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Zielstellung: Nichtinvasive Quantifizierung des Leberfettgehalts (HFC) mit der Drei-Echo- Dixon-Technik (MRT) und Korrektur für T2*-Relaxationseffekte im Vergleich zur Leberbiopsie. Material und Methoden: Einhundert Patienten (50 männlich, 50 weiblich, mittleres Alter 57,7 ± 14.2 Jahre) wurden einer klinisch indizierten Leberbiopsie (102 Gewebeproben) unterzogen. 24 - 72 Stunden später erfolgte die MRT-Untersuchung. Die MRT wurde mit einem 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) unter Verwendung einer Dixon-Bildgebung mit T2*-Korrektur (work-in-progress, Siemens Healtcare) durchgeführt. Eine 3D-Gradientenechosequenz (VIBE) mit TR/TE1/TE2/TE3 von 11/2,4/4,8/9,6 ms und einer Inline-Berechnung der T2*-korrigierten Wasser-, Fett-, und Fettgehaltskarte wurde in Atemanhaltetechnik durchgeführt. Es erfolgte der Abgleich der Signalintensitäten der errechneten T2*-korrigierten Fettgehaltskarte (SIF A T) mit den histologisch bestimmten Leberfettgehalten (HFC(Path)). Die Korrelation nach Spearman für HFC(Path) und SIF A T wurde bestimmt. Der Einfluss von Fibrosegrad, Zirrhosegrad, hepatischem Eisengehalt und mikroskopischem Muster der Fetteinlagerung (makrovesikulär, mikrovesikulär, gemischt makro- und mikrovesikulär) auf die Genauigkeit der nichtinvasiven Fettquantifizierung wurde analysiert. Ergebnisse: Die Korrelation zwischen SIFAT und HFC(Path) war rspearman = 0.89. Die Übereinstimmung zwischen dem durch MRT berechneten HFC und dem HFC(Path) wurde mit einem nichtlinearen Saturation-Growth-Model bestimmt. Die Korrelation betrug rspearman = 0.89. Ein Kruskal-Wallis-Test zeigte keine signifikanten Unterschiede der SIFAT für unterschiedliche Fibrosegrade (p = 0,90) und unterschiedliche Eisengehalte der Leber (p = 0.76). Die mikrovesikuläre Fetteinlagerung zeigte signifikant niedrigere Signalintensitäten als makrovesikuläre oder gemischt makro- und mikrovesikuläre Fetteinlagerungen (p = 0,01). Schlussfolgerung: Die Drei-Punkt-Dixon-MRT mit adjustierten T2*-Effekten ist eine geeignete, nichtinvasive Methode zur Beurteilung und Quantifizierung des Leberfettgehalts ohne zuvor publizierte Limitationen durch Siderose und Zirrhose.
Zielsetzung: Der Weite des Ventrikelsystems kommt in der neuroradiologischen Diagnostik eine zentrale Bedeutung zu. Doch auch heute mangelt es noch an validen Daten zum physiologischen Alterungsprozess der Ventrikel. Das Volumen der Seitenventrikel soll mit einem neuen Ansatz einer semiautomatischen Volumetrie anhand von MRT-Daten der SHIP-Studie an einer großen Studienpopulation bestimmt werden. Anhand der erhobenen Daten sollen altersspezifische Normwerte generiert, sowie epidemiologische Einflussfaktoren untersucht werden. Die Gültigkeit bereits etablierter Indices (Evans Index, Frontal and Occipital Horn Ratio) zur Beurteilung der Weite des Ventrikelsystems soll überprüft und für die FOHR ein Schwellenwert definiert werden. Methodik: Es wurden 2988 gesunde Probanden aus dem Kollektiv der SHIP-Studie mittels kranialer MRT-Aufnahmen untersucht. Mit Hilfe der semiautomatischen Volumetrie mittels FSL FAST und ALVIN-Maske wurden die Volumina der Seitenventrikel, der grauen und weißen Hirnsubstanz, das gesamte Liquorvolumen, sowie komplettes Hirn- und Schädelvolumen bestimmt und mit Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und BMI korreliert. Des Weiteren wurden bei den Probanden EI und FOHR bestimmt und mittels einer ROC-Analyse die Schwellenwerte für ein erhöhtes Ventrikelvolumen (VV) beurteilt. Ergebnisse: Das durchschnittliche VV betrug für alle Probanden 22,8 ± 11,0 ml. Frauen hatten dabei ein signifikant geringeres VV als Männer (im Mittel 20,0 ± 9,5 vs. 26,0 ± 11,7 ml; p<0,001), zeigten jedoch eine stärkere relative Zunahme des VV mit zunehmendem Alter (153,7% vs. 134,9%). Das VV und das gesamte Liquorvolumen nahmen kontinuierlich mit zunehmendem Alter zu, während sich die Volumina der grauen und weißen Hirnsubstanz konstant verringerten. EI und FOHR erreichten als Testparameter eine hohe Spezifität (97,2% vs. 96,9%). Die Sensitivität war bei beiden Indices mäßig und bei der FOHR höher als beim EI (70,1% vs. 55,4%). Schlussfolgerungen: Der vorgestellte neue Ansatz der semiautomatischen Volumetrie von Hirngewebe als Kombination von FSL FAST und der ALVIN-Maske ist in der Lage ein großes Probandenkollektiv zeitlich effektiv, mit überschaubarem Aufwand und validen Ergebnissen auszuwerten. Anhand der SHIP-Daten konnten erstmals valide Normwerte für das Volumen der Seitenventrikel in einer gesunden Normalbevölkerung für alle Altersklassen erhoben werden. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation des VV mit dem Alter, die bei Männern stärker ausgeprägt war als bei Frauen. Die weiteren Parameter Größe, Gewicht und BMI stellten keine relevanten Einflussfaktoren für das VV dar. Die Indikatoren EI und FOHR sind beide auf Grund ihrer hohen Spezifität gute Screening-Parameter im klinischen Alltag und gut geeignet, um eine Ventrikulomegalie auszuschließen. Die FOHR ist dabei ein besserer Parameter als der EI, wobei als Indikator für ein dilatiertes Ventrikelsystem ein Schwellenwert von FOHR>0,4 genutzt werden sollte.
