Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (63)
Language
- German (63) (remove)
Has Fulltext
- yes (63)
Is part of the Bibliography
- no (63)
Keywords
- Schwangerschaft (7)
- Frühgeborene (6)
- Immuntherapie (6)
- Muttermilch (6)
- Neuroblastom (6)
- Fettsucht (5)
- Frühgeborenes (5)
- Kind (5)
- Neugeborene (5)
- Neugeborenes (5)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (63) (remove)
Für frühgeborene Kinder ist Muttermilch die empfohlene enterale Ernährung mit vielen bereits gut untersuchten positiven Effekten. Jedoch ist der Gehalt an Makronährstoffen zu niedrig, um die Bedürfnisse von Frühgeborenen zu decken. Zusätzlich zeigt native Muttermilch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität der Makronährstoffe. Die Effizienz der allgemein verbreiteten Standardfortifizierung mit kommerziell erhältlichen Fortifiern ist durch diese Variabilität beeinträchtigt und kann so in einem Großteil der Muttermilchproben zu einer inadäquaten Nährstoffzufuhr führen, die zu niedrig, jedoch auch zu hoch ausfallen kann. Unzureichende Ernährung kann einen negativen Einfluss auf das Wachstum und die Körperzusammensetzung sowie Folgeerkrankungen im Erwachsenenalter haben.
Diese Studie zeigt anhand eines Datensatzes mit realen Messwerten zur Zusammensetzung der Muttermilch in über 3300 Proben, dass die Messung der Makronährstoffe in nativer Muttermilch und die anschließende, darauf basierende Targetfortifizierung mit der individuellen Ergänzung der fehlenden Makronährstoffen zu adäquaten Nährstoffeinträgen führt. Mit diesem Ansatz kann auf die Variabilität der nativen Muttermilch reagiert und die Variation der Makronährstoffeinfuhr signifikant verringert werden. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene optimierte Standardfortifier entwickelt. Deren Zusammensetzung erhöht den Makronährstoffeintrag bereits unter Standardfortifizierung, aber noch mehr bei ein oder zwei Muttermilchanalysen pro Woche.
Weiterhin wurde in dieser Arbeit der Einfluss der durch die verschiedenen Fortifizierungsstrategien erzeugten Nährstoffzufuhren auf die Wachstumsraten berechnet, die für Standardfortifizierung ungenügende und für Targetfortifizierung hauptsächlich zufriedenstelle Ergebnisse zeigt.
Verschiedene Kombinationen von Pooling mit bis zu drei Proben oder von Pooling einer größeren Anzahl wie in einer Milchbank zu Verfügung stehenden Proben verringerten nicht die Variabilität der Nährstoffzufuhr. Ebenso zeigte die Gefriertrocknung keine zufriedenstellenden Ergebnisse für alle Makronährstoffkonzentrationen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass standardfortifizierte Muttermilch trotz verschiedener Poolingstrategien keine adäquate Makronährstoffzufuhr für frühgeborene Kinder sicherstellt. Für den klinischen Alltag wird die Bedeutung der Targetfortifizierung deutlich, die mit regelmäßiger Muttermilchanalyse und unter Anwendung optimierter Standardfortifier zufriedenstellend gelingen kann und so zu physiologischen Wachstumsraten führen kann.
Das Neuroblastom (NB) stellt als Tumor des sympathischen Nervenstranges den häufigsten extrakraniellen soliden Tumor des Kindesalters dar. Ein Bedarf innovativer Therapien, welche eine effektive Anti-Tumorantwort induzieren, ergibt sich aus dessen heterogener Charakteristik, höchst aggressivem Wachstum und trotz Therapien hohen Rezidivraten der high-risk-Patient*innen. In den letzten Jahren konnten durch zunehmende Erkenntnisse im Bereich der Tumor- immunologie verschiedene immuntherapeutische Verfahren etabliert werden. So stellt die Anti-GD2-Therapie (ch14.18/CHO) einen zentralen klinischen Pfeiler der multimodalen Therapie des high-risk-NB dar. Hierbei werden Anti-GD2-AK verab- reicht, die das NB-spezifische Antigen GD2 erkennen, was zur gezielten Aktivierung des körpereigenen Immunsystems hauptsächlich durch NK-Zellen mit anschlie- ßender Tumorzelllyse führt. Herausforderungen ergeben sich aus der Überwindung der immuninhibitorischen Tumorumgebung sowie der Reduzierung natürlicher Regulationsmechanismen.
Vorherige Arbeiten der Arbeitsgruppe haben eine Anti-GD2-Immuntherapie abhängige Induktion des Immuncheckpoints PD-1/PD-L1 sowie der regulatorischen myeloiden CD11b+-Zellen (MRC) gezeigt. Für die vorliegende Arbeit war nun die Rolle der CD11b+ MRC von besonderem Interesse. Hierfür wurden CD11b+ Zellen in einem syngenen NB-Mausmodell mittels Anti-CD11b-AK blockiert oder durch 5-FU selektiv depletiert, was zu einem deutlich reduzierten Tumorwachstum und verbessertem Überleben führte. Zusätzlich wurde mittels RT-PCR die relative Gen- expression MRC-modulierender Gene (Arg1, CCL2, GM-CSF, IDO, IFNγ, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-10, M-CSF, M-CSFR, iNOS, TGF-β1 und VEGF-A) in der Tumormikroumgebung sowie der Milz evaluiert. Hier wurde eine Reduktion der modulierenden Gene nicht nur in der Tumormikroumgebung, sondern sogar peri- pher durch die Depletion von MRC nachgewiesen. Somit konnte eine negative Rolle der MRC beim NB bestätigt werden.
Diese Ergebnisse stellten eine Grundlage für die kombinierte Immuntherapie aus Anti-GD2-AK und MRC-Depletion dar. Eine Steigerung der antitumoralen Wirksam- keit im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien wurde gezeigt. Dabei wurden eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit und ein reduziertes Tumor- wachstum festgestellt. Die vorliegenden Ergebnisse liefern daher die Grundlage für einen neuartigen kombinierten Therapieansatz, um die immer noch schlechten Überlebenschancen der high-risk-Patient*innen zu verbessern.
Frauenmilch ist die beste Nahrung in den ersten sechs Lebensmonaten. Bioaktive Peptide in der Muttermilch scheinen eine große Rolle bezüglich deren präventiver Wirkung zu spielen. In den letzten Jahren hat sich die Methode der Massenspektrometrie zur Erforschung des Peptidoms rasant entwickelt. Aber es fehlt noch an Grundlagenforschung und einheitlichen Protokollen zur präanalytischen Verarbeitung der Muttermilchproben. Studien sind daher nur bedingt vergleichbar. Nicht nur für die Wissenschaft, sondern auch im klinischen Kontext ist es für den Einsatz von Spenderfrauenmilch erforderlich, den Einfluss verschiedener Lagerungsbedingungen auf das Muttermilchpeptidom zu kennen.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden anhand der Muttermilchproben von vier Spenderinnen vier verschiedene Lagerungsbedingungen mit anschließender Lagerung bei –80 °C, die im klinischen Alltag (Lagerung bei –20 °C für 120 h), beim Transport von Muttermilchproben (Lagerung bei 4 °C für 6 h) oder in der häuslichen Umgebung der Frauen (Lagerung bei Raumtemperatur für 24 h bzw. 4 h) vorkommen, untersucht. Die Pro-ben wurden mit direkt bei –80 °C gelagerten Proben verglichen.
Die Ergebnisse zeigen eine sinkende Anzahl an identifizierbaren Proteinen mit steigender Temperatur. Vor allem nach der Lagerung bei Raumtemperatur über 24 h nahm die Signalintensität vieler Peptide entweder ab oder die Peptide verschwanden komplett. Eine Erklärung könnte sein, dass die in der Muttermilch enthaltenen Proteasen bei Raumtemperatur weiterhin aktiv sind und zur proteolytischen Spaltung der Proteine führen.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse ist zu empfehlen, Frauenmilch für Peptidomstudien direkt bei mindestens –20 °C zu lagern und im Anschluss bei –80 °C einzufrieren. Im klinischen Umgang mit Muttermilch müssen zusätzlich die negativen Einflüsse der Lagerung bei niedrigen Temperaturen berücksichtigt werden. Von einer bis zu 24-stündigen Lagerung bei Raumtemperatur, ist dringend abzuraten.
Research has already shown that the maternal anthropometry affects birth weight. The impact on birth weight, body length and head circumference percentiles was not yet investigated. The aim of our observational studies was to develop individualized percentile charts (birth weight, body length and head circumference) for neonates based on maternal weight and height. To achieve this, we analyzed data of 2.2 million newborns stratified by maternal height and weight from the German Perinatal Survey.
The percentiles based on 18 groups stratified by maternal anthropometry for both sexes showed significant differences between identical original percentiles. The differences were up to almost 800 g between identical percentiles for petite and grande mothers. Birth length differed by several centimeters for the same percentiles between groups of short and tall stature mothers, whereas birth head circumference differed up to 1.2 cm.
Our analysis showed that maternal anthropometry has a significant effect on the classification of newborns as LGA (large for gestational age), AGA (appropriate for gestational age) and SGA (small for gestational age). Individualized charts show higher specificity than percentile charts that do not include those data and provide more individual prediction of perinatal risks.
Ziel. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, mit Hilfe des Survey of Neonates in Pomerania
(SNiP) einen umfassenden Überblick über die Schwangerenvorsorge in Mecklenburg-
Vorpommern zu geben.
Methode. Analysiert wurden die Daten von 4092 Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2008
des populationsbasierten Survey of Neonates in Pomerania.
Ergebnisse. Die Teilnahmequote an serologischen und sonographischen Screenings lag
zwischen 91 % bis 99 %. Die erste Vorsorgeuntersuchung erfolgte durchschnittlich in der
10. Schwangerschaftswoche (SD = 3.8 Schwangerschaftswochen). 3382 (86.1 %) Frauen
nahmen an mindestens zehn der nach den Mutterschaftsrichtlinien vorgesehenen
Vorsorgeuntersuchungen teil (Standardvorsorge). Bei 547 (13.9 %) Schwangeren erfolgte eine
Vorsorge unter Standard. Signifikante Prädiktoren für eine Unterversorgung waren eine
niedrige mütterliche Schulbildung (relatives Risikoratio [RRR] = 2.5, 95 % CI 1.6 – 3.8), das
mütterliche Alter und die Parität (χ2(6) = 24.923, p < .001). Die Gesundheitsprävention,
gemessen an Supplementeinnahme (Jod: χ2(3) = 125.934, p < .001; Folsäure: χ2(3) = 222.798,
p < .001) und Wahrnehmung schwangerschaftsbegleitender Angebote
(Geburtsvorbereitungskurse, Vorstellung in der Geburtsklinik, χ2(3) = 385.279, p < .001) hing
ebenfalls von der mütterlichen Bildung ab. Negative Einflüsse auf die Schwangerschaft standen
im Zusammenhang zum Einkommen. Das Risiko zu rauchen (OR 0.19, 95 % CI 0.15 – 0.24)
sank ebenso wie der BMI (Coef. = -.83, p < .000) mit der Höhe des Einkommens. Der
Alkoholkonsum dagegen stieg bei höherem Einkommen (OR 1.30, 95 % CI 1.15 – 1.48) an.
Schlussfolgerungen. Die Schwangerschaftsvorsorge ist in Mecklenburg-Vorpommern gut
etabliert. Dennoch sollten vermehrt präventive Ansätze gerade für jüngere Schwangere und für
diejenigen mit geringerer Schulbildung und niedrigerem Einkommen in den Vordergrund
gerückt werden, um auch hier optimale Bedingungen in der Schwangerschaft, bei der Geburt
und für das künftige Leben des Kindes zu schaffen.
Zur Evaluation der Umsetzung von Impfungen werden auf Bevölkerungsebene Durch-immunisierungsraten bestimmt. Die Einhaltung der Impfterminvorgaben der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen wurden in Deutschland bisher nicht im Detail untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, das Impfverhalten von niedergelassenen Kinder- und Jugend-mediziner*innen sowie Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen mit der Frage zu untersuchen, ob bzw. wie die termingerechte Umsetzung der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen (Stand: 2016/2017) am Beispiel der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern gelingt. Dazu wurden im Rahmen einer retrospektiven Querschnittserhebung deutschlandweit 4.000 niedergelassene Kinder- und Jugendmediziner*innen sowie 4.000 Allgemeinmediziner*innen und Praktische Ärzt*innen randomisiert ausgewählt und mittels eines Umfragebogens zu ihrem Impfverhalten befragt. Als Einflussfaktoren wurden die Fachrichtung, das Alter, das Geschlecht und der Praxissitz (nach Bundesland) untersucht. Das Impfverhalten wurde nach einem Score beurteilt. Ein multivariables lineares Regressionsmodell (Gesamtscorewert als abhängige Variable) wurde erstellt (p = 0,05). Gründe für das Einhalten bzw. Nichteinhalten der STIKO-/SIKO-Empfehlungen wurden im Detail erfragt.
Die Antwortrate entsprach 38% bei den Kinder- und Jugendmediziner*innen (N=1510) und 12% bei den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (N=488) (Gesamtresponse-Proportion 25%).
Hinsichtlich der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken gemäß STIKO bzw. SIKO-Empfehlungen gaben 97% der Kinder- und Jugendmediziner*innen aber nur 41% der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen an, alle Kinder zu impfen. Mit zunehmendem Alter der Ärzt*innen zeigt sich ein abnehmender Trend, alle Kin-der zu impfen. Bezüglich der Einhaltung der empfohlenen Impfschemata ergab sich, dass sich 86% aller Studienteilnehmenden an das für reifgeborene Kinder empfohlene 2+1-Schema und 77% an das für frühgeborene Kinder empfohlene 3+1-Schema hielten. In der Untersuchung der Einflussfaktoren zeigte sich, dass sich Kinder- und Jugendmediziner*innen mit über 90%, im Vgl. zu den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (≤40%), deutlich häufiger an die empfohlenen Impfschemata hielten. In der detaillierten Analyse der Einhaltung der einzelnen Impftermine ergab sich, dass es den teilnehmenden Ärzt*innen insbesondere für die 3. Impfdosis und bei Frühgeborenen zusätzlich für die 4. Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen zu verabreichen. Anhand des entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass es insgesamt nur weniger als 40% der Studienteilnehmenden gelang, früh- bzw. reifgeborenen Kindern alle Impfungen zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht zu verabreichen. In den Regressionsanalysen zum Einfluss der Fachrichtung, des Alters, Geschlechtes und Praxissitzes auf das Impfverhalten von Früh- und Reifgeborenen ergaben sich vergleichbar große Unterschiede in der termingerechten Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen. Für die Fachrichtung zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss dahingehend, dass es Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang, deutlich mehr Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
In der Auswertung der Daten für die Einhaltung der Impftermine zur Grundimmunisierung von Kindern gegen Masern gemäß STIKO-Empfehlungen gaben 92% aller Studienteilnehmenden an, alle Kinder gegen Masern Grund zu immunisieren. Dies betraf sowohl den überwiegenden Anteil der Kinder- und Jugendmediziner*innen (99%) als auch der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (70%). Mit zunehmendem Alter ergab sich ein abnehmender Trend zu impfen. Für die Einhaltung der Impftermine zeigte sich, dass es den Studienteilnehmenden insbesondere für die zweite Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen termingerecht zu verabreichen. Anhand des von uns entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass nur 54% der Studienteilnehmenden alle Impfterminvorgaben zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht einhalten. In der zum Score gehörigen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss der Fachrichtung gezeigt werden. Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang es demnach deutlich häufiger, die Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
Als gewichtigste Gründe für die Nicht-Einhaltung der Pneumokokken- wie auch der Ma-sern-Impfempfehlung wurde von den Studienteilnehmenden, unabhängig von Fachrichtung, Alter oder Geschlecht, allen voran der Wunsch der Eltern angegeben, ferner das Vorliegen von Kontraindikation sowie gute Erfahrungen mit späteren Impfzeitpunkten bzgl. Verträglichkeit und Nebenwirkungen.
Schlussfolgernd und im Vergleich mit anderen Erhebungen spiegeln die von uns, von den teilnehmenden Ärzt*innen erhobenen Daten eine geringere Compliance zur Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen bei der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern – bezogen auf die Impftermine - wider. Als ursächlich anzu-nehmen ist, dass unser Fokus auf der Einhaltung der einzelnen Impftermine lag. Unsere Ergebnisse führen dadurch vermutlich zu einer Unterschätzung der anzunehmenden Durchimmunisierungsraten. Dagegen verleiten die vom RKI erhobenen Impfquoten, welche primär auf der zahlenmäßigen Vollständigkeit der Impfdosen basieren, eher zu einer Überschätzung der STIKO- /SIKO-konformen Umsetzung der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern. Die gedankliche Verknüpfung unserer Daten mit den vom RKI erhobenen Impfquoten aber bietet einen realistischeren Blick auf die Einhaltung der STIKO- bzw. SIKO empfohlenen Impfpläne bzw. -konzepte. Abschließend ergeben sich aus den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen wichtige Interventionsansätze. Dazu zählen eine gezieltere Schulung von Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen sowie von älteren Ärzt*innen, eine Verbesserung der Aufklärung zögernder oder ablehnender Eltern und die konsequente Überprüfung der Kontraindikationen, welche häufig zur Nicht-Einhaltung von Impfterminen herangezogen werden sowie eine qualitativ hochwertige und transparente Information darüber.
Zusammenfassend wurde festgestellt, dass eine Epilepsie im Kindes- und Jugendalter eine insgesamt gute Prognose hat. Von den untersuchten 666 Patienten wurden 65,3 % der Patienten während des Studienzeitraumes anfallsfrei, 29,1 % zeigten eine klinische Besserung.
Den größten prognostischen Vorhersagewert hatte dabei das EEG. Wurde ein normales EEG erreicht, dann wurden auch 96,0 % klinisch anfallsfrei oder verbesserten sich. Ebenfalls betrachtet wurden die initialen EEGs. Es stellte sich heraus, dass Patienten ohne Allgemeinveränderungen im initialen EEG einen besseren Therapieerfolg aufwiesen (85,6 % anfallsfrei oder verbessert).
An zweiter Stelle steht der mentale Status. Kinder mit einer normalen Intelligenz zeigten ein besseres Outcome als Kinder mit einer Lern- oder geistigen Behinderung. Eine IQ-Wert-Veränderung nach Medikamenteneinnahme konnte nicht nachgewiesen werden.
