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Survival, development, and function of cells depend on numerous signaling pathways or-
chestrating the response to external and internal stimuli. Besides the well-established signaling through reversible phosphorylation, the concept of specific, spatio-temporal redox modifi-
cations of protein cysteinyl and methionyl side chains that regulate the biological function of these proteins is supported by an overwhelming amount of data. Although the specific reduction of protein redox modifications has been studied intensively, the oxidation of protein side chains was thought to be a result of so-called ‘oxidative stress’. However, this term has been increasingly challenged, since signaling pathways depend on specific, spatio-temporal oxidation of target proteins, most likely catalyzed by specific enzymes. The discovery of MICAL (molecule interacting with CasL) proteins evinced
the first examples of specific oxidases in signal transduction in the redox regulation of cellular functions.As part of the semaphorin signaling pathway, MICAL proteins were characterized to stereospecifically oxidize methionyl residues in actin, thereby regulating actin deolymerization, a process important in neurogenesis and cell migration. This oxidation can be reversed by the specific methionine-R-sulfoxide eductase B1. Besides the regulation of actin dynamics, MICALs are involved in the regulation of cell proliferation and
apoptosis, and the production of hydrogen peroxide may qualify them as specific oxidases also for cysteinyl residues.
Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und die Inzidenz nimmt seit fast drei Jahrzehnten stetig zu. Moderne Therapieverfahren führen zu einem längeren Überleben der Patienten, durchaus auch mit kompletter Remission. Dennoch können im Rahmen der Therapie, insbesondere unter der Hormonentzugstherapie, weitere Veränderungen des Tumors zu einer Progression der Erkrankung führen. Durch den Verlust der Androgenabhängigkeit des Tumors bezeichnet man dies als kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Dieser Progress ist häufig mit einer Zunahme von neuroendokrinen Zellen assoziiert, die im Rahmen einer sog. Neuroendokrinen Transdifferenzierung (NETD) aus den Drüsenzellen des Adenokarzinoms entstehen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine solche Differenzierung durch die Kultivierung der Prostatakarzinomzelllinie LNCaP in Gegenwart von IL-6 simuliert. Diese experimentell erzeugte NETD konnte sowohl durch die Überexpression typischer Markerproteine, als auch durch die charakteristische Veränderung der Zellmorphologie nachgewiesen werden.
Um die molekularbiologischen Mechanismen im Rahmen der NETD besser zu verstehen, wurde das Proteom der differenzierten Zellen mit dem von Kontrollzellen verglichen. Differentiell exprimierte Proteine wurden mittels Massenspektrometrie identifiziert.
Die Proteine Gelsolin, Septin 7 und PC1 wurden in weiterführenden Experimenten validiert. Im Kontext der NETD erwies sich Gelsolin aufgrund seiner bekannten Funktionen als besonders interessant. Daher wurde dessen Expression mittels RNA- Interferenz moduliert und die Auswirkungen auf Zellfunktion und Morphologie untersucht. Gelsolin ist ein multifunktionelles Protein, welches sowohl Zytoskelett- modulierend wirkt, als auch in die Regulation der Apoptose involviert ist. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein Gelsolin knockdown eine deutliche Expressionserhöhung der aktivierten Caspase 3 bewirkt, was mit einer erhöhten Apoptoserate korreliert. Naheliegend war es auch der Frage nachzugehen, ob Gelsolin an der Ausprägung der charakteristischen morphologischen Veränderungen im Zuge der NETD beteiligt ist. Der begleitend zur IL-6-Behandlung durchgeführte knockdown ergab jedoch keinen relevanten Einfluss auf die Ausbildung von Zellausläufern.
Eine auf immunzytochemischer Färbetechnik basierende Analyse zeigte eine Kolokalisation von Gelsolin mit den Proteinen VDAC1 und PC1. Beide sind als Stabilisatoren des mitochondrialen Membranpotenzials bekannt. Somit könnte Gelsolin als Adapterprotein im Rahmen der Apoptoseregulation fungieren.
Die vorliegende Arbeit hat differentiell exprimierte Proteine identifiziert, die im Kontext einer NETD erstmals beschrieben wurden und somit den Weg bereitet, den Erkenntnisgewinn zu molekularbiologischen Abläufen bei der Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms auszuweiten.