In dieser Dissertation wurden Transient Severe Motion (TSM) Artefakte in der mit Gadoxetat kontrastierten Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber untersucht. Dieses Phänomen beeinträchtigt die Diagnostik erheblich. Erforscht wurde die Häufigkeit der TSM-Artefakte, der Einfluss des genauen Zeitabschnitts der bildlichen Erfassung der arteriellen Kontrastierungsphase auf ihr Auftreten sowie Risikofaktoren dafür. 354 Patienten, die von 2013 bis 2016 am Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universität Greifswald untersucht wurden, gingen in die retrospektive Studie ein. 69 dieser Patienten erhielten eine Folgeuntersuchung.
Aufnahmen der arteriellen Phase wurden hinsichtlich der TSM-Artefakte auf einer vierstufigen Skala nach Schweregrad eingeteilt (0=keine TSM, 1=leichte TSM, 2=mäßige TSM, 3=schwere TSM). Das Auftreten von TSM-Artefakten war erheblich vom genauen Zeitabschnitt der bildlichen Erfassung der arteriellen Phase (früharteriell, vollarteriell, spätarteriell) sowie eventueller TSM-Artefakte in Voruntersuchungen und verschiedenen Risikofaktoren abhängig.
TSM-Artefakte traten bei 48,59% der untersuchten Patienten auf (172/354). Bei 22,88% aller Patienten (n=81) traten TSM-Artefakte des Grades 1 auf. Bei 18,36% (n=65) wurden TSM-Artefakte des Grades 2 festgestellt. Bei 7,34% (n=26) kam es zu TSM-Artefakten des Grades 3.
In der vollarteriellen Phase kam es mit 58,8% der Untersuchungen am häufigsten zu TSM-Artefakten. In der früharteriellen Phase (51,6%) sowie der spätarteriellen Phase (42,1%) traten die Artefakte signifikant seltener auf (p=0,031). Das Auftreten von TSM-Artefakten korrelierte signifikant mit dem BMI (p=0,001) sowie grenzwertig mit Leberzirrhose (p=0,05). TSM-Artefakte der verschiedenen Schweregrade korrelierten signifikant mit Gewicht (p=0,03), Größe (p=0,033), BMI (p=0,003) sowie γ-GT (p=0,029). Bei Folgeuntersuchungen zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen TSM-Artefakten in der Erstuntersuchung und TSM-Artefakten in Folgeuntersuchungen (p=0,041).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die geringste Wahrscheinlichkeit für TSM-Artefakte in der spätarteriellen Phase besteht. Daher ist bei der Diagnostik der mit Gadoxetat kontrastierten Leber-MRT die spätarterielle Phase zu empfehlen.