Ebenfalls einen signifikanten Einfluss hatte die Anzahl der Versuche. Die besten Ergebnisse wurden nach dem ersten Versuch erzielt. Mit steigender Versuchszahl verringerte sich der prozentuale Erfolg, aber auch mit mehr als 4 Versuchen konnten noch Verbesserungen oder auch Anfallsfreiheit erzielt werden.
Es zeigte sich, dass auch die Ätiologie einen gewissen Voraussagewert hat. Patienten mit einer idiopathischen Epilepsie hatten eine bessere Prognose als Kinder mit symptomati-schen oder kryptogenen Anfällen. Dabei spielte auch die Art der Epilepsie eine große Rolle, denn darauf bezieht sich die medikamentöse Behandlung. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei den benignen Partialepilepsien (90,1% anfallsfrei oder verbessert), den Absencen (65,2 % anfallsfrei oder verbessert) und den primären Grand mal Anfällen (71,4 % anfallsfrei oder verbessert). Schlechter zu behandeln waren die fokalen und die sekundären Grand Mal Anfälle und die größten Schwierigkeiten fand man bei den syndromalen Epilepsien wie BNS-Anfällen und das Lennox-Gastaut Syndrom.
Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Valproat, Lamotrigin, Sultiam, Topi-ramat und Levetiracetam. Eine besonders gute Wirksamkeit zeigte bei Absencen Ethosu-ximid (74,1 % anfallsfrei oder verbessert), bei den benignen Partialepilepsien Sultiam (94,9 % anfallsfrei oder verbessert), bei fokalen Anfällen Oxcarbazepin (71,5 % anfallsfrei oder verbessert) und bei Grand mal Epilepsien Valproat (76,5 % anfallsfrei oder verbessert). Valproat besitzt ein breites Wirkspektrum und führte bei fast allen Anfallsarten zur klinischen Verbesserung oder Anfallsfreiheit. Allerdings zeigte es auch die meisten Nebenwirkungen (31,6 % aller Nebenwirkungen) zu denen Gewichtszunahme, negative Verhaltensänderungen und Sedierung zählten. Insgesamt sind traten in 21,7 % aller medikamentösen Therapieversuchen Nebenwirkungen auf.
Auch die Anzahl der Medikamente spielt eine Rolle bezüglich Prognose und Erfolg. Die besten Ergebnisse zeigten sich unter einer Monotherapie (98,6 % der Patienten mit einer Monotherapie wurden anfallsfrei oder verbesserten sich).
Die neuen Antiepileptika (69,7 % anfallsfrei oder verbessert) haben einen ähnlichen Be-handlungserfolg wie die alten Antiepileptika (71,6 % anfallsfrei oder verbessert). Bei einigen Anfallsarten sind die neuen Medikamente eine Verbesserung 68, 69, 70, 71 und zeigen vor allem einen Vorteil im Nebenwirkungsprofil. Allerdings bestehen noch Lücken in der Zulassung und sie haben höhere Therapiekosten. Vigabatrin wird vor allem bei BNS Anfällen und cortikalen Dysplasien angewendet. Lamotrigin sticht durch das breite Anwendungsspektrum mit wenig Nebenwirkungen hervor. Levetiracetam zeigt im EEG positive Resultate und auch klinisch vor allem bei Grand Mal Anfällen. Es hat keine Interaktionen und im Gegensatz zu Valproat kaum Teratogenität. Oxcarbazepin ist durch weniger Nebenwirkungen bei fokalen Anfällen eine gute Alternative. Aber trotz der höheren Nebenwirkungen sind die alten Antiepileptika unverzichtbar. Sultiam ist weiterhin das Medikament der ersten Wahl bei benignen Partialepilepsien mit einem sehr guten Erfolg.
Es wurde festgestellt, dass in der Kinder- und Jugendklinik der Universitätsmedizin Greifswald eine weitgehend gute Einstellung der Epilepsie erfolgen konnte. Ein Teil der Patienten konnte aber trotz mehrerer Versuche und Medikamente bis zum Ende des Studienzeitpunktes nicht zufriedenstellend behandelt werden. Dies und auch die bestehenden Nebenwirkungen zeigen, dass eine stetige Weiterentwicklung der antikonvulsiven Therapie wichtig ist und angestrebt werden sollte.
Die Prävalenz von Untergewicht (Body Mass Index < 18,5 kg/m2) bei Frauen im
gebärfähigen Alter variiert zwischen 3% in den USA und 17% in Asien. Maternales Untergewicht ist mit Risiken für das neonatale Outcome assoziiert. In der populationsbasierten Neugeborenenkohorte SNiP I untersuchten wir, welche Risikofaktoren mit einem maternalen Untergewicht zu Beginn der Schwangerschaft assoziiert waren und, ob das Untergewicht Einfluss auf das Outcome der Schwangerschaft und des Neugeborenen hatte. Wir analysierten die BMI-Kategorien bei Beginn der Schwangerschaft unter Verwendung von Daten aus SNiP I in Vorpommern aus den Jahren 2002 - 2008. Die für Confounder adjustierte multivariable Regressionsanalysen wurden verwendet, um a) sozioökonomische Risikofaktoren für Untergewicht bei ausschließlich Einlingsschwangerschaften und b) Assoziationen von Untergewicht mit perinatalen Faktoren auf das Schwangerschafts- und neonatale Outcome zu untersuchen. Dabei wurden die Ergebnisse für die Gruppe der untergewichtigen Schwangeren mit den Ergebnissen der Gruppe der normalgewichtigen Schwangeren (Referenzgruppe) verglichen. In SNiP I waren 6,9% der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft untergewichtig. Die Ergebnisse zeigten, dass chronische Erkrankungen vor der Schwangerschaft bei untergewichtigen Schwangeren nicht häufiger auftraten als bei normalgewichtigen Frauen. Die bivariate Analyse ergab, dass untergewichtige Frauen um drei Jahre jünger waren (p<0,001), doppelt so oft geraucht haben (p<0,001) und mit geringerer Wahrscheinlichkeit die Schule der Sekundarstufe II abgeschlossen haben (p<0,001) als Frauen mit normalem Gewicht. Erstere waren häufiger arbeitslos (p<0,001) und besaßen über ein viel geringeres verfügbares Äquivalenzeinkommen (p<0,001). Bei Anwendung einer multivariablen um Confoundern bereinigten Regressionsanalyse wurden das jüngere Alter (RRR 0,90; 95% CI 0,87-0,93; p<0,001) und das Rauchen als Risikofaktoren ermittelt (RRR 2,52; 95% CI 1,89-3,41; p<0,001). Im Vergleich zu Frauen mit Normalgewicht vor der Schwangerschaft wiesen untergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen (OR 1,74; 95% CI 1,29-2,36; p<0,001) und ein reduziertes Plazentagewicht (β -36,3 g; 95% CI -58,45g - -14,09g; p<0,001) auf. Das Risiko für LGA-Geburten war erniedrigt (OR 0,51; 95% CI 0,29-0,90 p=0,021). Es wurde kein Zusammenhang zwischen schwangerschaftsinduzierter Hypertonie, Gestationsdiabetes, Präeklampsie und dem Geburtsmodus ermittelt. Die Neugeborenen der untergewichtigen Schwangeren waren einem erhöhten Risiko für
Frühgeburten zwischen der 32. - 36. Gestationswoche (OR 1,79; 95% CI 1,17-2,73; p=0,007), einer Geburt mit einem LBW (OR 1,99; 95% CI 1,24-3,21; p=0,004) und häufigeren stationären Aufnahmen ausgesetzt (OR 1,58; 95% CI 1,18-2,12; p=0,002).
Zusammenfassend wurden das Rauchen während der Schwangerschaft und ein jüngeres Alter der Mutter als Risikofaktoren für ein Untergewicht der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft identifiziert. Das maternale Untergewicht wiederum erhöhte die Risiken für eine späte Frühgeburt, ein LBW und die stationäre neonatologische Behandlung des Kindes. Gezielte Maßnahmen wie Programme zur Raucherentwöhnung und verstärktes Bewusstsein von Gesundheitsdienstleistern für die nichtmedizinischen, sozioökonomischen Risiken, die eng mit dem Rauchen verknüpft sind, sind Ansatzpunkte für eine Verbesserung des Schwangerschaftsoutcomes.
Ziel:
Diese populationsbasierte Studie untersucht sowohl die Prävalenz adipöser Schwangerer und deren Geburtsoutcome als auch den Einfluss der Adipositas auf das Outcome des Neugeborenen. Sie beschreibt die Bedeutung der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft für Mutter und Kind.
Material/Methode:
Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania untersucht. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum von März 2003 bis November 2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern nach standardisierten Fragebögen, Erhebung von Laborparametern und klinischer Dokumentationen. Zur Beurteilung der Schwangerschaftskomplikationen und des Schwangerschaftsausganges wurden die Schwangeren in einzelne BMI Gruppen eingeteilt. Die individuelle Gewichtzunahme wurde ermittelt. Als Outcomeparameter wurden prä- und perinatale Erkrankungen, Pathologien und Risiken bei der Schwangeren und dem Neugeborenen ermittelt und ausgewertet. Hierbei wurden auch sozioökonomischen Faktoren erhoben und ausgewertet.
Ergebnis:
Adipositas ist eine Volkskrankheit. Die mit dieser Volkskrankheit im Zusammenhang stehenden gesundheitlichen Risiken treten nicht nur im Alter auf, sondern es entstehen auch zunehmend Gefährdungen junger Menschen. Hier sind besonders schwangere Frauen mit ihren Neugeborenen betroffen. Mehr als ¼ der schwangeren Frauen im Studiengebiet OVP sind präadipös (BMI 25-29,9) oder adipös (BMI ≥ 30).
Adipöse Schwangere finden sich dem weltweiten Trend entsprechend in der unteren sozialen Bevölkerungsschicht.
Eine Adipositas der Mutter beinhaltet Risiken für Mutter und Kind. Das Risiko einer adipösen Mutter (BMI ≥ 30) an einem Gestationsdiabetes zu erkranken gegenüber einer normalgewichtigen Mutter (BMI 19-24,9) steigt auf das 4,5fache. Das Risiko, eine Gestose auszubilden, steigt auf das 3fache.
Das Risiko des Auftretens mehr als einer Schwangerschaftskomplikation verdoppelt sich bei adipösen Müttern gegenüber normalgewichtigen Müttern. Dies kann unter der Geburt zu höheren Komplikationsraten führen. Häufiger ist bei adipösen Müttern eine primäre oder sekundäre Sectio indiziert. Für die Mütter beinhaltet eine Sectio die allgemeinen Risiken einer Operation (Thrombose/Embolie- Risiko, Blutungen, Wundinfektionen und Bildungen von Verwachsungen) bis hin zur Unfruchtbarkeit.
Zusätzlich stellt sich negativ heraus, dass die Fruchtwasserqualität mit zunehmender Adipositas schlechter wird. Es zeigt sich häufiger Mekonium im Fruchtwasser als Ausdruck einer Hypoxie mit Hyperperistaltik des kindlichen Darms. Durch die Sauerstoffunterernährung kann es vor oder während der Geburt zur Meconiumaspiration kommen, die Obstruktionen und chemische Schädigungen der Lunge verursachen können.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellt sich allerdings immer wieder heraus, dass die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei der Beurteilung des Geburtsoutcomes eine untergeordnete Rolle spielt. Allenfalls ist sie ein Parameter zur Abschätzung der Körpermaße des Kindes.
Der BMI eignet sich besser zur Abwägung von Risiken für Mutter und Kind.
Zuletzt ist zu vermerken:
Dennoch sollten untergewichtige Frauen auch nicht außer Acht gelassen werden.
Untergewichtige Frauen haben häufiger Fehlgeburten oder gebären häufiger Frühgeborene mit fehlenden Reifezeichen.
Schlussfolgerung:
Schwangerschaften von adipösen Schwangeren sind mit deutlich erhöhten prä- und perinatalen Schwangerschaftsrisiken für Mutter und Kind behaftet. Daher ist es sinnvoll, schon frühzeitig (am besten vor der Schwangerschaft bei Kinderwunsch) die werdende Mutter bei bestehender Disposition über die Folgen einer Adipositas aufzuklären und durch geeignete Maßnahmen (Diätberatung, Ernährungsumstellung) der Adipositas entgegen zu wirken. Die Beratung sollte jedoch nicht mit der Geburt des Kindes enden. So sollte nach der Geburt das Stillen des Kindes für einen gewissen Zeitraum empfohlen werden, um das spätere Adipositasrisiko des Neugeborenen zu verringern.
Der soziale Status spielt bei der Bekämpfung der Adipositas eine besondere Rolle.
Bildung kann zu einem großen Teil das Auftreten von Adipositas vermeiden.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Die Schädelsonographie ist eine nicht-invasive, kosteneffektive und strahlenfreie Bildgebung zur Detektion zerebraler Pathologien des Neugeborenen. Im Rahmen der populationsbasierten Geburtenkohortenstudie „Survey of Neonates in Pomerania“ wurde die Schädelsonographie unabhängig von Empfehlungen der internationalen Literatur durchgeführt. Dadurch konnten Schweregrad, Outcome und Prävalenz der zerebralen Pathologien von asymptomatischen, reifen Neugeborenen in der angehängten Publikation von Weise et al. analysiert werden[2]. Für diese Gruppe ist keine Assoziation von
Auffälligkeiten in der Schädelsonographie mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu finden. Daher wird keine Erweiterung der aktuellen Richtlinien oder die Einführung eines zerebralen Ultraschallscreenings für Neugeborenen nicht empfohlen. Die Schädelsonographie ist zur frühzeitigen Detektion von zerebralen Anomalien bei Neugeborenen nach der „American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) Practice Guideline for the Performance of Neurosonography in Neonates and Infants 2014“, Leijser et al.,
Ment et al. und Ballardini et al. indiziert:
1. Eine Schädelsonographie ist bei Neugeborenen ≤34 SSW zu empfehlen und sollte bei <30 SSW durchgeführt werden.
2. Die Indikationsparameter der AIUM Practice Guideline sind sinnvoll und sollten in eine offizielle Leitlinie integriert werden (siehe Tabelle 2.1).
3. Aufgrund ähnlicher kumulativer Inzidenzen für Schädelsonographiebefunde bei Neugeborenen mit oder ohne Indikation aber stationärer Aufnahme ist die Untersuchung von Neugeborenen bei Aufnahme auf eine Neonatologie zu empfehlen.
4. Die Durchführung der Untersuchung sollte anhand der Richtlinien von Riccabona et al. erfolgen.
5. Dies schließt nicht die reguläre Teilnahme an den U-Untersuchungen aus, welche zur frühzeitigen Detektion neurologischer Entwicklungsstörungen beiträgt.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom. Mit einem Anteil von 7 % aller malignen Tumorerkrankungen im Kindesalter stellt es damit den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor bei Kindern unter 15 Jahren dar. Leider ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits jedes zweite Neuroblastom metastasiert und die Diagnose für fortgeschrittene Stadien noch immer besonders schlecht. Die Verbesserung von Lebenserwartung und -qualität dieser Patienten ist somit von großer Bedeutung und Gegenstand gegenwärtiger Forschung. In den letzten Jahren zeigten sich bereits große Erfolge auf dem Gebiet der Tumorimmunologie. Nach dem Prinzip der passiven Immunisierung wird der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) eingesetzt, welcher sich gegen das auf Neuroblastomzellen hoch exprimierte tumorassoziierte Antigen GD2 richtet. Die Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien bestätigt, zeigte jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen dieser Therapie, insbesondere in Form neuropathischer Schmerzen.
Diese Arbeit zeigt die Ergebnisse eines unizentrisch an der Universität Greifswald durchgeführten Programms mit dem Ziel, die Nebenwirkungen durch eine veränderte Applikationsart zu senken. Verabreicht wurde eine verlängerte kontinuierliche Infusion von ch14.18/CHO in Kombination mit subkutaner Applikation von Proleukin (IL-2) und oraler Isotretinoin (13-cis-RA)-Gabe. Gemessen an der Schmerzintensität und dem Morphinbedarf der Patienten konnte ein niedriges Schmerzniveau mit stark rückläufiger Tendenz im Therapieverlauf beobachtet werden. Im Studienvergleich war eine Schmerzreduktion messbar. Es ließen sich ein Anstieg der Antikörper- und Effektorzellspiegel sowie eine korrelierende anti-tumorale Aktivität über den gesamten Behandlungszeitraum von sechs Monaten verzeichnen. Hohe zytolytische Werte in der ADCC in vitro korrelierten mit einem verbesserten Outcome der Patienten in Form eines längeren EFS und OS. In Zusammenschau der Daten bestätigt dies eine effektive Immuntherapie bei Langzeitinfusion des Antikörpers. Bei kontinuierlicher Infusion des Antikörpers und niedrigen Nebenwirkungen ist in Zukunft eine ambulante Therapie mit gesteigerter Lebensqualität für die Patienten denkbar.
Das Neuroblastom ist eine pädiatrische Tumorerkrankung, die ihren Ursprung in undifferenzierten Nervenzellen des sympathischen Nervengewebes hat. Das ereignisfreie 5-Jahresüberleben von Hochrisikopatienten liegt trotz der Einführung neuer gegen das Disialogangliosid GD2-gerichteter Antikörpertherapien weiterhin nur bei ca. 50 %. Daher ist es wichtig, die Biomarker zu finden, die helfen, Patienten zu identifizieren, die bisher noch nicht von den etablierten Therapieansätzen profitieren. In dieser Arbeit wurden immunologische und genetische Parameter untersucht, die möglicherweise als Biomarker für das Ansprechen auf eine GD2-gerichtete Immuntherapie in Kombination mit Interleukin 2 (IL-2) dienen können. Dafür wurde der Einfluss der zytotoxischen NK-Zellen, Granulozyten (Eosinophile und Neutrophile) und regulatorischen T-Zellen (Treg) sowie der Zytokine IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-18 und CCL2 auf die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und dem ereignisfreien Überleben analysiert. Weiterhin wurde die Rolle von patientenspezifischen FCGR2A-H131R und 3A-V158F-Polymorphismen sowie die Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) und KIR-Liganden (KIRL)-Genotypen bei einer Immuntherapie evaluiert.
