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Zusammenfassung
Im Rahmen immunologischer Erkrankungen, wie Autoimmun- oder inflammatorischer Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen spielen Peptidasen eine wichtige Rolle [1, 2]. Die Exopeptidasen Membran-Alanyl-Aminopeptidase N (APN/CD13) und Dipeptidylpeptidase IV (DP IV/CD26) sind essentiell für die Regulation vieler biologischer Prozesse, insbesondere für die Autoimmunität und die Inflammation [3-5]. Literaturdaten und Vorarbeiten verschiedener Arbeitsgruppen belegen immunmodulatorische Eigenschaften von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der APN. Sowohl in vitro als auch in verschiedenen Krankheitsmodellen der Maus in vivo, zeigten sich therapeutisch relevante immunsuppressive Effekte dieser Inhibitoren [7, 11]. Mechanistisch liegen diesen positiven Wirkungen unter anderem eine Hemmung der Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, sowie die Verstärkung der Produktion und Sekretion immunsuppressiver Zytokine zu Grunde [5]. Die Inhibitoren scheinen auch einen immunmodulatorischen Einfluss auf den Wnt Signalweg zu haben, der als Signaltransduktionsweg wichtige Aufgaben in der Regulation von Zellmigration, Polarität, interzellulärer Kontakte und für die frühe Embryonalentwicklung übernimmt [47]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der Einfluss verschiedener Inhibitoren der APN als auch des genetischen CD13-Knockouts in Mäusen auf die Aktivierung verschiedener Mikrogliazellpopulationen und auf die Expression von Komponenten des Wnt Signalweges untersucht. In Abhängigkeit von der Aktivierung war sowohl eine gesteigerte Expression proinflammatorischer Zytokine, als auch eine Hemmung der Komponenten des Wnt Signalweges in BV2 Mikrogliazellen zu beobachten. In BV2 Mikrogliazellen konnten keine signifikanten Einflüsse durch die Inhibitoren A1.002 und IP10.C9 detektiert werden. Lediglich durch den CD13-Antikörper My 7 konnten immunsuppressive Effekte in aktivierten BV2 Mikrgoliazellen beobachtet werden. In CD13-Knockout Mäusen konnte eine signifikante Reduktion der Wnt 10b positiven Mikrogliazellen gezeigt werden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse lassen sich regulatorische Zusammenhänge zwischen der Aktivität der Mikrogliazellen, sowie der APN und dem Wnt Signalweg aufzeigen. Daher erscheinen weiterführende Analysen in primären isolierten Mikrogliazellen sinnvoll, um die Bedeutung von Inhibitoren der APN in neuronalen Zellen zu ermitteln. Dabei spielen nicht nur die Inhibitoren selbst, sondern auch deren Inkubationsbedingungen im Verhältnis zur LPS-vermittelten Zellaktivierung eine entscheidende Rolle.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.
Der Todesfall im Wasser gilt als sehr vielgestaltiger Sachverhalt innerhalb der forensischen Pathologie und stellt deshalb für den Rechtsmediziner eine Herausforderung dar. Zur Feststellung der Todesursache Ertrinken werden in der Literatur verschiedene innere und äußere Ertrinkungszeichen beschrieben, die durch rechtsmedizinische Zusatzuntersuchungen ergänzt werden können. Andere Befunde geben Anhalt für einen Aufenthalt des Leichnams im Wasser. Alle Zeichen stehen jedoch unter mutmaßlicher Beeinflussung durch zahlreiche Faktoren, die die Aussagekraft der Befunde einschränken.
Ziel der Untersuchung war es, Todesfälle im Wasser exemplarisch anhand des Obduktionsgutes des Instituts für Rechtsmedizin Greifswald zu charakterisieren, um Erkenntnisse für die rechtsmedizinische Praxis abzuleiten. Dabei sollten die häufigsten Todesumstände herausgearbeitet, erhobene Sektionsbefunde im Kontext der Literatur eingeordnet, und mögliche Beeinflussungsfaktoren identifiziert werden. Dafür wurden die Sektionsprotokolle aller Todesfälle im Wasser im Zeitraum von 1997 bis 2017 gesichtet und systematisch ausgewertet.
