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Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen nach intramuskulärer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten Titanplättchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafür waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter Acrylsäure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben für eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie für eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. Für die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgeführten In-vivo-Untersuchungen war es zunächst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens für die weiteren Untersuchungen. Anschließend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen Entzündungsantwort nach intramuskulärer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-Plättchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie für beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich für die PPAAc-beschichteten Ti-Plättchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstärkte chronische Entzündungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschließenden zweiten Studie für drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. Dafür erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsständigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation für diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen für die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwächer ausgeprägt als für die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. Darüber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNγ sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich für 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben für die PPAAc-Gruppe in der Spätphase einen gegensätzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, während in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhäsiven Implantatoberflächen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. Darüber hinaus konnte für die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94–99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191–1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676–683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299–1307).
Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem,
wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer
Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge,
beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse
zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft
von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die
Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit
naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben
widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und
Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen
Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen)
in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige
SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels
Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da
sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und
Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation
ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195).
Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu
Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden
Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu
Fibrinogen nachgewiesen werden.
Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die
vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation
und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur
Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die
Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines
Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2-
Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die
gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.
Die zunehmende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ist mit einer Reihe von Begleiterkrankungen und sozioökonomischen Problemen verbunden. Daher besteht die Notwendigkeit die Folgen und Interaktionen dieser Entwicklung zu erforschen. Neben einer Reihe von Wechselwirkungen zwischen Adipositas und entzündlichen Erkrankungen, konnten aktuelle Studien auch Zusammenhänge mit Parodontalerkrankungen nachweisen. Grundlage dieser Arbeit ist die epidemiologische Longitudinalstudie Study of Health in Pomerania. Die Analyse und der Vergleich der Daten von SHIP 0 und SHIP 1 konnten Wechselwirkung zwischen Adipositas und Parodontitis nachweisen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Tendenzen und Entwicklungen der Interaktionen zwischen den zentralen Parametern zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass ansteigende BMI- und WHR-Werte mit hohen Leukozyten, Fibrinogen und hs-CRP-Konzentrationen verbunden sind. Zu dem konnten mit steigender Konzentration der Akute-Phase-Proteine (hs-CRP, Fibrinogen) eine verstärkte Progression des Attachmentverlustes registriert werden. Es wurde keine deutliche Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Progression parodontaler Erkrankungen (dargestellt durch Attachmentverlust, Plaque- und Blutungswerte) und erhöhtem BMI bzw. WHR festgestellt. Lediglich bei Probanden mit sehr starker Ausprägung der Parodontitis wiesen erhöhte BMI-Werte einen negativen Einfluss auf das Attachment auf. Zusätzlich ist der Einfluss sehr hoher BMI- bzw. WHR-Werte auf chronische Parodontalerkrankungen deutlich stärker als der Einfluss von leicht erhöhten Werten. Darüber hinaus zeigte sich, dass mit zunehmendem BMI das Zahnverlustrisiko signifikant steigt. Die Entzündungsmediatoren modifizieren dabei die Adipositas-Parodontitis-Beziehung. Hohe Konzentrationen von hs-CRP, Fibrinogen und Leukozyten scheinen ein wichtiges Bindeglied in den Wechselwirkungen von Fettleibigkeit und chronischen Zahnbetterkrankungen zu sein. Zusammenfassend konnte kein Beweis für Adipositas als unabhängigen Risikofaktor für Parodontitis erbracht werden. Die Ergebnisse zeigen jedoch deutlich, dass Interaktionen zwischen den Parametern bestehen, und diese durch proinflammatorische Entzündungsmediatoren modifiziert werden.