Im Rahmen eines assoziierten Projektes zur Study of Health in Pomerania wurde die Lage des Auges in der Orbita bestimmt. Wir arbeiteten dabei mit der Probandenkohorte SHIP-Trend. Insgesamt standen MRT-Datensätze von 2152 Probanden zu Verfügung. Die Daten lagen im DICOM-Format vor. Für die Bildauswertung nutzten wir den DICOM-Betrachter OsiriX (v3.9.2, 32-bit). Da eine große Achsenlänge des Sehorgans einen Exophthalmus vortäuschen kann, bestimmten wir neben der Lage des Bulbus oculi jeweils auch die Bulbusachsenlänge. Die Messung der Bulbusachsenlänge erfolgte ebenfalls anhand der MRT-Aufnahmen. Anschließend konnten die Messwerte auf eine Assoziation mit diversen weiteren gesundheitsbezogenen Parametern überprüft werden. Die transversale T1-gewichtete MRT-Serie mit einer Voxelgröße von 1mm x 1mm x 1mm erwies sich für die Datenerhebung als am besten geeignet. Die Messungen wurden an derjenigen Bildebene durchgeführt, in der das Auge die größte Ausdehnung aufwies und sowohl der Hornhautscheitel als auch der Sehnervenkopf am Bulbus oculi dargestellt waren. Da es sich bei geschlossenen Augenlidern oftmals schwierig gestaltete, den äußeren Rand der Hornhaut auf den radiologischen Schnittbildern zweifelsfrei zu erkennen, nutzten wir die Rückseite der Kornea als Bezugspunkt für unsere Messungen. Die Bulbusachsenlänge war durch eine Strecke definiert, die von der Rückseite der Kornea bis zum Krümmungsmittelpunkt am posterioren Pol des Bulbus oculi reichte. Für die Lageermittlung des Sehorgans wurden zwei verschiedenen Vorgehensweisen angewandt. Zunächst führten wir eine Verbindungslinie zwischen den seitlichen Begrenzungen beider Augenhöhlen (interzygomatische Linie) ein. Die vordere Exophthalmometrie beschrieb die Lage des Augapfels durch den senkrechten Abstand der interzygomatischen Linie von der Rückseite der Hornhaut. Die Messstrecke musste dabei auf Höhe des Hornhautapex liegen. Die hintere Exophthalmometrie war durch eine Strecke definiert, die sich zwischen der interzygomatischen Linie und dem posterioren Augenpol ausdehnte.
Insgesamt konnten die Messdaten von 1808 Probanden in die darauffolgende statistische Analyse übernommen werden. Das Durchschnittsalter betrug 51,5 Jahre. In der vorderen Exophthalmometrie unterschieden sich die Mittelwerte beider Geschlechter signifikant (m.: r.: 16,4mm, l.: 16,3mm/w.: r.: 15,2mm, l.: 15,0mm). Auch bei der hinteren Exophthalmometrie ergaben sich geschlechtsspezifische Unterschiede (m.: rechts: 6,7mm, links: 6,8mm / w.: rechts: 7,3mm, links 7,4mm). Zwischen dem rechten und linken Auge war für keinen Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten. Demgegenüber beeinflusst die Bulbusachsenlänge das Hervorstehen der Augen sehr wohl (p<0,001). Um einen Pseudoexophthalmus zukünftig sicher von einem Exophthalmus mit Krankheitswert unterscheiden zu können, führten wir einen Quotient aus dem Ergebnis der vorderen Exophthalmometrie und der Bulbusachsenlänge eines Auges ein (Quotient Ex/Al). Darüber hinaus besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem BMI eines Menschen und der individuellen Position des Auges innerhalb der Orbita. Studienteilnehmer mit einem BMI >30kg/m² wiesen im Vergleich zu Studienteilnehmern mit einem BMI <25kg/m² im Mittel eine rund 2 mm höhere Protrusion des Bulbus oculi auf. Mit dem gewählten Auswertungsalgorithmus konnte erstmals veranschaulicht werden, dass der Einfluss des BMI unabhängig von der Bulbusachsenlänge, dem Alter und Geschlecht besteht. Ebenso fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Taillen- bzw. Hüftumfang und der Augenposition. Steigt der Taillen- bzw. Hüftumfang um einen Zentimeter geht das mit einer Vorverlagerung des Bulbus oculi um 0,05 Millimeter einher. Die Körpergröße hatte innerhalb unserer Untersuchung keine Auswirkung auf die Position des Augapfels. Vielmehr war die Körpergröße mit der Bulbusachsenlänge der Probanden assoziiert. Die Zunahme der Körpergröße um einen Zentimeter ging mit einer rund 0,03 mm höheren Achsenlänge des Sehorgans einher. Innerhalb der Kohorte war eine gewisse Altersabhängigkeit der Bulbusachsenlänge zu beobachten. Im hohen Probandenalter nahm die Achsenlänge ab (0,008 mm/Jahr). Auch die Exophthalmometrie ließ Alterskorrelationen erkennen. Das Hervorstehen der Augen nahm bis zu einem Probandenalter von 50 Jahren zu, um anschließend auf einem Plateau zu verweilen. Als besondere Beobachtung fällt jedoch auf, dass die Resultate der hinteren Exophthalmometrie bei den über 70-Jährigen wieder ansteigen, während die Ergebnisse der vorderen Exophthalmometrie nahezu unverändert bleiben. Die statistische Analyse konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Schilddrüsenparametern und der Lage des Sehorgans aufzeigen. Für diesen Zweck wurden Interviewdaten, Sonografiebefunde der Schilddrüse sowie die TSH- und Anti-TPO-Konzentration im Blutplasma ausgewertet.
