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Wachstumshormonmangel wurde viele Jahrzehnte nur bei Kindern therapiert. Diese litten unter anderem an einem reduzierten Längenwachstum. Die Optimierung der Körpergröße stellte demnach ein entscheidendes Therapieziel dar. Nach Einführung des gentechnisch synthetisierten Wachstumshormons 1995 wurde die Substitutionstherapie auch für Patienten zugänglich, die erst im Erwachsenenalters erkrankten. Die charakteristischen klinischen Symptome unterliegen, im Gegensatz zur Erstmanifestation im Kindesalter, einer hohen Varianz und erschweren die Diagnosestellung. Sie leiden zum Beispiel unter Frakturen infolge des gestörten Knochenstoffwechsels, sind oft übergewichtig und haben eine reduzierte Lebenserwartung durch das vermehrte Auftreten von Herzkreislauferkrankungen. Die vielleicht größte Einschränkung im Alltag eines Patienten mit adultem Wachstumshormonmangel ist jedoch die stark reduzierte Lebensqualität. Die zentrale Fragestellung dieser Studie lautet daher: hat das Patientenalter Einfluss auf den Therapieerfolg? In dieser Langzeitbeobachtungsstudie mit 734 Teilnehmern konnten wir belegen, dass junge und ältere GHD-Patienten von einer GH-Substitutionstherapie gleichermaßen hinsichtlich der Verbesserung der reduzierten Lebensqualität profitieren. Dies konnte zuvor lediglich in Metaanalysen oder randomisierten Kontrollstudien mit sehr begrenzter Patientenzahl gezeigt werden. Wir postulieren, dass eine GH-Therapie, besonders für die Verbesserung der krankheitsbedingten Reduktion in der Lebensqualität, keiner Alterslimitation unterliegt und demnach eine Beschränkung auf junge und Patienten mittleren Alters nicht gerechtfertigt ist. Ziel einer medizinischen Therapie sollte nicht nur die Verlängerung eines Lebens, sondern, besonders vor dem Hintergrund der demographischen Entwicklung, auch die Qualität des Alterns sein. Der Langzeiteffekt der GH-Substitution auf kardiometabolische Parameter älterer Patienten bedarf weiterführender randomisierter Therapiestudien und könnte neue Wege der individualisierten medikamentösen Therapie eröffnen.
Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer großen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in früheren ausgewählten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im Längsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach Männern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prävalenten T2DM Risiko sowohl in Männern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (Männer: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 – 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 – 2.62). Gleichermaßen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei Männern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der Längsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste große populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt über eine inverse Assoziation zwischen PRL und prävalentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor für einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Referenzintervalle für das enzymatische Kreatinin und die davon abgeleitete geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bzw. geschätzte CrCl basierend auf vier verschiedenen Gleichungen ermittelt. Die große und gut charakterisierte gesunde Referenzstichprobe wurde nach Ausschluss von fehlenden Kreatinin-Werten, stark erhöhten BMI-Werten und bekannten Krankheiten, welche die Nierenfunktion nachweislich beeinträchtigen aus der Inter99-Studie (Dänemark) generiert. Die Referenzstichprobe beinhaltet insgesamt 5926 Probanden (Männer 2956 (49,88 %) und Frauen 2970 (50,12 %). Für Frauen wurden Referenzintervalle von 0,53-1,10 mg/dl (47-97 μmol/l) und für Männer von 0,66-1,21 mg/dl (58-106 μmol/l) für das enzymatische Kreatinin ermittelt. In der untersuchten Referenzstichprobe, die ein Altersspektrum von 30 bis 60 Jahren umfasst, konnte keine Altersabhängigkeit für das enzymatisch ermittelte Kreatinin festgestellt werden.
Im Gegensatz zum Kreatinin zeigten die Ergebnisse der eGFR und der geschätzten CrCl eine Altersabhängigkeit, da das Alter für alle untersuchten Formeln eine einzugebende Variable darstellt. Der physiologische Abfall der glomerulären Filtrationsrate, dargestellt durch Clearance- Untersuchungen mittels Inulin, scheint am besten von der CKD-EPI Gleichung an der klinisch wichtigen unteren Referenzgrenze (<60 ml/min/1,73 m²) in der untersuchten Referenzstichprobe erfasst zu sein. Weiterhin ergab sich für die CKD-EPI Gleichung eine 2,5 % Perzentile für Männer von etwa 70 ml/min/1,73 m², die damit etwas über dem empfohlenen Cut-Off von 60 ml/min/1,73 m² liegt. In der Gruppe der Männer entspricht der Cut-Off von 60 ml/min/1,73 m² der 1,0 % Perzentile und birgt damit das Risiko, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht rechtzeitig zu detektieren. Eine weitere Verbesserung der Gleichung zur Eliminierung von Geschlechtsunterschieden könnte hier Abhilfe schaffen, wenn der einheitliche und traditionell verwendete Cut-Off von 60 ml/min/1,73m² beibehalten werden soll. Anderenfalls könnte die Etablierung von geschlechtsspezifischen Cut-Offs Abhilfe schaffen. Es werden visuelle Daten präsentiert, die das heterogene Ergebnis der eGFR-Gleichungen verdeutlichen und helfen können, die Eigenschaften der untersuchten Formeln den Anwendern bewusst zu machen.