In der Untersuchung stellte sich heraus, dass von den dominierenden akzidentellen Todesumständen insbesondere alkoholisierte, junge Männer betroffen waren. Frauen hatten zum Todeszeitpunkt durchschnittlich ein höheres Lebensalter erreicht und bei ihnen waren Suizide überrepräsentiert. Die Ertrinkungsraten im Senium waren ebenfalls beachtlich. Diese Altersgruppe könnte bei Vorfällen im Wasser durch (kardiale) Vorerkrankungen und Multimedikation zusätzlich bedroht sein, da der Ertrinkungsvorgang dadurch wahrscheinlich beschleunigt wird. Ferner ließ sich in der Untersuchung aufzeigen, dass nur ein äußerer Schaumpilz (beobachtet unmittelbar nach Bergung des Leichnams) mit hinreichender Signifikanz exklusiv beim Tod durch Ertrinken auftrat. Für alle anderen untersuchten Ertrinkungszeichen, die zusätzlich durch Faktoren wie Reanimation, verlängertes postmortales Intervall und Fäulnis beeinflusst wurden, muss eine eingeschränkte Spezifität für die Diagnostik des Ertrinkungstodes angenommen werden.
Letztlich sind eine hohe Expertise und die Nutzung aller diagnostischen Möglichkeiten bei der Aufklärung von Todesfällen im Wasser entscheidend. Diese Erfahrung kann durch die regelmäßige Sektion derartiger Todesfälle gesteigert werden.
Hintergrund
Akupunktur wurde 2007 für die Indikationen chronische Knie- und Rückenschmerzen in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen. Die Studie untersucht, wer Akupunktur erhält, wer Akupunktur anbietet und ob es zeitliche und regionale Unterschiede gibt.
Methoden
Für die retrospektive Beobachtungsstudie wurde eine knapp vier Millionen große Stichprobe anonymisierter GKV-Abrechnungsdaten verwendet. Diese ist für das Jahr 2013 gemäß Alter und Geschlecht repräsentativ für Deutschland.
Ergebnisse
Rückenschmerzen war die am häufigsten kodierte Indikation (86 %) für die Abrechnung von Akupunktur. Überwiegend Frauen nahmen Akupunktur in Anspruch, das mittlere Alter lag bei 61,1 Jahren. Bei 63 % der Versicherten mit Akupunktur in 2014 wurde jene erstmals abgerechnet, 37 % nahmen bereits in 2012 oder 2013 Akupunktur in Anspruch. Der Anteil an Versicherten mit frühzeitiger Beendigung (< 6 Sitzungen) ihres ersten Akupunkturbehandlungszyklus in 2014 betrug bei Knieschmerzpatienten 14 % und bei Rückenschmerzpatienten 21 %. Von 2008 bis 2015 ließ sich ein signifikant abnehmender Trend der Inanspruchnahme nachweisen. Es zeigten sich deutliche regionale Unterschiede zwischen den neuen und alten Bundesländern sowie den Stadtstaaten. Knapp 11 % aller durchführenden Ärzte rechneten die Hälfte aller erbrachten Sitzungen in 2014 ab.
Diskussion
Dass überwiegend Frauen im höheren Alter Akupunktur in Anspruch nehmen entspricht der Epidemiologie von Rücken- und Knieschmerzen sowie ihrer höheren Präferenz für komplementäre Behandlungsverfahren. Der hohe Anteil von Patienten, die Akupunktur wiederholt in Anspruch nehmen, deutet auf einen wahrgenommenen Nutzen in einer Teilgruppe hin. Dem gegenüber stehen die geringe und kontinuierlich abnehmende Inanspruchnahme sowie der hohe Anteil an frühzeitigen Beendigungen.
