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- S. Karger AG (1)
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
Einleitung: Es gibt derzeit zwei anerkannte Therapieoptionen des Typ-1-Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen. Diese sind die konventionelle Injektionstherapie und die subkutane Insulinpumpentherapie. Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich dieser beiden Therapieformen hinsichtlich der Therapiesicherheit und der Effektivität der metabolischen Einstellung bei Kindern und Jugendlichen in stationärer Rehabilitationsbehandlung. Patienten und Methoden: Eingeschlossen in diese Untersuchung wurden alle Kinder und Jugendlichen (n = 901, 52 % Mädchen, Alter 11,5 ± 4,0 Jahre, Diabetesdauer 4,0 ± 3,6 Jahre, HbA1c 8,61 ± 2,12 %), die im Zeitraum zwischen dem 01.04.2004 und dem 31.10.2010 in Rehabilitationsbehandlung im Inselklinikum Heringsdorf aufgenommen waren. Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden 707 Patienten mit intensivierter Injektionstherapie und 194 mittels Insulinpumpe behandelt. 10 % der Kinder (n = 92) waren im Vorschulalter (< 6 Jahre), 26 % (n = 232) im Grundschulalter (≥ 6 < 11 Jahre), 49 % (n = 443) im Pubertätsalter (≥ 11 < 16 Jahre) und 15 % (n = 134) waren postpubertär (≥ 16 Jahre). Kinder und Jugendliche mit CSII hatten eine längere Diabetesdauer (5,3 ± 3,7 vs. 3,6 ± 3,5 Jahre, p < 0,01) bei vergleichbarem HbA1c (8,35 ± 1,71 vs. 8,72 ± 2,26 %, p = 0,09), niedrigeren postprandialen Blutglukosewerten (10,0 ± 3,0 vs. 12,2 ± 3,3 mmol/l, p = 0,03), einer vergleichbaren mittleren Blutglukoseschwankungsamplitude (9,8 ± 3,2 vs. 9,4 ± 3,4 mmol/l, p = 0,22) und einer höheren Zahl von Blutglukoseselbstkontrollen (45,4 ± 13,3 ± 38,2 ± 11,5 Selbstkontrollen/Woche, p < 0,01). In der multivariaten Analyse ergab sich die Blutglukoseschwankungsamplitude als wichtigster mit dem HbA1c assoziierter Parameter (ICT-Gruppe R-square = 0,372, ß = 0,184, p < 0,01, CSII-Gruppe: R-square = 0,313, ß = 0,241, p < 0,01). Das Auftreten an Hypoglykämien in der ICT-Gruppe (R-square = 0,09) ist assoziiert mit der Anzahl an Blutglukoseselbstkontrollen (β=0,17, p<0,01), dem HbA1c (β= - 0,12, p<0,01), der Blutglukoseschwankungsamplitude (β=0,08, p=0,04) sowie der Diabetesdauer (β= -0,1, p<0,01). Dementgegen besteht in der CSII-Gruppe (R-square = 0,06) eine negative Assoziation mit der Diabetesdauer (β= - 0,251, p<0,01). Schlussfolgerungen: Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes mellitus werden besonders häufig im Pubertätsalter zur stationären Rehabilitation eingewiesen. Gerade hier benötigen viele Jugendliche zur optimalen Stoffwechseleinstellung und psychosozialen Teilhabe besondere Unterstützung (Empowerment, strukturierte Behandlung und Schulung). In Zusammenschau aller Altersgruppen zeigen die untersuchten metabolischen Parameter zwischen beiden Therapiegruppen einen vergleichbaren Therapieerfolg (HbA1c und Blutglukoseschwankungsamplitude) und keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Therapiesicherheit (Anzahl an Hypoglykämien). Hinsichtlich zukünftiger Ansatzpunkte für eine weitere Verbesserung der metabolischen Kontrolle wäre eine Verringerung der Blutglukoseschwankungsamplitude ein lohnenswertes Ziel.