53 Patienten haben bis zu fünf Zyklen Immuntherapie erhalten. Ein Zyklus beeinhaltete zunächst fünf Tage 6×106 IU/m2/Tag IL-2-Behandlung (Tage 1 - 5), gefolgt von einer Langzeitinfusion von dem anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO (Tage 8 - 18) in Kombination mit 6×106IU/m2/Tag IL-2 (Tage 8 – 12). Die Zahl der Effektorzellen und die Zytokinserumkonzentrationen wurden mittels Durchflusszytometrie ermittelt und die FCGR-Polymorphismen und KIR/KIRL-Genotyp mit einer validierten Real-Time-PCR bestimmt. Die ADCC wurde mittels eines Calcein-AM basierten Zytotoxizitätstest erfasst.
Die IL-2-Monotherapie an den Tagen 1-5 steigerte die Zahl der NK-Zellen, der Treg und der Eosinophilen stark im Vergleich zum Basiswert (Zyklus 1, Tag 1). Die Expansion der Neutrophilen wurde hingegen erst nach dem Start der Antikörperbehandlung beobachtet (Tag 15). IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-18 und CCL2 erreichten ihre Spitzenkonzentrationen ebenfalls erst während der Antikörpertherapie. Überraschenderweise korrelierte weder die NK-Zell- noch die Granulozytenzahl mit der ADCC und dem ereignisfreien Überleben der Patienten. Hingegen zeigten Patienten mit einer starken Expansion der Treg signifikant niedrigere IFN-γ-Serumkonzentrationen sowie ein schlechteres ereignisfreies Überleben im Vergleich zu Patienten mit niedriger Treg-Zahl. Außerdem hatten Patienten mit hoher IL-18-Serumkonzentration währender der Antikörpertherapie ein signifikant verbessertes Überleben verglichen mit Patienten mit niedriger IL-18-Serumkonzentration. Zusammenfassend wurde eine starke Induktion der Treg beobachtet, die invers mit der IFN-γ-Serumkonzentration und dem ereignisfreien Überleben der Patienten korrelierte.
Die Patienten mit den hochaffinen FCGR2A-131H- und 3A-158V-Polymorphismen zeigten einen höhere ADCC und ein verlängertes ereignisfreies Überleben gegenüber den Patienten mit den FCGR2A-131R- und 3A-158F-Polymorphismen. Patienten mit aktivierenden KIR (Genotyp B/x), insbesondere dem KIR2DS2, zeigten eine gesteigerte ADCC und ein verlängertes ereignisfreies Überleben verglichen mit den Patienten mit dem inhibitorischen KIR-Genotyp ohne aktivierende KIR (Genotyp A/A). Entsprechend hatten Patienten mit dem vorteilhaften KIR2DS2 und hochaffinen FCGR-Polymorphismen die stärkste Induktion der ADCC und das längste ereignisfreie Überleben im Vergleich zu Patienten mit inhibitorischen KIR-Genotyp und niedrigaffinen FCGR-Polymorphismen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass KIR- und FCGR2A- und 3A-Genotypen die ADCC sowie das Ansprechen auf eine ch14.18/CHO-basierte Immuntherapie in Kombination mit IL-2 beeinflussen und daher in Zukunft als Biomarker für diese Therapie dienen können.
Schließlich erwiesen sich FCGR-Polymorphismen in Kombination mit der Treg-Zahl als Biomarker zur Identifizierung von Patienten, die kein Ansprechen auf die Immuntherapie gezeigt hat.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass immunologische und genetische Parameter als prädiktive Biomarker einer antikörperbasierten Immuntherapie bei Patienten mit Hochrisikoneuroblastom verwendet werden können, um Patienten zu identifizieren, die von der bisherigen Immuntherapie nicht profitieren würden. Für solche Patienten müssen alternative Therapieoptionen angeboten werden um einen schnellen Rückfall der Erkrankung zu verhindern.
Das Immunsystem des Neugeborenen unterscheidet sich grundlegend von
dem des Erwachsenen. Aufgrund der unvollständig entwickelten adaptiven
Immunantwort sind Neonaten einer erhöhten Infektionsgefahr ausgesetzt,
während sie vorrangig auf das innate Immunsystem bei der Abwehr von
Erregern zurückgreifen müssen. Einen wesentlichen Bestandteil dieser
angeborenen Immunabwehr stellen die neutrophilen Granulozyten dar, die
unter anderem in Form der Phagozytose die Bekämpfung von Pathogenen
im Gewebe realisieren.
Eine weitere, 2004 beschriebene Funktion der Neutrophilen ist die Bildung von „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs). Bei dieser speziellen Form des Zelltods, die auch als NETose bezeichnet wird, nutzen die neutrophilen Granulozyten ihre DNA und intrazelluläre Proteine, um antimikrobiell wirksame, netzförmige Strukturen in den Extrazellularraum auszuwerfen. Diese sind dort in der Lage, Pathogene zu binden und zu zerstören. Ziel dieser Arbeit war, die NETose bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen zu untersuchen und wichtige perinatale Einflussfaktoren auf die NETose zu charakterisieren.
Die Neutrophilen wurden aus Nabelschnurblut isoliert und anschließend
mit entsprechenden Stimuli zur NETose angeregt. Die ausgeworfene DNA
wurde angefärbt, mittels Fluoreszenzmikroskopie analysiert und die
Ergebnisse hinsichtlich Anzahl und Größe der NETs ausgewertet.
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die NETose bei
Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant vermindert ist.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang mit dem Gestationsalter
festgestellt, so wiesen unreife gegenüber reifen Neugeborenen ebenfalls eine eingeschränkte NET-Fähigkeit auf. Ferner wurde der Einfluss weiterer Parameter beleuchtet, wie des Geburtsgewichts und des -modus, des Geschlechts oder einer perinatalen Infektion.
Die verminderte Fähigkeit zur NETose ist Teil der unvollständig
entwickelten Immunantwort bei Neugeborenen und könnte so zu deren
Infektionsanfälligkeit beitragen.
Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass subklinisch verlaufende Infektionen während der Schwangerschaft zu vorzeitiger Wehentätigkeit, vorzeitigem Blasensprung, Frühgeburt und erhöhter maternaler und kindlicher Infektionsmorbidität führen können. Nach Mutterschafts-Richtlinien ist eine serologische Screeninguntersuchung auf Röteln, Lues, Hepatitis B, sowie Chlamydien obligat. Dagegen werden Untersuchungen auf weitere pränatal relevante Infektionen wie Gruppe B-Streptokokken und Mykoplasmen/ Ureaplasmen nur bei Indikation oder als privat zu zahlende Gesundheitsleistungen (IGeL) angeboten.
Die Fragestellung dieser Untersuchung lautete: (1) Wie unterscheidet sich die Screening-Inzidenz von gesetzlich vorgeschriebenen und fakultativen Infektions-untersuchungen in der Schwangerschaft? (2) Führen die hier untersuchten Infektionen in der Schwangerschaft vermehrt zu Frühgeborenen oder zur stationären Behandlung des Neugeborenen? (3) Liegt in dem fakultativen GBS- und Mykoplasmen-/Ureaplasmen-Screening die Gefahr potentiell vermeidbarer Infektions-assoziierter Komplikationen?
Im Rahmen des populationsbasierten Survey of Neonates in Pommerania (SNiP-Studie) wurden zwischen Januar 2003 und November 2008 bei 5268 Müttern und ihren Neugeborenen Daten zu Chlamydien-, Syphilis-, Hepatitis-B-Virus, Röteln-, Mykoplasmen-/Ureaplasmen- und GBS-Untersuchungen erhoben. Die statistische Analyse erfolgte mit Hilfe des Chi-Quadrat Tests nach Pearson sowie mit dem Exakt-Test nach Fisher, dem Likelihood Test, der Korrelation nach Spearman und der multivarianten Regressionsanalyse.
In SNiP lag die Teilnahme an den gesetzlichen Screenings für Syphilis bei 94,7 Prozent, für Chlamydien bei 91,3 Prozent, für Röteln bei 91,2 Prozent und für Hepatitis-B-Virus bei 96,1 Prozent. Im Gegensatz dazu erfolgte das fakultative Screening für GBS in 9,75 Prozent, für Mykoplasmen/Ureaplasmen in 9,64 Prozent und für Toxoplasmose in 74 Prozent der Fälle.
Im Untersuchungszeitraum gab es einen Fall einer Syphilis-Infektion während der Schwangerschaft. Es fanden sich bei n = 229 / 5269 (4,3 %) Schwangeren ein positiver Chlamydiennachweis, bei n = 4360 / 5269 (82,8 %) lag eine Röteln-Immunität vor und n = 28 / 5269 (0,53 %) waren HBsAg positiv. Bei den fakultativ durchgeführten Screenings lag die Prävalenz des positiven GBS-Abstrichs bei n = 105 / 513 (20,47 %) und des positiven Mykoplasmen-/Ureaplasmen-Abstrichs bei n = 111 / 508 (21,85 %). Bei einer Frühgeborenenrate (Gestationsalter < 37 Wochen) von n = 653 / 5268 (12,4 %) zeigte sich ein positiver maternaler Nachweis von Chlamydien bei n = 40 / 593 (6,75 %) FG vs. n = 189 / 4215 (4,48 %) TG (p < 0,05), von GBS bei n = 25 / 108 (23,15 %) FG vs. n = 80 / 405 (19,75 %) TG (p < 0.01) und von Mykoplasmen/Ureaplasmen bei n = 36 / 108 (33,33 %) FG vs. n = 75 / 400 (18,75 %) TG (p < 0.01). Die Regressionsanalyse ergab einen signifikanten Einfluss der Chlamydien- [OR 1,576919; 95 Prozent KI 1,06835; 2,327584] und der Mykoplasmen-/Ureaplasmen- Besiedlung [OR 2,621366; 95 Prozent KI 1,566796; 4,38574], aber nicht der maternalen GBS-Besiedlung auf die Frühgeburt.
Bei den Neugeborenen wurden n = 2 Chlamydienkonjunktividen (ICD A74.0) und n = 1 Chlamydieninfektion (ICD A74.9) trotz negativem pränatalem maternalen Chlamydienabstrichs sowie n = 92 Konjunktividen ohne Erregernachweis (ICD H10, H13.1, P39.1) dokumentiert. Für GBS-assoziierte neonatale Krankheiten wurden n = 4 GBS-Sepsen (ICD P36.0) und n = 1 GBS-Pneumonie (ICD P23.3) dokumentiert. In nur jeweils einem Fall gab es einen pränatal durchgeführten positiven maternalen GBS-Abstrich. Es gab n = 1 Mykoplasmen-Pneumonie (ICD J15.7), hier war pränatal kein maternaler Abstrich erfolgt. Des Weiteren wurden n = 215 Perinatalperioden-spezifische Infektionen ohne Erregernachweis (ICD P35-P39) belegt.
In dieser populationsbasierten Untersuchung wurde ein fakultatives Infektionsscreening auf Gruppe B-Streptokokken und Mycoplasmen/Ureaplasmen nur bei jeder zehnten Frau durchgeführt, während die Screening-Inzidenz der gesetzlich vorgeschrieben Infektionsuntersuchungen bei über 90 Prozent lag.
Es zeigte sich eine signifikante Häufung von Frühgeburten bei sowohl positivem Chlamydiennachweis als auch bei positivem Mykoplasmen-/Ureaplasmen- und GBS-Nachweis. Die Regressionsanalyse bestätigte einen signifikanten Einfluss der Chlamydien- und Mykoplasmen-/Ureaplasmen-Infektion auf die Frühgeburt. Auch wenn die fakultativen Untersuchungen häufiger bei Schwangeren mit Frühgeburts-bestreben durchgeführt wurden, sind über 80 Prozent der Schwangeren mit Frühgeborenen nicht getestet worden. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob durch ein generelles Screening auf Mykoplasmen/Ureaplasmen und GBS die Frühgeborenenrate und die damit verbundenen Komplikationen zu senken sind. Jedoch hätten durch ein konsequentes, nach Mutterschafts-Richtlinien geregeltes GBS-Screening zwischen der 35. und 37. SSW drei Fälle einer GBS-Sepsis und ein Fall einer GBS-Pneumonie mit hoher Wahrscheinlichkeit erkannt und abgewendet werden können.
Thematik:
Die vorliegende Single-Center-Studie ist auf die Prävention der schwer behandelbaren NEC beim VLBW-Frühgeborenen ausgerichtet. Um die vulnerable frühkindliche Mucosa vor versorgungs- sowie überlastungsbedingter Ischämie zu schützen, gilt es eine effektive Behandlung der Frühgeborenenanämie und zugleich den potentiell schädigenden Einfluss der Transfusionstherapie, von der diese Patienten häufig betroffen sind, zu identifizieren. Es wird die Hypothese formuliert, dass eine Volumenüberlastung durch Transfusion ein „capillary clotting“ und in der Folge die NEC auslösen oder negativ beeinflussen kann oder aber im Gegenteil ein primär ischämischer Schaden bei einer eher restriktiven Transfusionsstrategie als aggravierender Faktor der NEC möglich scheint. Die Fragestellung konzentriert sich auf die „Transfusionsdynamik“ (Volumen/Zeit) während der akuten klinischen Phase der Erkrankung bei enteral ernährten VLBW-Frühgeborenen. Wirken sich Schwere der Anämie und restriktives Transfundieren negativ auf die NEC-Rate aus? Oder ist im Gegenteil eine schnelle, volumenreiche EK-Bluttransfusion assoziiert mit der Entstehung der NEC und einem schlechterem Outcome? Welches ist die ideale Ernährungsstrategie während einer transfusionsbedürftigen Anämie, um das unreife Darmepithel zu unterstützen ohne es zu überfordern und lässt sich ein NEC erschwerendes Zusammenspiel beobachten?
Studiendesign:
Es werden 3 Patientenkollektive (NEC, Kontrollen, laparotomierte Patienten ohne NEC) der Geburtsjahrgänge 2002-2009 analysiert. Umfassende klinische Daten werden deskriptiv dargestellt. Der Kostaufbau wird im Rahmen einer Fall-Kontroll-Analyse ausgewertet. Die transfusionsbegleitende Ernährung wird für das NEC-Kollektiv bezogen auf die Mortalität in der Gruppe miteinbezogen. Die Auswertung der Transfusionsdynamik erfolgt mittels individuellem „Dynamikquotienten“ pro Patient (kumulierte Volumina auf kumulierte Zeit) und auf Basis der individuellen Mittelwerte mittels Rangsummentestung nach Kruskal-Wallis und Man-Whitney-U bezogen auf Morbidität (NEC/Nicht-NEC) und Mortalität im Gruppen-vergleich. Hämatokrit vor Transfusion und Hämoglobin zum Erkrankungszeitpunkt werden ergänzend in die Betrachtungen miteinbezogen.
Ergebnisse:
Die Analyse der Transfusionsdaten zeigt eine große Bandbreite der verabreichten Volumina pro Stunde und Kilogramm Körpergewicht in allen 3 Kollektiven. Die NEC-Patienten zeigten eine signifikanten Mehrbelastung an Transfusion bezogen auf die mittlere kumulierte Transfusionsdauer (p=0,0130, 95%KI) und den „Dynamikquotienten“ (p=0,0376, 95% KI) für das mittlere kumulierte Volumen auf Zeit in Stunden. Auf die Mortalität hatte dies im Gruppenvergleich keine statistisch signifikante Auswirkung. Ein signifikanter Einfluss der Ernährung bis Erkrankung und während Transfusionstherapie auf die Mortalität innerhalb der NEC-Gruppe konnte nicht gefunden werden. Als Zufallsbeobachtungen zeigte das NEC-Kollektiv der Studie eine interessante infektiologische Komponente in Form einer gehäuften Belastung mit pathogenen Keimen in Stuhl- (82%)- und Blutproben (47%).
Schlussfolgerung:
In der Studie zeigte sich ein typisches VLBW- und NEC-Kollektiv bezogen auf Inzidenz und Mortalität sowie Assoziation mit geringem Geburtsgewicht und Gestationsalter. Die vorliegenden Studienergebnisse lassen eine infektionsgetriggerte NEC im Kollektiv möglich erscheinen. Die modellhafte Größe des „Dynamikquotienten“ zeigte zudem eine signifikante Transfusionsbelastung in der NEC-Gruppe auf, welche in größeren Studien mit mehr konfirmativer Aussagekraft weiter untersucht werden sollte.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
Als hochmaligner Tumor stellt das Neuroblastom ausgehend vom sympathischen Nervensystem den häufigsten soliden, extrakraniellen Tumor des Kindesalters dar. Aufgrund seiner heterogenen Charakteristik und teils höchst aggressiven Wachstums bedarf es besonders im Hinblick auf die hohe Rezidivrate von Hochrisikopatienten neuer innovativer Therapien, die einen langanhaltenden Anti-Tumoreffekt induzieren. Durch zunehmende Erkenntnisse auf dem Gebiet der Tumorimmunologie sind dabei besonders immuntherapeutische Behandlungsstrategien immer weiter in den Vordergrund gerückt. Diese führen zur spezifischen Aktivierung des körpereigenen Immunsystems verbunden mit der Erkennung und Eliminierung der Tumorzellen. In der Praxis ist eine wirksame Anwendung der aktiven Immuntherapie jedoch mit einigen Herausforderungen verbunden. Dazu gehören die Identifikation von geeigneten Tumorantigenen, die optimale Aufnahme, Prozessierung und Präsentation der Antigene durch Immunzellen sowie die Überwindung der Immuntoleranz zur Induktion zytotoxischer und Gedächtnis-T-Zellen. Auch die natürlichen Regulationsmechanismen sollten nicht außer Acht gelassen werden, da diese einerseits die anti-tumoralen Effekte einer resultierenden Immunantwort eindämmen können, jedoch andererseits gesundes Gewebe vor einer Autoimmunreaktion schützen. Ziel dieser Arbeit war es daher die bereits bekannte präklinische Wirksamkeit einer Tyrosinhydroxylase (TH)-gerichteten Immuntherapie gegen das Neuroblastom durch eine zusätzliche Immunstimulation mit dem Zytokin IL-15 und einer Immuncheckpoint-Blockade zu verbessern. Dafür wurde ein bicistronisches DNA-Vakzin generiert, welches sowohl für die cDNA der TH als auch die von IL-15 kodiert. Um dabei die Herstellung und MHC-I-vermittelte Präsentation antigener TH-Peptide, effektiv zu gestalten und die Immunigenität des Vakzins zu erhöhen, erfolgte die upstream-Kopplung einer modifizierten Ubiquitin-Sequenz an die der xenogenen TH. Die Integration der IL-15-Sequenz in das DNA-Vakzin ermöglicht eine auf die Mikroumgebung der Antigenpräsentation beschränkte lokale Applikation und kann so die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen unterstützen ohne systemische Zytokin-bedingte Nebenwirkungen zu verursachen. Nach der Generierung des Vakzins erfolgte die In-vitro-Charakterisierung durch Transfektion von CHO-Zellen mit dem DNA-Vakzin, wobei die Plasmid-vermittelte Synthese der ubiquitinierten TH und Freisetzung von bioaktivem IL-15 bestätigt wurden. Die Evaluierung der anti-tumoralen Eigenschaften in vivo erfolgte in einem syngenen Mausmodell, wobei attenuierte S. typhimurium SL7207 als orales Applikationsvehikel für das DNA-Vakzin dienten, die durch die Stimulierung des mukosalen Immunsystems dem DNA-Vakzin eine gesteigerte Immunogenität verleihen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte der S. typhimurium-vermittelte Genransfer sowie die effektive Expression der im Vakzin enthaltenen Gene in den APC der Peyer Plaques nachgewiesen werden. Weiterhin konnten die durch zytotoxische T-Zellen vermittelte anti-tumoralen Effekte einer TH-basierten Immuntherapie, repräsentiert durch ein reduziertes Primärtumorwachstum sowie verminderter Metastasierung, durch die Ko-Expression von IL-15 in einem syngenen Mausmodell gesteigert werden. Interessanterweise führte die Immuncheckpoint-Blockade durch eine anti-PD-1-AK-Therapie sowohl mit als auch ohne Kombination mit dem DNA-Vakzin zu einem signifikanten Anstieg der anti-tumoralen Effekte. Dieses Ergebnis unterstreicht die nachteilige Rolle immunregulatorischer Mechanismen bei der Ausbildung einer zellulären Immunantwort durch eine Immuntherapie, was ergänzend durch den Nachweis immunsuppressiver Zytokine in der Tumormikroumgebung bestätigt wurde. Bei der Anwendung von Behandlungsstrategien zur aktiven Immunisierung ist daher die Blockierung der natürlichen Regulationsmechanismen sowie der tumor-induzierten Immunsuppression von enormer Bedeutung.