In der vorliegenden Arbeit wurden 140 Bandscheiben vor und nach Nukleoplastie im 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Ziel war es, eine Volumenänderung durch Nukleoplastie im Nucleus der Bandscheibe am Schweinemodell nachzuweisen. Nachdem aus benachbarten Bandscheiben Pärchen gebildet wurden, folgte jeweils eine zufällige Zuordnung zur Versuchs- oder Kontrollgruppe. Beide Gruppen umfassten 70 Bandscheiben. In der Versuchsgruppe (n=70) wurde die Nukleoplastie, wie vom Hersteller empfohlen, in 6 Arbeitskanälen durchgeführt. In der Kontrollgruppe (n=70) ist das Verfahren der Nukleoplastie analog der Versuchsgruppe durchgeführt worden. Es wurde jedoch in Schein-Nukleoplastie ohne Applikation der Coblations- Energie durchgeführt. Die Durchführung der Nukleoplastie erfolgte in den Gruppen für den Operateur geblindet. Es wurden von allen Bandscheiben prä- und postoperative MRT-Bilddatensätze erhoben. Zum Vergleich der Volumenänderung zwischen der Versuchs- und der Kontrollgruppe erfolgte die Volumetrie des Bandscheibenkerns durch eine geblindete Auswertung der Bilder mit dem für wissenschaftliche Zwecke zugelassenen Programm OsiriX R . Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Wilcoxon-Rangsummen-Test mittels SAS. Es wurde die zentrale Tendenz der Volumenänderung zwischen beiden Gruppen untersucht. Die Daten wurden zusätzlich in drei Untergruppen aufgeteilt (BWS, thorako-lumbaler Übergang, LWS). Es zeigt sich in allen Gruppen ein hochsignifikanter (p<0.0001) Unterschied zwischen der Versuchs- und der Kontrollgruppe. Die Volumenreduktion durch Nukleoplastie beträgt 0,127 ml oder 14,23% (n=140). Bei Betrachtung der Gruppen getrennt voneinander ergibt sich eine Volumenreduktion zum Ausgangsvolumen von 0,073 ml oder 7,12% (n=70, p<0,001) in der Versuchsgruppe und eine Volumenzunahme von 0,055 ml oder 7,12% (n=70, p<0,001) in der Kontrollgruppe. Die Arbeit ist somit die erste, die in dem gewählten Tiermodell in vitro zeigen konnte, dass es neben den bisher nachgewiesenen klinischen und druckreduzierenden Effekten auch zu einer Volumenreduktion durch Nukleoplastie kommt. 46
Die meisten der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel sind so konzipiert, dass sie ihren Wirkstoff schnell und reproduzierbar im oberen Gastrointestinaltrakt abgeben, um die Absorption aus dem Dünndarm zu erlauben. Für das Zerfalls- und Freisetzungsverhalten dieser Arzneiformen spielt vor allem die gastrale Physiologie eine entscheidende Rolle. Das Zusammenspiel der Formulierung mit bestimmten Parametern des Magens, insbesondere der Magenentleerung, ist aber noch nicht völlig verstanden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb mit Hilfe von In vivo- und In vitro-Methoden untersucht, wie das Freisetzungsverhalten fester, oraler Arzneiformen nach nüchterner Applikation von der gastrointestinalen Physiologie beeinflusst wird.
Im ersten Teil der Arbeit beschäftigten wir uns mit den Ergebnissen einer Bioäquivalenzstudie, in der von einem Industriepartner zwei schnell freisetzende N-Acetylcystein-Formulierungen untersucht wurden. Dabei wurde der Originator, eine schnell freisetzende Tablette eingenommen mit Wasser, mit einem Granulat verglichen, welches einmal mit Wasser und einmal trocken eingenommen wurde. In beiden Studienarmen der Granulat-Formulierung konnte die Bioäquivalenz zum Originator gezeigt werden. Darüber hinaus wurden die Bioäquivalenzkriterien ebenso für die beiden Granulat- Studienarme erfüllt. Aufgrund der guten Permeabilität und der hohen Wasserlöslichkeit des N-Acetylcysteins war ein Einfluss der begleitenden Wassergabe auf die Pharmakokinetik erwartet worden. Die Ursachen für das Abweichen von dieser Erwartung wurden mittels In vitro-Freisetzungsmethoden weiter untersucht. Um die komplexen Bedingungen des Magens In vitro simulieren zu können, wurde das von Garbacz und Weitschies entwickelte biorelevante Freisetzungsmodell Dynamic Open Flow-Through Test Apparatus zur Untersuchung der beiden Formulierungen angewendet. Dabei konnte durch Simulation von biorelevanten Magenentleerungsprofilen gezeigt werden, dass die Wassergabe einen geringen Beitrag zum Transport des Arzneistoffes in den Dünndarm hat. Aufgrund dieser In vitro-Versuche konnten die Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie umfassender erklärt werden.
