Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (15)
Has Fulltext
- yes (15)
Is part of the Bibliography
- no (15)
Keywords
- Tumor (15) (remove)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (3)
- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie (2)
- Institut für Rechtsmedizin (2)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenkrankheiten, Kopf- und Halschirurgie (2)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (1)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (1)
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin (1)
- Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (1)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (1)
- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (1)
1751 histologische Befunde des Zeitraumes 1990-1995 werden mit 1711 des Zeitraumes 1982-1987 verglichen. 1990-1995 wurden 573 Mammakarzinome neu diagnostiziert (1982-1987 n=499). Als Maß für die Effektivität der Diagnostik werden die Tumorgröße und der axillare Lymphknotenbefall zum Zeitpunkt der Erstdiagnose angesehen. Das Verhältnis von benignen zu malignen Veränderungen beträgt in Stralsund in beiden Zeiträumen 2:1, in Bergen (Rügen) hat es sich von 5:1 auf 2:1 verbessert. 1990-1995 Nachweis einer signifikanten Verschiebung zu niedrigeren Tumorstadien (50,1%<=pT1). Andererseits hat die Zahl der Patientinnen mit einem Tumor >50 mm signifikant zugenommen. Die Häufigkeit der Patientinnen mit axillaren Lymphknotenmetastasen hat sich nicht signifikant verändert. Die Zahl der entnommenen Lymphknoten pro Axilladissektion hat im Zeitraum 1990-1995 zugenommen. Die Ergebnisse werden als Maß für die Effizienz der in Deutschland zur Verfügung stehenden Früherkennungsmaßnahmen angesehen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich damit, ob und wenn ja in welcher Konzentration, die bekannten lytischen Proteine aus E. fetida zytolytisch auf humane Tumorzellen wirken (IGR-1, Caki-1 und 2, RCC-EW, Du-145). Es wurden reine Coelomflüssigkeit (CF), Coelomozytenlysat und mittels PAGE isolierte Hämolysine eingesetzt, um den zytotoxischen Effekt auf die Zelllinien zu untersuchen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob CF und die isolierten Proteine in der Lage sind, in den Tumorzellen Apoptose auszulösen. Als Positivkontrolle für Apoptoseinduktion und zytomorphologische Vergleichsstudien wurde Camptothecin eingesetzt. Hierbei kamen die Verfahren des MTT-Testes, des Trypanblautestes, das Annexin V Fluos Staining Kit, sowie der PARP Western Blot und die RT-MPCR unter Verwendung der „human Apoptose Sets 5 und 7“ zum Einsatz. Zur Isolation der Proteine wurde die Polyacrylamidgelelektrophorese verwand. In den Untersuchungen konnte ein eindeutiger zytotoxischer Effekt der Testsubstanzen gezeigt werden. Lichtmikroskopische Untersuchungen deuteten auf Apoptoseinduktion hin, die durch Ergebnisses des Annexin V Tests bestätigt wurden. PARP Western Blot und die RT-MPCR erbrachten keine weiteren Resultate. Durch die PAGE wurde ein neues hämolytisches Protein isoliert, welches als new Protein bezeichnet wurde.
Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung, welche durch ein aggressives Wachstum und Metastasierungsverhalten, eine späte klinische Manifestation und eine hohe Mortalität der Patienten gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren rückte der Einfluss des Tumormikromilieus auf die Wachstumseigenschaften des Pankreaskarzinoms zunehmend in den Fokus der Forschung. Hierbei scheinen nicht nur die zellulären Bestandteile eine Rolle zu spielen, sondern auch Wachstumsfaktoren, die zu einer Modulation von Wachstums- und Metastasierungsbedingungen beitragen. Die lokale und systemische Bedeutung von TGF-beta 1 als Wachstumsfaktor für das Pankreaskarzinom scheint dabei ambivalent zu sein. In Abhängigkeit von der Tumorentität, seiner Konzentration und der Verteilung über einen bestimmten Zeitraum scheint er teilweise gegensätzliche Funktionen zu übernehmen. Zu evaluieren galt es, ob Stresshormone einen Einfluss auf die TGF-beta 1 Sekretion im Pankreaskarzinom ausüben. In vitro konnten wir in Versuchen mit Stresshormonen zeigen, dass die murine Pankreaszelllinie 6606-PDA sowohl unter dem α-Agonisten Norepinephrin, als auch unter dem beta-Agonisten Isoproterenol mit einer Steigerung der TGF-beta 1 Sekretion in einem zeit- und konzentrationsabhängigen Kotext reagiert. Dieser Effekt wurde nicht durch eine signifikant gesteigerte Proliferation verursacht. In vivo konnte dieser Effekt ebenfalls nachgewiesen werden, dahingehend, dass TGF-beta auch in den Tumoren der chronisch gestressten Versuchstiere, sowohl intrazellulär, als auch zytosolisch, erhöht war. Im Gegensatz hierzu waren die TGF-beta 1 Serumkonzentrationen der Versuchstiere unter Stressbedingungen tendenziell erniedrigt. In der Vergangenheit konnte bereits gezeigt werden, dass Mäuse unter Stressbedingungen größere Pankreastumore ausbilden. Ob die Größe der Tumoren unter Stressbedingungen mit der lokal gesteigerten TGF-β Sekretion direkt korreliert, sollte in zukünftigen Arbeiten untersucht werden. Desweiteren sollte in weiteren Arbeiten eine genaue Unterscheidung bezüglich der Steigerung der einzelnen Isoformen bzw. deren inaktiven Vorstufen unter Stressbedingungen getroffen werden. Insgesamt sind weitere Untersuchungen notwendig um das Interaktionspotential von Stresshormonen mit anderen Wachstumsfaktoren, Signalkaskaden und zelluläre Komponenten in Bezug auf die TGF-beta bzw- TGF-beta 1 Sekretion Pankreaskarzinoms näher zu verstehen. Bei Kenntnis der zugrundeliegenden molekularbiologioschen Vorgänge und Interaktionen innerhalb des Tumomikromilieus und deren Auswirkungen auf die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms ließe sich dessen Wachstumsverhalten gezielt beeinflussen. Somit wäre eine gezielte Therapie des Pankreaskarzinoms möglich, welche das Patientenüberleben verbessern könnte.
Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Krebstodesursache in der Bundesrepublik Deutschland. Bisher stehen zur Therapie eines fortgeschrittenen Tumors nur wenige Optionen zur Verfügung, gleichzeitig gestaltet sich die Früherkennung des Pankreaskarzinoms als schwierig. Aufgrund der geringen 5-Jahres-Überlebensrate von 8 % sind neue Forschungsansätze zur Untersuchung von Ursachen, Präventions- und Therapieoptionen von großem Interesse. Die Forschung in der Zellkultur spiegelt die Abläufe im menschlichen Organismus nur unzureichend wider. Somit ist eine Durchführung von Tierversuchen häufig unvermeidlich. Trotzdem sollte es aus ethischen sowie auch kostentechnischen und bürokratischen Gründen angestrebt werden, die Anzahl der Tierversuche auf ein Minimum zu reduzieren. Als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung kann das Chorioallantoismembran-Modell im bebrüteten Hühnerei als Möglichkeit zum Ersatz von Tierversuchen dienen. Die Chorioallantoismembran ist ein nicht innerviertes Gefäßsystem, welches analog der menschlichen Plazenta der Versorgung des avianen Embryos dient. Der aviane Embryo selbst fällt in der gesamten Bebrütungszeit nicht unter das Tierschutzgesetz.
Im Rahmen der Methodenetablierung erfolgte die Untersuchung verschiedener Trägersubstanzen und Hilfsmittel zur Kultivierung von Pankreaskarzinomzelllinien auf der Chorioallantoismembran. Zudem erfolgte die Untersuchung der Auswirkungen des Stresshormons Isoproteronol auf das Tumorwachstum der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 in Bezug auf Fläche, zentraler Tumorfläche, Volumen und Gefäßwachstum im Sinne einer Neoangiogenese nach einem Scoresystem. Die Auswertung erfolgte mittels Hämatoxylin-Eosin- und immunhistochemischer Färbungen sowie den Programmen Image J, GraphPad Prism und Excel.
