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1751 histologische Befunde des Zeitraumes 1990-1995 werden mit 1711 des Zeitraumes 1982-1987 verglichen. 1990-1995 wurden 573 Mammakarzinome neu diagnostiziert (1982-1987 n=499). Als Maß für die Effektivität der Diagnostik werden die Tumorgröße und der axillare Lymphknotenbefall zum Zeitpunkt der Erstdiagnose angesehen. Das Verhältnis von benignen zu malignen Veränderungen beträgt in Stralsund in beiden Zeiträumen 2:1, in Bergen (Rügen) hat es sich von 5:1 auf 2:1 verbessert. 1990-1995 Nachweis einer signifikanten Verschiebung zu niedrigeren Tumorstadien (50,1%<=pT1). Andererseits hat die Zahl der Patientinnen mit einem Tumor >50 mm signifikant zugenommen. Die Häufigkeit der Patientinnen mit axillaren Lymphknotenmetastasen hat sich nicht signifikant verändert. Die Zahl der entnommenen Lymphknoten pro Axilladissektion hat im Zeitraum 1990-1995 zugenommen. Die Ergebnisse werden als Maß für die Effizienz der in Deutschland zur Verfügung stehenden Früherkennungsmaßnahmen angesehen.
In dieser Studie wurden 67 Plattenepithelkarzinome der Kopf- und Halsregion (head and neck squamous cell Carcinoma - HNSCC) und 40 Metastasen mit Single- und Multiplex-PCR und Sequenzierung auf das Auftreten der mitochondrialen 4977 Deletion sowie Alterationen in vier Regionen der mitochondrialen DNA, auf Mikrosatelliteninstabilität in drei Mono- und fünf Dinukleotidmarkern, sowie auf Veränderungen in neun STRs des nuklearen Genoms hin untersucht und deren statistische Korrelation untereinander geprüft. Es fanden sich in 35 % aller Tumore eine 4977 Deletion, in 40 % mitochondriale Mikrosatelliteninstabilität (mtMSI) und in 19% aller Tumore Punktmutationen der mitochondrialen DNA. Es war eine generelle Instabilität des mitochondrialen Genoms in den Tumoren zu beobachten. Frameshiftmutationen in Mononukleotidrepeats des Kerngenoms wurden in 19% nachgewiesen, Aberrationen in nuklearen Dinukleotidrepeats in 63 % und Veränderungen in Tetranukleotidrepeats (STR - Short tandem repeats) des Kerngenoms in 43 % aller Tumore. Besonders in den Dinukleotidrepeats und den STRs waren die Metastasen deutlich häufiger von Aberrationen betroffen. In den STRs des Kerngenoms konnten in 16% aller Tumore ein vollständiger Allelverlust und in 9 % eine Allelverschiebung nachgewiesen werden. In Abstammungsgutachten könnte dies zu falschen Resultaten führen. Ein kompletter Allelverlust bewirkt eine unechte Homozygotie und kann genauso wie eine Allelverschiebung zu einem falschen Ausschluss führen. Die Ergebnisse dieser Studie machen deutlich, dass Gewebe aus HNSCCs sich kaum für Abstammungsbegutachtungen oder Identifikationen eignet.
