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Inflammasome activation and formation of ASC specks in patients with juvenile idiopathic arthritis
(2023)
Objective
The formation of large intracellular protein aggregates of the inflammasome adaptor ASC is a hallmark of inflammasome activation and characteristic of autoinflammation. Inflammasome activated cells release the highly proinflammatory cytokine IL-1β in addition to ASC specks into the extracellular space. Autoinflammatory activity has been demonstrated in systemic JIA, however minimal data exist on the role of inflammasomes in other JIA subtypes. We therefore investigated, if pyroptotic cells are present in the circulation of oligo- and poly-articular JIA.
Methods
Peripheral blood of JIA patients (n = 46) was investigated for ASC speck formation, a key step in inflammasome activation, by flow cytometry and immunofluorescence. Free ASC and proinflammatory cytokine levels were determined by ELISA and multiplex assay.
Results
Oligo-articular JIA patients showed a significantly increased proportion of ASC speck+ monocytes compared to poly-articular JIA patients. In serum free ASC alone is not sufficient to assess inflammasome activity and does not correlate with ASC speck+ monocytes. Compared to control several cytokines were significantly elevated in samples of JIA patients. JIA serum containing antinuclear antibodies, incubated with ASC specks boosts a secondary inflammation by IL-1β production in macrophages.
Conclusion
For the first time, we detect ex vivo inflammasome activation by ASC speck formation in oligo- and poly-articular JIA patients. Most notably, inflammasome activation was significantly higher in oligo- compared to poly-articular JIA patients. This data suggests that inflammasome derived autoinflammation may have a greater influence in the previously thought autoimmune oligo-articular JIA patients.
Für ein funktionierendes Immunsystem (IS) ist das Zusammenspiel von angeborenem und adaptivem IS unerlässlich. Fehlregulationen im angeborenen Arm des Immunsystems führen unter anderem zur Autoinflammation, welche durch eine Inflammasomaktivierung gekennzeichnet ist. Sensorproteine wie das NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 oder Pyrin detektieren Gefahrstoffe. Nachdem ein priming Signal detektiert wurde, wird über den NF κB Signalweg die Expression von pro-IL-1β hochreguliert. Mit Ausnahme des NLRP1 und NLRC4, binden diese Sensorproteine das Adapterprotein ASC. Dieses wiederum ist in der Lage in einer Alles-oder-Nichts-Reaktion zu multimerisieren und sogenannte ASC specks auszubilden. Die ASC specks rekrutieren anschließend pro-Caspase-1, welche autokatalytisch gespalten wird. Aktive Caspase 1 spaltet pro-IL-1β, pro-IL-18 und Gasdermin-D in ihre aktiven Formen. Dies resultiert in einer entzündlichen Form des Zelltods, der Pyroptose.
Fehlregulation im adaptiven IS können dagegen zum Bruch der Selbsttoleranz und zur Bildung von Autoantikörpern führen, was letztendlich Autoimmunität indizieren kann. Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine Gruppe verschiedener, immunvermittelter Erkrankungen unklarer Pathogenese, mit gemeinsamem Merkmal einer mindestens sechs Wochen andauernde Arthritis. Sieben Subtypen wurden von der ILAR definiert, von denen die oligo-artikuläre- und die poly-artikuläre JIA die verbreitetsten Subtypen sind.
Im Kontinuum Modells werden immunologischen Krankheiten in ein Kontinuum von autoinflammatorisch bis autoimmun eingeordnet. Während die systemische JIA als autoinflammatorisch und die Psoriasis-JIA als Mischform gilt, werden die oligo- und die poly-artikuläre JIA primär als autoimmun angesehen. Bislang ist nur wenig über den autoinflammatorischen Einfluss bei diesen Erkrankungen bekannt. In dieser Arbeit sollte daher eine geeignete Methode zum Nachweis der ex vivo Inflammasomaktivität etabliert und mit deren Hilfe klinische Proben untersucht werden.
