). Bei keiner von ihnen war ein Borderline-Tumor des Ovars als Todesursache sicher belegt.
Im Kollektiv traten 2 Rezidive nach 9 und 29 Monaten nach Stellung der Erstdiagnose auf.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie der hämatopoetischen Stammzellen, die das Knochenmark, das Blut und andere Organe infiltriert (Döhner and Bloomfield, 2015; Herold, 2015). Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, dies gilt insbesondere für Patienten mit prolongierter und starker Neutropenie, die bei Patienten nach intensiver Chemotherapie regelhaft auftritt (Rodríguez-Veiga et al., 2019). Von einer schweren Neutropenie spricht man, wenn der Wert der Neutrophilen Granulozyten im Blut 500 Zellen/ μL unterschreitet (Herold, 2015, p.66). Aus diesem Grund gibt es eine starke Empfehlung zur Anwendung einer antimykotischen Prophylaxe bei diesen Patienten (Mellinghoff et al., 2018). Hierfür kommen verschiedene Azol- Antimykotika zum Einsatz. Nach Umstellen des Standards der antimykotischen Prophylaxe bei AML- Patienten nach intensiver Chemotherapie auf Posaconazol, welches auf Grund mehrerer Studien zur Erstlinienanwendung empfohlen wurde, schien die Rate an prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie zuzunehmen (Mellinghoff et al., 2018). Ziel dieser retrospektiven Studie war es Hinweise zu ermitteln, ob dieser Zusammenhang zufällig ist oder ob die Gabe von Posaconazol tatsächlich durch Arzneimittelwechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika zu einer verlängerten Aplasiedauer führen könnte. Hier untersuchten wir den Einfluss der antimykotischen Medikation und anderer Faktoren auf die Dauer der Aplasie an Patienten mit AML in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald. Es konnten 83 erwachsene Patienten mit einem medianen Alter von 54 Jahren in die Studie eingeschlossen und 218 Therapiezyklen ausgewertet werden. Es zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen der Dauer der Aplasie der Neutrophilen und der Medikation mit Voriconazol oder Posaconazol im Vergleich zu Fluconazol oder keiner antimykotischen Prophylaxe. Insbesondere in den zweiten und dritten Chemotherapie- Zyklen zeigte sich ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie für Neutrophile bei der Anwendung mit Posaconazol oder Voriconazol. Für die Thrombozyten- Regeneration zeigten sich Assoziationen, die zwar nicht signifikant waren, allerdings den gleichen Trend anzeigen. Es erscheint uns möglich, dass hier auf Grund des Interaktionspotenzials von Posaconazol und Voriconazol ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie besteht.
Zink-Transporter 8-Autoantikörper sind auch in Kindern ohne hereditäres Diabetes-Risiko in der Lage, das Erkrankungsrisiko zu stratifizieren, was auf eine ähnliche Pathophysiologie hinweist, und insbesondere in anderweitig als niedrig-risikobehaftet eingestuften und in IA-2A-negativen Individuen diejenigen identifiziert, die manifestieren werden.
ZnT8A sind zudem hilfreich in der Identifizierung eines autoimmun-vermittelten Diabetes mellitus im Erwachsenenalter, insbesondere bei phänotypisch als T2D eingestuften Patient*innen, sodass eine entsprechende Therapie und damit die Prognose sowie das Langzeit-Outcome in diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden kann.
Das entsprechend des SNP im kodierenden SLC30A8-Gen getriggerte Reaktionsmuster ist in T1D-Patient*innen und hoch-risikobehafteten Kindern mit überwiegend davon unabhängiger Autoantikörperantwort gegenüber der ZnT8WA-dominierenden Antwort in LADA-Patient*innen deutlich different, was die Hypothese unterschiedlicher Pathomechanismen dieser beiden Diabetesformen unterstützt.
Die zusätzliche Testung von ZnT8QA trägt nicht zu einer zusätzlichen Risikostratifizierung bei, sodass ein kombiniertes ZnT8A-Screening mit einem ZnT8-Arg325-Trp325-Hybridkonstrukt eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis ohne Sensitivitätsverlust darstellt.
Zusammenfassung
Im Rahmen immunologischer Erkrankungen, wie Autoimmun- oder inflammatorischer Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen spielen Peptidasen eine wichtige Rolle [1, 2]. Die Exopeptidasen Membran-Alanyl-Aminopeptidase N (APN/CD13) und Dipeptidylpeptidase IV (DP IV/CD26) sind essentiell für die Regulation vieler biologischer Prozesse, insbesondere für die Autoimmunität und die Inflammation [3-5]. Literaturdaten und Vorarbeiten verschiedener Arbeitsgruppen belegen immunmodulatorische Eigenschaften von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der APN. Sowohl in vitro als auch in verschiedenen Krankheitsmodellen der Maus in vivo, zeigten sich therapeutisch relevante immunsuppressive Effekte dieser Inhibitoren [7, 11]. Mechanistisch liegen diesen positiven Wirkungen unter anderem eine Hemmung der Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, sowie die Verstärkung der Produktion und Sekretion immunsuppressiver Zytokine zu Grunde [5]. Die Inhibitoren scheinen auch einen immunmodulatorischen Einfluss auf den Wnt Signalweg zu haben, der als Signaltransduktionsweg wichtige Aufgaben in der Regulation von Zellmigration, Polarität, interzellulärer Kontakte und für die frühe Embryonalentwicklung übernimmt [47]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der Einfluss verschiedener Inhibitoren der APN als auch des genetischen CD13-Knockouts in Mäusen auf die Aktivierung verschiedener Mikrogliazellpopulationen und auf die Expression von Komponenten des Wnt Signalweges untersucht. In Abhängigkeit von der Aktivierung war sowohl eine gesteigerte Expression proinflammatorischer Zytokine, als auch eine Hemmung der Komponenten des Wnt Signalweges in BV2 Mikrogliazellen zu beobachten. In BV2 Mikrogliazellen konnten keine signifikanten Einflüsse durch die Inhibitoren A1.002 und IP10.C9 detektiert werden. Lediglich durch den CD13-Antikörper My 7 konnten immunsuppressive Effekte in aktivierten BV2 Mikrgoliazellen beobachtet werden. In CD13-Knockout Mäusen konnte eine signifikante Reduktion der Wnt 10b positiven Mikrogliazellen gezeigt werden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse lassen sich regulatorische Zusammenhänge zwischen der Aktivität der Mikrogliazellen, sowie der APN und dem Wnt Signalweg aufzeigen. Daher erscheinen weiterführende Analysen in primären isolierten Mikrogliazellen sinnvoll, um die Bedeutung von Inhibitoren der APN in neuronalen Zellen zu ermitteln. Dabei spielen nicht nur die Inhibitoren selbst, sondern auch deren Inkubationsbedingungen im Verhältnis zur LPS-vermittelten Zellaktivierung eine entscheidende Rolle.