Hand- und Unterarmverletzungen zählen zu den häufig übersehenen Verletzungen bei Polytraumapatienten. Sie sind selten lebensbedrohlich, können jedoch zu dauerhafter Funktionseinschränkung und Einbußen an Lebensqualität führen. Goldstandard für die Diagnostik von Patienten mit Verdacht auf Polytrauma ist ein CT von Kopf, Hals und Körperstamm. Ein einheitliches Protokoll zur Lagerung der Arme ist dabei bisher nicht etabliert. Die Lagerung der Arme wurde bisher vornehmlich nicht im Hinblick auf den Nutzen für die Diagnostik von Verletzungen in diesem Bereich, sondern auf ihre negativen Auswirkungen wie vermehrte abdominelle Bildartefakte und erhöhte Strahlenbelastung betrachtet. Mittel der Wahl zur Diagnostik von Handfrakturen ist gemäß aktueller S3-Leitlinie das konventionelle Röntgen.
Diese Studie stellt unseres Wissens die erste systematische Untersuchung des diagnostischen Potentials des PCT für Hand- und Unterarmfrakturen bei Polytraumapatienten dar. An zwei überregionalen Traumazentren wurden demografische, klinische und Bildgebungsdaten von 426 intubierten Patienten mit der Arbeitsdiagnose Polytrauma analysiert, von denen 66 (15,5 %) Hand- oder Unterarmfrakturen aufwiesen. Rund 75 % der Hand- und Unterarmfrakturen wurden bereits im initialen PCT diagnostiziert. Bei weiteren 14 % erfolgte die Diagnose mittels konventioneller Röntgenaufnahmen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme. 12 % der Frakturen wurden nach mehr als 24 Stunden, bis zu 40 Tage nach Aufnahme, diagnostiziert. Klinisch auffällige Frakturen sowie solche, die in vollständig abgebildeten Regionen lagen, wurden signifikant häufiger im PCT diagnostiziert, auch wenn fast alle Frakturen selbst im Scanfeld enthalten waren. Eine besonders vollständige Abbildung der oberen Extremität wurde bei Lagerung der Hände auf dem Abdomen beobachtet.
Diese Ergebnisse zeigen eindrücklich, dass das PCT schon jetzt zur frühzeitigen Diagnostik von Hand- und Unterarmfrakturen geeignet ist, insbesondere bei Lagerung der Hände auf dem Abdomen. Vor allem klinisch unauffällige Frakturen, die entsprechend den Leitlinien keine weitere Diagnostik erfahren würden, können durch eine aufmerksame Befundung frühzeitig identifiziert und einer adäquaten Therapie zugeführt werden. Auf Basis der technischen Weiterentwicklungen hinsichtlich Strahlendosis und Bildartefakte sowie der neuen Erkenntnisse hinsichtlich des diagnostischen Potentials des PCT bei Hand- und Unterarmfrakturen sollte die PCT-Diagnostik auch die obere Extremität mit einbeziehen und könnte zusätzliche Röntgenaufnahmen in Zukunft obsolet werden lassen.
Die Grundlamelle der mittleren Nasenmuschel – dreidimensionale Struktur und klinische Anatomie
(2021)
Die Basallamelle der mittleren Nasenmuschel (3BL) ist eine anatomische Landmarkenstruktur, welche in der endoskopischen transnasalen Schädelbasischirurgie verstanden werden muss. Sie besteht aus einem vorderen vertikalen und einem hinteren horizontalen Anteil und erscheint in ihrer einfachsten Darstellung – wenn man sie von der Seite betrachtet – „L“-förmig. In dieser Studie analysierten wir ihre dreidimensionale (3D) Morphologie sowie Variationen mit Fokus auf eine präzise und systematische Beschreibung der angewandten Anatomie.
Digitale Volumentomographien (DVT) von 25 Erwachsenen, 19 Kadaver und 6 Schädeln (insgesamt: 100 Kopfhälften) wurden mit der 3DSlicer-Software untersucht und somit 3D-Modelle der 3BL erstellt. Wir haben eine geometrische Klassifizierung der Form der 3BL eingeführt, basierend auf Segmenten. Wir analysierten ihre Parameter und Beziehung zu benachbarten anatomischen Strukturen.