Die Untersuchung pädiatrischer Patienten erfordert Methoden, die mit wenig Probenmaterial auskommen. Die Bedeutung präanalytischer Faktoren, wie dem Antikoagulanz, der Lagerungszeit und -temperatur von Blutproben auf die Ausbildung von ASC specks wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2021) beschrieben. Um die spontane Ausbildung von ASC speck+ Zellen zu verhindern, sollten Blutproben bei Raumtemperatur mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz gelagert und PBMCs innerhalb von zwei Stunden nach der Blutabnahme isoliert und fixiert werden. Wenn dies nicht möglich ist, können die PBMCs nach der Zellisolation eingefroren werden, ohne dass es zur spontanen Ausbildung von ASC speck+ Zellen kommt. Proben sollten möglichst immer frisch und zusammen mit Kontrollen gemessen werden. Als verlässliche Positivkontrolle wurde eine Zellinkubation mit Nigericin in PBS identifiziert. Die ASC specks werden dabei ohne vorheriges priming Signal über einen Kalium- und Temperaturabhängigen Prozess induziert.
Das zweistündige Zeitfenster zur Probenaufarbeitung erschwert die Errichtung eines zentralen Forschungsstandortes und forciert eine Probenaufarbeitung am jeweiligen klinischen Untersuchungsort. Neben einem standardisierten Aufarbeitungsprozess ist es ebenso wichtig Daten aus verschiedenen Analysegeräten vergleichen zu können. Der Vergleich von sieben verschiedenen Durchflusszytometern mit der bildgebenden Durchflusszytometrie und dem High Content Imaging (HCI) wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2023, eingereicht) beschrieben. Jedes Durchflusszytometer hat spezifische Vorteile gegenüber anderen, aber für den Nachweis von ASC specks in CD14+ CD16- Monozyten, haben sich das Aria III, MoFlo AstriosEQ und Canto II als am besten geeignet erwiesen. Im MACSQuant 10 scheint der Nachweis von ASC specks nur in den größeren THP1-ASC-GFP Zellen möglich zu sein. Bei der bildgebenden Durchflusszytometrie können ASC speck+ Zellen durch bildbasierte Parameter von dem diffusen ASC unterschieden werden. Die zusätzlichen Bildaufnahmen ermöglichen die Verifikation unklarer Events. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig die Detektion von ASC specks in humanen PBMCs mittels HCI beschrieben. Die ASC speck Signale, wurden deutlich durch die maximale Pixelintensität in der Zellregion identifiziert. Ein besonderes Merkmal des HCI ist die hohe Automatisierung mit der Proben gemessen und auch Z-Stapel-Aufnahmen als 3D Modell erstellt werden können. Dadurch könnten komplexe Strukturen wie Kolokalisationen von ASC specks mit Sensorproteinen oder Caspase-1 visualisiert werden.
Die praktische Anwendung der etablierten Methoden wurde in einer Originalarbeit beschrieben (Wittmann et al., März 2023) und führte in einer Observationsstudie zum Zelltyp-spezifischen ex vivo Nachweis von ASC specks in JIA Patienten. Auch wenn kein Sensorprotein identifiziert wurde, konnte erstmals Inflammasomaktivität in den bisher als autoimmun betrachteten oligo- und poly-artikulären Subtypen nachgewiesen werden. In oligo-artikulären JIA Patienten wurden signifikant mehr ASC speck+ Monozyten als in poly-artikulären JIA Patienten nachgewiesen. In der JIA Kohorte konnten gegenüber der Kontrollgruppe erhöhte IL-1β Level nachgewiesen werden. Die Menge an freiem ASC und verschiedener Zytokine, wie IL-1β und IL-18, wies keinen Unterschied zwischen den Subtypen auf. Der erstmalige Nachweis von ex vivo Inflammasomaktivität unterstützt eine Einteilung der oligo-artikulären JIA als Mischform im Kontinuum von Autoinflammation und Autoimmunität.