Zusammenfassend war das in dieser Arbeit generierte xenogene DNA-Vakzin in der Lage durch die Ko-Expression von IL-15 die NB-spezifischen Effekte der TH-gerichteten Immuntherapie zu steigern. Des Weiteren konnten mittels einer anti-PD-1-gerichteten Immuncheckpoint-Blockade immunregulatorische Prozesse unterbunden und dadurch die CTL-vermittelten anti-tumoralen Effekte der Target-gerichteten DNA-Vakzinierung verstärkt werden. Gerade bei schwach immunogenen Tumoren wie dem Neuroblastom sind Kombinationstherapien notwendig, welche eine TAA-gerichtet Immunantwort zur Induktion eines Immunologischen Gedächtnisses in Gang bringen und gleichzeitg die Regulationsmechanismen unterbinden, um so eine effektive Tumorbekämpfung zu ermöglichen. Diese vielversprechende Vakzinierungsstrategie könnte somit neuer immunologischer Ansatz für eine adjuvante Erhaltungstherapie für eine minimale Resterkrankung bei refraktären Neuroblastompatienten darstellen.
Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind.
Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht.
Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden.
Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen.
Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.
Die weltweit steigenden Zahlen von Übergewicht und Adipositas insbesondere bei Kindern und Jugendlichen sind alarmierend. Auf Grund der multifaktoriellen Genese der Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komorbiditäten bedarf die Behandlung von Übergewicht und Adipositas eines komplexen Therapieprogrammes. Wir führten eine 52-wöchige ambulante, multimodale Adipositasintervention in den Jahren 2005 und 2006 durch. Diese beruhte auf dem evidenzbasierten Schulungskonzept für ambulante Adipositastherapien von KgAS (2004) und beinhaltet die Kombination aus Bewegungs-, Ernährungs-,Verhaltens- und Psychothera- pie. Es wurden insgesamt 31 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 7,2 bis 17,5 (12,7 ± 2,46) Jahren untersucht. Als Vergleichsgruppen dienten eine adipöse Kontrollgruppe (n = 14, 13,06 (± 2,35) Jahre) sowie ein normalgewichtiges Kollektiv (n = 34, 13,32 (± 3,19) Jahre). Die Zuteilung erfolgte nicht-randomisiert. Nach der Intervention sank der BMI-SDS Mittelwert der Gesamtgruppe (- 0,15 BMI-SDS, p < 0,01) und der Jungen (- 0,23 BMI-SDS, p < 0,05). 44,7% (38,5% w, 58,3% m) erreichten eine BMI-SDS Reduktion (> 0,2 SDS), drei Kinder waren am Ende der Therapie normalgewichtig (BMI-SDS < 1,28). Alter, Ausgangs BMI-SDS oder Geschlecht zeigten keinen Einfluss auf den Therapieerfolg. Der BMI-SDS der adipösen Kontrollgruppe stieg an (BMI-SDS + 0,06, p < 0,1 gegenüber Interventionsgruppe). Eine BMI-SDS Verringerung führte zur Verbesserung des Serumlipidprofils (HDL-C Anstieg, LDL-C-und Triglyceridreduktion je p < 0,05, Verbesserung LDL/HDL-Cholesterinquotient p < 0,01). Die fehlende Anpassung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit an das Übergewicht zeigt sich insbesondere bei Aufgaben mit zunehmender Bewegungsdynamik (negative Korrelation zwischen BMI-SDS und relative Belastung Fahrradergometrie sowie relative PWC 170 je p < 0,001, Gesamtfitness p < 0,05, Standhochsprung p < 0,05, 6-Minuten-Gehtest p < 0,01). Weibliche Teilnehmer waren den Jungen in der Fahrradergometrie und im modifizier- ten Münchner Fitnesstest (p < 0,05) überlegen. Koordinative Leistungen waren im Mittel befriedigend und verbesserten sich innerhalb des Jahres signifikant. Das Bewegungsverhalten der normalgewichtigen Kontrollgruppe differenziert sich von der Interventionsgruppe im Bereich Sportpensum (p < 0,05), Medienkonsum (p < 0,05), das der Jungen zusätzlich in Sportvereinsmitgliedschaft (77,8% vs. 41,7%, p < 0,05) und alltäglicher Inaktivität (p < 0,05). Positiv wurden das Sportverhalten und der Medienkonsum beeinflusst. Diese ambulante, 12- monatige Adipositasintervention stellt eine Form der erfolgreichen Behandlung von Übergewicht und Adipositas bei 47% der Probanden dar. Therapie und Präventionsmaßnahmen sollten sich vor allem auf die Förderung eines körperlich aktiveren Lebens beziehen.
Das Disialogangliosid GD2 stellt ein attraktives Zielantigen für die Immuntherapie des Neuroblastoms dar, da es ubiquitär und in hoher Dichte auf den Neuroblastomzellen exprimiert wird. Vor kurzem gelang die Entwicklung einer effektiven passiven Immuntherapie für Hochrisiko-Patienten, basierend auf dem anti-GD2-Antikörper ch14.18. Da es mittels der passiven Immuntherapie nicht gelingt, ein Immungedächtnis zu induzieren, bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit darin, eine Strategie für eine aktive Immuntherapie zu entwickeln. Diese Strategie basierte auf dem Konzept des anti-Idiotyp-Antikörpers, welcher das ursprüngliche Antigen imitiert und als das interne Abbild dieses Antigens gilt. Eine aktive Immuntherapie mit einem solchen anti-Idiotyp-Antikörper kann damit eine antigen-spezifische humorale Immunantwort generieren. Ein entsprechender anti-Idiotyp-Antikörper namens Ganglidiomab, welcher das Tumorantigen GD2 imitiert, wurde bereits mittels klassischer Hybridomtechnik in unserer Arbeitsgruppe generiert und in vitro charakterisiert. Die vorliegende Arbeit konnte nun zeigen, dass eine aktive Immunisierung mit Ganglidiomab im syngenen Neuroblastom-Mausmodell eine humorale GD2-spezifische Immunantwort induziert und die Aktivierung der GD2-spezifischen Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität und Komplement-abhängigen Zytotoxizität bewirkt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden für eine alternative DNA-Vakzinierung zwei Expressionsplasmide generiert, die für die single-chain variable fragments (scFv, Einzelkettenfragmente) des anti-Idiotyp-Antikörpers Ganglidiomab kodierten. Beide scFv-Expressionsplasmide zeigten in vitro ein GD2-spezifisches Mimikry und führten in vitro zu einer intrazellulären scFv-Proteinexpression und Proteinsekretion. Es konnte damit geschlussfolgert werden, dass sich beide Expressionsplasmide gut für eine zukünftige DNA-Vakzinierung eignen. Zusammenfassend demonstrierten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass sowohl eine Proteinvakzinierung mit einem das GD2 strukturell imitierenden anti-Idiotyp-Antikörper als auch eine DNA-Vakzinierung mit den darauf basierenden scFv erfolgsversprechende Ansätze im Hinblick auf eine aktive Immunisierung beim Hochrisiko-Neuroblastom darstellen.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine Gruppe sehr heterogener Krankheitsbilder, deren Ätiologie und Pathogenese noch nicht abschließend geklärt ist. Es wird eine multifaktorielle Krankheitsentstehung angenommen, bei der genetische Faktoren ein Suszibilitätsrisiko vermitteln. Unter anderem wird der Einfluss regulativer Zytokine auf die Krankheit diskutiert. In dieser Arbeit wurden Assoziationen zweier Promotorpolymorphismen regulativer Zytokine (IL-6 -174 G/C, MIF -173 G/C) untersucht. Mittels genspezifischer PCR und Restriktionsverdau erfolgte die Genotypisierung der beiden SNPs. Die Ergebnisse der Patientenproben wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests und des Fisher’s Exact Tests mit den Kontrollgruppen verglichen. Für die Patientengruppe standen uns Proben aus der DNA-Datenbank der GKJR („Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie“) zur Verfügung. In unserer Arbeit untersuchten wir zwei Kontrollgruppen hinsichtlich der beiden Promotorpolymorphismen. Die eine wurde durch 500 Proben aus einer populationsbasierten Studie (SHIP) gebildet, die andere durch 162 DNA-Proben aus einer Knochenmarkspenderdatei (ALL/AML; BMDG). In dieser Arbeit konnten keine eindeutigen Assoziationen zwischen der JIA bzw. einer ihrer Subgruppen mit einem der beiden untersuchten Promotorpolymorphismen gefunden werden. Es zeigte sich jedoch, dass in unseren Kontrollgruppen, auch im Vergleich zu unseren Patientengruppen, eine sehr unterschiedliche Verteilung der beiden SNPs vorliegt. Dabei zeigte sich interessanterweise dass die Verwendung unterschiedlicher Kontrollgruppen (bezüglich ihrer regionalen Herkunft) von Kaukasiern das Signifikanzniveau erheblich veränderten. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Auswahl von Patienten- und Kontrollgruppen bezüglich ihrer regionalen Zusammensetzung und genetischen Abstammung bei Krankheitsassoziationsstudien.
Ausgangspunkt dieser Fall- Kontroll- Studie bildete die Frage, welche Risikofaktoren für das Kurzzeit- und Langzeit-Outcome eines frühgeborenen Kindes bedeutend sind und ob sich diese in den letzten zehn Jahren verändert hat. Hierzu wurden 372 Kinder und ihre Mütter hinsichtlich mütterlicher Erkrankungen, postnatale Anpassung, kindliche Erkrankungen und neurologisches Outcome der Kinder untersucht. Als Risikofaktoren für ein schlechtes neurologisches Follow-up wurden das Gestationsalter, eine AP, mütterliche Infektionen und die kindliche Multimorbidität nachgewiesen. Bei der Mortalität spielten neben dem Geburtsgewicht das Gestationsalter und ein niedriger arterieller Nabelschnur- pH-Wert wichtige Rollen. Weitere mütterliche Erkrankungen zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Outcome der Kinder 2005 zeigten sich bei einer Mortalitätsrate von 9,1% eine erhöhte kindliche Morbidität und ein reduziertes neurologisches Outcome. Im Vergleich dazu konnte 2011 bei geringerer Mortalitätsrate eine Verbesserung des kindlichen Outcomes erreicht und die Morbiditätsrate um 50% reduziert werden. Grund dafür sind moderne Therapiemöglichkeiten und verbesserte zentralisierte perinatale Versorgungsstrukturen, dennoch stellt die Behandlung von Frühgeborenen und die daraus resultierenden Probleme Neonatologen weiterhin vor schwierige Aufgaben.
Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache des Dokuments (Deutsch): Aktuell liegen nur wenige Längsschnittstudien vor, die Interventionsprogramme bei adipösen Kindern untersucht haben. Mithilfe der funktionellen Bildgebung wurden 14 adipöse und übergewichtige Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren untersucht, jeweils vor und nach einer einjährigen Sport-Interventionstherapie. Während der fMRT-Untersuchung sahen die Teilnehmer standardisierte Bilder aus den Kategorien Essen und Sport, sowie emotional neutrale und emotional positive Bilder. Besonderes Interesse galt den Veränderungen der zerebralen Aktivierung beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt in Bezug auf die Gewichtsveränderungen. Die Gewichtsveränderungen wurden anhand der BMI-SDS-Werte nach der Therapie bestimmt. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer Gewichtsveränderung der Responder-Gruppe (Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert, BMI-SDS-Differenz > 0.2) oder der non-Responder- Gruppe (kein Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert) zugeordnet. Vor der Therapie ergaben sich keine Unterschiede bei den fMRT-Aktivierungen zwischen den Gruppen. Nach der Therapie zeigten sich folgende Ergebnisse: Adipöse Kinder mit Gewichtsreduktion zeigten beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung im linken Putamen im Vergleich zu Kindern aus der non-Responder Gruppe. Zudem ergab sich in der Responder-Gruppe eine signifikant stärkere Aktivierung der linken Insel beim Betrachten von emotional positiven Bildern und des frontalen Spiegelneuronen- Netzwerkes bei Sportbildern. Lediglich Responder konnten nach der Therapie beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt und emotional positiven Bildern Areale aktivieren, die bei der Verarbeitung der emotionalen Valenz beteiligt sind, d.h. Putamen und Insel. Die erhöhte Aktivierung in diesen Regionen könnte im Zusammenhang mit einer normalisierten Dopaminausschüttung gesehen werden, wenn die Responder emotional positive Bilder sehen. Sportbilder aktivierten bewegungsassoziierte Areale nur bei den Teilnehmern, die von der Sport-Interventionstherapie profitierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei den adipösen Kindern nach erfolgreicher Therapie eine Normalisierung der zerebralen Verarbeitung als Antwort auf Sportbilder zu erkennen ist.
Die DEXA-Untersuchung ist durch ihre einfache Handhabung, geringe Strahlenbelastung und vielseitigen Messparameter eine praktikable Methode um die Körperzusammensetzung zu messen. Diese Studie untersucht in einem tierexperimentellen Modell für Frühgeborene den Einfluss von supportiven medizinischen Accessoires auf die einzelnen Parameter einer DEXA-Untersuchung. Unter Verwendung eines hochauflösenden Untersuchungsmodus (Kleintiermodus) konnte gezeigt werden, dass supportive medizinische Accessoires die Messwerte einer DEXA-Untersuchung signifikant verändern. Dabei wurden ausgewählte medizinische Accessoires (u.a. CPAP, Tubus, Flexülen) in verschiedenen Kombinationen, wie sie auch im klinischen Alltag gebräuchlich sind, zu den Versuchstieren ins Untersuchungsfeld gelegt. Dadurch erhöhten sich die Messwerte für Knochenmineralgehalt, Fett- und Gesamtmasse. Die Werte für die Magermasse verringerten sich. Zudem scheint sich das Verhältnis von Fett- zu Magermasse zur Fettmasse zu verschieben. Außerdem zeigte sich, dass die Software bei geringen Gewichten der Versuchstiere nicht mehr exakt zu messen scheint. Bei der Verwendung der DEXA-Methode für Frühgeborene sollten somit im klinischen Alltag die genannten Einflüsse berücksichtigt werden.