Die Folgen von Osteoporose und Adipositas stellen große gesundheitspolitische und sozioökonomische Herausforderungen dar. Seit vielen Jahren wird untersucht, inwieweit Fettgewebe auf den Knochen einen protektiven oder schädlichen Einfluss ausübt. Dabei kamen verschiedene Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, zu gegensätzlichen Ergebnissen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der Knochensteifigkeit sowie dem osteoporotischen Frakturrisiko in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands untersucht.
Dabei konnte ein positiver Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der BUA und dem Steifigkeitsindex hergestellt werden. Der BMI war darüber hinaus positiv mit der BUA assoziiert. Außerdem wurde gezeigt, dass die Chance für ein mittleres oder hohes Frakturrisiko mit steigendem BMI, Taillenumfang und abdominellem Fettvolumen abnimmt. Diese Ergebnisse stützen im Wesentlichen das lange beschriebene Paradigma eines protektiven Einflusses des Fettgewebes auf den Knochenstatus und stärken darüber hinaus die Bedeutung der klinisch leicht verfügbaren Parameter BMI und Taillenumfang bei der Einschätzung des osteoporotischen Frakturrisikos.
Allerdings erlaubt die Durchführung dieser Studie als Querschnittstudie keine Rückschlüsse auf Kausalitäten hinsichtlich der möglicherweise komplexen Interaktionen zwischen Fett- und Knochengewebe. Daher sind in Zukunft weitere Längsschnittstudien an einer repräsentativen Studienpopulation unter Verwendung standardisierter Messmethoden nötig, um die Zusammenhänge und Interaktionen dieser beiden Gewebe besser zu verstehen.
Neuaufgetretene, erstmalig diagnostizierte normo-/mikrozyäre Anämien - führen im Routinebetrieb oft nicht zu zielführenden Laboranforderungen. - geben im Routinebetrieb nur selten Anlass zur Retikulozytenzählung. - werden in einem hohen Prozentsatz von einer Akuten-Phase-Reaktion begleitet, die bei der Verwendung des Ferritins als Standardverfahren oft keine Aussage über den Eisenstatus erlaubt. - können bei Einsatz der neueren Verfahren sTfR, Ferritinindex und Thomas-Plot in einer großen Mehrzahl der Fälle sicher diagnostiziert werden
Der Einsatz von Glukose Point-Of-Care-Testung- (POCT) Geräten zur Diagnose von Diabetes mellitus (DM) ist derzeit nicht allgemein akzeptiert. In der Patientenversorgung werden bei einzelnen Patienten unterschiedliche Messsysteme mit verschiedenen prä-analytischen Prozessen regelhalft parallel angewandt. POCT-Glukose aus Kapillarblut wird oft zur Verlaufskontrolle, venöses Plasma im Zentrallabor eher zu diagnostischen Zwecken verwendet. Behandelnde Ärzte müssen dementsprechend Messwerte verschiedener Probetypen und Messsysteme einordnen können. In dieser Arbeit wurden Glukosemessungen in Kapillarblut sowie venösem Blut mittels POCT- und Zentrallaborgeräten durchgeführt mit dem Ziel, typische Szenarien der Patientenversorgung nachzubilden. Die resultierenden Diagnoseraten von gestörter Glukosetoleranz (IGT) und DM wurden bestimmt und verglichen. Dafür wurden zwei Kohorten wurden einem OGTT unterzogen. In den Proben wurde die P-Glukosekonzentration mit zwei POCT-Methoden untersucht: einem Handgerät mit Teststreifen sowie einem kleinen Tischgerät mit Batch-Reagenzien, das oft patientennah eingesetzt wird. Daneben wurden zwei Messsysteme im Zentrallabor eingesetzt. Es wurden Vollblutproben sowie Kapillarproben untersucht. Zusätzlich wurde glykolisiertes Hämoglobin (HbA1c) aus Vollblut bestimmt.