Diese Studie befasst sich mit den molekulargenetischen Veränderungen von pleomorphen Adenomen und Karzinomen der Speicheldrüse. Bei 31 pleomorphen Adenome und 14 Speicheldrüsenkarzinomen (darunter drei Karzinome im pleomorphen Adenom), bei denen eine Unterscheidung von epithelialen und mesenchymalen Anteilen möglich war, wurden mitochondriale (Marker D310), und zum Vergleich auch genomische (Mononukleotidmarker hMSH3, hMSH6 und IGFIIR) Mikrosatelliteninstabilität, die mitochondriale A4977bp Deletion und Heterozygotieverluste in den Regionen 6q, 8q, 9p, 12q und 17p untersucht. Die A4977bp Deletion der mtDNA wurde in 31,58% der klassischen pleomorphen Adenome (bei der Hälfte davon zeigten sich diese Veränderungen sowohl im epithelialen, als auch im mesenchymalen Anteil), in 14,29% der dominant mesenchymalen Adenome und 60% der dominant epithelialen Adenome nachgewiesen. Die gefundenen Werte bei den Adenomen liegen ähnlich hoch wie die Werte für mtMSI bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region. Bei den Speicheldrüsenkarzinomen fand sich mtMSI in 35,72% aller untersuchten Tumoren. Die insgesamt häufigsten molekulargenetischen Veränderungen waren Heterozygotieverluste. Bei den Adenomen waren bevorzugt die Chromosomen 8 (32,26%) und 12 (32,26%), bei den Karzinomen die Chromosomen 6 (42,86%), 8 (57,14%) und 12 (42,86) betroffen. Insbesondere in 8q13-22.1 und 12q23-24.1 können nach diesen Ergebnissen Tumorsuppressorgene mit Bedeutung für die Pathogenese des pleomorphen Adenoms (PA) vermutet werden. Bei den klassischen pleomorphen Adenomen wurde in 36,8% ein Allelverlust auf dem Chromosom 8 gefunden, in mehr als 70% der Fälle nicht nur in den Epithelzellen, sondern auch im Stroma. Das deutet darauf hin, dass LOH in 8q möglicherweise ein frühes Ergebnis in der Pathogenese des Pleomorphen Adenoms ist. Im Gegensatz dazu gab es zwar in 31,6% der Fälle Verluste auf 12q, aber nur in einem Drittel dieser Fälle war auch das Stroma betroffen. Möglicherweise haben pleomorphe Adenome mit Alterationen in 12q ein höheres Risiko zur malignen Transformation als die mit LOH in 8q, da nach bisherigen Erkenntnissen vorwiegend die Epithelzellen an der Karzinogenese beteiligt sind. Auch die drei in dieser Studie untersuchten Karzinome im pleomorphen Adenom wiesen Allelverluste in 12q auf. Diese Studie zeigt, dass die Epithelzellen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des pleomorphen Adenoms spielen, und dass Alterationen in 12q frühe Ereignisse bei der Transformation eines pleomorphen Adenoms in ein Karzinom im pleomorphen Adenom darstellen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde zum Nachweis von Tumorzellen beim multiplen Myelom eine PCR-Methode getestet, die mit Hilfe der tumorklonspezifischen rekombinierten Immunglobulinsequenzen eine hochspezifische Gensequenz als Nachweisziel hat. Diese Methode kann zur Verlaufskontrolle, zur Therapieevaluation und zur Tumornachsorge genutzt werden. Zur Identifikation des Klons wurden VH-Familien-spezifische Primer für die höher konservierten Bereiche der Leader- und FR3 -Region sowie für die JH- und C-Region verwendet. Dieser PCR-Ansatz wurde im Vorfeld bei Patienten mit CLL bereits etabliert. Insgesamt konnte bei 20 von 26 untersuchten Myelompatienten das VDJ-Genrearrangement bestimmt und der jeweils beteiligten VH-Familie zugeordnet werden. Wegen der vermutlich zu stark mutierten Gensequenz war bei sechs Patienten die Identifikation des Myelomklons nicht möglich. Von 18 Myelomklonen wurden 17 erfolgreich sequenziert und analysiert. Bei einem Klon konnte trotz mehrerer Versuche keine eindeutige Sequenz bestimmt werden. Eine eindeutige Festlegung des beteiligten VH-Gens war aufgrund gleichrangiger Homologie im Genbankvergleich bei sieben Patienten nicht möglich. In den Sequenzanalysen wurde mit einer durchschnittlichen Mutationsrate von 0,092 eine hohe Anzahl somatischer Mutationen nachgewiesen, wodurch der Anteil der nicht analysierbaren Myelomklone erklärt werden kann. Nach Synthese und Kontrolle der Tumorklon-spezifischen ASO-Primer sowie Optimierung der Taqman-Sonden wurden bei zwei klinisch interessanten Patienten Verlaufskontrollen durchgeführt, bei denen sowohl Knochenmark als auch Blut untersucht wurde.