Im Erwachsenenalter wird die JIA Diagnose oft reklassifiziert, wobei ein Großteil der poly-artikulären JIA Patienten mit Kriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) übereinstimmt, während die meisten oligo-artikulären JIA Patienten nicht zugeordnet werden können. Dies unterstützt die vergleichende Analyse dieser Arbeit, bei der ASC speck+ Monozyten in oligo-artikulären JIA Patienten signifikant häufiger nachgewiesen wurden als in poly-artikulären JIA Patienten. Mögliche altersabhängige Unterschiede der JIA- und RA Patienten in der Menge an freiem ASC und verschiedenen inflammatorischen Zytokinen (z.B. IL-18) wurden identifiziert. In beiden Patientenkohorten konnte keine Korrelation der ASC speck+ Monozyten mit anderen Parametern nachgewiesen werden, sodass deren Vorhandensein als unabhängiger Biomarker betrachtet werden kann. Diese Erkenntnisse müssen in weiteren multizentrischen Studien verifiziert werden. Letztendlich kann die Identifikation Subtyp-spezifischer Biomarker und eine bessere Klassifizierung der Krankheiten zur Therapieoptimierung beitragen.
Objectives: Several clinical disease activity indices (DAIs) have been developed to noninvasively assess mucosal healing in pediatric Crohn’s disease (CD). However, their clinical application can be complex. Therefore, we present a new way to identify the most informative biomarkers for mucosal inflammation from current markers in use and, based on this, how to obtain an easy-to-use DAI for clinical practice. A further aim of our proof-of-concept study is to demonstrate how the performance of such a new DAI can be compared to that of existing DAIs.
Methods: The data of two independent study cohorts, with 167 visits from 109 children and adolescents with CD, were evaluated retrospectively. A variable selection based on a Bayesian ordinal regression model was applied to select clinical or standard laboratory parameters as predictors, using an endoscopic outcome. The predictive performance of the resulting model was compared to that of existing pediatric DAIs.
Results: With our proof-of-concept dataset, the resulting model included C-reactive protein (CRP) and fecal calprotectin (FC) as predictors. In general, our model performed better than the existing DAIs. To show how our Bayesian approach can be applied in practice, we developed a web application for predicting disease activity for a new CD patient or visit.
Conclusions: Our work serves as a proof-of-concept, showing that the statistical methods used here can identify biomarkers relevant for the prediction of a clinical outcome. In our case, a small number of biomarkers is sufficient, which, together with the web interface, facilitates the clinical application. However, the retrospective nature of our study, the rather small amount of data, and the lack of an external validation cohort do not allow us to consider our results as the establishment of a novel DAI for pediatric CD. This needs to be done with the help of a prospective study with more data and an external validation cohort in the future.
The release of DNA by cells during extracellular trap (ET) formation is a defense function of neutrophils and monocytes. Neutrophil ET (NET) formation in term infants is reduced compared to adults. Objective: The aim was to quantify NET and monocyte ET (MET) release and the respective key enzymes myeloperoxidase (MPO) and neutrophil elastase (NE) in preterm infants. In this prospective explorative study, ET induction was stimulated by N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine (fMLP), phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), lipopolysaccharide (LPS), and lipoteichoic acid (LTA) in the cord blood of preterm infants (n = 55, 23–36 weeks) compared to term infants and adults. METs were quantified by microscopy, and NETs by microscopy and flow cytometry. We also determined the MPO levels within NETs and the intracellular concentrations of NE and MPO in neutrophils. The percentage of neutrophils releasing ET was significantly reduced for preterm infants compared to adults for all stimulants, and with a 68% further reduction for PMA compared to term infants (p = 0.0141). The NET area was not reduced except for when fMLP was administered. The amount of MPO in NET-producing cells was reduced in preterm infants compared to term infants. For preterm infants, but not term infants, the percentage of monocytes releasing ETs was significantly reduced compared to healthy adults for LTA and LPS stimulation. Conclusion: In preterm infants, ETs are measurable parts of the innate immune system, but are released in a reduced percentage of cells compared to adults.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Simple Summary
Neurotoxicity is an on-target side effect of GD2-directed immunotherapy due to the expression of GD2 on healthy cells. Patients with high-risk neuroblastoma who receive treatment with anti-GD2 immunotherapy, therefore, require close observation and supportive management to improve treatment tolerance and avoid the persistence of neurological symptoms. This study reports on the incidence, clinical course and management of patients who experienced neurotoxicity due to treatment with the anti-GD2 antibody dinutuximab beta, given with or without interleukin-2, in two clinical trials. The majority of severe neurotoxic events were observed in patients treated with dinutuximab beta combined with interleukin-2, with most patients recovering following supportive management. Given the increased risk of neurotoxic events and the lack of clinical benefit reported for the combination treatment in clinical trials, adding interleukin-2 to dinutuximab beta therapy is not recommended. The clinical experiences described here may aid clinicians in managing neurotoxicity associated with dinutuximab beta more effectively.