Muttermilch ist die optimale Nahrung für Neu- und Frühgeborene. Unter bestimmten Voraussetzungen ist es nötig, für Säuglinge abgepumpte Muttermilch zu pasteurisieren. In der vorliegenden Arbeit werden in Form einer Literaturauswertung verschiedene Verfahren der Pasteurisierung von Muttermilch auf ihre Eignung verglichen. Die eigenen Untersuchungen umfassen die Ermittlung eines Erregerspektrums, wie es in Muttermilchproben in der Universitätsmedizin Greifswald nachgewiesen wurde, und die Auswertung der Routine-Kontrollen des hauseigenen Pasteurisators. Mit dieser Zielsetzung sollte die Eignung eines speziellen Mikrowellengerätes zur Pasteurisierung untersucht werden. Im Unterschied zu im Haushalt benutzten Mikrowellengeräten erzeugt es ein homogenes Mikrowellenfeld, ermöglicht eine Durchmischung der Milchprobe während des Erhitzungsvorgangs mittels Magnetrührstab und genaue Einstellmöglichkeiten der gewählten Parameter sowie die Kühlung per Druckluft und die Temperaturmessung während der Behandlung mittels eingebautem Infrarotsensor. Mit diesem Gerät wurde artifiziell kontaminierte Kuhmilch behandelt und untersucht, ob eine Erregerinaktivierung um mindestens 5 log-Stufen erreicht werden kann. Als Testorganismen wurden S. aureus, E. coli, E. faecium und E. cloacae eingesetzt. Es konnte mit dem Mikrowellengerät und den gewählten Parametern eine bessere Erregerinaktivierung in kürzerer Behandlungsdauer erreicht werden als bei der zum Vergleich herangezogenen Holder- Pasteurisierung. Vor einem routinemäßigen Einsatz müssen allerdings noch verschiedene Probleme gelöst werden. Es bleibt zu klären, inwieweit die sensiblen Inhaltsstoffe der Muttermilch durch Mikrowelleneinwirkung beeinträchtigt oder geschädigt werden. Dabei ist das besondere Augenmerk auf die nicht-thermischen Effekte der Strahlung zu legen. Sollten nach derartigen Untersuchungen keine Bedenken gegen dieses Verfahren bestehen, könnte von der Industrie ein Gerät entwickelt werden, mit dem mehrere Milchflaschen gleichzeitig behandelt werden können. Sollte das gelingen, stände ein neues Pasteurisierungsverfahren für Muttermilch und weitere Anwendungsgebiete zur Verfügung.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
In einer Untersuchung von 1530 DNA-Proben Neugeborener aus Ostvorpommern wurden mittels PCR 32 Heterozygote der F508del-Mutation gefunden. Unter Berücksichtigung der CF-Allelverteilung der Region wurde eine Inzidenz der Mukoviszidose von 1:4216 errechnet. Es wurde die Notwendigkeit und die Möglichkeiten eines Neugeborenenscreenings auf Mukoviszidose diskutiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Assoziation der Polymorphismen Exon 6 und 5UTR des IGF-II-Gens mit dem Phänotyp Small-for-gestational-age (SGA) überprüft. IGF-II als ein bedeutender pränataler Wachstumsfaktor stellt ein mögliches Kandidatengen für die Entstehung von SGA dar. SGA und ein damit verbundenes zu niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen sind wichtige Risikofaktoren sowohl für postnatale als auch für später auftretende Erkrankungen. IUGR ist eine multifaktoriell verursachte Störung, der Umwelt- und genetische Faktoren auf verschiedenen Ebenen zu Grunde liegen können. Entsprechend wurden bekannte Einflussfaktoren für das Geburtsgewicht und die Körperlänge Neugeborener wie Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, mütterliches Gewicht vor sowie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Körpergröße der Mutter, Nikotinkonsum sowie mütterliche Erkrankungen berücksichtigt. Es wurde die Häufigkeit des Vorkommens von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC im Patientenkollektiv im Vergleich zu nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen. Für die Analysen standen DNA und Daten aus dem SNiP, einer populationsbasierten Querschnittsstudie von 147 SGA-Neugeborenen und 258 nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen aus Ostvorpommern zur Verfügung. Die Fälle entstammen weitgehend der gleichen Population wie alle Kontrollen. Alle Neugeborenen waren gesunde, nicht miteinander verwandte Einlinge ohne Fehlbildungen. Die Verteilung der Genotypen wurde für Exon 6 g.4225A/G mittels PCR und anschließender SSCP sowie Silberfärbung und für 5UTR g.6814_6819delAGGGC mittels PCR und Heteroduplexanalyse untersucht. Bei der Kontrolle der PCR-Produkte von 5UTR g.6814_6819delAGGGC wurde die Fähigkeit des Polymorphismus, Heteroduplices zu bilden, entdeckt und nachfolgend die Methode der Heteroduplexanalyse für diesen Polymorphismus etabliert. Für die Berechnungen wurden die SGA-Neugeborenen in Fallgruppen eingeteilt: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile mit normaler Geburtslänge (A), solche mit einer Geburtslänge unterhalb der 10. Perzentile mit normalem Geburtsgewicht (B), die Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge jeweils unterhalb der 10. Perzentile (C)sowie die Neugeborenen mit einem BMI unterhalb der 10. Perzentile (D) bildeten je eine Gruppe. Die Gesamtheit der Gruppen A, B und C ergibt die SGA-Gruppe. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge oberhalb der 10. Perzentile (Gruppen A-C und SGA-Gruppe) bzw. mit einem BMI oberhalb der 10. Perzentile (Gruppe D). Die statistische Auswertung erfolgte mittels U-Test nach Mann-Whitney für den Vergleich der Verteilung der Variablen Gestationsalter, Alter bzw. Größe der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme jeweils zwischen den Fallgruppen und Kontrollen. Für die Berechnung der Unterschiede hinsichtlich der Allelfrequenz von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC sowie des Rauchverhaltens wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. der Exakte Test nach Fisher verwendet. Zusätzlich wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Genotypen gleichzeitig mit den genannten Risikofaktoren für SGA überprüft, um ihren Einfluss auf das SGA-Risiko zu quantifizieren. Bezüglich Gestationsalter, Alter der Mutter sowie mütterlichem Gewicht vor der Schwangerschaft wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SGA-Kindern und Kontrollen festgestellt. Bei der Untersuchung von mütterlicher Gewichtszunahme, Größe der Mutter sowie Nikotinkonsum zeigten sich leichte, jedoch statistisch signifikante Unterschiede. Unter den SGA-Neugeborenen war die Gewichtszunahme und Größe der Mutter geringer und der angegebene Nikotinkonsum häufiger. Bei Analysen im multivariaten Modell wurden nur hinsichtlich des Rauchverhaltens statistisch signifikante Unterschiede zwischen SGA- und Kontrollgruppe in Bezug auf die übrigen Risikofaktoren für SGA gefunden. Demnach konnte ein wichtiger Teil der als Einflussfaktoren für SGA bekannten Variablen in der Patienten- und Normalgruppe kontrolliert werden. Die Analyse der Verteilung der Polymorphismen zeigte weder für Exon 6 g.4225A/G noch für 5UTR g.6814_6819delAGGGC eine signifikante Assoziation mit SGA. Ein nicht statistisch signifikanter Trend unterstrich den vermuteten Zusammenhang. Demnach war im Patientenkollektiv gegenüber den normalen Kontrollen ein erhöhtes Vorkommen des G-Allels in Exon 6 g.4225A/G bzw. der Deletion in 5UTR g.6814_6819delAGGGC zu verzeichnen. Beide Unterschiede erreichten jedoch nicht die statistische Signifikanz. Somit ist ein Beitrag der genannten Polymorphismen zur Entstehung von SGA wahrscheinlich, aber durch unsere Ergebnisse nicht statistisch signifikant belegt. Um dieses Ergebnis zu bestätigen sollten weitere populationsbasierte Untersuchungen mit größeren Fallzahlen mit einer noch umfassenderen Kontrolle der SGA-Risikofaktoren durchgeführt werden.
Ziel: Das Ziel der Studie ist es, den Zusammenhang von maternalem Diabetes und fetalem und maternalem Schwangerschaftsoutcome zu beschreiben. Methode: Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum vom 05/2002 – 11/2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern durch face-to-face Interviews, Fragebögen und Einsicht in die Krankenakten und Labordaten. Der Vergleich erfolgte zwischen Diabetes-erkrankten Müttern mit präexistenter oder sich erstmanifestierender Blutglukoseintoleranz (n=243), die klinisch an Hand des oralen Glukosetoleranztest diagnostiziert sind und Non-Diabetes-erkrankten Müttern (n=4350). Ergebnisse: Die Prävalenz für eine maternale Blutglukoseintoleranz beträgt 5,3%. Als Komorbiditäten mit der maternalen Blutglukoseintoleranz sind ein höheres Alter, eine höhere Anzahl von vorausgegangenen Schwangerschaften (Parität der Mutter) und Übergewichtigkeit (Relative Risiko 1,97) assoziiert. Als fetale Risikoparameter kann eine gehäufte Makrosomie (OR=2,28) aufgezeigt werden. Als maternaler Risikoparameter zeigt sich ein gehäuft positiver Nachweis vaginaler Erreger (OR=1,97). Als negativer Outcome zeigt sich eine insgesamt gesteigerte Sectiorate und Einsatz geburtsmechanischer unterstützender Maßnahmen (OR=1,96) und eine Häufung pathologischer Geburtslagen (15,3%Diabetes/9,3%kein Diabetes) beim Kind, sowie ein nahezu viermal so hohes Risiko einer postnatalen stationären Aufnahme des Neugeborenen (OR=3,70) und Notwendigkeit einer präpartalen ärztlichen Behandlung (OR=4,78) bei der Mutter mit diabetischer Stoffwechsellage. Bei einem Drittel (32,2%) der Neugeborenen diabetischer Mütter findet sich eine Hypoglykämie gegenüber 2,3% der übrigen Neugeborenen. Trotz erhöhter Sectio-Rate findet sich keine erhöhte Inzidenz von Atemstörungen bei den Neugeborenen diabetischer Mütter. Keine Unterschiede finden sich beim Apgar, arteriellen Nabelschnur-pH und der Inzidenz einer Hyperbilirubinämie. Fazit: In der SNiP-Kohorte liegt die Prävalenz des Diabetes in der Schwangerschaft klar im oberen Bereich der in der Literatur berichteten Häufigkeiten. Der Gestationsdiabetes ist mit erhöhten Raten pathologischer Geburtslagen, Kaiserschnittentbindungen und neonataler Makrosomie assoziiert. Das Risiko für eine stationäre Behandlung ist für das Neugeborene einer diabetischen Mutter um den Faktor 4 erhöht. Die Hauptursache liegt in dem Auftreten neonataler Hypoglykämien bei einem Drittel dieser Kinder. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Diabetes in der Schwangerschaft weiterhin, auch bei verbesserter Therapie und Überwachung, eine relevante Risikoerhöhung für Mutter und Kind mit sich bringt.
Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) während der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen Mütter mit einer besseren Bildungsanamnese, im Angestelltenverhältnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhängig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenüber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven Immunitätsstatus auf und sind somit gegenüber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende Präventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und Chronizität der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-Präventionsmaßnahmen und Früherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein großer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Problemstellung: Ziel der aktuellen Studie war es Normwerte für den Lipidstatus von Neonaten verschiedener Gewichtsklassen unter Muttermilchernährung zu bestimmen. Dies ist nötig, da bisherige Empfehlung zu Lipidreferenzwerten auf der unkritischen Übernahme von Erfahrungen bei Kindern und Erwachsenen beruhen. Methoden: Es wurde eine prospektive Beobachtungsstudie auf der Neonatologie der Klinik für Kinder und Jugendmedizin der Universität Greifswald durchgeführt an gesunden,percentilengerecht wachsenden Neonaten, welche für mindenstens 48 Stunden vollständig oral mit einer Mindestmenge von 150 ml/kg/KG mit Muttermilch ernährt wurden. Das Einverständnis der Erziehungsberechtigten war vorausgesetzt. Ausgeschlossen wurden Neonaten, welche beatmet waren, Medikamente wie Steroide, Antibiotika oder Diuretika bekamen und Neonaten mit gastrointestinalen Erkrankung oder Sepsis. Es wurden der prä- und postprandialen Lipidstatus (Triglyzeride, Cholesterin, VLDL, HDL, LDL und die Acylcarnitine), als auch der Lipidgehalt der Muttermilch bestimmt. Die Neonaten wurden nach ihrem Gewicht am Studientag in Gruppen eingeteilt. Hypothesen: - Muttermilchernährte Neonaten haben wegen der höheren Fettzufuhr verglichen mit der parenteralen Ernährung höhere Lipidspiegel. -Die Lipidwerte hängen von dem Gewicht und dem Gestationsalter der Neonaten ab. - Small for gestational Age (SGA) - Neonaten haben höhere Lipidwerte. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 65 Frühgeborene untersucht. Bei einer oralen Lipidzufuhr von 7 g/kg/KG wurden folgende präprandiale Lidspiegel gemessen . Triglyzeride 0.9 (0.6–1.1), Cholesterin 3.1 (2.6–3.5), VLDL 0.5 (0.3–0.6), LDL 1.3 (1.1–1.6), HDL 1.1(0.8–1.4) mmol/L und tAC 15,3 (10,2;20,0) µmmol/L. Für die Trigylzerid-, Cholesterin- und HDL- Werte konnten signifikante Unterschiede in den verschiedenen Gewichtsklassen nachgewiesen werden. Es wurden Korrelation zwischen den Lipidwerten und dem Geburtsgewicht (TG, Cholesterin, HDL, LDL), dem Gewicht am Studientag ( TG, postpransialer TG-Anstieg, Cholesterin, HDL) und dem Gestationsalter (TG, Cholesterin, HDL) nachgewiesen werden. SGA-Kinder hatten höhere präprandiale Trigylzeridspiegel (p < 0,005). Diskussion: Die Hypothese, dass es unter Muttermilchernährung zu höheren Lipidwerten kommt, wurde nicht erfüllt. Ursächlich könnte die Zusammensetzung der Muttermilch sein, welche einen lipidsenkenden Effekt auf den Fettmetabolismus hat. Außerdem könnte eine verminderte Fettresorption im Darm ursächlich sein, allerdings ist zu beachten, dass die Neoanten ausreichend gewachsen sind und aus diesem Grund eine unzureichende Fettresoprtion nicht anzunehmen ist. Die Hypothese, dass Lipidwerte vom Gewicht und Gestationsalter abhängen wurde erfüllt. Je jünger und je geringer das Gewicht (Geburt und Studientag) desto niedriger waren die Lipidwerte. Die Gründe sind nicht vollständig verstanden. Es könnte mit der Ernährung über eine Magensonde und der geringeren Fettzufuhr pro Mahlzeit zusammenhängen. Erneut ist eine verminderte Resorption zu diskutieren, da die Sekretion von Gallensäuren und Lipasen bei unreifen Frühgeborenen erniedrigt ist. Die Hypothese, dass SGA-klassifizierte Neonaten erhöhte Lipidwerte haben, wurde für die Triglyzeride bewiesen. Als ursächlich wird eine eine verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase und eine Hyperinsulinämie angesehen. Fazit: Hohe Lipidwerte sind bei Frühgeborenen nicht physiologisch. Es sollte weiter an der Zusammensetzung von Lipidlösung zur parenteralen Ernährung geforscht werden, um auch bei dieser Form der Ernährung niedrige physiologische Lipidwerte zu erreichen.
Lipidemulsionen spielen eine wichtige Rolle bei der parenteralen Ernährung von Frühgeborenen zur Energieversorgung. Die bislang in der Pädiatrie üblicherweise eingesetzten Fettemulsionen bestehen überwiegend aus langkettigen bzw. aus einer Mischung von mittel- und langkettigen Triglyceriden im Verhältnis 1:1. Der Gehalt an omega-3-Fettsäuren von 2,5 - 5,5 g/l in MCT/LCT-Emulsionen ist für Frühgeborene nicht ausreichend. Innerhalb von zwei Jahren führten wir auf den neonatologischen Intensivstationen der Universitätsmedizin Greifswald sowie im Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität München an Frühgeborenen eine prospektiv, randomisiert doppelblinde Studie zum Vergleich einer 20%igen MCT/LCT/FO-Emulsion (Lipoplus) mit einer 20%igen MCT/LCT-Emulsion (Lipofundin) zur parenteralen Ernährung von Frühgeborenen durch. Die zu prüfende neue Fettemulsion weist einen erhöhten Anteil an omega-3-Fettsäuren > 8,55 g/l auf. Es werden 10% der LCT durch Fischöl beigetragen. Es kam dabei zur erstmaligen Anwendung der fischölhaltigen Lipidemulsion in dieser Patientengruppe (Frühgeborene unter 1500g). Im Rahmen dieser klinischen Prüfung wurden Sicherheit und Wirksamkeit dieser parenteralen Lipidemulsion untersucht. 48 Frühgeborene konnten in diese Studie eingeschlossen und randomisiert werden, wovon 37 die Studie beendeten. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich der klinischen Daten und der Ernährung vergleichbar. Es konnte gezeigt werden, dass die Gabe einer MCT/LCT/FO-Emulsion (Lipoplus® 20%) in Dosen von 0.25 – 3.68 g/kg/d eine gleichwertige Sicherheit für die parenterale Ernährung von Frühgeborenen hat wie die bereits etablierte Fettemulsion mit MCT/LCT (Lipofundin® MCT 20%). Dieses Produkt schließt dabei die Lücke der Defizite in der Zufuhr von Fetten. Die omega-3-Fettsäuren in Lipoplus® führen zu keiner Beeinträchtigung der Leberfunktion, zu keinem Mangel an essentiellen omega-6-Fettsäuren und zu keinen nachweisbaren Störungen des Blutgerinnungssystems. Die signifikant erhöhte Verfügbarkeit von Eicosapentaensäure ist Voraussetzung für verbesserte Streßkompliance und eine verminderte systemische Inflammationsaktivität. Die bewiesene Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population kann als Basis für die Dosisempfehlung bei allen anderen Kindern dienen.
In der hier vorgelegten Studie wurde untersucht, ob mit der retrospektiven Berechnung der Permutationsentropie (PE) eine ergänzende und objektive Evaluation der Verläufe bei Meningitiden möglich ist. Untersucht wurden 107 EEG von 25 Patienten der Universitätskinderklinik Greifswald im Zeitraum vom 01.06.2005 bis zum 03.05.2011, die mit einer diagnostizierten Meningitis bzw. Enzephalitis behandelt wurden. In 3 der insgesamt 25 untersuchten Fälle wurden die PE-Verläufe bei primär lokalisierten Verläufen im Rahmen einer Mastoiditis mit Abszess dargestellt werden. In 22 von insgesamt 25 untersuchten Fällen wurden die Verläufe generalisierter Verlangsamungen ausgewertet, wie sie bei nicht exakt lokalisierbaren entzündlichen Erkrankungen des ZNS zu finden sind. Verglichen wurden die PE-Werte mit den in den konventionellen EEG-Befunden festgestellten Veränderungen der Grundaktivität. Es wurde festgestellt, dass in 69,5% der Fälle die Evaluation des EEG mit der Entwicklung der berechneten PE übereinstimmt. Weiterhin wurde ermittelt, dass die Evaluierung des Outcome mittels der konventionellen Befundung in 84% mit der PE-Berechnung übereinstimmt. Bei der Evaluierung des Outcome mittels der PE hingegen wurde eine Übereinstimmung von 96% ermittelt. Die sich verändernde Grundaktivität korreliert mit der durchschnittlichen PE. Bei abgegrenzten Herdbefunden, wie z.B. Abszessen ist die PE des betroffenen Gebietes statistisch signifikant reduziert. Die PE bildet die Signalkomplexität der einzelnen EEG-Kanäle in Form symbolischer Zeitreihen ab und gestattet so einen numerischen Vergleich. Es wurde festgestellt, dass die ordinale Zeitreihenanalyse für die automatische Analyse und Klassifikation der sich bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS verändernden Grundaktivität genutzt werden kann. Die berechnete PE stellt somit ein objektives Maß für die Einschätzung einer Allgemeinveränderung bzw. eines Herdbefundes dar. Es konnte nachgewiesen werden, dass mit der Berechnung der PE eine sicherere Prognoseabschätzung möglich ist, als allein durch die konventionelle Befundung der EEG. Die Berechnung der PE scheint geeignet, zusätzliche Informationen im Rahmen der Diagnostik, Therapie und Prognoseabschätzung von entzündlichen ZNS-Erkrankungen zu liefern.