Die vorliegende Arbeit befasst sich damit, ob und wenn ja in welcher Konzentration, die bekannten lytischen Proteine aus E. fetida zytolytisch auf humane Tumorzellen wirken (IGR-1, Caki-1 und 2, RCC-EW, Du-145). Es wurden reine Coelomflüssigkeit (CF), Coelomozytenlysat und mittels PAGE isolierte Hämolysine eingesetzt, um den zytotoxischen Effekt auf die Zelllinien zu untersuchen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob CF und die isolierten Proteine in der Lage sind, in den Tumorzellen Apoptose auszulösen. Als Positivkontrolle für Apoptoseinduktion und zytomorphologische Vergleichsstudien wurde Camptothecin eingesetzt. Hierbei kamen die Verfahren des MTT-Testes, des Trypanblautestes, das Annexin V Fluos Staining Kit, sowie der PARP Western Blot und die RT-MPCR unter Verwendung der „human Apoptose Sets 5 und 7“ zum Einsatz. Zur Isolation der Proteine wurde die Polyacrylamidgelelektrophorese verwand. In den Untersuchungen konnte ein eindeutiger zytotoxischer Effekt der Testsubstanzen gezeigt werden. Lichtmikroskopische Untersuchungen deuteten auf Apoptoseinduktion hin, die durch Ergebnisses des Annexin V Tests bestätigt wurden. PARP Western Blot und die RT-MPCR erbrachten keine weiteren Resultate. Durch die PAGE wurde ein neues hämolytisches Protein isoliert, welches als new Protein bezeichnet wurde.
Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs) bilden eine Gruppe relativ neuer vielversprechender anti-neoplastischer Wirkstoffe. Sie hemmen die Funktion der Histondeacetylasen und greifen somit in die Regulation der genomweiten Transkription ein. HDIs besitzen direkte tumortoxische Wirkung, lassen nicht transformierte Zellen jedoch weitgehend unbeeinflußt. Darüber hinaus verstärken sie die zytotoxischen Aktivitäten einer Vielzahl anderer Tumortherapeutika und sensibilisieren Tumorzellen für die zytolytischen Effekte aktivierter NK-Zellen. Die Einbindung des Immunsystems in die Tumortherapie wirft jedoch die Frage nach einer direkten, möglicherweise hemmenden Wirkung der HDIs auf Immunzellen auf. In dieser Arbeit wurde untersucht, welcher Mechanismus dem Synergismus von HDIs und aktivierten NK-Zellen zugrunde liegt, ob HDIs Tumorzellen auch für die zytolytischen Effekte tumorspezifischer T-Zellen sensibilisieren und welche direkte Wirkung HDIs auf Immunzellen ausüben. Alle Arbeiten wurden in vitro mit humanen Zellen/Zellinien durchgeführt. Als HDIs kamen Suberoylanilid-Hydroxamsäure (SAHA) und Natriumbutyrat (NaB) zum Einsatz. Aufbauend auf ein bereits etabliertes in-vitro-Testsystem, wurde gezeigt, daß nach IL-2-Aktivierung von PBMCs im wesentlichen NK-Zellen Tumorzelltod induzierten. Dabei war die Funktionsfähigkeit der aktivierenden NK-Rezeptoren NKG2D, DNAM-1 und der NCRs kritisch für Erkennung und Lyse der Tumorzellen, wie der Einsatz blockierender Antikörper deutlich machte. Sowohl bei unbehandelten als auch bei HDI-behandelten Tumorzellen führte die Maskierung all dieser Rezeptoren zu einer vollständigen Inhibition der Tumorzellyse, d.h. die Induktion alternativer aktivierender NK-Liganden durch HDIs wurde ausgeschlossen. Wurden nur ein oder zwei aktivierende Rezeptoren maskiert, ergab sich hingegen ein Unterschied zwischen unbehandelten und HDI-behandelten Tumorzellen: Der protektive Effekt der Maskierung fiel bei HDI-behandelten Tumorzellen deutlich geringer aus. HDIs erhöhen also die Redundanz der schon zuvor involvierten aktivierenden NK-Rezeptoren. Oberflächenfärbungen legten nahe, daß diese Redundanzerhöhung – und somit die Sensibilisierung der Tumorzellen – auf die HDI-induzierte Heraufregulation aktivierender NK-Liganden auf Tumorzellen zurückzuführen ist. Ein Einfluß der HDIs auf die Expression der Todesrezeptoren Fas, DR4 und DR5 wurde ausgeschlossen. Um die Untersuchungen auf das Zusammenwirken von HDIs und zytotoxischen T-Zellen auszuweiten, wurde ein Primingsystem zur Generation tumorspezifischer T-Effektorzellen etabliert. Allogene Spender-T-Zellen wurden mit Hilfe CD86-transfizierter Zellen der Melanomzellinie SkMel63 geprimt, d.h. in diesem System dienten Alloantigene als Ersatz für Tumorantigene. Starke T-Zellproliferation und die Sekretion T-Zell-spezifischer Zytokine zeigten ein erfolgreiches Primen der T-Zellen