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Das Neuroblastom (NB) stellt als Tumor des sympathischen Nervenstranges den häufigsten extrakraniellen soliden Tumor des Kindesalters dar. Ein Bedarf innovativer Therapien, welche eine effektive Anti-Tumorantwort induzieren, ergibt sich aus dessen heterogener Charakteristik, höchst aggressivem Wachstum und trotz Therapien hohen Rezidivraten der high-risk-Patient*innen. In den letzten Jahren konnten durch zunehmende Erkenntnisse im Bereich der Tumor- immunologie verschiedene immuntherapeutische Verfahren etabliert werden. So stellt die Anti-GD2-Therapie (ch14.18/CHO) einen zentralen klinischen Pfeiler der multimodalen Therapie des high-risk-NB dar. Hierbei werden Anti-GD2-AK verab- reicht, die das NB-spezifische Antigen GD2 erkennen, was zur gezielten Aktivierung des körpereigenen Immunsystems hauptsächlich durch NK-Zellen mit anschlie- ßender Tumorzelllyse führt. Herausforderungen ergeben sich aus der Überwindung der immuninhibitorischen Tumorumgebung sowie der Reduzierung natürlicher Regulationsmechanismen.
Vorherige Arbeiten der Arbeitsgruppe haben eine Anti-GD2-Immuntherapie abhängige Induktion des Immuncheckpoints PD-1/PD-L1 sowie der regulatorischen myeloiden CD11b+-Zellen (MRC) gezeigt. Für die vorliegende Arbeit war nun die Rolle der CD11b+ MRC von besonderem Interesse. Hierfür wurden CD11b+ Zellen in einem syngenen NB-Mausmodell mittels Anti-CD11b-AK blockiert oder durch 5-FU selektiv depletiert, was zu einem deutlich reduzierten Tumorwachstum und verbessertem Überleben führte. Zusätzlich wurde mittels RT-PCR die relative Gen- expression MRC-modulierender Gene (Arg1, CCL2, GM-CSF, IDO, IFNγ, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-10, M-CSF, M-CSFR, iNOS, TGF-β1 und VEGF-A) in der Tumormikroumgebung sowie der Milz evaluiert. Hier wurde eine Reduktion der modulierenden Gene nicht nur in der Tumormikroumgebung, sondern sogar peri- pher durch die Depletion von MRC nachgewiesen. Somit konnte eine negative Rolle der MRC beim NB bestätigt werden.
Diese Ergebnisse stellten eine Grundlage für die kombinierte Immuntherapie aus Anti-GD2-AK und MRC-Depletion dar. Eine Steigerung der antitumoralen Wirksam- keit im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien wurde gezeigt. Dabei wurden eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit und ein reduziertes Tumor- wachstum festgestellt. Die vorliegenden Ergebnisse liefern daher die Grundlage für einen neuartigen kombinierten Therapieansatz, um die immer noch schlechten Überlebenschancen der high-risk-Patient*innen zu verbessern.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom. Mit einem Anteil von 7 % aller malignen Tumorerkrankungen im Kindesalter stellt es damit den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor bei Kindern unter 15 Jahren dar. Leider ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits jedes zweite Neuroblastom metastasiert und die Diagnose für fortgeschrittene Stadien noch immer besonders schlecht. Die Verbesserung von Lebenserwartung und -qualität dieser Patienten ist somit von großer Bedeutung und Gegenstand gegenwärtiger Forschung. In den letzten Jahren zeigten sich bereits große Erfolge auf dem Gebiet der Tumorimmunologie. Nach dem Prinzip der passiven Immunisierung wird der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) eingesetzt, welcher sich gegen das auf Neuroblastomzellen hoch exprimierte tumorassoziierte Antigen GD2 richtet. Die Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien bestätigt, zeigte jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen dieser Therapie, insbesondere in Form neuropathischer Schmerzen.
Diese Arbeit zeigt die Ergebnisse eines unizentrisch an der Universität Greifswald durchgeführten Programms mit dem Ziel, die Nebenwirkungen durch eine veränderte Applikationsart zu senken. Verabreicht wurde eine verlängerte kontinuierliche Infusion von ch14.18/CHO in Kombination mit subkutaner Applikation von Proleukin (IL-2) und oraler Isotretinoin (13-cis-RA)-Gabe. Gemessen an der Schmerzintensität und dem Morphinbedarf der Patienten konnte ein niedriges Schmerzniveau mit stark rückläufiger Tendenz im Therapieverlauf beobachtet werden. Im Studienvergleich war eine Schmerzreduktion messbar. Es ließen sich ein Anstieg der Antikörper- und Effektorzellspiegel sowie eine korrelierende anti-tumorale Aktivität über den gesamten Behandlungszeitraum von sechs Monaten verzeichnen. Hohe zytolytische Werte in der ADCC in vitro korrelierten mit einem verbesserten Outcome der Patienten in Form eines längeren EFS und OS. In Zusammenschau der Daten bestätigt dies eine effektive Immuntherapie bei Langzeitinfusion des Antikörpers. Bei kontinuierlicher Infusion des Antikörpers und niedrigen Nebenwirkungen ist in Zukunft eine ambulante Therapie mit gesteigerter Lebensqualität für die Patienten denkbar.