Hintergrund: Viele impfpräventable Erkrankungen in der Bevölkerung der BRD weisen eine zu niedrige Durchimpfungsrate auf, um im Falle einer Infektion eine Weiterverbreitung effektiv zu verhindern [4]. Bisher sind überwiegend die Einflüsse untersucht worden, die dazu führen, dass Eltern sich gegen Impfungen entscheiden [84]. Unser Ziel war es, die regionale ärztliche Impfeinstellung und die Durchimpfungsraten der Impfungen Tetanus, Polio, Pertussis, Hepatitis B und Masern zu vergleichen und auf regionale Unterschiede zu untersuchen. Des Weiteren sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen städtischer bzw. ländlicher Infrastruktur der Praxiseinzugsgebiete und der ärztlichen Impfeinstellung und Durchimpfungsrate analysiert werden. Zuletzt sollen die nach Meinung der Ärzte für unzureichende Durchimpfungsraten verantwortlichen Ursachen untersucht werden. Methoden: Die Erfassung der ärztlichen Impfeinstellung erfolgte als repräsentative Querschnittsstudie. Hierfür wurden 50% aller niedergelassenen Pädiater 10% aller niedergelassenen Allgemeinmediziner aus ganz Deutschland randomisiert und mit einem pseudonymisierten Fragebogen angeschrieben. Insgesamt konnten 2010 Pädiater (Responseproportion 63,65%) sowie 1712 Allgemeinmediziner (Responseproportion 38,56%) in die Studie eingeschlossen werden. Für den geographischen Vergleich wurden die Durchimpfungsraten der betrachteten Impfungen auf Landkreisebene, die Anzahl der auf Landkreisebene eingeschulten Kinder sowie die Zahl der zum 31.12.2006 als niedergelassen gemeldeten Pädiater und Allgemeinmediziner verwendet. Zur Quantifizierung der ärztlichen Impfeinstellung wurden drei Scores erstellt, in die für jeden befragten Arzt die Einhaltung der STIKO-Empfehlungen, das Impfverhalten bei den eigenen Kindern sowie die Positionierung zu verschiedenen Aussagen zum Thema Impfungen einflossen. Anschließend erfolgte die Zusammenfassung in einem Gesamtscore. Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung wurden mittels Chi-Quadrat-Test auf statistische Signifikanz überprüft. Bei metrischen Werten wurden der Mittelwert und die Spannweite angegeben, für die Testung von Unterschieden wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Das Signifikanzniveau bei allen Tests wurde auf α=0,05 (zweiseitig) festgelegt. Zur Beurteilung des Einflusses einzelner Faktoren auf die Durchimpfungsraten wurde ein lineares Regressionsmodell mit den Durchimpfungsraten als abhängige Variable erstellt. Berechnungen erfolgten mit Hilfe der Statistik Software SAS (Version 9.1, SAS Institute USA). Für die regionale Betrachtung der Impfeinstellung wurden die deutschen Bundesländer in Untersuchungsregionen auf Grundlage der bestehenden Landkreise (Stand 2006) eingeteilt. Bei unzureichender Repräsentierung eines solchen Landkreises durch Studienteilnehmer erfolgte nach unabhängigen objektiven Kriterien (Entfernungen der Verwaltungssitze) die Zusammenfassung mit einem oder mehreren der angrenzenden Landkreise zu einer Untersuchungsregion. Ergebnisse: Im linearen Regressionsmodell stellt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der regionalen ärztlichen Impfeinstellung und den Durchimpfungsraten für alle betrachteten Impfungen dar. Dieser ist je nach betrachteter Impfung unterschiedlich stark ausgeprägt. D.h. eine kritischere ärztliche Impfeinstellung ist mit einer niedrigeren Durchimpfungsrate vergesellschaftet. Für die ländliche bzw. städtische Infrastruktur einer Region, dargestellt anhand der Einschulungen/km², ist bei den meisten Impfungen kein signifikanter Zusammenhang mit den Durchimpfungsraten festzustellen. Eine bei der Masernimpfung bestimmte Verringerung der Durchimpfungsrate um 0,16% je eingeschultem Kind/km² (p=0,048) ist aufgrund der in Deutschland vorhandenen Einschulungsdichten vernachlässigbar. Auffällig ist der Zusammenhang zwischen der Lokalisation einer Untersuchungsregion in einem bestimmten Bundesland und der Durchimpfungsrate. Dabei gibt es einen Ost-West Unterschied mit niedrigeren Durchimpfungsraten in den alten Ländern (im Vergleich zum Referenzbundesland Mecklenburg-Vorpommern: Tetanus: Maximum: keine Unterschiede größer -5% (Unterschied zu Hessen durch Unterschiede in der Erfassung der Durchimpfungsrate bedingt), Polio: keine Unterschiede größer -5%,Pertussis: Maximum -5.86% in Bayern, p<0.0001; Hepatitis B: Maximum -12.55% in Bayern, p<0.0001; Masern: Maximum -20.20% in Berlin, p=0.0002). Nach Meinung der befragten Ärzte ist die Hauptursache für unzureichende Durchimpfungsraten die Angst des Patienten vor Nebenwirkungen gefolgt von mangelnder Aufklärung durch die Ärzte. Schlussfolgerung: Der Zusammenhang von regionaler Durchimpfungsrate und ärztlicher Impfeinstellung scheint mit Bevölkerungsassoziierte Variablen überlagert zu sein. Zur Verbesserung der Durchimpfungsraten ist eine vermehrte Aufklärung von Ärzten und Bevölkerung nötig, insbesondere im Studium, in Schulen, bei der Hebammenausbildung und in den Medien.
Vergleichende Analyse des Wachstums frühgeborener Kinder mit einem Geburtsgewicht </= 1500g, die in den Zeiträumen Juni 2001 bis Januar 2005 und Mai 2005 bis Dezember 2007 nach unterschiedlichen Standards ernährt wurden. Fragestellung: Wie hat sich das postnatale Wachstum der Frühgeborenen nach Einführung eines neuen, intensivierten Ernährungsstandard im Vergleich zu dem herkömmlichen Ernährungsstandard bzgl. des initialen Gewichtsverlustes/des Wiedererlangen des Geburtsgewichtes/ der Entwicklung von Körpergewicht, Körperlänge und Kopfumfang/der Körperzusammensetzung verändert? Nach Einführung des neuen, intensivierten Ernährungsstandard zeigte sich ein höheres Wachstum der frühgeborenen Kinder. Die Kinder erreichten die Phase des stabilen Wachstums früher und zeigten infolge dessen im postmenstruellen Alter von 36 Wochen ein signifikant höheres Wachstum bezüglich Körpergröße und Kopfumfang, nicht jedoch bezüglich Körperlänge. Die Inzidenz einer Sepsis sank tendenziell ab und die Körperzusammensetzung der Kinder bei Entlassung unterschied sich im Vergleich der beiden Ernährungsstandards nicht voneinander.
Um die Iodversorgung der Neugeborenen im Raum Vorpommern zu bewerten, wurde die Iodausscheidung von 418 gesunden Neugeborenen, die zwischen Mai 2005 und April 2007 in der Greifswalder Universitätsfrauenklinik geboren wurden, analysiert. 87 % der untersuchten Neugeborenen schieden > 10 µg Iod/dl Urin aus. Die mittlere Iodurie unterschied sich bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft zusätzlich Iod supplementiert hatten nur geringfügig von der Iodurie bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft kein zusätzliches Iod eingenommen hatten. Die Mediane lagen bei 20,1 µg/dl und 17,8 µg Iod/dl Urin. Das ist ein Zeichen dafür, dass sich die Iodausscheidung in den letzten Jahren deutlich verbessert hat und Neugeborene in der Region Vorpommern nach den WHO-Kriterien heute ausreichend mit Iod versorgt sind. Allerdings schieden bereits 54 % der untersuchten Neugeborenen > 20 µg Iod/dl Urin aus, was bereits die Gefahr einer Iodüberdosierung kennzeichnet.
Studien mit bildgebenden Verfahren zeigen bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Erwachsenen unterschiedliche Aktivierungen in präfrontalen, limbischen und paralimbischen Regionen, sowie in den Basalganglien. Es gibt jedoch bislang keine entsprechenden Daten für adipöse und normalgewichtige Kinder und Jugendliche. Ziel dieser Studie war es, Unterschiede in den durch Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt aktivierten Hirnregionen von adipösen und normalgewichtigen Kindern herauszufinden. Hierfür wurden 22 adipöse und 22 normalgewichtige Kinder (Durchschnittsalter: 13,5 Jahre) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Während die Kinder Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt, emotional positive und emotional neutrale Bilder sahen, wurden die Hirnaktivität und die Herzrate gemessen. Zusätzlich wurden psychologische Daten erhoben. Adipöse Kinder wiesen bei Betrachtung der Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf als die normalgewichtigen Kinder. Je stärker diese DLPFC-Aktivierung war, umso niedriger war das Selbstwertgefühl der Kinder. Im Gegensatz dazu wiesen normalgewichtige Kinder bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des Nucleus caudatus und des Hippocampus auf. Bei allen Stimuli zeigten sie eine stärkere Aktivierung des anterioren Cingulums (ACC) und des Thalamus als die adipösen Kinder. Adipöse Kinder zeigten bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine verminderte Herzratendezeleration und somit eine abgeschwächte autonome Orientierungsreaktion. Die Intensität der autonomen Orientierungsreaktion korrelierte positiv mit der Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (OFC). Aus unseren Ergebnissen lässt sich folgern, dass adipöse Kinder auf visuelle Nahrungsreize mit verstärkten präfrontalen inhibitorischen Kontroll-mechanismen reagieren. Hierdurch werden die Regulation der Nahrungsaufnahme und das Essverhalten gestört, was zur Entstehung der Adipositas beitragen könnte.
Innerhalb eines Jahres wurden 55 Frühgeborene der perinatologischen Abteilung des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Greifswald der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald hinsichtlich der Antikörperbildung auf hexavalente Impfstoffe untersucht. Die Einteilung erfolgte in drei Gruppen mit einer Zuordnung entsprechend dem Geburtsgewicht. Die Grundimmunisierung begann gemäß kalendarischem Alter nach vollendetem zweiten Lebensmonat und umfasste drei Impfstoffgaben des Priming. Es erfolgten Antikörper-Bestimmungen vor Beginn der ersten Impfung und vier Wochen nach der dritten hexavalenten Impfung. Nach Abschluss der ersten drei Impfungen im Rahmen der Grundimmunisierung mit einem hexavalenten Kombinationsimpfstoff erreichten mehr als 94 % der Frühgeborenen einen ausreichenden Impfschutz gegen Tetanus, Diphtherie, Hepatitis B, FHA und Poliomyelitis Typ 1, 2 und 3. Etwa ein Fünftel der Impflinge bildete keine ausreichenden PRP-Antikörper im Langzeitschutz und ein Zehntel keine ausreichenden PT-Antikörper. Frühgeborene sollten wie reife Neugeborene ab vollendetem zweiten Lebensmonat mit Kombinations-Impfstoffen geimpft werden. Für alle Frühgeborenen wäre eine zusätzliche hexavalente Impfung innerhalb des ersten Lebensjahres zu empfehlen, um einen ausreichenden Impfschutz gegen Hämophilus influenzae Typ b im Langzeitschutz, Pertussis und bei sehr kleinen Frühgeborenen mit einem sehr niedrigen Gestationsalter und Geburtsgewicht auch gegen Hepatitis B zu erreichen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Erregerdirektnachweis von Chlamydophila pneumoniae als Erreger akuter respiratorischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Der Erregerdirektnachweis erfolgte über die Polymerasekettenreaktion (PCR). Chlamydophila pneumoniae ist ein obligat intrazelluläres Bakterium der Ordnung Chlamydiales. Der Erreger kann intrazellulär in der Rachenschleimhaut persistieren. Die Übertragung des Erregers erfolgt über einen Wirt und wird mittels Tröpfcheninfektion von einer infizierten Person zur nächsten übertragen, so dass es leicht zu kleineren Epidemien kommen kann. Über einen Zeitraum von 31 Monaten wurden bei hospitalisierten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen Rachenabstriche entnommen und prospektiv auf eine Infektion mit Chlamydophila pneumoniae untersucht. Hierzu wurden mikrobiologische, klinische und meteorologische Verlaufsparameter erhoben. Bei den 983 untersuchten Kindern wurde bei 9,0% Chlamydophila pneumoniae mittels PCR im Rachenabstrich nachgewiesen. Eine Altersabhängigkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Die Zirkulation des Erregers fand bei den untersuchten Kindern mit respiratorischen Erkrankungen vor allem in der kalten Jahreszeit statt. Optimale Bedingungen, welche das Auftreten einer Chlamydophila pneumoniae Infektion erleichtern, liegen im Herbst bei einer Durchschnittstemperatur von 5,7°C, einer durchschnittlichen Luftfeuchtigkeit von 83,9% sowie einem mittleren Dampfdruckwert von 8,9 hPa vor. Schlussfolgern kann man aus den Ergebnissen, das die Ursache der Infektionshäufung in der kälteren Jahreszeit in der Schleimhautbarriere bzw. der reduzierten Abwehrlage / Immunsituation zu suchen ist. Dies zeigt, dass der Erreger bei reduzierter Abwehrlage seine volle Virulenz entfalten kann. Unsere Studie bestätigt, dass die Serologie als diagnostische Methode zum Nachweis einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion nicht geeignet ist. Bei nur 18,2 % der PCR - pos. getesteten Kinder, konnte auch ein positives serologisches Ergebnis nachgewiesen werden Der direkte Chlamydophila pneumoniae Nachweis, z.B. mittels PCR, und der indirekte Infektionsnachweis mittels Serologie sollten zumindest im Kindesalter nicht gleichgesetzt, sondern differenziert verwendet werden. Das klinische Bild einer akuten Chlamydophila pneumoniae Infektion zeigt sich im Verlauf der Erkrankung relativ milde. Die häufigste Diagnose, welche mit dem Erreger zusammen auftritt ist die Pneumonie in einem milden Verlauf mit schwacher Signifikanz. Der fehlende Auskultationsbefund spricht nicht gegen eine Infektion. 32,2% der untersuchten Kinder hatten einen trockenen, unproduktiven Husten. Der trockene Reizhusten ohne Fieber ist häufig anzutreffen. Die Laborparameter sind mit erhöhter BSG und nur mäßig erhöhtem CRP eher unspezifisch. Bei Erkrankung der unteren Atemwege betrug die Prävalenz 54,5 %. Bezüglich des Rachens zeigt sich kein vermehrter pathologischer Befund. Dagegen zeigte sich in der Gruppe der PCR - pos. Kinder mit 36,8 % ein hoch signifikanter Anteil an Kindern mit pathologischem Tonsillenbefund. Empfehlen lässt sich, dass der Tonsillenabstrich prinzipiell besser zum Infektionsnachweis geeignet scheint, als der Rachenabstrich. Dies sollte man bei der Probenentnahme beachten.
Nach Einführung eines neuen, kommerziell erhältlichen Fortifiers auf der neonatologischen Intensivstation der Universitätsklinik Greifswald wurde ein gehäuftes Auftreten metabolischer Azidosen beobachtet. Ein unausgeglichenes Anionen-Kationen-Verhältnis des neuen Fortifiers wurde in der Vorläuferstudie von Korinekova et al. als Ursache der hohen Rate metabolischen Azidosen diskutiert und die Komposition des Fortifiers modifiziert. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Inzidenz metabolischer Azidosen, die Gewichtsentwicklung und die Knochendichte von Frühgeborenen unter der Ernährung mit dem modifizierten Fortifier im Vergleich zum Standardfortifier in einer doppelblinden, randomisierten Studie zu untersuchen. Es lag kein signifikanter Unterschied zwischen der Inzidenz der metabolischen Azidose beider Studiengruppen vor. Dennoch zeigten die Studiendaten, dass metabolische Azidosen bei bei 27% der VLBW, die mit supplementierter Muttermilch ernährt wurden, auftraten. Die studienübergreifende Analyse der Daten aus der Vorläuferstudie von Korinekova et al. und der vorliegenden Studie zeigten eine deutlich negative Beeinflussung von Gewichtsentwicklung und Knochenmineralgehalt durch die Säure-Basen-Imbalance. Wachstumsrate und Knochendichte waren bei den Frühgeboren mit metabolischer Azidose im Vergleich zu den Frühgeborenen ohne Azidose signifikant vermindert. Eine optimale Gewichtsentwicklung stellte sich bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt ein. Die bestehende hohe Rate metabolischer Azidosen unter Verwendung von Muttermilchsupplementen in der Neonatologie erfordert eine weitere Optimierung der Frühgeborenennahrung.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Score aus klinischen und laborchemischen Routine-Parametern entwickelt, der frühzeitig eine Late-onset-Sepsis bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht diagnostiziert. Er besteht aus 9 Parametern in 5 Kategorien und wird bei mindestens 2 pathologischen Kategorien als positiv angenommen. In der Berechnungskohorte erreichte er eine Sensitivität von 89,3% und eine Spezifität von 100%. In einer unabhängigen Validierungskohorte zeigte er mit einer Sensitivität von 84,0% und einer Spezifität von 91,7% ebenfalls eine gute Aussagekraft. Der Score kann als Entscheidungshilfe am Diagnosetag dienen.
TNF-alpha und TRAIL representieren interessante Kandidaten für die Behandlung von malignen Tumoren. Verschiedene Krebszellen weisen eine Resistenz gegenüber dem zytotoxischen Effekt von TRAIL und TNF-alpha auf, so dass eine alleinige Tumorbehandlung mit TRAIL und TNF-alpha unzureichend sein kann. In unserer Arbeit erforschten wir die Apoptoseinduktion in der Lungenkarzinomzelllinie A549 nach TRAIL und TNF-alpha-Applikation in Kombination mit der Inhibition der antiapoptotischen Proteine Bcl-xl und PKC-eta. Die Transfektion der A549-Zellen mit chimeren Antisense-ODN ergab eine zeit- und dosisabhängige Suppression von Bcl-xl und PKC-eta, wie sich in der RT-PCR und Western-Blot-Analyse zeigte. Die Suppression von Bcl-xl und PKC-eta führte zu einer verstärkten zytotoxischen Wirkung des TRAIL in Caspase-Aktivitätstests und in der Zellzyklusanalyse. Eine Apoptoseinduktion nach Gabe von TNF-alpha konnten wir in der Zelllinie A549 jedoch nicht erkennen. Unsere Schlussfolgerung ist, das Bcl-xl und die PKC-eta als wesentliche Resistenzfaktoren gegenüber TRAIL agieren und verwertbare Ziele darstellen, um die zytotoxischen Effekte von Apoptose-induzierenden Substanzen wie zum Beispiel TRAIL zu verstärken.
Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.