The human pathogen Clostridioides difficile has evolved into the leading cause of nosocomial diarrhea. The bacterium is capable of spore formation, which even allows survival of antibiotic treatment. Although C. difficile features an anaerobic lifestyle, we determined a remarkably high oxygen tolerance of the laboratory reference strain 630Δerm. A mutation of a single nucleotide (single nucleotide polymorphism [SNP]) in the DNA sequence (A to G) of the gene encoding the regulatory protein PerR results in an amino acid substitution (Thr to Ala) in one of the helices of the helix-turn-helix DNA binding domain of this transcriptional repressor in C. difficile 630Δerm. PerR is a sensor protein for hydrogen peroxide and controls the expression of genes involved in the oxidative stress response. We show that PerR of C. difficile 630Δerm has lost its ability to bind the promoter region of PerR-controlled genes. This results in a constitutive derepression of genes encoding oxidative stress proteins such as a rubrerythrin (rbr1) whose mRNA abundance under anaerobic conditions was increased by a factor of about 7 compared to its parental strain C. difficile 630. Rubrerythrin repression in strain 630Δerm could be restored by the introduction of PerR from strain 630. The permanent oxidative stress response of C. difficile 630Δerm observed here should be considered in physiological and pathophysiological investigations based on this widely used model strain.
IMPORTANCE The intestinal pathogen Clostridioides difficile is one of the major challenges in medical facilities nowadays. In order to better combat the bacterium, detailed knowledge of its physiology is mandatory. C. difficile strain 630Δerm was generated in a laboratory from the patient-isolated strain C. difficile 630 and represents a reference strain for many researchers in the field, serving as the basis for the construction of insertional gene knockout mutants. In our work, we demonstrate that this strain is characterized by an uncontrolled oxidative stress response as a result of a single-base-pair substitution in the sequence of a transcriptional regulator. C. difficile researchers working with model strain 630Δerm should be aware of this permanent stress response.
Abstract
G‐quadruplexes have attracted growing interest in recent years due to their occurrence in vivo and their possible biological functions. In addition to being promising targets for drug design, these four‐stranded nucleic acid structures have also been recognized as versatile tools for various technological applications. Whereas a large number of studies have yielded insight into their remarkable structural diversity, our current knowledge on G‐quadruplex stabilities as a function of sequence and environmental factors only gradually emerges with an expanding collection of thermodynamic data. This minireview provides an overview of general rules that may be used to better evaluate quadruplex thermodynamic stabilities but also discusses present challenges in predicting most stable folds for a given sequence and environment.
Chagas’ disease (CD), caused by the hemoflagellate protozoan, Trypanosoma cruzi, is endemic in most countries of Latin America. Heart failure (HF) is often a late manifestation of chronic CD, and is associated with high morbidity and mortality. Inflammatory processes mediated by cytokines play a key role in the pathogenesis and progression of CD. Keeping in view the inflammatory nature of CD, this study investigated the possible role of 21 different inflammatory cytokines as biomarkers for prediction and prognosis of CD. The plasma concentration of these cytokines was measured in a group of patients with CD (n = 94), and then compared with those measured in patients with dilated cardiomyopathy (DCM) from idiopathic causes (n = 48), and with control subjects (n = 25). Monovariately, plasma levels of cytokines such as stem cell growth factor beta (SCGF beta), hepatocyte growth factor (HGF), monokine induced by interferon gamma (CXCL9), and macrophage inhibitory factor (MIF) were significantly increased in CD patients with advanced HF compared to control group. None of the cytokines could demonstrate any prognostic potency in CD patients, and only MIF and stromal derived factor-1 alpha (CXCL12) showed significance in predicting mortality and necessity for heart transplant in DCM patients. However, multivariate analysis prognosticated a large proportion of CD and DCM patients. In CD patients, HGF and Interleukin-12p40 (IL-12p40) together separated 81.9% of 3-year survivors from the deceased, while in DCM patients, CXCL12, stem cell factor (SCF), and CXCL9 together discriminated 77.1% of survivors from the deceased. The significant increase in plasma concentrations of cytokines such as HGF and CXCL9 in CD patients, and the ability of these cytokines to prognosticate a large proportion of CD and DCM patients multivariately, encourages further studies to clarify the diagnostic and prognostic potential of cytokines in such patients.