Um die physiologischen Begebenheiten, welche für den Zerfall schnell freisetzender Arzneiformen kritisch sind, In vivo untersuchen zu können, wurde die Salivary Tracer Technique entwickelt. Diese Technik beruht auf der Einnahme einer geringen Dosis Koffein zusammen mit Wasser und anschließender Koffeinkonzentrationsmessung im Speichel. In einer MRT-Humanstudie konnten wir zeigen, dass die Entleerungskinetiken des eingenommenen Wassers aus dem Magen eng mit den Koffeinprofilen im Speichel korrelieren. Je nach Kinetik der Magenentleerung, erreichte gelöstes Koffein den Dünndarm und wurde dort schnell resorbiert und über das Blut in die Speicheldrüsen transportiert. Damit war die Magenentleerung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für das Anfluten von Koffein im Speichel. Somit war es möglich, indirekt, einfach und wenig kostenintensiv, die Magenentleerung einer akalorischen Flüssigkeit zu bestimmen, ohne auf die MRT mit entsprechend geschultem Personal zurückgreifen zu müssen.
In einem nächsten Schritt wurde die Salivary Tracer Technique genutzt, um die In vivo-Zerfallszeiten von Hartgelatinekapseln zu bestimmen. Als Referenz- und Goldstandardmethode diente wiederum die MRT, da es durch die Zugabe von Eisenoxid im MRT möglich war, die Hartgelatinekapseln sichtbar zu machen und deren Integrität zu beurteilen. Um parallel den Zerfall mit der Salivary Tracer Technique zu bestimmen, wurden die Kapseln zusätzlich mit 50 mg Koffein befüllt. In einer Humanstudie wurden die mit den beiden Markersubstanzen beladenen Kapseln auf nüchternen Magen appliziert. Direkt im Anschluss wurden die Probanden im MRT platziert und Messungen in kurzen Zeitintervallen durchgeführt. Nach jeder Messung mussten die Probanden selbständig eine Speichelprobe von geringem Volumen abgeben. Sobald eine Koffeinkonzentration, die größer als die dreifache Bestimmungsgrenze der analytischen Methode war, in einer Speichelprobe nachgewiesen werden konnte, wurde dieser Zeitpunkt als Zerfallszeitpunkt bestimmt. Der statistische Vergleich der Zerfallszeitpunkte der beiden Methoden zeigte eine robuste Korrelation der Werte. Ein geringer Versatz der Zerfallszeitpunkte bei der Salivary Tracer Technique ließ sich dadurch erklären, dass mittels MRT der Zerfall direkt im Magen bestimmt wurde, während für den Koffeinnachweis im Speichel noch das Verteilen, das Lösen und/oder die Entleerung des Koffeins aus dem Magen mit anschließender Resorption im Dünndarm erfolgen muss. Trotz des Versatzes der beiden Methoden von circa 4 min konnte die Studie belegen, dass die Salivary Tracer Technique geeignet ist, mit einer robusten Korrelation zu etablierten Methoden und mit moderatem Studienaufwand den Zerfall schnell freisetzender Arzneiformen zu bestimmen. Besonders der relative Vergleich mehrerer verschiedener Formulierungen in einem Cross-over-Design erscheint mit der Salivary Tracer Technique sinnvoll, da hierbei der Einfluss der Magenentleerung auf die Zerfallszeiten der verschiedenen Formulierungen gleichbleibend sein sollte.
Da eine In vivo-Testung von (Entwicklungs-)Formulierungen, trotz der vereinfachten Methodik, nicht immer möglich und angemessen ist, wurde das Fed Stomach Model als In vitro-Freisetzungsmodell im Rahmen dieser Arbeit weiterentwickelt. Die wesentlichen Modifizierungen des GastroDuos gegenüber dem Fed Stomach Model sind die dünnwandige, transparente Magenzelle, welche geringe Volumina von bis zu 25 mL simulieren kann sowie biorelevante Temperaturprofile des eingebrachten Mediums. Weiterhin wurde die Möglichkeit geschaffen, diese Medien anzusäuern und so verschiedene pH-Profile zu simulieren. Eine weitere Neuheit des GastroDuo ist die Fähigkeit der kontinuierlichen Konzentrationsmessung direkt am Ausgang über ein UV- Lichtleitersystem. Das System eignet sich somit dazu, Druck, Bewegung, pH-Wert, Temperatur und Hydrodynamik in physiologisch relevanter Weise zu simulieren. Diese Parameter werden in sechs Testprogrammen, welche sowohl die mittleren Bedingungen im Magen simulieren als auch die physiologischen Extrema berücksichtigen, in unterschiedlicher Weise abgebildet.
In einer ersten Studie wurde das GastroDuo genutzt, um das Freisetzungsverhalten von vier schnell freisetzenden Arzneiformen genauer zu untersuchen. Weiterhin wurden vergleichende Freisetzungsdaten mittels kompendialer Methoden erhoben. In diesem Screening wurde der Zerfall und die Freisetzung von Koffein aus einer Hartgelatinekapsel, zwei verschiedenen HPMC-Kapseln sowie einer Filmtablette verglichen. Die Auswertung der Freisetzungsuntersuchungen zeigte, dass manche Formulierungen empfindlich gegenüber bestimmten Parametern waren, während eine andere Formulierung dies für diesen Parameter nicht war. Im erstellten Datensatz ergab sich so ein sehr heterogenes Bild der Freisetzungsdaten, das abhängig vom Testprogramm und der jeweiligen Formulierung war.