Insgesamt wurden 231 Probanden untersucht. Die Zweistunden-OGTT-Glukosekonzentrationen der Kapillarproben wiesen eine systematische positive Messabweichung von 0,8 mmol/L auf, verglichen mit den Messungen an Plasmaproben im Kernlabor. Daraus resultierte eine höhere Diagnoserate von IGT und DM wenn die Messergebnisse der Kapillarproben zugrunde gelegt werden. Die Messabweichung reduzierte sich auf 0,2 mmol/L, wenn an allen Messsystemen venöses Blut untersucht wurde. Ein Methodenwechsel im Kernlabor hingegen führte zu einer negativen systematischen Messabweichung von 0,5 mmol/L und damit verbunden zu geringeren Diagnoseraten.
Venöse Proben, die patientennah gemessen werden, sind am besten geeignet zur Diagnose von DM im Rahmen eines OGTT. Die untersuchte Teststreifen-basierte POCT-Methode erscheint geeignet zur Diagnose von IGT und DM, wenn venöse Proben eingesetzt werden. Wechsel von Kernlabormethoden können systematische Messunterschiede in der P-Glukose-Messung verursachen, die die Diagnoserate von IGT und DM beeinflussen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit zur Engerfassung der Kriterien für die externe Qualitätssicherung.
GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden.
Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.
Veränderte Blutfettprofile sind ein Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und eine Komponente des metabolischen Syndroms. Vorangegangene Studien mit Patienten, welche von einer Störung der Wachstumshormon (GH) - Synthese betroffen sind, weisen auf einen Einfluss von Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) und IGF-Binding Protein-3 (IGFBP-3) auf den Fettstoffwechsel hin. Populationsbasierte Studien zeigten dabei widersprüchliche Ergebnisse. Ziel der Arbeit war die Analyse der querschnittlichen und längsschnittlichen Zusammenhänge zwischen IGF-I bzw. IGFBP-3 und Blutfetten (Gesamt-, Low density lipoprotein (LDL) -, High density lipoprotein (HDL) - Cholesterin, Triglyceride) in einer großangelegten Bevölkerungsstudie.
Grundlage der Datenerhebung bildete die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP), bei welcher Daten von 2935 Personen (1356 Frauen und 1579 Männer) im Alter von 20-79 Jahren ausgewertet wurden. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen, lineare, logistische und Poisson Regressionsmodelle herangezogen. Die Analysen wurden für Alter, Taillenumfang, körperliche Aktivität und Alkoholkonsum adjustiert.
Im Ergebnis zeigten sich in der Querschnittanalyse eine positive Assoziation von IGF-I und IGFBP-3 zu Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie eine inverse Beziehung zu HDL-Cholesterin bei beiden Geschlechtern. Zudem zeigte sich eine positive Beziehung von IGFBP-3-Werten zu Triglyceriden. Insgesamt waren die Werte des IGFBP-3 stärker mit Blutfettwerten assoziiert als die des IGF-I. In der längsschnittlichen Analyse zeigte sich kein Einfluss der anfänglichen Serumkonzentration von IGF-I oder IGFBP-3 auf die Inzidenz erhöhter oder verminderter Blutfettwerte, wobei ein Zusammenhang zwischen initial erhöhten IGFBP-3-Werten und dem späteren Auftreten erhöhter Triglyceridwerte bei Frauen die statistische Signifikanz nur knapp verfehlte.
Zusammenfassend zeigte sich in der querschnittlichen Analyse ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration von IGF-I wie auch IGFBP-3 und Blutfettwerten, welcher keinen Einfluss auf die Ergebnisse der longitudinalen Analyse aufwies. Aus diesem Grund zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass IGF-I und IGFBP-3 eher als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für Veränderungen im Blutfettprofil zu werten sind. Es bedarf weiterer Studien zur Klärung der kausalen Zusammenhänge in der Beziehung zwischen der GH-IGF-I-Achse und dem Lipidmetabolismus.