Bei seitlicher Betrachtung gab es kein konsistentes „L“-förmiges Erscheinungsbild der 3BL, wie es sonst oft zitiert wird. Zur Beschreibung der 3BL wurde eine Klassifikation von 9 Segmentarten verwendet. Die 3BL hatten durchschnittlich 2,95 ± 0,70 Segmente (Median: 3), am häufigsten war die Horizontalplatte (23,05 % aller Segmente), danach die konkav-konvexe Platte (22,71 %) und die Sigmaplatte (22,37 %). Weitere Arten waren selten. Wir identifizierten eine Horizontalplatte in 68 % der Basallamellen, während 32 % der 3BL vertikal gerichtet waren. Die sigma – konkav-konvex – horizontale trisegmentale 3BL war der häufigste Phänotyp (27 %). Insgesamt war das sigma – konkav-konvexe Muster in 42 % erkennbar. 87 % der 3BL hafteten an der Bulla ethmoidalis.
Die Segmentierungsmethode erschien geeignet, die Morphologie der 3BL adäquat zu beschreiben. Diese Studie kann helfen, durch die Klassifizierung der anatomischen Variationen die intraoperative Orientierung während der Siebbeindissektion zu verbessern.
Diese kumulative Doktorarbeit fasst unsere kürzlich erschienene Publikation zusammen [1].
Der ischämische Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der führenden Ursachen für Behinderung im Erwachsenenalter. Adipositas ist eine weltweite Epidemie mit steigender Prävalenz und einhergehender Komorbiditäten und Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl ein Schlaganfall als auch Adipositas verändert den Aktivierungsstatus des Immunsystems.
Um den Zusammenhang zwischen Schlaganfall, Körpergewicht, Immunsystem und Adipositas zu untersuchen wurde die LIPS-Studie konzipiert. Von Juli 2015 bis Juni 2016 wurden 40 Schlaganfallpatient*innen und 16 Kontrollproband*innen an der Universitätsmedizin Greifswald eingeschlossen zur Untersuchung des Fett- und Immunstatus. An Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 wurde das Körpergewicht, der Körperfettgehalt und die Armfaltendicke gemessen, der NIHSS bestimmt und Blut- und Urinentnahmen erfolgten. Außer an Tag 0 erfolgte außerdem eine indirekte Kalorimetrie. Das abdominelle Fett, der Leberfettgehalt und die Infarktgröße wurden mittels MRT an zwei Zeitpunkten zu Beginn und Ende des stationären Aufenthalts gemessen. In einer Langzeitstudie erfolgten Körpergewichts-, Körperfettgehalts- und Armfaltenmessung, sowie Blut- und Urinentnahme und Bestimmung des NIHSS an Tag 30, 90, 180. Die Langzeitstudie und die indirekte Kalorimetrie wurden im Verlauf abgebrochen.
In der Gesamtkohorte und in der Unterteilung in Untergruppen zeigt sich eine statistisch signifikante Veränderung des Körpergewichts und teilweise des Körperfettgehalts. Die Armfaltendicke und Messungen des abdominellen Fetts mittels MRT ergaben zu keinem Zeitpunkt eine Veränderung. Die Auswertung bezüglich des Immunstatus sind einer weiteren Dissertation von Dr. med. Carl Witt zu entnehmen.
Die größte Limitation der Studie ist der geringe Stichprobenumfang, sowie eingeschränkte Vergleichbarkeit der Daten von Tag 0 auf Tag 1. Die Hypothese des kurzfristigen Gewichtsverlusts nach Schlaganfall konnte bestätigt werden. Weiterhin zeigte sich ein Einfluss des BMI auf den Gewichtsverlust, wonach dieser bei adipösen Patient*innen geringer ausfällt.
Die LIPS-Studie gibt Hinweise darauf, dass auch beim Menschen nach Schlaganfall eine frühe und schnelle Lipolyse stattfindet, ohne dass in dem kurzen Beobachtungszeitraum ein Effekt des Fettstatus auf den klinischen Verlauf bestätigt werden konnte.
Ziel:
Diese populationsbasierte Studie untersucht sowohl die Prävalenz adipöser Schwangerer und deren Geburtsoutcome als auch den Einfluss der Adipositas auf das Outcome des Neugeborenen. Sie beschreibt die Bedeutung der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft für Mutter und Kind.