Im Folgenden sollte untersucht werden, ob die in vitro generierten Daten prädiktiv für das Verhalten der Arzneiformen im Menschen waren. Dafür wurden dieselben vier Formulierungen in einer „4-Wege cross-over“- Humanstudie, mit Hilfe der Salivary Tracer Technique, auf ihr In vivo-Verhalten untersucht. Es ließ sich feststellen, dass das GastroDuo in der Lage war zwischen den Arzneiformen zu unterscheiden, die auch in vivo Unterschiede aufweisen. Dies war mit kompendialen Methoden nicht immer möglich. Der signifikante Vorteil des GastroDuo gegenüber anderen Systemen ist die Möglichkeit, physiologische Extrema getrennt voneinander darzustellen und ihren Einfluss zu quantifizieren. Daher bietet das GastroDuo ein wertvolles Werkzeug, um den Zerfall und die Freisetzung von schnell freisetzenden Arzneiformen besser zu verstehen.
Abschließend lässt sich sagen, dass es uns in der vorliegenden Arbeit gelungen ist, wichtige Hilfsmittel für das Verständnis des Zerfalls- und Freisetzungsverhalten von schnell freisetzender Arzneiformen im nüchternen Magen weiterzuentwickeln. Es ist uns gelungen, bestehende In vitro-Modelle technisch zu verbessern, eine neue In vivo-Methode zu entwickeln und zu valideren, welche eine sinnvolle Ergänzung zu bereits bestehenden In vivo- Methoden darstellt.
High-Intensity Zones (HIZs) der lumbalen Wirbelsäule sind ein Phänotyp der Bandscheibe in der Magnetresonanztomographie (MRT) und potenzielle diagnostische Marker für diskogene Rückenschmerzen. Aufgrund ihrer Inzidenz in der asymptomatischen Bevölkerung ist die klinische Relevanz aktuell umstritten.
Ziel dieser Arbeit ist es Häufigkeit, Verteilungsmuster der HIZ und retrospektiv die HIZ als diagnostischen Marker für diskogenen Rückenschmerz zu untersuchen.
Die Gesamtkohorte umfasste 2.099 Probanden aus der populationsbasierten Kohortenstudie Study of Health in Pomerania (SHIP). Die Erhebung der Daten erfolgte mittels MRT Untersuchung und einem Fragebogen. Es wurden erstmals lumbosakrale Übergangswirbel zur spezifischen segmentalen Einteilung der HIZs berücksichtigt. Wir beobachteten bei 8,4% der Probanden eine numerische Variante der freien Bandscheibensegmente der Wirbelsäule, die auf eine HIZ untersucht werden musste. Bei 35,3% der Probanden konnte mindestens eine HIZ nachgewiesen werden. Die höchste relative Häufigkeit der HIZ im Verhältnis zur Gesamtstichprobe fanden wir im Segment L5/S1 mit 15,59% gefolgt vom Segment L4/L5 mit 13,24%. Wir zeigten einen Anstieg der relativen Häufigkeit der HIZs mit dem Alter. Dieser Zusammenhang zeigte sich in den regulären lumbalen Bandscheibensegmenten statistisch signifikant (p < 0,001). Wir konnten jedoch keine signifikante Korrelation zwischen den Prädiktoren Alter, Geschlecht und BMI und der segmentalen Häufigkeit und Verteilung einer HIZ feststellen. Eine regionsspezifische Verteilung der HIZs innerhalb der Bandscheibensegmente zeigte sich zwischen anterioren und posterioren HIZs. Wir konnten in keinem Bandscheibensegment eine klinisch signifikante Assoziation zwischen dem Vorliegen einer HIZ im MRT und Rückenschmerzen nachweisen (p > 0,05). In der von uns untersuchten Population zeigt die HIZ eine große Häufigkeit und ein regionsspezifisches Verteilungsmuster. Mangels Nachweises einer signifikanten Assoziation zwischen dem Vorliegen einer HIZ im MRT und Rückenschmerz, muss die Relevanz der HIZ als alleinigem diagnostischem Marker für diskogene Rückenschmerzen in Frage gestellt werden. Weitere Studien, wie beispielsweise eine longitudinale Kohortenstudie, sollten die Aussagekraft der High-Intensity Zone bezüglich lumbaler Rückenschmerzen prüfen.