In der neonatologischen Intensivstation des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin in Greifswald war nach Einführen des Muttermilchsupplements FMS (Milupa®) für frühgeborene Kinder ein vermehrtes Auftreten metabolischer Azidosen aufgefallen. Dieser Eindruck sollte durch eine klinische Studie verifiziert oder falsifiziert werden. Durch die vorliegende prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie konnte die Hypothese, dass das Muttermilchsupplement FMS für eine signifikant erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen verantwortlich ist, verifiziert werden. Daraufhin wurde nach möglichen Erklärungen für diese metabolischen Azidosen gesucht. Die wahrscheinliche Ursache wurde in einer Imbalanz der Elektrolytzusammensetzung des Muttermilchsupplements gesehen. Um diese Ursächlichkeit zu beweisen und die erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen zu beseitigen, wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Milupa eine neue Rezeptur für das Muttermilchsupplement FMS entwickelt. Eine Folgestudie (nicht mehr Gegenstand dieser Dissertation) mit der neuen Rezeptur des Muttermilchsupplements FMS (FMS*) hatte zum Ergebnis, dass die Inzidenzen von metabolischen Azidosen unter Muttermilchsupplementierung mit FM 85 und FMS* keinen signifikanten Unterschied mehr aufwiesen. Den gewonnenen Ergebnissen unserer Studien zum Trotz werden noch viele Forschungsergebnisse notwendig sein, um die Ursachen für metabolische Azidosen von frühgeborenen Kindern unter der Supplementierung mit Fortifiern gänzlich zu erklären.
Histondeacetylaseinhibitoren stellen eine neue Klasse von Substanzen für die Krebsbehandlung dar und besitzen ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Ihre antineoplastische Wirkung wird durch die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histonproteinen hervorgerufen und bewirkt über die Aktivierung von Tumorsupressorgenen und Genen der Zellzyklusregulation präferenziell in malignen Zellen Zellzyklusarrest, terminale Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit der Substanz Vorinostat ist in den USA bereits der erste Histondeacetylaseinhibitor für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, während weitere Substanzen im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden. Die genauen Wirkmechanismen der Histondeacetylaseinhibitoren sind jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es ist insbesondere unklar, welche Bedeutung Caspasen und andere Proteasen in diesem Zusammenhang für den Ablauf des Zelltodes haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Proteasen für den Histondeacetylaseinhibitor-vermittelten Zelltod mit Hilfe spezifischer Inhibitoren analysiert. Die Experimente wurden an den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SK-OV-3, der Mammakarzinomzelllinie MCF-7 und der kindlichen Medulloblastomzellinie DAOY durchgeführt. Dabei zeigte die Inhibition von Calpainen oder Cathepsinen (Cysteinproteasen) keine schützende Wirkung. Jedoch bewirkten Vorbehandlungen mit dem Caspasehemmstoff z-VAD-fmk und mit dem Serinproteasehemmstoff AEBSF protektive Effekte. Zunächst wurden für den Hemmstoff z-VAD-fmk die ausgeprägteren Effekte vermutet, da dieser mit den Caspasen die hauptverantwortlichen Proteasen der Apoptose direkt hemmt. Erstaunlicherweise war in den Experimenten jedoch zu beobachten, dass die Schutzwirkung von AEBSF bereits ab einer Behandlungsdauer von circa 48–72 Stunden stärker ausgeprägt war als diejenige von z-VAD-fmk und dass sie über einen längeren Zeitraum anhielt. Weitere Versuche zum Serinprotease-abhängigen Zelltod zeigten, dass die verantwortliche Serinrotease am mitochondrialen Weg der Apoptose beteiligt ist und im Proteasenetzwerk der Apoptose möglicherweise parallel oder übergeordnet zu den Caspasen agiert. Für die mitochondriale Serinprotease HtrA2/Omi wird eine wichtige Rolle beim Caspase-unabhängigen Zelltod diskutiert. Um eine mögliche Beteiligung nachzuweisen wurde diese Protease durch den Hemmstoff UCF-101 inhibiert. Dies führte jedoch zu keinen protektiven Effekten. Mit den spezifischen Hemmstoffen TPCK und TLCK wurden ebenso trypsinähnliche beziehungsweise chymotrypsinartige Serinproteasen gezielt gehemmt, ohne jedoch protektive Effekte hervorzurufen, so dass die Serinprotease, auf der die Effekte beruhen, zwar durch AEBSF gehemmt wurde, jedoch durch den Einsatz weiterer Inhibitoren nicht näher spezifiziert werden konnte. Für den Zelluntergang bei der Behandlung mit Histondeacetylaseinhibitoren und unter Proteasehemmung sind auch alternative apoptotische Mechanismen und Arten des Zelltodes beschrieben. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung sowohl bei der Behandlung mit Vorinostat als auch unter Vorbehandlung mit den Proteasehemmstoffen z-VAD-fmk und AEBSF zeigte sich, dass der Zelltod morphologisch den Kriterien der Apoptose entsprach und kein nekrotischer Zelltod auftrat. Über die Untersuchung des serinproteaseabhängen Zelltodes bei der Behandlung mit Vorinostat hinaus, wurden weitere Histondeacetylaseinhibitoren und Zytostatika auf protektive Effekte einer Vorbehandlung mit AEBSF analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Serinproteaseabhängigkeit durchaus wirkstoffabhängig ist. So konnte für Vorinostat und Trichostatin A aus der Gruppe der Hydroxamsäuren der Histondeacetylaseinhibitoren eine Serinproteaseabhängigkeit nachgeweisen werden. Ebenso war dies der Fall bei den Zytostatika Cisplatin (Platinderivat) und Etoposid (Podophyllotoxin). Hingegen kam es bei der Behandlung mit den Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 (Benzamid) und Natriumbutyrat (kurzkettige Fettsäure) sowie mit Paclitaxel (Taxan) zu keiner Protektion und Reduktion des Zelltods durch die Vorbehandlung mit AEBSF. Besonders interessant ist es, dass es innerhalb der Histondeacetylaseinhibitoren große Unterschiede hinsichtlich der Serinproteaseabhängigkeit gibt. Offensichtlich existieren mechanistisch deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen, welche diese Unterschiede bedingen. Andererseits spricht die Tatsache, dass diese Effekte stoffklassenübergreifend auch bei der Verwendung von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen beobachtet werden können dafür, dass Serinproteasen in der Tat eine wichtige Rolle im Proteasenetzwerk der Apoptose spielen und somit für das Verständnis der Wirkweise zytotoxischer Behandlungen von großem Interesse sind.
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste primäre Knochentumor im Kindes- und Jugendalter nach dem Osteosarkom. Vor der Ära der Chemotherapie überlebten weniger als 10% der Patienten. Heutige Therapieprotokolle favorisieren die primäre Induktionschemotherapie gefolgt von Lokaltherapie (chirurgische und radiotherapeutische Alternativen) und adjuvanter Chemotherapie. Mit diesen neuen Therapieansätzen ist es gelungen, die Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit lokoregionaler Erkrankung auf 55-70% zu erhöhen. Doch nach wie vor haben Patienten mit Fernmetastasen bei Diagnosestellung sowie mit einem Rezidiv der Erkrankung eine mit ca. 15-20 % wesentlich schlechtere Fünfjahresprognose, insbesondere bei disseminiertem Befall von Knochen und/oder Knochenmark. Es besteht also die Notwendigkeit, neue Therapieoptionen zu entwickeln, die sowohl die Überlebensrate der Patienten erhöhen als auch mit einer niedrigen systemischen Toxizität verbunden sind. Diese Arbeit untersuchte das antineoplastische Potential von Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs), einer relativ neuen Klasse von Chemotherapeutika, für die Behandlung von Ewing-Sarkomen. Dazu wurden die Effekte der HDIs Suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA), Natriumbutyrat (NaB) und MS-275 auf die Ewing-Sarkom-Zelllinien SK-ES-1 und WE-68 analysiert. Alle drei Substanzen induzierten effektiv den Zelltod in beiden Zelllinien, wie die Propidiumjod-Aufnahme-Analyse bewies. Jedoch variierten die drei HDIs in ihrer Wirkweise. SAHA und NaB führten zur mitochondrialen Depolarisation und Caspase-3- und -9-Aktivierung. Die zytotoxischen Effekte dieser beider Substanzen, wie Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, DNA-Fragmentation und Zelltod, konnten durch den Einsatz des Pancaspase-Inhibitors z-VAD-fmk signifikant reduziert werden. Im Gegensatz dazu war MS-275 ein wesentlich schwächerer Induktor der Caspase-9- und-3-Aktivität. Ebenso war die durch diese Substanz ausgelöste mitochondriale Membrandepolaristion deutlich geringer. Entsprechend besaß auch der Pancaspase-Inhibitor z-VAD-fmk nur schwache protektive Wirkungen auf den MS-275-induzierten Zelltod. Die zytotoxische Wirkung der HDIs zeigte sich als abhängig von Transkription und de novo Proteinsynthese, gemessen durch Vorbehandlung mit dem Transkriptions-Inhibitor Actinomycin D und dem Proteinsynthese-Inhibitor Cycloheximid. Nach Hemmung der Caspasen durch den Pancaspase-Hemmstoff z-VAD-fmk stellte sich in der Zellzyklus-Analyse ein HDI-vermittelter G2/M-Arrest dar. Der Mechanismus über den HDIs die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus arretieren ist bisher nicht endgültig geklärt. Es wird aber eine erhöhte Expression der CDK-Inhibitoren p21 und p27 damit in Zusammenhang gebracht. In der WE-68-Zelllinie konnte mittels Western-Blot-Analyse eine verstärkte Expression von p21 nach HDI-Behandlung nachgewiesen werden. Darüber hinaus beschäftigte sich diese Arbeit mit der Frage, ob HDIs die zytotoxische Wirkung von konventionellen Zytostatika wie Etoposid und Vincristin oder des Zelltod-induzierenden Zytokins TRAIL zu steigern vermögen. Die Kombination von HDIs mit Zytostatika resultierte in additiver Zytotoxizität. Die kombinierte Gabe von SAHA, NaB oder MS-275 mit TRAIL führte zu additiven Effekten in den als TRAIL-resistent beschriebenen SK-ES-1-Zellen, während in den WE-68-Zellen supraadditive Effekte zu verzeichnen waren. Weiterhin wurde deutlich, dass HDIs die Expression des proapoptotischen TRAIL-Rezeptors-2 nicht erhöhten, sondern vielmehr diese reduzierten. Mit Hilfe der spezifischen Caspase-8-Hemmung und dem Einsatz einer Caspase-8-defizienten Ewing-Sarkom-Zelllinie (CADO-ES-1) konnte gezeigt werden, dass die aktivierte Caspase-8 zwar für die TRAIL-induzierte Apoptose essentiell, aber für den HDI-induzierten apoptotischen Zelltod in Ewing-Sarkom-Zellen nicht notwendig ist. Diese Ergebnisse deuten zusammenfassend darauf hin, dass die HDIs durchaus als eine neue Behandlungsstrategie sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit TRAIL oder Etoposid und Vincristin in Frage kommen könnten.
Einleitung: Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT – Congenital Anomalies of the Kidney and the Urinary-Tract) sind die Hauptursache chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern. Der Ultraschall bietet eine nicht invasive, strahlenfreie Methode um diese Fehlbildungen frühzeitig zu erkennen und sie anschließend einer adäquaten Therapie zuzuführen, bevor es zu klinischen Symptomen kommt. Ziel dieser populations-basierten Studie war es zu untersuchen, ob ein zusätzliches Ultraschall-screening der Nieren und ableitenden Harnwege im Alter von 3-10 Lebenstagen (U2) die Früherkennung der renalen Fehlbildungen verbessert. Des Weiteren sollte untersucht werden, welche klinische Relevanz diese, erst später erkannten Fehlbildungen haben. Methoden: Die vorliegende, populations-basierte, Studie untersuchte zwei Geburten¬jahrgänge der Region Ost-Vorpommern. 1789 Kinder konnten von März April 2003 bis März 2005 in die Studie eingeschlossen werden. Es wurden neben Informationen bezüglich der der Schwangerschaft, der Geburt, der klinischen Untersuchung des Neugeborenen und der Familien- und Sozialanamnese auch die Ergebnisse des renalen Ultraschall-Screenings erhoben. Alle Neugeborenen mit auffälligen Befunden wurden nachkontrolliert. Die Daten wurden mit denen der Kinder verglichen, die im Screening unauffällig waren, jedoch in den ersten 6 Lebensmonaten klinisch renale Auffälligkeiten zeigten zeigten. Ergebnisse: Bei 66 (3,7%) der 1789 untersuchten Kinder wurde während des Studienzeitraumes (pränatales Screening, postnataler Ultraschall und Erfassung klinischer Symptome während der ersten sechs Lebensmonate) eine CAKUT diagnostiziert. Davon wurden 12 (18,3%) pränatal, 44 (66,7%) postnatal und weitere 10 (15.2%) innerhalb der ersten sechs Lebensmonate erkannt. Die häufigste Nephropathie war die Hydronephrose (83,3%), von diesen 55 Fällen zeigten vier (7,3%) eine bilaterale Hydronephrose, zwei (3,6%) zusätzlich eine Malformation des Ureters und fünf (9,1%) einen vesico-uretero-renalen Reflux. Männliche Neugeborene wiesen häufiger (63,6%) eine renale Fehlbildung auf als weibliche Neugeborene (36,4%) (p<0,025). Innerhalb der Gruppe der Neugeborenen mit CAKUT waren auffällige Befunde des ZNS-Ultraschallscreening häufiger (18,8%) als in der Gruppe der Neugeborenen ohne renale Fehlbildungen (5,4%) (p<0,001). Andere signifikante Unterschiede bezüglich der Fehlbildungen, Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder anderer Geburtsparameter waren nicht feststellbar. Durch die Kombination des prä- und postnatalen Ultraschallscreenings, im Vergleich zum reinen pränatal-Screening, verbesserte sich die Sensitivität von 18,2% auf 84,8% bei nahezu gleich bleibender Spezifität. 31 (47%) der Kinder mit CAKUT erhielten eine weiterführende Diagnostik, Prophylaxe oder Therapie, 64,5% von ihnen wurden erstmalig durch das Ultraschallscreening zur U2 diagnostiziert. Diskussion: Der höchste Anteil an erkannten Fällen von CAKUT zeigte die Kombination aus prä- und postnatalem Ultraschallscreening, da 66% der obstruktiven Uropathien nur postpartal entdeckt wurden. Die Spezifität von 99,6 % und Sensitivität von 84,8% erlaubt die Diagnose einer CAKUT mit einem positiv prädiktiven Wert (PPV) von 88,8 % und den Ausschluss einer solchen Fehlbildung mit einem negativ prädiktiven Wert (NPV) von 99,4 %. Diese Vorhersagewerte sind für die gegebene Screening-Situation adäquat und unterstützen die Hypothese, dass ein flächendeckendes Ultraschallscreening in dieser Kombination ein positives Kosten-Nutzen-Verhältnis ergibt.
ZIEL: Vergleich der direkt gemessenen Gesamtkörperfettmasse (FM%) mit indirekten Methoden zur Bestimmung des Gesamtkörperfettes (body mass index standard deviation score (BMI-SDS)) und des zentralen Körperfettes (Taille-Höhe-Relation (THR); Taillenumfang (TU)) anhand der Vorhersage Adipositas assoziierter Risikofaktoren (RF) in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit hoher Prävalenz des Metabolischen Syndroms (MetS2/5). METHODEN: FM% (Dual X-ray Absorptiometrie), BMI-SDS, THR, TU und die RF Cholesterol, Triglyzeride, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, systolischer und diastolischer Blutdruck, Blutglukose, Alanin-Amino-Transferase (ALT) sowie Harnsäure wurden bei 117 übergewichtigen und adipösen deutschen Kindern und Jugendlichen bestimmt. ERGEBNISSE: In der Vorhersage eines Clusters aus RF sind FM%, BMI-SDS, THR und TU vergleichbar (Analyse der “area under receiver operating characteristic curves” zur Vorhersage von mindestens 2 von 5 Komponenten des MetS2/5). Durch die Messfunktionen des zentralen Körperfettes (THR, TU) wird mit Ausnahme der ALT ein größerer Anteil der Varianz der einzelnen RF erklärt als durch BMI-SDS oder FM% (einfache lineare Regression). Der TU erklärt für 4 von 9 RF den Hauptteil der Varianz. Er ist somit für die meisten RF ein stärkerer Prädiktor des Gesundheitsrisikos als FM%, BMI-SDS oder THR. Für etwa 1/3 der RF zeigt sich ein Vorteil in der gemeinsamen Verwendung von BMI-SDS und TU zur Abschätzung der Adipositas assoziierten Komorbidität (multiple Regression). Für die untersuchten 11- bis 16 jährige Mädchen und Jungen werden Grenzwerte für die Fettmessfunktionen vorgelegt, die sich an der Komorbidität orientieren. Für den BMI-SDS zeigt die untere und obere Grenze eine gute Übereinstimmung mit den von der International Obesity Task Force definierten Grenzen für Adipositas und extreme Adipositas. ZUSAMMENFASSUNG: Für ein “Screening” nach einem erhöhten Körperfett assoziierten Gesundheitsrisiko hat die direkt gemessene FM% keinen Vorteil gegenüber den anthropometrischen Methoden BMI-SDS, THR oder TU. Obwohl die Messmethoden zur Bestimmung des zentralen Körperfettes - besonders der TU –eine stärkere Vorhersagekraft für die Risikofaktoren als die Messmethoden des Gesamtkörperfettes zeigen, sind die Unterschiede gering und abhängig vom jeweiligen RF. Eine Kombination von BMI-SDS und TU scheint zur Abschätzung des Gesundheitsrisikos besonders geeignet.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Zusammenhänge zwischen Adipositas und maternalen Erkrankungen in der Schwangerschaft unter Berücksichtigung ausgewählter Einflussgrößen (Körpergewicht, Körperhöhe, Alter, Kinderzahl, Herkunftsland, Tätigkeit, Familienstatus, Vergleich zwischen neuen und alten Bundesländern) der Mütter für den Body-Mass-Index
Das Problem der Auswahl eines geeigneten Spenders für eine allogene Stammzelltransplantation mittels Testung auf HLA-Kompatibilität ist von enormer Bedeutung, da mit den „Antigen-Eigenschaften“ des Transplantates eine Reihe möglicher, gefürchteter Komplikationen, wie GvHD, Rezidive oder Abstoßungsreaktionen, einhergehen. Daneben wird der Einfluss weiterer Proteine außerhalb der Gene des MHC vermutet. Basierend auf Transplantationsstudien bei Erwachsenen untersuchten wir den IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus, den TGFbeta +861 T/C Polymorphismus im Intron 5 und den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus auf Assoziationen mit möglichen Verläufen von Stammzelltransplantationen bei Kindern. Für die Analysen standen uns DNA Proben und klinische Daten einer deutschlandweiten Spender/Empfängersammlung von AML(n=48) und ALL(n=114) Patienten zur Verfügung. Als Kontrollpopulation dienten die gesunden, unverwandten Spender. Die Genotypverteilung der Polymorphismen wurde mit der Methode der Polymerasekettenreaktion und anschließendem Restriktionsverdau typisiert und die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Chi- Quadrat Testes nach Pearson. Bezüglich des IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus ist der CC Genotyp in beiden Patientenkollektiven signifikant häufiger vertreten als in der Kontrollgruppe. Bei AML Patienten war der CC Genotyp außerdem mit einem Rezidiv und dem Versterben nach Rezidiv assoziiert. Bei ALL Patienten war der CC Genotyp mit einem „Increasing Mixed Chimerism“ (IncreasMC) nach der Transplantation signifikant assoziiert. Bezüglich des TGFbeta +861 T/C Polymorphismus konnte gezeigt werden, dass ALL Patienten, die an einer Infektion verstarben, überzufällig häufig mit dem Genotyp TT transplantiert wurden. Außerdem wurde deutlich, dass AML Patienten mit einem IncreasMC signifikant häufiger mit einem genotypisch ungleichen Spender transplantiert wurden und AML Patienten mit einer Kompletten Remission signifikant häufiger ein genoytpisch identisches Transplantat bekamen. Im Hinblick auf den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus zeigte sich, dass die AML Patienten, die an einer Infektion verstarben, signifikant häufiger heterozygot waren als alle anderen AML Patienten. Die Prüfung der HLA-Kompatibilität ist bei der Spenderauswahl das wesentliche Verfahren. Unsere Daten weisen darauf hin, dass auch andere Genregionen für die Kompatibilität eines Transplantates ausschlaggebend sein können. Bei der Spenderauswahl dürfte daher in Zukunft die Genotypisierung polymorpher Gene auch außerhalb der MHC-Region an Bedeutung gewinnen.