Hintergrund: In den letzten Jahren wurde ein Zusammenhang zwischen Vitamin D Mangel, erhöhten Inflammationsmarkern und Herz- Kreislauf-Erkrankungen beobachtet. Da es nur wenige Daten zur Assoziation zwischen Vitamin D Mangel und chronischer Inflammation aus der Allgemeinbevölkerung gibt, haben wir den Zusammenhang zwischen der 25-hydroxy Vitamin D [25(OH)D] Serumkonzentration und den drei Inflammationsmarkern, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Fibrinogen und der Leukozytenzahl untersucht. Methoden: Die Studienpopulation umfasst 2725 Männer und Frauen im Alter von 25-88 Jahren aus dem ersten Follow-up der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziationen zwischen der 25(OH)D Konzentration und den Inflammationsmarkern wurden mit Varianzanalysen (ANOVA), linearen und logistischen Regressionsmodellen untersucht. Alle Modelle wurden für Geschlecht, Alter, Taillenumfang, Diabetes Mellitus, Dyslipidämie und Einnahme von antiinflammatorischer Medikation adjustiert. Es zeigte sich eine Interaktion zwischen der 25(OH)D Konzentration und dem Rauchstatus im linearen Regressionsmodell für die Leukozytenzahl (p=0.07). Daher wurden alle Analysen zur Leukozytenzahl getrennt für Raucher und Nichtraucher gerechnet. Ergebnisse: Es zeigte sich ein u-förmiger Zusammenhang zwischen der 25(OH)D und der hs-CRP Konzentration. Der hs-CRP Spiegel sank bis zu einer 25(OH)D Konzentration von 21 ng/ml. Ab einer 25(OH)D Konzentration von etwa 25 ng/ml kam es zu einem leichten Wiederanstieg des hs-CRP. Es zeigte sich ein signifikanter inverser Zusammenhang zwischen 25(OH)D und Fibrinogen. Raucher hatten im Mittel eine höhere Leukozytenzahl als Nichtraucher. Für Raucher zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen der 25(OH)D Konzentration und der Leukozytenzahl. Für Nichtraucher zeigte sich kein Zusammenhang. Schlussfolgerung: Unsere Studie bestätigt eine potentielle Rolle des Vitamin D Status bei chronischer Inflammation. Ein positiver Effekt eines 25(OH)D Anstiegs kann bei Vitamin D Defizienz vermutet werden.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Untersuchung zur Assoziation von Antikörpern gegen PF4/Heparin-Komplexe mit Parodontalerkrankungen
(2010)
Ziel dieser Fall-Kontroll-Studie war es, zu evaluieren, ob eine Assoziation zwischen dem Vorliegen einer Parodontitis und dem Vorhandensein von PF4/Heparin-Komplex Antikörpern besteht. PF4 ist ein Chemokin, welches vermehrt durch Thrombozyten bei deren Aktivierung ausgeschüttet wird. PF4 kann Komplexe mit negativ geladenen Molekülen bilden. Die Prototypreaktion ist die Formation von PF4/Heparin-Komplexen. Mit Heparin behandelte Patienten können gegen diese Komplexe Antikörper bilden, die zur komplexen Aktivierung der Blutgerinnung mit erhöhtem Risiko zu thrombembolischen Ergeignissen führen können. Diese Antikörper konnten aber auch in nicht mit Heparin behandelten Patienten nachgewiesen werden. Daraus entwickelte sich die Hypothese, dass parodontale Infektionen/Entzündungen möglicherweise über die Aktivierung der Thrombozyten und vermehrte Freisetzung von PF4 die Formation von PF4-Komplexen und Antikörperbildung induzieren könnten. Das Serum von 937 Blutspendern mit einem Alter von 40 - 60 Jahren wurde auf PF4/Heparin-Komplex Antikörper der Klassen IgG, IgA und IgM (ELISA) untersucht. Zu den 99 positiv getesteten Blutspendern (40 Fallprobanden, mittleres Alter 47,9 Jahre) wurden 40 Kontrollprobanden (mittleres Alter 48,1 Jahre) nach Alter (±2 Jahre), Geschlecht, Rauch- und Bildungsstatus gematcht. Die klinischen Parameter waren Zahnzahl, Sondierungstiefe, Attachmentverlust und Bluten nach Sondieren. 50% der Probanden waren männlich, 35% Nichtraucher, 25% ehemalige Raucher und 40% Raucher. 80% (15%) der Probanden haben ein mittleres (hohes) Bildungsniveau. Die Probanden der Fallgruppe hatten einen schlechteren parodontalen Gesundheitszustand als die Kontrollgruppe. Das Risiko eines positiven PF4/Heparin-Komplex-Antikörper-Status’ war 2 bis 7-fach erhöht bei schweren mittleren Sondierungstiefen wie auch bei moderatem und schwerem mittleren Attachmentverlust. Die vorliegende Untersuchung zeigte, dass parodontal erkrankte Probanden ein höheres Risiko für das Auftreten von anti-PF4/Heparin Antikörpern aufwiesen als parodontal gesündere Probanden. Parodontitis könnte mit dem Auftreten von natürlichen anti-PF4/Heparin-Komplex Antikörpern assoziiert sein. Um einen möglichen kausalen Zusammenhang zu evaluieren, sind weitere Studien mit größerem Stichprobenumfang und longitudinalem Design erforderlich.