an. Geprimte tumorspezifische T Zellen lysierten Wildtyp-SkMel63-Zellen effektiv ohne die Notwendigkeit eines Ko-Stimulus. Die Vorbehandlung mit SAHA sensibilisierte die SkMel63-Zellen für die Zelltodinduktion durch T-Zellen. Eine mögliche Ursache für den Synergismus könnte auch hier die verstärkte Expression der NKG2D-Liganden sein, da NKG2D auf T-Zellen als ko-stimulierender Rezeptor fungiert. Da funktionsfähige Immunzellen eine Voraussetzung für die beschriebenen sensibilisierenden HDI-Effekte sind, wurde auch die direkte Wirkung der HDIs auf NK- und T-Zellen untersucht. Tumortoxische Konzentrationen von SAHA verhinderten ihre aktivierungsinduzierte Proliferation und Zytokinsekretion, beeinträchtigten die CD107a-Mobilisierung und hemmten die zytolytische Aktivität der Immunzellen. Diese Beobachtungen spiegeln zwei Phänomene wider: Erstens übt SAHA eine zytotoxische Wirkung auf die Immunzellen aus, und zweitens inhibiert SAHA die IL-2-Aktivierung von NK-Zellen sowie das Primen tumorspezifischer T-Zellen. In starkem Gegensatz dazu wurden NK- und T-Zellen, die in Abwesenheit von HDIs aktiviert wurden, resistent gegen deren zytotoxische und immunsuppressive Wirkung und zeigten später – auch in Anwesenheit hoher HDI-Konzentrationen – normale zytolytische Aktivität. Die Sensibilität von NK- und T-Zellen für suppressive HDI-Effekte hängt also von ihrem Aktivierungszustand ab, und nur vollständig aktivierte Immunzellen sind resistent gegen HDIs. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein großes therapeutisches Potential der Kombination von HDIs und immunstimulierender Behandlung auf. Als eine vielversprechende therapeutische Strategie erscheint daher ein sequentieller Ansatz, bestehend aus der Immunstimulation der Tumorpatienten gefolgt von der HDI-vermittelten Sensibilisierung der Tumorzellen für die Angriffe des patienteneigenen Immunsystems.
Die Tumore im Kopf-Halsbereich bildeten eine oft vorkommende Tumorlokalisation. Einen Einfluss von geographischen Faktoren auf den Progress der Erkrankung und die medizinische Versorgung war weitestgehend unbekannt. Zur Analyse wurden Häufigkeiten, die Geschlechterverteilung und das Alter bei Diagnosestellung der Patienten mit benignen und malignen Tumoren herangezogen. Das Plattenepithelkarzinom als häufigstes Malignom wurde stellvertretend bezüglich der Lokalisationen, Beschwerdedauer, TNM-Einteilung mit Grading, Therapieverfahren, des Auftretens von Rezidiven und Zweittumoren sowie der benötigten Zeiten bis zur Diagnosestellung und Einleitung der Therapie genauer untersucht. Die Entfernungen und Fahrtzeiten mit dem Auto, dem Bus oder der Bahn zu den Hausärzten, Fachärzten und Kliniken wurden hinsichtlich des Einflusses auf den Tumorprogress analysiert. Einzelne geographische Barrieren ließen einen Rückschluss auf die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs zu. Keine Beeinflussung und Korrelation ergab sich zwischen der initialen Tumorgröße, dem Lymphknotenstatus oder dem Differenzierungsgrad und der Fahrtzeit mit dem Auto zum Arzt oder zu einer Klinik. Bei den auswärtigen Kliniken fanden sich mit sinkender Fahrtzeit mehr Fernmetastasen, dieses lag bei kleinen Fallzahlen eher einem Fehler erster Art zugrunde und war statistisch nicht relevant. Auffällig signifikant korrelierte eine längere Fahrtzeit mit dem Auto vom Wohnort der Patienten zur Universitätsmedizin Greifswald mit dem Auftreten von Fernmetastasen. Zwischen der Autofahrtzeit zum Hausarzt, zum HNO-Facharzt oder zu auswärtigen HNO-Kliniken und einer Fernmetastasierung zeigte sich kein Zusammenhang. Aus der Fahrtzeit mit der Bahn zur Universitätsmedizin Greifswald und zu den HNO Fachärzten resultierte keine Veränderung des T-, N-, M-Stadiums oder des Grading Levels. Die Fahrtzeit mit der Bahn vom Wohnort zum Hausarzt hatte keinen Einfluss auf das T-, N- oder M-Stadium, gleiches galt für die Fahrtzeit mit der Bahn zu den HNO-Kliniken auf das T- und N-Stadium. Keine Zusammenhänge zeigten sich zwischen der Fahrtzeit mit dem Bus vom Wohnort zum HNO-Facharzt sowie zur Universitätsmedizin und dem Grading Level, wie zwischen der Fahrtzeit mit dem Bus zur Universitätsmedizin und der Tumorgröße. Geographische Hindernisse wie Insellage, das Vorhandensein