Abstract
Neurotoxicity is an off-tumour, on-target side effect of GD2-directed immunotherapy with monoclonal antibodies. Here, we report the frequency, management and outcome of patients enrolled in two prospective clinical trials who experienced severe neurotoxicity during immunotherapy with the anti-GD2 antibody dinutuximab beta (DB) administered as short-term infusion (HR-NBL1/SIOPEN study, randomisation R2, EudraCT 2006-001489-17) or as long-term infusion (HR-NBL1/SIOPEN study, randomisation R4, EudraCT 2006-001489-17 and LTI/SIOPEN study, EudraCT 2009-018077-31), either alone or with subcutaneous interleukin-2 (scIL-2). The total number of patients included in this analysis was 1102. Overall, 44/1102 patients (4.0%) experienced Grade 3/4 neurotoxicities (HR-NBL1 R2, 21/406; HR-NBL1 R4, 8/408; LTI study, 15/288), including 27 patients with severe neurotoxicities (2.5%). Events occurred predominantly in patients receiving combined treatment with DB and scIL-2. Neurotoxicity was treated using dexamethasone, prednisolone, intravenous immunoglobulins and, in two patients, plasmapheresis, which was highly effective. While neurological recovery was observed in 16 of 21 patients with severe neurotoxicities, 5/1102 (0.45%) patients experienced persistent and severe neurological deficits. In conclusion, severe neurotoxicity is most commonly observed in patients receiving DB with scIL-2. Considering the lack of clinical benefit for IL-2 in clinical trials so far, the administration of IL-2 alongside DB is not recommended.
Die Schädelsonographie ist eine nicht-invasive, kosteneffektive und strahlenfreie Bildgebung zur Detektion zerebraler Pathologien des Neugeborenen. Im Rahmen der populationsbasierten Geburtenkohortenstudie „Survey of Neonates in Pomerania“ wurde die Schädelsonographie unabhängig von Empfehlungen der internationalen Literatur durchgeführt. Dadurch konnten Schweregrad, Outcome und Prävalenz der zerebralen Pathologien von asymptomatischen, reifen Neugeborenen in der angehängten Publikation von Weise et al. analysiert werden[2]. Für diese Gruppe ist keine Assoziation von
Auffälligkeiten in der Schädelsonographie mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu finden. Daher wird keine Erweiterung der aktuellen Richtlinien oder die Einführung eines zerebralen Ultraschallscreenings für Neugeborenen nicht empfohlen. Die Schädelsonographie ist zur frühzeitigen Detektion von zerebralen Anomalien bei Neugeborenen nach der „American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) Practice Guideline for the Performance of Neurosonography in Neonates and Infants 2014“, Leijser et al.,
Ment et al. und Ballardini et al. indiziert:
1. Eine Schädelsonographie ist bei Neugeborenen ≤34 SSW zu empfehlen und sollte bei <30 SSW durchgeführt werden.
2. Die Indikationsparameter der AIUM Practice Guideline sind sinnvoll und sollten in eine offizielle Leitlinie integriert werden (siehe Tabelle 2.1).