Material/Methode:
Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania untersucht. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum von März 2003 bis November 2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern nach standardisierten Fragebögen, Erhebung von Laborparametern und klinischer Dokumentationen. Zur Beurteilung der Schwangerschaftskomplikationen und des Schwangerschaftsausganges wurden die Schwangeren in einzelne BMI Gruppen eingeteilt. Die individuelle Gewichtzunahme wurde ermittelt. Als Outcomeparameter wurden prä- und perinatale Erkrankungen, Pathologien und Risiken bei der Schwangeren und dem Neugeborenen ermittelt und ausgewertet. Hierbei wurden auch sozioökonomischen Faktoren erhoben und ausgewertet.
Ergebnis:
Adipositas ist eine Volkskrankheit. Die mit dieser Volkskrankheit im Zusammenhang stehenden gesundheitlichen Risiken treten nicht nur im Alter auf, sondern es entstehen auch zunehmend Gefährdungen junger Menschen. Hier sind besonders schwangere Frauen mit ihren Neugeborenen betroffen. Mehr als ¼ der schwangeren Frauen im Studiengebiet OVP sind präadipös (BMI 25-29,9) oder adipös (BMI ≥ 30).
Adipöse Schwangere finden sich dem weltweiten Trend entsprechend in der unteren sozialen Bevölkerungsschicht.
Eine Adipositas der Mutter beinhaltet Risiken für Mutter und Kind. Das Risiko einer adipösen Mutter (BMI ≥ 30) an einem Gestationsdiabetes zu erkranken gegenüber einer normalgewichtigen Mutter (BMI 19-24,9) steigt auf das 4,5fache. Das Risiko, eine Gestose auszubilden, steigt auf das 3fache.
Das Risiko des Auftretens mehr als einer Schwangerschaftskomplikation verdoppelt sich bei adipösen Müttern gegenüber normalgewichtigen Müttern. Dies kann unter der Geburt zu höheren Komplikationsraten führen. Häufiger ist bei adipösen Müttern eine primäre oder sekundäre Sectio indiziert. Für die Mütter beinhaltet eine Sectio die allgemeinen Risiken einer Operation (Thrombose/Embolie- Risiko, Blutungen, Wundinfektionen und Bildungen von Verwachsungen) bis hin zur Unfruchtbarkeit.
Zusätzlich stellt sich negativ heraus, dass die Fruchtwasserqualität mit zunehmender Adipositas schlechter wird. Es zeigt sich häufiger Mekonium im Fruchtwasser als Ausdruck einer Hypoxie mit Hyperperistaltik des kindlichen Darms. Durch die Sauerstoffunterernährung kann es vor oder während der Geburt zur Meconiumaspiration kommen, die Obstruktionen und chemische Schädigungen der Lunge verursachen können.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellt sich allerdings immer wieder heraus, dass die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei der Beurteilung des Geburtsoutcomes eine untergeordnete Rolle spielt. Allenfalls ist sie ein Parameter zur Abschätzung der Körpermaße des Kindes.
Der BMI eignet sich besser zur Abwägung von Risiken für Mutter und Kind.
Zuletzt ist zu vermerken:
Dennoch sollten untergewichtige Frauen auch nicht außer Acht gelassen werden.
Untergewichtige Frauen haben häufiger Fehlgeburten oder gebären häufiger Frühgeborene mit fehlenden Reifezeichen.
Schlussfolgerung:
Schwangerschaften von adipösen Schwangeren sind mit deutlich erhöhten prä- und perinatalen Schwangerschaftsrisiken für Mutter und Kind behaftet. Daher ist es sinnvoll, schon frühzeitig (am besten vor der Schwangerschaft bei Kinderwunsch) die werdende Mutter bei bestehender Disposition über die Folgen einer Adipositas aufzuklären und durch geeignete Maßnahmen (Diätberatung, Ernährungsumstellung) der Adipositas entgegen zu wirken. Die Beratung sollte jedoch nicht mit der Geburt des Kindes enden. So sollte nach der Geburt das Stillen des Kindes für einen gewissen Zeitraum empfohlen werden, um das spätere Adipositasrisiko des Neugeborenen zu verringern.
Der soziale Status spielt bei der Bekämpfung der Adipositas eine besondere Rolle.