einer Zugbrücke oder Fährverbindung beeinflussten nicht die Beschwerdedauer und die Zeit vom Stellen der Primärdiagnose bis zur Vorstellung in der Universitätsmedizin Greifswald. Insgesamt blieb so im Flächenland Mecklenburg – Vorpommern die medizinische Versorgung speziell im Bereich der Hausärzte, Fachärzte und Kliniken ohne große Auswirkungen auf den Tumorprogress bei den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Halsbereich. Einzig innerhalb der Versorgung durch die Universitätsmedizin Greifswald zeigte sich eine Fernmetastasierung bei zunehmender Fahrtzeit mit dem Auto und sollte Anlass zur Aufrechterhaltung und Verbesserung der Gesundheitsstruktur geben.
Aktuelle Kompendien zu den gutartigen weiblichen Brusttumoren sind zumeist auf nur einen Schwerpunkt ausgerichtet. Daher war das Ziel dieser Promotion die Ausarbeitung eines Kompendiums mit den Schwerpunkten Diagnostik, Pathologie, Therapie und Prognose zu den gutartigen Tumoren der weiblichen Brust. Im weiteren Schritt sollte geprüft werden, ob eine allgemeingültige Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der gutartigen Brusttumoren erstellt werden kann. Die Betrachtung der Tumoren erfolgte nach einheitlichen Gesichtspunkten. Dabei wurden zu jedem gutartigen Tumor typische Merkmale, diagnostische Methoden und therapeutische Modalitäten ermittelt. Problematisch gestaltete sich die Erarbeitung der seltenen und sehr seltenen mammären Tumoren aufgrund der nur geringen Anzahl an medizinischen Fachtexten. Bei der Erstellung der Promotion fielen sowohl die kontroversen Empfehlungen bezüglich einer weiteren Abklärung der gutartigen Brusttumoren mittels minimalinvasiver Methoden als auch die unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens (Nachsorge vs. operative Entfernung) auf. Mit Berücksichtigung dieser konnte dennoch für die gutartigen Brusttumoren ein allgemeingültiges diagnostisches Vorgehen sowie eine einheitliche Behandlungsempfehlung entwickelt werden.
Das Pankreaskarzinom ist die zehnthäufigste (Männer) bzw. neunthäufigste (Frauen) Tumorerkrankung in Deutschland. Aufgrund der häufig fatalen Prognose ist es gleichzeitig die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland. 5 Jahre nach Diagnosestellung sind im Mittel nur noch weniger als 8 % der Betroffenen am Leben. Bei regelhaft fehlenden Frühsymptomen erfolgt die Diagnosestellung häufig in bereits fortgeschrittenen Tumorstadien mit stark begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Da vielfältige Wechselwirkungen von chronischem Stress und beschleunigter Tumorprogression bekannt sind, könnte Stress die äußerst limitierte Prognose des Pankreaskarzinoms noch zusätzlich verschlechtern. Hierzu untersuchte die vorliegende Arbeit den Einfluss von Katecholaminen auf progressionsfördernde Veränderungen der Tumorzellbiologie von Pankreaskarzinomzelllinien in vitro. Untersucht wurden die Expression von MMP-2/-9, das Migrations- und Invasionsverhalten der Tumorzellen sowie die Auswirkungen von Katecholaminen auf das Proliferationsverhalten. Um eine mögliche Relevanz dieser Befunde in vivo zu überprüfen wurde die Tumorprogression unter chronischer Stressexposition in einem syngenen, orthotopen und immunkompetenten Tumormodell an C57BL/6N Mäusen mittels Überlebensanalysen und magnetresonanztomografischer Bildgebung untersucht. Schließlich wurde mit Propranolol in vitro und in vivo eine mögliche therapeutische Option evaluiert. Es ergaben sich vielfältige Hinweise für eine durch Stress erleichterte Tumorprogression des Pankreaskarzinoms in vivo und in vitro. Katecholamine stimulieren die Gelatinase-Aktivität, Migration, Invasion und Proliferation humaner Pankreaskarzinomzellen. Chronischer Stress führt in einem immunkompetenten Mausmodell zu erhöhter Tumorlast und verschlechterter Überlebensprognose. Diese Effekte sind zumindest partiell durch eine β-Rezeptorblockade mit Propranolol reversibel. Die vorliegende Untersuchung beschreibt fatale Auswirkungen von chronischem Stress auf die Tumorprogression. Auf Hinweise zu primär- und tertiärpräventiven Effekten von Betablockern bei malignen Grunderkrankungen des Menschen könnten bald adjuvante perioperative Studien mit einer Propranololgabe nach Tumorresektion folgen.
Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung, welche durch ein aggressives Wachstum und Metastasierungsverhalten, eine späte klinische Manifestation und eine hohe Mortalität der Patienten gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren rückte der Einfluss des Tumormikromilieus auf die Wachstumseigenschaften des Pankreaskarzinoms zunehmend in den Fokus der Forschung. Hierbei scheinen nicht nur die zellulären Bestandteile eine Rolle zu spielen, sondern auch Wachstumsfaktoren, die zu einer Modulation von Wachstums- und Metastasierungsbedingungen beitragen. Die lokale und systemische Bedeutung von TGF-beta 1 als Wachstumsfaktor für das Pankreaskarzinom scheint dabei ambivalent zu sein. In Abhängigkeit von der Tumorentität, seiner Konzentration und der Verteilung über einen bestimmten Zeitraum scheint er teilweise gegensätzliche Funktionen zu übernehmen. Zu evaluieren galt es, ob Stresshormone einen Einfluss auf die TGF-beta 1 Sekretion im Pankreaskarzinom ausüben. In vitro konnten wir in Versuchen mit Stresshormonen zeigen, dass die murine Pankreaszelllinie 6606-PDA sowohl unter dem α-Agonisten Norepinephrin, als auch unter dem beta-Agonisten Isoproterenol mit einer Steigerung der TGF-beta 1 Sekretion in einem zeit- und konzentrationsabhängigen Kotext reagiert. Dieser Effekt wurde nicht durch eine signifikant gesteigerte Proliferation verursacht. In vivo konnte dieser Effekt ebenfalls nachgewiesen werden, dahingehend, dass TGF-beta auch in den Tumoren der chronisch gestressten Versuchstiere, sowohl intrazellulär, als auch zytosolisch, erhöht war. Im Gegensatz hierzu waren die TGF-beta 1 Serumkonzentrationen der Versuchstiere unter Stressbedingungen tendenziell erniedrigt. In der Vergangenheit konnte bereits gezeigt werden, dass Mäuse unter Stressbedingungen größere Pankreastumore ausbilden. Ob die Größe der Tumoren unter Stressbedingungen mit der lokal gesteigerten TGF-β Sekretion direkt korreliert, sollte in zukünftigen Arbeiten untersucht werden. Desweiteren sollte in weiteren Arbeiten eine genaue Unterscheidung bezüglich der Steigerung der einzelnen Isoformen bzw. deren inaktiven Vorstufen unter Stressbedingungen getroffen werden. Insgesamt sind weitere Untersuchungen notwendig um das Interaktionspotential von Stresshormonen mit anderen Wachstumsfaktoren, Signalkaskaden und zelluläre Komponenten in Bezug auf die TGF-beta bzw- TGF-beta 1 Sekretion Pankreaskarzinoms näher zu verstehen. Bei Kenntnis der zugrundeliegenden molekularbiologioschen Vorgänge und Interaktionen innerhalb des Tumomikromilieus und deren Auswirkungen auf die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms ließe sich dessen Wachstumsverhalten gezielt beeinflussen. Somit wäre eine gezielte Therapie des Pankreaskarzinoms möglich, welche das Patientenüberleben verbessern könnte.