3. Aufgrund ähnlicher kumulativer Inzidenzen für Schädelsonographiebefunde bei Neugeborenen mit oder ohne Indikation aber stationärer Aufnahme ist die Untersuchung von Neugeborenen bei Aufnahme auf eine Neonatologie zu empfehlen.
4. Die Durchführung der Untersuchung sollte anhand der Richtlinien von Riccabona et al. erfolgen.
5. Dies schließt nicht die reguläre Teilnahme an den U-Untersuchungen aus, welche zur frühzeitigen Detektion neurologischer Entwicklungsstörungen beiträgt.
Hintergrund: Viele impfpräventable Erkrankungen in der Bevölkerung der BRD weisen eine zu niedrige Durchimpfungsrate auf, um im Falle einer Infektion eine Weiterverbreitung effektiv zu verhindern [4]. Bisher sind überwiegend die Einflüsse untersucht worden, die dazu führen, dass Eltern sich gegen Impfungen entscheiden [84]. Unser Ziel war es, die regionale ärztliche Impfeinstellung und die Durchimpfungsraten der Impfungen Tetanus, Polio, Pertussis, Hepatitis B und Masern zu vergleichen und auf regionale Unterschiede zu untersuchen. Des Weiteren sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen städtischer bzw. ländlicher Infrastruktur der Praxiseinzugsgebiete und der ärztlichen Impfeinstellung und Durchimpfungsrate analysiert werden. Zuletzt sollen die nach Meinung der Ärzte für unzureichende Durchimpfungsraten verantwortlichen Ursachen untersucht werden. Methoden: Die Erfassung der ärztlichen Impfeinstellung erfolgte als repräsentative Querschnittsstudie. Hierfür wurden 50% aller niedergelassenen Pädiater 10% aller niedergelassenen Allgemeinmediziner aus ganz Deutschland randomisiert und mit einem pseudonymisierten Fragebogen angeschrieben. Insgesamt konnten 2010 Pädiater (Responseproportion 63,65%) sowie 1712 Allgemeinmediziner (Responseproportion 38,56%) in die Studie eingeschlossen werden. Für den geographischen Vergleich wurden die Durchimpfungsraten der betrachteten Impfungen auf Landkreisebene, die Anzahl der auf Landkreisebene eingeschulten Kinder sowie die Zahl der zum 31.12.2006 als niedergelassen gemeldeten Pädiater und Allgemeinmediziner verwendet. Zur Quantifizierung der ärztlichen Impfeinstellung wurden drei Scores erstellt, in die für jeden befragten Arzt die Einhaltung der STIKO-Empfehlungen, das Impfverhalten bei den eigenen Kindern sowie die Positionierung zu verschiedenen Aussagen zum Thema Impfungen einflossen. Anschließend erfolgte die Zusammenfassung in einem Gesamtscore. Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung wurden mittels Chi-Quadrat-Test auf statistische Signifikanz überprüft. Bei metrischen Werten wurden der Mittelwert und die Spannweite angegeben, für die Testung von Unterschieden wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Das Signifikanzniveau bei allen Tests wurde auf α=0,05 (zweiseitig) festgelegt. Zur Beurteilung des Einflusses einzelner Faktoren auf die Durchimpfungsraten wurde ein lineares Regressionsmodell mit den Durchimpfungsraten als abhängige Variable erstellt. Berechnungen erfolgten mit Hilfe der Statistik Software SAS (Version 9.1, SAS Institute USA). Für die regionale Betrachtung der Impfeinstellung wurden die deutschen Bundesländer in Untersuchungsregionen auf Grundlage der bestehenden Landkreise (Stand 2006) eingeteilt. Bei unzureichender Repräsentierung eines solchen Landkreises durch Studienteilnehmer erfolgte nach unabhängigen objektiven Kriterien (Entfernungen der Verwaltungssitze) die Zusammenfassung mit einem oder mehreren der