Es konnte ein Wachstum der Zelllinien Colo357, BxPC-3, 6606PDA, Panc02 und PANC-1 erzielt werden. In den Versuchsreihen nach Stimulation der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 konnte bei der Beurteilung des Scores zur Betrachtung des Gefäßwachstums ein Unterschied zwischen den mit Katecholaminen behandelten und den unbehandelten Zelllinien ermittelt werden. Dieser war jedoch gerade nicht signifikant mit p=0,0766. Bei der Untersuchung der Tumorfläche zeigte sich lediglich ein geringer Unterschied zwischen den beiden Gruppen, der mit p=0,0900 nicht signifikant war. Hiernach erfolgte die Betrachtung der zentralen Tumorfläche. Hier konnte ein sehr signifikanter Unterschied mit p=0,0056 nachgewiesen werden. Diese Tendenz ließ sich in der Berechnung des Tumorvolumens bestätigen. Es zeigte sich ein hochsignifikant vermehrtes Tumorwachstum in der mit Isoproteronol behandelten Gruppe mit p=0,0001.
Das Chorioallantoismembran-Modell ist zur Anzüchtung von Pankreaskarzinomzelllinien geeignet und ermöglicht als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung die Untersuchung verschiedener Parameter wie Tumorwachstum, Neoangiogenese und die Betrachtung der Auswirkungen von Pharmaka. Exemplarisch konnte der stimulierende Einfluss von Isoproterenol als Hormon chronischen Stresses auf das Tumorwachstum aus murinen Tierversuchen bestätigt werden. Somit kann dieses Modell zur Reduktion von Tierversuchen beitragen und ermöglicht trotzdem Einblicke, welche in der in vitro Forschung nicht zu erzielen sind.
Charakterisierung und Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern
(2018)
Ziel der Arbeit war es, einerseits Daten zu spezifischen Charakteristika und zur Therapie bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern zu erstellen und Hinweise zur Verbesserung zu geben und diese andererseits mit den 2006 und 2008 erschienenen, 2012 aktualisierten Leitlinien der ENETS zu vergleichen sowie, wo möglich, Hinweise zur Verbesserung der Versorgung zu geben.
Hierbei fiel auf, dass sich die Inzidenzen in etwa mit denen der ENETS decken, die Tumoren aber teils in einem späteren Stadium gefunden wurden. Wenn internationale Inzidenzen abwichen, wie z.B. bei kleinen Rektum-NeT, muss diskutiert werden, ob eventuell eine geringere Annahme von Vorsorgekoloskopien und anderen präventiven Untersuchungen bzw. ein späterer Arztbesuch von Seiten des Patienten in Vorpommern eine Ursache sein könnte. Im internationalen Vergleich spielt zum Beispiel bei Rektum-NeT auch die Ethnie eine Rolle. Im deutschen NeT-Register erscheinen Appendix-, Rektum-NeT ebenfalls unterrepräsentiert, jedoch auch aufgrund des zentrenbetonten Patientenkollektivs.
Die fortgeschrittenen Tumorstadien des Jejunums/Ileums und des Kolons können möglicherweise auf erst spät auftretende oder unspezifische Symptome zurückzuführen sein. Beim Jejunum/Ileum ist auch abhängig von der Lage des Tumors die diagnostische Erreichbarkeit eingeschränkt.
Wenn möglich kann auch im Rahmen von CUP-Syndromen eine Kapselendoskopie erwogen werden, um NeT des Jejunums und Ileums zu detektieren. Eine SRS kann ebenfalls oft erfolgreich durchgeführt werden, wobei hier als Tracer bei Verfügbarkeit eher HTP oder DOPA anstatt dem sonst üblichen FDG empfohlen werden.
Klinischerseits sollte auf vollständige Anamnesen, vor allem bezüglich der Flush-Symptomatik, geachtet werden, hierzu fanden sich teilweise nur ungenaue Angaben. Außerdem sollte beachtet werden, dass falsch positive Werte von CgA und 5-HIES z.B. durch Vorerkrankungen, Medikamente oder Nahrungsmittel verursacht werden können.