Beta-Blocker und Parodontitis in der Bevölkerungsstudie „Study of Health in Pomerania“ (SHIP)
(2011)
Kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Parodontitis haben eine hohe Prävalenz in Deutschland. Zur Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind Beta-Blocker gern genutzte Präparate. Ziel der Studie war es, den Einfluss der Beta-Blocker auf die Parodontitis und deren systemische Alteration darzustellen. Grundlage sind die in Vorpommern durchgeführten Studien SHIP-0 und SHIP-1. Die Ergebnisse aus SHIP-0 zeigen keinen Zusammenhang zwischen Beta-Blockern und parodontalen Indizes. Ein erhöhter Attachmentverlust steht in Verbindung mit einer gesteigerten LDL- und Fibrinogenkonzentration sowie einer gesteigerten Leukozytenzahl. Diese systemische Alteration bestätigte sich unter der Beta-Blocker-Therapie nicht. Nach ca. 5 jähriger Medikamenteneinnahme waren Probanden mit Beta-Blocker-Einnahme mit signifikant mehr Attachmentverlust >=6mm assoziiert. Mit veränderten Attachmentverlusten >=6mm von SHIP-0 zu SHIP-1 hatten Probanden mit Beta-Blocker-Einnahme mehr Zähne als Probanden ohne Beta-Blocker-Einnahme.
Für die Therapie von Pankreaserkrankungen, insbesondere für fortgeschrittene Pankreasadenokarzinome gibt es kaum suffiziente Behandlungsmethoden. Durch chirurgische Interventionen kann der Tumor häufig nicht vollständig entfernt werden und eine pharmakologische Radiochemotherapie führt zu Nebenwirkungen, durch die die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt wird. Durch den Einsatz von Prodrugs könnte dieses Problem gelöst werden. Bei Prodrugs handelt es sich um zunächst inaktive Pharmaka, die durch eine auf den Wirkort beschränkte enzymatische Spaltung aktiviert werden. Bei der humanen β–Glukuronidase handelt es sich um ein solches Enzym. Aufgrund ihrer extrazellulären Lokalisation und verstärkten Expression im Tumorgewebe verschiedenen Ursprungs ist sie für eine Prodrug-Therapie geeignet. Für einen erfolgreichen Einsatz der β–Glukuronidase in der Therapie von Pankreaserkrankungen sind Untersuchungen über die genaue Lokalisation im gesunden und pathologisch veränderten Pankreasgewebe wichtig. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die mRNA und das Protein in gesundem Pankreasgewebe, im akut und chronisch entzündeten Pankreasgewebe und in unterschiedlich weit entwickelten Pankreaskarzinomen zu lokalisieren und mittels densitometrischer und molekularbiologischer Analysen in diesen Präparaten zu quantifizieren. Mittels in situ Hybridisierung und Immunhistochemie konnte die β–Glukuronidase im gesunden Pankreasgewebe in exokrinen und gering schwächer in endokrinen Zellen lokalisiert werden. Im akut entzündeten Pankreasgewebe (Pankreatitis) wurde die β-Glukuronidase in exokrinen Zellen und in den pankreatischen Ausführungsgängen detektiert. Ebenfalls im exokrinen Pankreasgewebe aber nicht in den Ausführungsgängen konnte bei chronischer Pankreatitis die β-Glukuronidase nachgewiesen werden. Für die genaue Lokalisation der β-Glukuronidase-mRNA und -Proteins in Pankreastumoren standen Gewebeproben verschiedener „Tumor-Grading-Stufen“ zur Verfügung. Im G1, -G2- und G3-Tumorgewebe konnte die β-Glukuronidase in malignen exokrinen Drüsenzellen und im nekrotischen Gewebe lokalisiert werden. Außerdem konnte in der vorliegenden Arbeit bei Präparaten von chronischer Pankreatitis die β-Glukuronidase-Aktivität mittels enzymhistochemischer Methoden in pankreatischen Ausführgängen, exokrinen Drüsenzellen und in endokrinen Inselzellen detektiert werden. Im Zweiten Teil der Arbeit wurde die Expression der β-Glukuronidase im Pankreasgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigten die höchste Expression der β-Glukuronidase-mRNA im Karzinomgewebe im Vergleich zu normalem Gewebe. Dabei wurde in G1-Tumoren eine geringere β-Glukuronidase-mRNA-Expression als in G2- und G3-Pankreaskarzinomen nachgewiesen. Im Gegensatz dazu konnte der höchste β-Glukuronidase-Proteinlevel bei chronischer Pankreatitis nachgewiesen werden, gefolgt von G2- und G3-Pankreaskarzinomen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein verstärktes Vorkommen der β-Glukuronidase in pathologisch verändertem Pankreasgewebe. Da aber gleichzeitig ein Nachweis in gesundem Pankreasgewebe und in verschiedenen anderen Zellen, wie z.B. Leukozyten erfolgte, könnte dies ein Problem in der Therapie spezifischer Pankreaserkrankungen mit β-Glukuronidase Prodrugs darstellen. Auf einen Einsatz von β-Glukuronidase Prodrugs in der Behandlung von Pankreaserkrankungen sollte deshalb verzichtet werden.