angrenzenden Landkreise zu einer Untersuchungsregion. Ergebnisse: Im linearen Regressionsmodell stellt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der regionalen ärztlichen Impfeinstellung und den Durchimpfungsraten für alle betrachteten Impfungen dar. Dieser ist je nach betrachteter Impfung unterschiedlich stark ausgeprägt. D.h. eine kritischere ärztliche Impfeinstellung ist mit einer niedrigeren Durchimpfungsrate vergesellschaftet. Für die ländliche bzw. städtische Infrastruktur einer Region, dargestellt anhand der Einschulungen/km², ist bei den meisten Impfungen kein signifikanter Zusammenhang mit den Durchimpfungsraten festzustellen. Eine bei der Masernimpfung bestimmte Verringerung der Durchimpfungsrate um 0,16% je eingeschultem Kind/km² (p=0,048) ist aufgrund der in Deutschland vorhandenen Einschulungsdichten vernachlässigbar. Auffällig ist der Zusammenhang zwischen der Lokalisation einer Untersuchungsregion in einem bestimmten Bundesland und der Durchimpfungsrate. Dabei gibt es einen Ost-West Unterschied mit niedrigeren Durchimpfungsraten in den alten Ländern (im Vergleich zum Referenzbundesland Mecklenburg-Vorpommern: Tetanus: Maximum: keine Unterschiede größer -5% (Unterschied zu Hessen durch Unterschiede in der Erfassung der Durchimpfungsrate bedingt), Polio: keine Unterschiede größer -5%,Pertussis: Maximum -5.86% in Bayern, p<0.0001; Hepatitis B: Maximum -12.55% in Bayern, p<0.0001; Masern: Maximum -20.20% in Berlin, p=0.0002). Nach Meinung der befragten Ärzte ist die Hauptursache für unzureichende Durchimpfungsraten die Angst des Patienten vor Nebenwirkungen gefolgt von mangelnder Aufklärung durch die Ärzte. Schlussfolgerung: Der Zusammenhang von regionaler Durchimpfungsrate und ärztlicher Impfeinstellung scheint mit Bevölkerungsassoziierte Variablen überlagert zu sein. Zur Verbesserung der Durchimpfungsraten ist eine vermehrte Aufklärung von Ärzten und Bevölkerung nötig, insbesondere im Studium, in Schulen, bei der Hebammenausbildung und in den Medien.
Das weltweit verbreitete HHV 7 erreicht bis ins Jugendalter Durchseuchungsraten um 80 %. Ein Teil der Bevölkerung kann sich noch im Erwachsenenalter infizieren. Der Primoinfektion folgt eine lebenslange latente Infektion mit der Möglichkeit einer Reaktivierung. Das HHV 7- Krankheitsspektrum ist bis auf eine Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung unbekannt. Patienten und Methoden: 551 Patienten (Alter 0-22 Jahre) mit einer akuten meist fieberhaften Erkrankung wurden auf eine HHV 7-Infektion hin untersucht (PCR, indirekter Immunfluoreszenztest). In 22 Fällen wurde eine aktive HHV 7-Infektion (14 Primoinfektion, 6 Reaktivierung, 2 nicht definierbare) nachgewiesen. Ergebnisse: Bei der HHV 7-Erkrankung wurden am häufigsten Fieber, Lymphknotenschwellungen und akute Entzündungen der oberen Atemwege beobachtet. Ein Exanthem trat bei knapp der Hälfte der Patienten auf. Seltener waren neurologische oder gastrointestinale Symptome. Das Krankheitsbild der Primoinfektion und der Reaktivierung unterschied sich nicht. Schlussfolgerung: 4 Verlaufsformen ließen sich differenzieren, dabei bestand ein Zusammenhang zwischen Alter bei HHV 7-Erkrankung und Krankheitsbild: 1.Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung (bei Kleinkindern), 2.Mononukleose-ähnliches Krankheitsbild (bei älteren Kindern), 3.neurologische Manifestation, 4.katarrhalischer Verlauf. Kombinationen zwischen den einzelnen Verlaufsformen sind möglich.