Ziel: Beurteilung der Hirnreifung bei Frühgeborenen am Termin mittels MRT Bildgebung und Korrelation zu peripartalen pathologischen Einflüssen. Methode: Auswertung von 160 MRTs in Bezug auf Gyrierung/Sulcierung und Myelinisierung anhand des v. d. Knaap Scores und McArdle Scores durch zwei für die Krankengeschichte verblindete Auswerter. Korrelierung zu prospektiv festgelegten systemischen und neurogischen Pathologien sowie zu Einflüssen der neonatologischen Intensivmedizin. Ergebnisse: Die Hirnentwicklung der 37-42 Schwangerschaftswoche ist unabhängig vom Geburtsalter. Langzeitige Beatmungstherapien (Intubation, CPAP) verzögern die Myelinisierung sowie die Reifung des Cortex in bestimmten Hirnregionen. Diskussion:Nicht alleine das Alter bei Geburt sondern auch intensivmedizinische Einflüsse und peripartale Pathologien beeinflussen die Hirnentwicklung Frühgeborener signifikant. Insbesondere respiratorische Probleme haben einen ungünstigen Einfluss auf die Hirnreifung.
Das Prostatakarzinom ist in den westlichen Ländern der häufigste Krebs des Mannes und verantwortlich für einen beträchtlichen Teil der von Krebs verursachten Todesfälle. Es ist in fortgeschrittenen Stadien einer Zytostatikatherapie nur schwer zugänglich, neue Therapieansätze sind deshalb notwendig. In dieser Hinsicht ist „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) ein aussichtsreicher Kandidat, da er selektiv toxisch auf Tumorzellen wirkt. Allerdings entfaltet TRAIL allein in vielen Tumorzellen keine ausreichende Wirkung. Die Beeinflussung intrazellulärer Resistenzfaktoren zur Sensibilisierung der Tumorzellen ist hier ein vielversprechender Ansatzpunkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die spezifische Herabregulation der Proteinkinase C(eta); in PC3-Prostatakarzinomzellen durch chimäre Zweitgenerations-Antisense-Oligonukleotide die zytotoxischen Effekte von TRAIL signifikant verstärkt. Nach „Knock-down“ der PKC(eta); zeigt sich ein deutlicher Anstieg der TRAIL-induzierten Apoptose-typischen Veränderungen, wie Caspase 3-Aktivierung und nukleosomale DNA-Fragmentierung. Außerdem kommt es zur Verstärkung der TRAIL-induzierten Störung des mitochondrialen Membranpotentials und einer erhöhten Cytochrom c-Freisetzung, was dafür spricht, dass die PKC(eta); innerhalb des Apoptosesignalweges oberhalb der Mitochondrien wirksam ist. Die PKC(eta); kann in Bezug auf TRAIL somit als ein bedeutender Resistenzfaktor in Prostatakarzinomzellen angesehen werden und ist damit ein vielversprechender Angriffspunkt zur Verstärkung der antineoplastischen Effekte von TRAIL. Im weiteren werden in dieser Arbeit mit Bcl-2 und Bcl-xL zwei bekannte antiapoptotische Proteine mit der Fragestellung untersucht, ob sie als Resistenzfaktoren in der TRAIL-induzierten Apoptose von PC3-Prostatakarzinomzellen eine wichtige Funktion besitzen. Gegen die Erwartungen hat der „Knock-down“ von Bcl-2 jedoch keinerlei Auswirkungen auf den TRAIL-induzierten Zelltod. Anders Bcl-xL: dessen Herabregulation führt zu einer signifikanten Verstärkung der Störung der Mitochondrienfunktion, der Caspase 9- und 3-Aktivitäten und des apoptotischen Zelltodes nach TRAIL-Behandlung. Die beiden Proteine scheinen in Prostatakarzinomzellen also unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den TRAIL-aktivierten Apoptoseweg zu haben, wobei Bcl-xL als vielversprechendes Zielmolekül zur Potenzierung der zytotoxischen Effekte von TRAIL genannt werden kann. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass PKC(eta); und Bcl-xL erfolgversprechende Zielmoleküle zur Verbesserung der Therapie des Prostatakarzinoms, vor allem im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung von TRAIL, darstellen.
Angeborene Fehlbildungen sind in Deutschland die zweithäufigste Ursache der Säuglingssterblichkeit und die häufigste Todesursache im Kindesalter. Dennoch existiert in Deutschland noch kein nationales flächendeckendes System zur Erfassung von Fehlbildungen. Ziel war der Aufbau eines Fehlbildungsregisters für das Bundesland Mecklenburg-Vorpommern. Die Ergebnisse beruhen auf einer 3-jährigen vollständigen Fehlbildungserfassung unter der Regie der Arbeitsgemeinschaft Neonatologie Mecklenburg-Vorpommern e.V. . Vom 01.01.2002-31.12.2004 wurden alle Lebendgeborenen, Totgeborenen, induzierten Aborte und Spontanaborte mit mindestens einer Majorfehlbildung erfasst. Neben angeborenen morphologischen Defekten wurden allgemeine Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Drogen, Medikamente, Konsanguinität)erfasst, aber auch Fehlbildungen in der Familienanamnese sowie Sensitivität pränataler Diagnostikverfahren, wie z.B. Sonografie und biochemische Serummarker. Weiter wurden die Faktoren mütterliches Gewicht, mütterliches und väterliches Alter und ethnische Aspekte dokumentiert. Erstmalig erfolgte eine Klassifikation der Fehlbildungsfälle nach Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht.
Die Neugeborenengelbsucht stellt eine typische Anpassungsstörung der frühen Postnatalperiode dar. Bilirubinbestimmungen zählen daher zu den am häufigsten durchgeführten Untersuchungen in der Neonatologie. Verschiedene Gerätetypen können dafür verwendet werden. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden neun häufig genutzte Geräte unter Routinebedingungen beurteilt. Ziel war es, eine Empfehlung für die Reihenfolge der Nutzung der Gerätetypen für Routine-Messungen zu geben. Mit drei Hautmessgeräten, drei nicht-chemisch photometrisch messenden Geräten ( darunter 2 Blutgas-Analysatoren) sowie drei Standardlaboranalysatoren wurden Parallelmessungen nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. 124 Blutproben von 122 Neugeborenen wurden untersucht. Alle drei Standardlaboranalysatoren korrelierten sehr hoch untereinander, so dass ihr Mittelwert als Referenzwert verwendet wurde. Die Korrelationskoeffizienten für die Hautmessgeräte lagen zwischen 0,961 und 0,966, für die nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte zwischen 0,980 und 0,994. Bland-Altman Graphiken zeigten eine sehr gute Korrelation im Vergleich zum Referenzwert für alle nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte. Die Hautmessgeräte und ein nicht-chemisch photometrisch messendes Gerät unterschätzten besonders die klinisch relevanten hohen Bilirubinkonzentrationen. In der Routineversorgung von Neugeborenen sollte als erste Methode zur Bilirubinbestimmung die Messung des transkutanen Bilirubins gewählt werden. Wenn das Hautmessgerät einen Wert über 200 µmol/l misst und eine Blutgas-Analyse aus anderen Gründen benötigt wird, sollte die Bilirubinbestimmung mit in die Messung eingeschlossen werden. Andernfalls sowie bei Bilirubinwerten der nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte über 250 µmol/l sollte eine Messung durch Standardlaboranalysatoren erfolgen.
Populationsbasierte Studie zu Prädispositionsfaktoren und Häufigkeit der Hüftgelenksdysplasie
(2006)
6.1 Zusammenfassung Ziel der prospektiven Dissertation war die Analyse von Korrelationen zwischen sonographischem Hüftbefund zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), familiärer Vorbelastung, Geschlecht und intrauterinem Lagetyp. Im Rahmen der Surveillance of Neonates in Pommerania (SNiP), einer populationsbasierten Studie zu Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren, wurden zwischen Mai 2002 und März 2004 insgesamt 2256 Neugeborene Kinder registriert (2030 termingeborene Kinder und 226 Frühgeborene Kinder). Davon erhielten 1053 Reifgeborene einen Hüftgelenksultraschall zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), sowie seit Oktober 2003 auch Frühgeborene (n=45) im korrigierten Alter von 4-5 Tagen. Die sonographische Einteilung der Befunde erfolgte nach Graf. Bei 4,9% der untersuchten Kinder wurde ein therapiepflichtiger Befund (ab Typ IIc und höher nach Graf) diagnostiziert. Bei 3,2% der Kinder fand sich ein einseitiger, bei 1,7 % ein beidseitiger pathologischer Befund. Die Analyse der Geschlechtsverteilung zeigte ein signifikant gehäuftes Auftreten bei Mädchen (6,5% w / 3,4% m, p <0,023). Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich betroffener Seite und intrauterinen Lagetyp. Analysen zur familiären Belastung wiesen eine nicht-signifikante mütterliche Prädisposition (p<0.083) aus. Signifikanter Risikofaktor für eine therapiepflichtige Hüftgelenksdysplasie ist das weibliche Geschlecht. Daneben findet sich intrafamiliär eine durch die Mutter vermittelte Prädisposition. Der frühzeitige Nachweis einer therapiepflichtigen Hüftdysplasie (zum Zeitpunkt U2) in Kenntnis relevanter Risikofaktoren erbringt möglicherweise einen prognostischen Vorteil für das Behandlungsergebnis. Prospektive Untersuchungen auf Basis größerer Fallzahlen sind erforderlich.
In dieser Studie wurden die Daten von 56 pädiatrischen Patienten mit schwerem Asthma bronchiale retrospektiv untersucht. In der Studiengruppe (n=27) waren zehn im Asthmaanfall verstorbene Kinder (F= fatal) und 17 im Anfall künstlich beatmete und überlebende Kinder (NF= near fatal) im Alter von 1 bis 17 Jahren. Diese beiden Untergruppen wurden miteinander und mit einer Kontrollgruppe (n=29) von schwer asthmakranken Kindern mit längerfristiger systemischer Steroidtherapie, die jedoch niemals im Asthmaanfall beatmet bzw. verstorben sind, verglichen. Es stellte sich die Frage, ob sich die Patienten durch genetisch bedingte und kaum veränderliche Merkmale unterscheiden, die bereits früh den Verlauf der Erkrankung vorhersagen lassen würden. Oder ob es beeinflussbare Faktoren sind, die zu den entscheidenden Unterschieden im Krankheitsverlauf der Patienten führen. Nach unseren Erkenntnissen gibt es keine genetisch festgelegten Phänotypen der asthmatischen Erkrankung. Wir fanden dagegen einige die Gruppen unterscheidende Faktoren, die beeinflussbar sind und zukünftig bei allen Patienten beachtet werden müssen. Glucocorticoidpflichtige Patienten ohne Beatmung unterschieden sich von verstorbenen und überlebenden beatmeten Patienten durch das häufigere Vorkommen von Asthma bronchiale in der Familie, geringeres Alter bei Krankheitsverschlechterung (Krise), früheren Therapiebeginn nach der Diagnostik, vermehrten Einsatz von inhalativen und systemischen Glucocorticosteroiden, Sensibilisierung gegen eine größere Zahl von Allergenen, bessere Compliance und häufigere Behandlung durch Spezialisten. Near-fatal Patienten sind Überlebende eines potentiell tödlichen Asthmaanfalls, die sich von den verstorbenen Kindern durch jüngeres Alter bei Diagnosestellung, einen langsameren Verlauf des akuten Asthmaanfalls und vermehrten Einsatz inhalativer Steroide unterscheiden. Auch die Suche nach Infektionen bei Verschlechterung der Symptome muss in vielen Fällen intensiviert werden.
Maligne Erkrankungen im Kindesalter haben eine hohe Ansprechrate auf eine Chemotherapie. Neben den Tumorzellen werden aber auch stets gesunde Zellen geschaedigt, z.B. Lymphozyten. Bei 64 Kindern mit maligner Erkrankung und erfolgter Chemotherapie werden Parameter des Immunsystems waerend und nach Chemotherapie erfasst und altersabhaengig sowie in Abhaengigkeit von der Therapiedauer analysiert.Ein halbes bis ein Jahr nach Therapieende haben sich alle Parameter normalisiert. Die laengste Erholungszeit benoetigen die T4 Lymphozyten. Signifikante Unterschiede in Abhaengigkeit vom Patientenalter bzw. der Therapiedauer treten nicht auf. Es werden nur wenige schwerwiegende Infektionen nach Therapieende beobachtet. Mit der Immunisierung der Patienten kann 1/2-1 Jahr nach Therapieende begonnen werden.
Das weltweit verbreitete HHV 7 erreicht bis ins Jugendalter Durchseuchungsraten um 80 %. Ein Teil der Bevölkerung kann sich noch im Erwachsenenalter infizieren. Der Primoinfektion folgt eine lebenslange latente Infektion mit der Möglichkeit einer Reaktivierung. Das HHV 7- Krankheitsspektrum ist bis auf eine Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung unbekannt. Patienten und Methoden: 551 Patienten (Alter 0-22 Jahre) mit einer akuten meist fieberhaften Erkrankung wurden auf eine HHV 7-Infektion hin untersucht (PCR, indirekter Immunfluoreszenztest). In 22 Fällen wurde eine aktive HHV 7-Infektion (14 Primoinfektion, 6 Reaktivierung, 2 nicht definierbare) nachgewiesen. Ergebnisse: Bei der HHV 7-Erkrankung wurden am häufigsten Fieber, Lymphknotenschwellungen und akute Entzündungen der oberen Atemwege beobachtet. Ein Exanthem trat bei knapp der Hälfte der Patienten auf. Seltener waren neurologische oder gastrointestinale Symptome. Das Krankheitsbild der Primoinfektion und der Reaktivierung unterschied sich nicht. Schlussfolgerung: 4 Verlaufsformen ließen sich differenzieren, dabei bestand ein Zusammenhang zwischen Alter bei HHV 7-Erkrankung und Krankheitsbild: 1.Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung (bei Kleinkindern), 2.Mononukleose-ähnliches Krankheitsbild (bei älteren Kindern), 3.neurologische Manifestation, 4.katarrhalischer Verlauf. Kombinationen zwischen den einzelnen Verlaufsformen sind möglich.
Ziel dieser Arbeit war es, den prognostischen Wert neonatal abgeleiteter FAEP für das Outcome im korrigierten Alter von 12-15 Monaten bei Früh- und Neugeborenen mit perinatalen Risikofaktoren zu ermitteln. Im Weiteren sollte die Beobachtung "besserer" neonataler FAEP bei Frühgeborenen unter 35 SSW mit späteren Entwicklungsstörungen überprüft werden. Von den 226 untersuchten Kindern zeigten 179 (79,2%) ein normales neuromotorisches Outcome mit 12 Monaten, 31 (13,7%) eine leichte bis mittelschwere ZKS und 16 (7,1%) eine schwere ZKS bis hin zu einer spastischen Bedrohung. Der Chiquadrat-Test zeigt für bestimmte klinische Parameter einen hoch signifikanten Zusammenhang (p<0,001) in Bezug auf die motorische Entwicklung mit 12 Monaten, anhand der Kontingenzkoeffizienten kann man in dieser Gruppe eine Wertung vornehmen: Die Entwicklung eines Hydrozephalus (0,533) hat die größte Aussagekraft auf die spätere motorische Entwicklung, vor dem motorischen Status mit 3 Monaten (0,451), den intracraniellen Hämorrhagien (0,408), dem Microcephalus (0,371), der Schwangerschaftsdauer (0,369), der periventrikulären Leukomalazie (0,337), dem Geburtsgewicht (0,325) und dem Auftreten cerebraler Krampfanfälle (0,287). Für die neuromotorische Prognose mit Hilfe der FAEPs läßt sich bei den reifen Neugeborenen ein grenzwertig signifikanter Zusammenhang (p=0,05) erkennen, bei den Frühgeborenen unter 35 SSW dagegen kann keine Prognose mit Hilfe der FAEPs gemacht werden. Abschließend wurde anhand von matched pairs die Interpeaklatenzen I-III und I-V verglichen. Dabei wurde jedem Kind aus der Gruppe mit pathologischer motorischer Entwicklung (MOT12-2) ein Partner mit gleicher Schwangerschaftsdauer, gleichem Alter bei FAEP-Ableitung und normaler Entwicklung (MOT12=0) zugeordnet. Hierbei trat zwar wiederum ein minimaler Trend zu kürzeren IPL auf, er erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.