Aus früheren populationsbasierten Studien ist bekannt, dass IGF-I womöglich einen schützenden Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesundheit ausübt, wobei die genauen Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene noch nicht identifiziert wurden. Die Endpunkte dieser umfangreichen Studien entsprachen in der Regel definierten kardiovaskulären Erkrankungen. Vor dem Hintergrund der nach wie vor nicht eindeutigen Wissenslage war es das Ziel der hier präsentierten Arbeit, Serumkonzentrationen von IGF-I oder IGFBP-3 in Zusammenhang mit Veränderungen subklinischer kardiovaskulärer Parameter über die Zeit zu untersuchen. Analysiert wurden dazu Daten der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP). In SHIP wurden initial die Serumkonzentrationen von IGF-I und IGFBP-3 ermittelt. Weiterhin wurden bis zu drei Mal, mit mehrjährigen Abständen, die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (IMD) mittels Sonografie untersucht, der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) durch Sonografie sowie Kalkulation bestimmt und NT-proBNP als bekannter Herzinsuffizienzmarker quantifiziert. Durch die mehrmaligen Untersuchungen konnten Rückschlüsse auf Veränderungen dieser drei kardiovaskulären Parameter über die Jahre festgestellt und statistisch in Bezug zu den ursprünglichen IGF I- und IGFBP-3-Spiegeln gesetzt werden. Während keine Relationen zwischen IGF-I und dem LVMI entdeckt wurden, waren niedrigere Ausgangskonzentrationen von IGF-I insbesondere bei Frauen mit einer vermehrten Zunahme der IMD assoziiert. Außerdem konnten eine positive Assoziation zwischen IGF I und NT-proBNP bei Frauen sowie eine U-förmige Assoziation zwischen IGF-I und NT proBNP bei Männern detektiert werden. Damit stützt und erweitert die vorliegende Studie zum Teil die überwiegende Annahme ähnlich konzipierter Studien, wonach niedrige IGF-I-Serumkonzentrationen einen eher ungünstigen Einfluss auf das kardiovaskuläre System nehmen. Gleichzeitig legen die hier präsentierten Ergebnisse geschlechtsspezifische sowie endpunktspezifische Unterschiede in Bezug auf Assoziationen zwischen dem IGF-I-System und dem kardiovaskulären System nahe. Da die präsentierte Arbeit nach unserer Kenntnis die erste große populationsbasierte Studie ist, die sich längsschnittlich dem Thema Geschlechterunterschiede widmete, sind diese bisher nicht ausreichend erforscht und erklärt. Insgesamt deuten die Ergebnisse an, dass IGF-I als laborchemischer Biomarker für subklinische kardiovaskuläre Veränderungen interessant sein könnte und dass die Interpretation dieses Laborwerts im Hinblick auf jene Veränderungen in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten erfolgen sollte.
In aktuellen Studien aus den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf metabolische Einflüsse
von Osteocalcin. Neben dem Skelettsystem scheint besonders der Energiestoffwechsel,
speziell auf der Ebene der Distribution und des Verbrauchs von Glucose mit Osteocalcin
zu interagieren. In der vorliegenden Studie wurden Blutplasma- und Urinproben von 931
gesunden Probanden mittels Massenspektrometrie (Tandem-Massenspektroskopie mit vorgeschalteter
Flüssigkeitschromatographie) auf niedermolekulare Substanzen untersucht, um
dann auf systemische Effekte von Osteocalcin zu schließen. Diese Methodik erlaubt eine
breite Untersuchung von Wirkungen von Osteocalcin in allen Organsystemen, auch in jenen,
für die bisher noch keine Interaktionen mit Osteocalcin bekannt sind. Die Berechnung eines
ersten Modells zeigte viele Zusammenhänge. Diese waren jedoch stark durch die Nierenfunktion
beeinflusst. Nach Adjustierung für die Nierenfunktion blieben insgesamt 29 signifikante
Ergebnisse erhalten. Zu diesen Ergebnissen zählten zuvorderst Zwischenprodukte des
Kollagenstoffwechsels, besonders Prolinderivate, was die Bedeutung von Osteocalcin im
Knochenstoffwechsel unterstreicht. Die weiteren Ergebnisse umfassten eine Assoziation mit
Kynurenin, ein Hinweis auf die Möglichkeit, dass Entzündungen Einflüsse auf zirkulierendes
Osteocalcin haben könnten. Weitere Hinweise auf die bereits bekannte Verknüpfung zwischen
dem Energiestoffwechsel und Osteocalcin bietet die vorliegende Studie durch die Detektion
einer Assoziation zwischen Osteocalcin und Abbauprodukten von verzweigtkettigen
Aminosäuren. Auch scheint Osteocalcin vom Lebensstil, wie beispielsweise dem Tabakrauchen,
beeinflusst zu werden. Zusammenfassend bietet die vorliegende Studie einen umfassenden
Überblick über die metabolischen Einflüsse von Osteocalcin. Darin war eine Vielzahl
von Assoziationen nachweisbar, die jedoch insgesamt für eine eher geringe Rolle von Osteocalcin
im menschlichen Stoffwechsel sprechen.