Bei Gastroskopien ist es wichtig, auch ein bioptisches Mapping makroskopisch unauffälliger Schleimhaut des Fundus, Korpus und Antrum durchzuführen, damit die histologische Diagnose einer chronisch atrophischen Gastritis gestellt werden kann bzw. der Ausschluss anderer Erkrankungen möglich ist.
Im Vergleich mit den ENETS-Leitlinien fiel auf, dass die Therapiearten und -ziele oft aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch in Kombination mit schweren Vorerkrankungen individuell abgestimmt werden mussten. Weiterhin wurde der Vergleich durch öfters unvollständige Datenlage z.B. aufgrund eines Wegzugs erschwert. Zudem wurden Daten ab 1999 betrachtet, wohingegen Teile der Leitlinien der ENETS frühestens ab 2006 zur Verfügung standen.
Zur prophylaktischen Cholezystektomie unter Sandostatintherapie finden sich gemischte Aussagen, sodass auch hier individuell auf Grundlage der Art und Schwere der Vorerkrankungen (als Risikofaktor Cholezystolithiasis, Zustand nach Cholezystitis) entschieden werden sollte.
Weiterhin kann bei einem Becherzellkarzinoid der Appendix vermiformis bei Frauen eine zusätzliche Entfernung der Adnexe aufgrund eines möglicherweise gehäuften Auftretens von Metastasen erwogen werden.
Auf Seiten der Pathologie kann eine Angabe der Eindringtiefe vor allem von NeT der Appendix vermiformis eventuell hilfreich sein, da ab einer Invasion des Mesenteriolums von über 3 mm möglicherweise mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist. Zusätzlich sollten neben der Standardimmunhistochemie mit CgA, SP und Ki67 Grading und TNM-Klassifizierung einheitlich durchgeführt werden. Zum Grading ist gerade bei niedrigem Proliferationsindex bei Verfügbarkeit auch eine zugelassene digitale Auswertung empfehlenswert. Eine Grenzwertdefinition bei einem Ki67-Index zwischen 2 und 3 wäre dann allerdings wünschenswert.
Medikamentös sind sowohl Sandostatin als auch Interferon eher zur Symptomkontrolle als zur Progresshemmung geeignet, wobei Interferon häufiger gegeben werden muss und verstärkt Nebenwirkungen aufweist, sodass Sandostatin als erste Wahl in Betracht gezogen werden sollte.
Bei multiplen Tumoren des Endokriniums bzw. gehäuftem Auftreten innerhalb von Familien empfiehlt sich eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine Mutationsanalyse, um MEN-Syndrome oder auch das von Hippel-Lindau-Syndrom diagnostizieren zu können.
Zweitmalignome werden in Studien mit einer Häufigkeit von 17-55 % angegeben. Bei uns betrug die Häufigkeit 24 %. Auch bei großer Schwankungsbreite der Daten besteht dennoch ein etwa doppelt so häufiges Auftreten von syn- oder metachronen Malignomen bei NeT-Patienten im Vergleich zu Patienten mit nicht endokrinen Malignomen, sodass möglicherweise eine lebenslange regelmäßige Kontrolle vor allem des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes erwogen werden sollte, da besonders in diesen Bereichen auch bei uns eine Häufung der Zweitkarzinome vorlag. Andererseits könnte es auch bedeuten, dass NeT bei synchronen Karzinomen aufgrund besserer Diagnostik in zunehmender Zahl gefunden werden. Als möglicher Erklärungsansatz kann die Feldeffekt-Theorie herangezogen werden, die aufgrund gemeinsamer karzinogener Effekte das gleichzeitige Wachstum neuroendokriner und epithelialer Zellen stimuliert. Eine andere Theorie beruht auf einem gemeinsamen genetischen Hintergrund, ohne dass bisher eine verursachende somatische Mutation gefunden werden konnte. Hier bleiben weitere Untersuchungen abzuwarten.