Die Behandlung von Dysfunktionen im Bereich der tiefen Hals- und Nackenmuskulatur gehören zur täglichen Arbeit in verschiedenen klinischen Disziplinen wie zum Beispiel der Zahnmedizin, Traumatologie, Osteopathie und Physiotherapie. Unsere Studie dient der Erfassung von Strukturveränderungen an ausgewählten Hals-und Nackenmuskeln mittels MRT als Diagnostikmittel vor Therapieplanung im Kopf-Halsbereich. Die Daten aus einem nicht vorselektierten Probandengut dienen als Grundlage für weitere evidenzbasierte, klinische Untersuchungen und Therapieplanungen. Die SHIP-Studie der Universitätsmedizin Greifswald ermöglicht die Beurteilung der Hals- und Nackenmuskulatur an einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe. Die Datenerhebungen bisheriger Studien erfolgten immer auf Basis einer vorselektierten Population. Eine Übertragung der daraus gewonnenen Ergebnisse auf die Normalbevölkerung konnte bisher nur sehr eingeschränkt erfolgen.
Auf Grundlage von sagittalen und transversalen MRT-Aufnahmen im Bereich der Kopf-Hals-Region wurden an 454 Probanden beiderlei Geschlechts zweier Kohorten die Muskel/Fett-Indizes der Hals-und Nackenmuskeln erstellt. Die Muskeln wurden von zwei unabhängigen Untersuchern mit Hilfe des DICOM-Betrachters OsiriX manuell in der transversalen Schnittebene umfahren. Die ermittelten Signalintensitäten der Muskeln wurden in Relation gesetzt zu den Signalintensitäten des Fettgewebes aus der Nackenregion. Alle Befunde wurden in einer standardisierten Datenmaske der SHIP gespeichert. Es wurde ein statistischer Vergleich der an 365 Probanden ermittelten Muskel/Fett-Indizes zwischen den Muskeln (Seitenunterschiede, Höhenunterschiede gemessen an den Wirbelkörperhöhen) durchgeführt. Weiterhin wurden Zusammenhänge erfasst zwischen der fettigen Infiltration in Form eines erhöhten Muskel/Fett-Indexes als Zeichen degenerativer Umbauprozesse der tiefen Hals- und Nackenmuskulatur, dem Alter, dem Geschlecht und dem Body-Mass-Index.
Im Seitenvergleich zeigte allein der M. levator scapulae signifikante Unterschiede. Der rechte M. levator scapulae zeigte einen höheren Muskel/Fett-Index als der linke M. levator scapulae. Im Geschlechtervergleich konnte am M. obliquus capitis inferior
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ein höherer Muskel/Fett-Index bei Männern aufgezeigt werden. Der Höhenunterschied am M. sternocleidomastoideus, der auf Wirbelkörperhöhe C3 und C5 gemessen wurde, zeigte einen signifikanten Höhenunterschied am linken M. sternocleidomastoideus bei Männern.
Alle ausgewerteten Muskeln korrelierten mit dem BMI. Je höher der BMI wurde, desto niedriger wurde der Muskel/Fett-Index. Der Muskel/Fett-Index korrelierte schwach mit dem Alter mit Ausnahme des linken M. obliquus capitis inferior und des rechten M. sternocleidomastoideus auf Wirbelkörperhöhe C3. Ein niedriger werdender Muskel/Fett-Index des linken M. obliquus capitis inferior ging mit aufsteigendem Alter einher. Am rechten M. sternocleidomastoideus auf Wirbelkörperhöhe C3 zeigte sich jedoch mit aufsteigendem Alter ein höher werdender Muskel/Fett-Index.
Diese Studie kann Grundlage für nachfolgende Untersuchungen sein. Im Besonderen sollten in weiterführenden Untersuchungen weitere Assoziationen zwischen der fettigen Infiltration der Hals-und Nackenmuskulatur in Form eines erhöhten Muskel/Fett-Indexes mit craniomandibulären Dysfunktionen, körperlicher Fehlbelastung, Dysbalancen im Bewegungsmuster und psychosomatischen Hals- und Nackenbeschwerden näher betrachtet werden.
Uterine Leiomyosarkome (LMS) sind eine Rarität und dementsprechend ist für eine CT- und MRT-Bildgebung kaum Datenmaterial verfügbar.
Gynäkologen haben als „radiologische Laien“ große Probleme, vorliegende Bilder selbst zu interpretieren bzw. die physikalischen Befundbeschreibungen einem morphologischen Befund oder einer Diagnose zuzuordnen. Das Ziel dieser Arbeit bestand daher darin, erstmals anhand eines größeren Patientinnenkollektivs zusätzlich aus den Daten zur Indikation einer CT/MRT beim LMS Informationen zu gewinnen, die es auch dem nichtradiologischen Anwender ermöglichen aufgrund von typischen Befunden uterine LMS selbst besser zu erkennen.
Ausgewertet wurden 235 LMS - Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore an der Universitätsmedizin Greifswald, bei denen eine CT- oder MRT- Untersuchung dokumentiert war, aus einem Zeitraum von August 2009 bis März 2017.