Bildung kann zu einem großen Teil das Auftreten von Adipositas vermeiden.
Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurde die Morphologie des N. opticus von Tupaia belangeri untersucht. Grundlage dieser Untersuchung waren die MRT-Datensätze von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri beiderlei Geschlechts. Die MRT Schichtaufnahmen erfolgten mit einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomographen der Firma Bruker. Ausgehend von diesen MRT-Datensätzen wurden Volumenmessungen des N. opticus, lineare Streckenmessungen des N. opticus und der A. centralis retinae sowie Flächenmessungen der Retina vorgenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass mit Hilfe der magnetresonanztomographischer Bilddiagnostik Messungen des N. opticus, der A. centralis retinae und der Fläche der Retina bei Tupaia belangeri vorgenommen werden können. Der Vorteil bei der Magnetresonanztomographie besteht in der detailreichen Qualität der Schichtaufnahmen mit exzellentem Weichteilkontrast.
Zwischen den beiden Geschlechtern von Tupaia belangeri besteht bezüglich des Volumens des N. opticus kein signifikanter Geschlechtsdimorphismus. Mit steigendem Alter wird bei beiden Geschlechtern eine Zunahme des Volumens des N. opticus deutlich. Die Länge des N. opticus vergrößert sich mit steigendem Alter der Tiere bei beiden Geschlechtern ohne erkennbaren Geschlechtsdimorphismus. Beim Durchmesser des N. opticus zeigten sich ebenfalls keine signifikaten Unterschiede bezogen auf das Geschlecht und auf das Alter der Tiere.
Die Längenmessungen des Durchmessers der A. centralis retinae von Tupaia belangeri zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Geschlecht und dem Alter der Tiere. Bei den Flächenmessungen der Retina wurden keine signifikaten Zusammenhänge zwischen dem Geschlecht der Tiere deutlich. Eine Flächenabnahme der Retina wurde hingegen mit steigendem Alter der Tiere erkennbar.
Um mögliche Merkmalszusammenhänge zwischen dem Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus sowie dem Durchmesser der A. centralis retinae und der Fläche der Retina darzustellen, wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse durchgeführt. Die Korrelationsanalysen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen des N. opticus und der Fläche der Retina und dem Volumen des N. opticus und dem Alter der Tiere. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Volumen des N. opticus und seiner Länge festgestellt werden. Signifikante Korrelationen zwischen der A. centralis retinae und dem Volumen des N. opticus, zwischen der A centralis retinae und dem Durchmesser des N. opticus und zwischen der A. centralis retinae und der Fläche der Retina konnten nicht festgestellt werden.
Die MRT-Schichtaufnahmen von Tupaia belangeri mit dem 7-Tesla-Kleintier-MRT erlauben eine ausgezeichnete bilddiagnostische Befundung von anatomischen Strukturen innerhalb der Orbita und deren Topographie zueinander. Durch die hohe Auflösung der Bilder können die zu untersuchenden Regionen exakt analysiert und mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie kann der zu vermessende anatomische Bereich abgegrenzt und in ein 3D-Rekonstruktionsmodell umgewandelt werden. Die vorliegende Studie liefert erstmalig detaillierte Größenangaben zum Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus bei Tupaia belangeri. Die hier durchgeführten anatomischen Untersuchungen des N. opticus der Ordnung Scandentia können einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Morphologie der Kopfregion von Primaten darstellen.
VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als
spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen
zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentitäten zeigen, die
vielfältigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt.
Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung,
Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und
können auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentitäten, wie auch das
Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch
antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und
können Resistenzmechanismen gegenüber Therapeutika im PCa vermitteln.
Diese Arbeit konnte zunächst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabhängigen
Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen.
Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50)
zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt.
Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs,
sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als
Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70,
HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von
HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem
Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50% signifikant supprimiert.
Zusätzlich zeigt sich eine um bis zu 70% supprimierte Expression von HSP27 nach
VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein
wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen
gegenüber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt
die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der
AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zusätzlich eine signifikante Reduktion des AR
um 40% in LNCaP-Zellen.
VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl
in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie
antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression
von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.