Die bedeutende Rolle eines insulinomimetischen Stoffwechsel- und Signalmilieus in glykogenotischen hepatozellulären Präneoplasien konnte in zwei etablierten Rattenmodellen der Zirrhose-unabhängigen Hepatokarzinogenese unlängst belegt werden. Trotz des Einwirkens unterschiedlicher Karzinogene verläuft dieser Prozess sowohl im Modell der niedrigdosierten intrahepatischen Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten als auch im chemischen Modell mit nicht-diabetischen Ratten nach N-Nitrosomorpholin (NNM)-Exposition nach der typischen glykogenotisch-basophilen Entwicklungssequenz mit ausgeprägten Ähnlichkeiten bezüglich Morphologie und molekularbiologischen Veränderungen. Welche Bedeutung insulinomimetische Mechanismen während der weiteren Karzinogenese in diesen Modellen noch haben und welche zusätzlichen pathogenetischen Faktoren hinzukommen, ist bisher weitgehend unbekannt und soll durch eine globale Genexpressionsanalyse näher beleuchtet werden. Dazu wurden verschiedene morphologische Karzinogenesestadien von Ratten aus dem Inseltransplantations- und NNM-Modell mit Hilfe der komparativen cDNA-Mikroarray-Technik auf intraindividuelle Expressionsveränderungen mehrerer tausend Gene untersucht. Neben glykogenotischen Präneoplasien, weiter fortgeschrittenen gemischtzelligen Präneoplasien und hepatozellulären Karzinomen (HCC) aus dem Transplantationsmodell Streptozotocin (Stz)-diabetischer Ratten sowie glykogenotischen Präneoplasien und HCC aus dem NNM-Modell befand sich auch eine Gruppe autoimmun-diabetischer Ratten mit glykogenotischen Präneoplasien nach Inseltransplantation unter den Versuchstieren. Mit Hilfe dieser Versuchsgruppe sollten potentiell relevante Unterschiede der Expressionsveränderungen zwischen den glykogenotischen Präneoplasien der verwandten Transplantationsmodelle aufgedeckt werden, welche auf die einmalige Stz-Applikation im klassischen Transplantationsmodell zurückzuführen sein könnten. Die Expressionveränderungen betreffen in beiden Modellen mehrere hundert Gene aus zahlreichen zellulären Prozessen, wobei insgesamt (2512 versus 1717) und bei Gegenüberstellung der korrespondierenden Stadien im klassischen Inseltransplantationsmodell stets mehr Gene alteriert sind als im NNM-Modell. Am geringsten ist die Zahl alterierter Gene in den glykogenotischen Präneoplasien der autoimmun-diabetischen Ratten. Die in allen Versuchsgruppen prozentual am stärksten von den Expressionsveränderungen betroffenen Gene stammen von intrazellulären Signalmediatoren, Transkriptionsregulatoren und Membranrezeptoren. Aus dem Bereich des Grundstoffmetabolismus sind Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel am stärksten betroffen. Insgesamt gibt es bezüglich der alterierten Zellprozesse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Die Expressionsveränderungen nehmen bis zur Vervierfachung im Karzinomstadium im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen zu (kumulativer Effekt). Unter den alterierten Genen finden sich neben solchen des Glukose-Turnovers und der Insulin-Signaltransduktion zahlreiche weitere Karzinogenese-assoziierte Gene, darunter lipogene Mediatoren, mehrere Wachstumsfaktoren (ErbB-, FGF- und Annexin-Familie), Mediatoren der Angiogenese, Apoptoseregulation und der intrazellulären Signaltransduktion, onkogene Transkriptionsfaktoren, DNA-Reparaturgene sowie einige bekannte Protoonko- und Tumorsuppressorgene. Die Expressionsveränderungen sprechen auch für eine Rolle von insulinomimetischen Mechanismen in der späten experimentellen Hepatokarzinogenese, wobei diese eher durch andere Karzinogenese-assoziierte Phänomene als durch direkte Insulinrezeptor-Signalübertragung aufrechterhalten werden könnten. So ließen sich einige Expressionsveränderungen des Glukosestoffwechsels zum Beispiel mit Hilfe des Warburgeffekts oder als Hypoxie-induziert erklären. Darüber hinaus liefern vorliegende Ergebnisse Anhaltspunkte für weitere pathogenetisch relevante Mechanismen während der Karzinogeneseprogression in den untersuchten Modellen. Dazu gehören unter anderem der wachstumsfördernde Einfluss von überexprimierten Wachstumsfaktoren der ErbB-Familie und lipogenen Mediatoren aber auch die Dysregulation des intrazellulären Signalkaskadennetzwerks und des programmierten Zelltods. Die Alteration derselben zellulären Prozesse im Transplantations- und NNM-Modell bestätigt eine große Übereinstimmung im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen auf Transkriptionsebene. Insgesamt sind die Alterationen im Stz-Modell stärker ausgeprägt. Sowohl die Anzeichen für mögliche vorübergehende Stz-induzierte Genexpressionsveränderungen in den klarzelligen Präneoplasien als auch Ursache und tatsächliche kausalpathogenetische Bedeutung der hier nachgewiesenen Expressionsveränderungen müssen durch weitere Untersuchungen validiert und gezielter analysiert werden.