Eine präoperative CT (n = 69) bzw. MRT (n= 12) wurde nur selten angewendet. Die häufige klinische Fehldiagnose als LM (65,7 %) führte dazu, dass in 81,4 % bzw. 92,9 % der Fälle keine präoperative CT bzw. MRT und somit keine weiterführende bildgebende Diagnostik erfolgt ist. In der präoperativen CT bzw. MRT wurde in nur 14 % bzw. 18,2 % der Fälle der V. a. ein Sarkom gestellt. Diese Daten sind für den klinisch praktizierenden Arzt unbefriedigend. Die CT diente bei einem präoperativ bereits bekanntem LMS jedoch vorrangig der Ausbreitungsdiagnostik, mit der zu diesem Zeitpunkt in 17,6 % bereits Metastasen erkannt wurden.
Am häufigsten (17,5 %) wurde in der CT von den Radiologen eine nicht näher bezeichnete Raumforderung/tumoröse Läsion beschrieben. In 10,5 % der Fälle wurden ein auffälliges Myom bzw. ein „infizierter Uterus myomatosus“ oder ein „zentral nekrotisierendes Myom“ angeführt. Differentialdiagnosen zu einem in der CT-Untersuchung gesehenen Tumor lagen in 12,3 % der Fälle vor. Vermutet wurden dabei vom Ovar ausgehende Tumoren, wie Fibrome oder Granulosazelltumore. Aber auch ein Zervixkarzinom, ein Uterussarkom ohne nähere Bezeichnung, eine fokale Adenomyosis uteri, ein Endometriumkarzinom und ein Korpuskarzinom wurden als Differentialdiagnose in Betracht gezogen.
In den 12 Fällen der MRT lauteten die Befunde je einmal „V.a. Sarkom,“ „tumoröse Läsion bzw. Raumforderung“, „auffälliges Myom“ bzw. „unauffälliges Myom“. Der Verdacht auf ein anderes Malignom, in diesem Fall auf ein Ovarialkarzinom, ergab sich in einem Fall. Als Differentialdiagnose wurde in einem Fall ein Tumor, der vom Ovar ausgeht, wie z.B. ein Fibrom oder ein Granulosazelltumor, betrachtet.
Bei der Auswertung der Übereinstimmung der tatsächlichen Tumorgröße aus dem pathologisch-anatomischen Befund mit der Tumorgröße in der Bildgebung fällt auf, dass die Tumorgröße in der Hälfte der Fälle in der CT größer beschrieben wird, während sie in der MRT zu gleichen Anteilen (je 37,5 %) größer und kleiner als im pathologisch-anatomischen Befund angegeben wird. Eine Übereinstimmung hinsichtlich der zystischen Anteile im Tumor und dem pathologisch-anatomischen Befund lag nur in der CT vor. Hingegen zeigt sich in allen Fällen eine Übereinstimmung zwischen den in der Bildgebung beschriebenen zentralen Nekrosen und dem pathologisch-anatomischen Befund.
Aufgrund der postoperativen Zufallsdiagnose LMS und der konsekutiven Staging- bzw. Nachsorgeuntersuchungen wurde eine CT (136 Fälle) bzw. eine MRT (29 Fälle) postoperativ deutlich häufiger angewendet. Bei einer unmittelbar postoperativ durchgeführten CT lagen in nur 5,1 % der Fälle Metastasen vor, während bei einer CT, die über einen Monat nach der Operation stattgefunden hat, bereits bei 41,7 % der Patientinnen Metastasen mehrheitlich in der Lunge nachgewiesen werden konnten. In allen 34 (25 %) CT und 11 (37,9 %) MRT, die unter der Indikation „Rezidivdiagnostik“ durchgeführt wurden, zeigte sich in der Bildgebung tatsächlich ein Rezidiv. Pelvine Rezidive waren dabei in der CT mit 67,6 % und in der MRT mit 72,7 % die häufigste Lokalisation.
Zusammenfassend sprechen nach den eigenen Daten und der berücksichtigten Fachliteratur folgende Kriterien für ein LMS: MRT - irreguläre und schlecht definierte Tumorgrenzen, eine hohe Signalintensität in der T2W in Kombination mit hyperintensen Abschnitten in der T1W sowie Zeichen von Zysten und/oder Nekrosen. CT - große unregelmäßig begrenzte Tumoren mit unterschiedlichen Densitäten im Sinne von Nekrosen und/oder Zysten und/oder Einblutungen. Die Aussagekraft der CT hinsichtlich der Tumorentität ist sehr begrenzt.
Da die analysierten diagnostischen Aussagen zur CT- und MRT-Bildgebung für den Anwender unbefriedigend waren, sollte daher die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Radiologen und Gynäkologen verbessert werden. Voraussetzung dafür ist, dass dem Radiologen ausreichend anamnestisches und diagnostisches Material (einschließlich Laborwerte z.B.: LDH) mit gezielter Fragestellung zur Verfügung gestellt und ihm zusätzlich nach der Enddiagnose der genaue morphologische Befund übermittelt wird.