Zink-Transporter 8-Autoantikörper sind auch in Kindern ohne hereditäres Diabetes-Risiko in der Lage, das Erkrankungsrisiko zu stratifizieren, was auf eine ähnliche Pathophysiologie hinweist, und insbesondere in anderweitig als niedrig-risikobehaftet eingestuften und in IA-2A-negativen Individuen diejenigen identifiziert, die manifestieren werden.
ZnT8A sind zudem hilfreich in der Identifizierung eines autoimmun-vermittelten Diabetes mellitus im Erwachsenenalter, insbesondere bei phänotypisch als T2D eingestuften Patient*innen, sodass eine entsprechende Therapie und damit die Prognose sowie das Langzeit-Outcome in diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden kann.
Das entsprechend des SNP im kodierenden SLC30A8-Gen getriggerte Reaktionsmuster ist in T1D-Patient*innen und hoch-risikobehafteten Kindern mit überwiegend davon unabhängiger Autoantikörperantwort gegenüber der ZnT8WA-dominierenden Antwort in LADA-Patient*innen deutlich different, was die Hypothese unterschiedlicher Pathomechanismen dieser beiden Diabetesformen unterstützt.
Die zusätzliche Testung von ZnT8QA trägt nicht zu einer zusätzlichen Risikostratifizierung bei, sodass ein kombiniertes ZnT8A-Screening mit einem ZnT8-Arg325-Trp325-Hybridkonstrukt eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis ohne Sensitivitätsverlust darstellt.
Zusammenfassung:
Zielstellung dieser Arbeit war es, den Einfluss von „lone atrial fibrillation“ auf die extrazelluläre und intrazelluläre Signaltransduktion des TGF-beta1-Signalweges zu untersuchen. Dazu wurde das Modell des „acute rapid pacing“ unter Verwendung muriner HL-1-Zellen genutzt. Weiterhin wurde die Einflussnahme von Irbesartan auf die festgestellten Veränderungen geprüft.
„Acute rapid pacing“ führte zu einer erhöhten mRNA-Expression profibrotischer Faktoren wie CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Marker für kardiale Schädigung wie MSTN und FSTL3 zeigten ebenfalls eine Erhöhung des mRNA-Gehaltes nach „acute rapid pacing“. Kardial protektive Faktoren wie FSTL1 fanden sich im mRNA-Gehalt dagegen erniedrigt. Auf Proteinebene zeigte sich eine Mehrexpression des Stressmarkers GSK. Die Verwendung von Irbesartan beim „acute rapid pacing“ führte zu einer Reduktion der elevierten mRNA-Gehalte der profibrotischen Faktoren CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Gleichfalls sank durch Irbesartan der erhöhte mRNA-Gehalt der kardialen Schädigungsmarker MSTN und FSTL3. Auf den mRNA-Gehalt des kardioprotektiven FSTL1 hatte Irbesartan keinen bedeutenden Einfluss. Auf Proteinebene konnte eine Minderexpression des Stressmarkers GSK festgestellt werden, wenn „rapidly paced“ Zellen mit Irbesartan inkubiert worden waren. Für andere untersuchte, mutmaßliche Modifikatoren wie Endoglin und FSTL5 lassen sich keine relevanten Aussagen ableiten.
In Bezug auf den weiteren Signalweg sprechen die Ergebnisse der mRNA-Werte von ALK1 (Acvrl1), ALK2 (Acvr1) und ALK5 (Tgfbr1) nach „acute rapid pacing“ für eine Aktivierung des Phospho-Smad-1/-5/-8-Schenkels. Die Ergebnisse der Proteinexpression von Phospho-Smad-1/-5/-8 und phospho-Smad-2 nach „acute rapid pacing“ bzw. Inkubation mit TGF-beta1 stützen diese These.
Tgfbr2-mRNA konnte in HL-1-Zellen wiederholt nicht nachgewiesen werden, wurde jedoch in Kardiozyten von Mus musculus detektiert. Dies spricht für relevante Unterschiede im kanonischen TGF-beta-Signalweg zwischen HL-1-Zellen und nativem Mausgewebe.
Die untersuchten Zielgene des TGF-beta-Signalwegs – ID1, ID2 und ID3 – zeigten in Bezug auf ihre mRNA nach „acute rapid pacing“ ein differenziertes Verhalten mit Anstieg von ID1 und Absenkung von ID2 und ID3, was zum Prozess eines Remodelings passt. Irbesartan führte in Bezug auf die mRNA der genannten Zielgene nach „acute rapid pacing“ zu keiner signifikanten Änderung.