Lipohypertrophien (LHT) sind Veränderungen des subkutanen Fettgewebes, die durch die Langzeitanwendung von Insulin bei ca. 40 % der Patienten entstehen. Sie waren bisher von fraglicher klinischer Relevanz und teilweise schwierig zu diagnostizieren. Die Veröffentlichungen im Rahmen dieser kumulativen Dissertation untersuchten die pharmakotherapeutische Bedeutung von Lipohypertrophien und untersuchten erstmals die Thermographie als diagnostische Option für LHT. Dabei zeigte sich im euglykämischen Clamp-Versuch eine signifikant reduzierte Bioverfügbarkeit des Insulins nach Injektion in LHT von 78-80 % im Vergleich zur Applikation in gesundes Gewebe. Zwei der dreizehn Probanden zeigten keine Insulinwirkung. Die intraindividuelle Variabilität war signifikant höher in LHT als im gesunden Gewebe. Bei der erstmaligen systematischen Untersuchung von LHT mit einer hochwertigen Wärmebildkamera zeigte sich eine mäßige diagnostische Güte, verglichen mit den ebenfalls teilweise schwierigen Methoden der Inspektion, Palpation und des Ultraschalls. Insbesondere in der Kontrollgruppe war eine klare Abgrenzung von gesundem Gewebe schwierig. Aufgrund der Beeinflussung der Sicherheit, Effektivität und der Effizienz der Pharmakotherapie durch LHT, sollten diese als Injektionsort vermieden werden. Diese Arbeit konnte den Nutzen der Thermographie als diagnostische Option bei LHT zwar nicht klar beweisen, jedoch diesen auch nicht ausschließen.
Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren:
1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT,
2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und
3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste
Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im
Blut zu erlangen.
Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden.
Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.
Beim Typ-1 Diabetes handelt es sich um eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die auf dem Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren beruht. Hilfreich bei der Identifizierung krankheitsassoziierter Genloci sind diverse Tiermodelle, bei denen durch Kreuzungsstudien kongene Linien mit spontanen Rekombinationen im Bereich diabetes-suszeptibler oder diabetes-resistenter Genloci entstehen. Ein „Produkt“ solcher Kreuzungen ist die homozygote BB.6S m Rattenlinie, die obwohl Träger der diabetogenen Iddm1 und Iddm2 Genloci, nur eine T1D-Inzidenz von 10 % aufwies. Ursache für den diabetes-protektive Effekt war der alleinige chromosomale Austausch des diabetogenen Iddm4 Bereiches auf Chromosomen 6 der BB/OK Ratte durch den einer männlichen, diabetes-resistenten SH Ratte. Innerhalb dieser Arbeit sollten daher folgende Fragestellungen geklärt werden. 1. Ist die Iddm4 vermittelte Reduktion der Diabetesinzidenz auf die Expression eines oder mehrere potentieller diabetes-protektiver Gene zurückzuführen? 2. Wird das T1D Risiko durch den in diesem Bereich liegenden Imprintinglokus Dlk1-Dio3 beeinflusst? Zur Beantwortung dieser Fragen wurde eine zweite kongene Rattenlinie generiert. Die BB.6S f Linie, deren Iddm4 Genlocus von weiblichen SH Ratten abstammte, zeichnete sich wie die BB.6S m durch eine massive Reduktion der T1D Inzidenz aus. Nur 13 % der BB.6S f Ratten entwickelten einen T1D. Bei der Analyse der Expression von Strukturgenen konnten keine einheitlichen Muster zwischen BB.6S m und BB.6S f Ratten im Bezug zu BB/OK Ratten detektiert werden. Erst die Analyse des Expressionsmusters von mikroRNAs, deren Gene im Iddm4 Bereich und hier insbesondere im Dlk1-Dio3 Gencluster lokalisiert sind, ergaben sich Hinweise auf die mikroRNAs mir-337, mir-345 und mir-299 als potenzielle Kandidaten für einen T1D Schutz. Im zweiten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob die T1D Inzidenz durch genomische Prägung der Gene des Dlk1-Dio3 Imprintingclusters beeinflusst wird: So sind auf dem väterlich vererbten Allel unter anderem die Gene Dlk1, Rtl1 und Dio3 aktiviert, während bei mütterlicher Abstammung Gtl2 und mikroRNAs exprimiert werden. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden heterozygote F1 Hybride aus den Kreuzungen (BB/OK x BB.6S m) und (BB.6S m x BB/OK) generiert. Die phänotypischen Daten belegen, dass die heterozygoten Tiere in der Regel eine höhere T1D Inzidenz aufwiesen, die zusätzlich in Abhängigkeit vom Geschlecht der Nachkommen und dem Vererbungsmuster zwischen 21 und 74 % variierte. Generell waren weibliche Nachkommen besser vor einem T1D geschützt als männlichen Nachkommen. Außerdem zeigte sich, dass die T1D Inzidenz niedriger war, wenn das SHR Allels väterlicherseits vererbt wurde. Diese Sachverhalte deuten einerseits auf eine Interaktion des Iddm4 Bereichs von Chromosom 6 mit dem biallelischen X-Chromosom hin. Eine weitere Analyse der Dlk1 Expression belegt, dass es beim Fehlen des paternalen SHR Allels überraschenderweise zu einer biallelischen Expression des Dlk1 Genes kommt. Dieser Effekt ist assoziiert mit dem Verlust der Iddm4 vermittelten T1D Protektion. Die Daten der vorliegenden Arbeit lassen zusammenfassend drei Aussagen zu. I. Es konnte unter Einsatz der beiden kongenen BB.6S Rattenlinien kein Gen identifiziert werden, das den durch den Iddm4 Bereich der SH Ratte vermittelten Diabetesschutz bewirkt. II. Die Diabetesinzidenz wird offensichtlich durch Interaktion zwischen Chromosom 6 und dem biallelischen X-Chromosom beeinflusst. III. Hier konnte erstmals tierexperimentell bestätigt werden, dass die Manifestation eines T1D durch Imprinting geprägt wird.
In the two present prospective cohort studies we conducted on population-based sample from the North-eastern adult Germans, the following main results were obtained. First, CP had a moderate effect on CVD and all-cause mortality [93]. In further analyses, we investigated the association of CP and mortality considering DM as a mediator in the CP-Mortality association. We did not, however, come up with enough evidence supporting this hypothesis. Furthermore, no substantial evidence was found on our hypothesis suggesting a joint effect of CP and DM on mortality [93]. Second, we studied the causal effect of CP on diabetes incidence or long-term change of Hba1c level using 11-years of follow-up data from SHIP. However, our data did not indicate any independent effect of CP on the incidence of diabetes mellitus after comprehensive confounder adjustment using DAGs. Models that consider baseline periodontal status effect on long term change of Hba1c revealed similar non-significant results [94].
The insulin dependent type 1 diabetes mellitus (IDDM) and the metabolic syndrome are complex human diseases. Both diseases are heterogeneous, genetically inherited and do not follow a simple Mendelian single-locus pattern. The analysis of complex human diseases is complicated both by genetic heterogeneity and by environmental factors. One way to overcome the problem of genetic heterogeneity in humans may be to cluster patients by kinship. It was shown by analysis of maternal lines of type 1 diabetics using mitochondrial DNA that 89% of maternal lines are related to each other. Moreover, an alternative to the genetic differential analysis of complex mammalian diseases is the use of animal models. The availability of inbred animal models closely resembling the human disease is an essential component of genetic investigations in this field, as shown in the results of this work. These findings do not only underscore the utility of the congenic and subcongenic approach in differentially analyzing complex traits, but also show that candidate genes can be identified and that chromosomal exchange can variously influence the phenotype, leading to sub-phenotypes which may be representative for human beings. Furthermore, it will also be possible to locate the syntenic region in the human genome and congenic and subcongenic strains can also be used to study interactions between chromosomal regions and various selected environmental conditions. In this way, it may be possible to learn which region can be influenced by environmental factors and to which extent, an undertaking which will require prospective projects.
In der vorliegenden Arbeit wurden Typ 2 Diabetiker hinsichtlich ihrer Zugehörigkeit zum LADA analysiert, außerdem wurde nach genetischen Zusammenhängen von SNPs auf und zwischen den Genen REPIN1 und RARRES2 in Bezug auf BMI und WHR als Facetten des Metabolischen Syndroms untersucht. Dazu wurden 98 Typ 2 Diabetiker einer allgemeinmedizinischen Praxis in Lühmannsdorf, Ostvorpommern sowie eine Kontrollgruppe von 104 normgewichtigen nichtdiabetischen Probanden (BMI<25) geschlechtsspezifisch erfasst, ausgewertet und statistisch verglichen. Für die genetischen Untersuchungen wurde als Vergleich noch eine Gruppe mit ähnlichem Charakter aus Leipzig hinzugezogen. Bei 3,4 Prozent der insgesamt 98 untersuchten Typ 2 Diabetiker aus OVP wurden GAD-Antikörper als Hinweis für eine Zuordnung zum LADA nachgewiesen. Das waren weniger Typ 2 Diabetiker als nach publizierten Studien erwartet (5-10 Prozent). Übereinstimmend zeigte sich, dass die Diabetiker beider Populationen mit einem BMI >30 und einer WHR >1 übergewichtig bzw. adipös waren. Signifikante Unterschiede wurden jeweils bei einem der fünf untersuchten SNPs in der Genotypenverteilung zwischen diabetischen und nichtdiabetischen Probanden beider Populationen nachgewiesen. Signifikante Unterschiede zeigten sich auch zwischen den Genotypen und dem BMI bei nichtdiabetischen Männern und Frauen aus Leipzig sowie der WHR bei diabetischen Frauen aus Leipzig. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich bei den Probanden aus OVP.
Pretransplant Tolerance Induction Reduces the Islet Mass Required to Reverse Diabetes in NOD Mice
(2007)
Islet transplantation can restore normoglycemia in diabetic patients. However, its application is limited by the high number of islets required to reverse diabetes. As the mass and potency of most human islet preparations are marginal, a large impact on the applicability of islet transplantation is expected from the implementation of strategies that improve engraftment of these islet preparations. The roles of adaptive immunity and immunosuppression on islet engraftment are not well studied. Therefore, the effects of currently used immunosuppression with antilymphocyte serum, tacrolimus and sirolimus on islet engraftment were separated from their impact on immunity and diabetes reversal rates were compared after islet allotransplantation in immunosuppressed and chimeric, non-immunosuppressed NOD mice. Both strategies prevented rejection of islet allografts and reduced the frequency of donor-specific, IFN-gamma-secreting T cells. However, in order to achieve stable diabetes reversal with a probability of about 80% after islet allotransplantation in diabetic NOD mice, a fourfold higher islet mass (400 islets) was required in immunosuppressed recipients, compared with non-immunosuppressed recipients made tolerant pretransplant by induction of mixed hematopoietic chimerism (100 islets). The failure of immunosuppressed mice to become normoglycemic after low-dose islet transplantation primarily resulted from the inhibitory effects of tacrolimus combined with sirolimus on islet engraftment and not from the inhibitory effects of this combination on islet graft function. These data suggest that immunotherapeutic strategies that control adaptive immunity without interfering with islet neovascularization or other processes critical to islet engraftment are likely to improve the success rate of marginal mass human islet allografts.