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Until today, more than 17% of the population in Mecklenburg Western-Pomerania suffer from chronic kidney disease (CKD) which was revealed by the SHIP study (Study of Health in Pomerania). 20% of CKD cases can be traced back to glomerulopathies. One common characteristic of glomerulopathies is the morphologic change of the glomerular filtration barrier which consists of endothelial cells, the glomerular basement membrane and podocytes. Under healthy conditions, the foot processes of the podocytes interdigitate with the foot processes of the neighboring podocytes with a filtration slit in between. Apart from the slit membrane protein nephrin, typical adherens junction proteins like occludin or JAM-A are also expressed at this cell-cell junction. This junction is therefore considered to be a specialized type of adherens junction, necessary to maintain the size-selectivity of the filtration barrier. During podocyte injury, podocyte foot processes lose their characteristic morphology and the typical meandering filtration slit becomes linearized, a process which is described as foot process effacement.
Since morphological change is directly linked to change or loss of function, ultrastructural analysis of the foot processes is necessary for diagnostics and research. By using 3D-structured illumination microscopy (3D-SIM), we quantified these morphological changes as well as studied a possible biomarker, the tight junction protein claudin 5 (CLDN5). Our study showed a spatially restricted up-regulation of CLDN5 in effaced filtration slit areas in biopsies of patients suffering from minimal change disease (MCD), focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS) as well as in mice after NTS injection and in the uninephrectomy DOCA-salt mouse model. CLDN5/nephrin ratios of biopsies from patients with glomerulopathies and of tissue received from NTS-treated mice were significantly higher compared to controls. We found that in patients the CLDN5/nephrin ratios were negatively correlated with the filtration slit density. Since CLDN5 up-regulation was observed in several areas of high filtration slit density, we hypothesized that CDLN5 upregulation preceded visible foot process effacement. Taken together, we suggest that CLDN5 could be a helpful biomarker to identify an early change of the foot process morphology in addition to filtration slit density measurement. Additionally, correlation analysis of foot process effacement with patient data showed a significant negative correlation of the filtration slit density with proteinuria in MCD patients.
Im Jahr 2011 kam es in Deutschland von Anfang Mai bis Ende Juli zu einem großen
Ausbruch von Erkrankungsfällen des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) und
blutiger Diarrhöen durch Infektionen mit Escherichia coli des Serotyps O104:H4 [1].
Die während der Epidemie durch die DGfN erfassten Daten zu den erkrankten
Menschen und die bundesweit gesammelten Blutproben, die für diese Studie zur
Verfügung gestellt wurden, untersuchten wir hinsichtlich eines
neuroinflammatorischen Prozesses auf pro- und antiinflammatorische Zytokine bzw.
Entzündungsmediatoren. Des Weiteren wurde die Paraklinik der in dieser Studie
eingeschlossenen Patienten ausgewertet und verschiedene Therapieansätze und
deren Einfluss auf die Entzündungsmediatoren betrachtet. Dabei war die
neurologische Symptomatik das Unterscheidungsmerkmal der beiden Gruppen des
Studienkollektivs.
Abschließend führten wir nach 30 Monaten eine Follow-up-Untersuchung der an der
Universitätsmedizin Greifswald mittels Immunadsorption behandelten Patienten
durch.
Nach Auswertung der Ergebnisse kann konstatiert werden, dass das
Patientenkollektiv im Auftreten der Symptomatik, dem zeitlichen Verlauf und der
Häufigkeit, vor allem in Bezug auf die neurologische Symptomatik der von
Gesamtdeutschland ähnlich ist.
Paraklinisch fielen bei den Patienten mit neurologischer Symptomatik bei EHEC-HUS
signifikant höhere Kreatinin-Konzentrationen auf so wie im Verlauf signifikant höhere
maximale Kreatinin-Konzentrationen, was eine stärkere Beeinträchtigung der
Nierenfunktion bedeutet. Ebenfalls in der Gruppe der Patienten mit neurologischen
Symptomen konnte eine signifikant niedrigere Anzahl von Thrombozyten und eine
Tendenz in Bezug auf den niedrigsten Wert der Thrombozyten im Verlauf
nachgewiesen werden. Dies deutet auf einen schwerwiegenderen Verlauf des
hämolytisch-urämischen Syndroms hin.
Die Untersuchung der Entzündungsmediatoren IL-6, IL-17A, IL-10, CCL2/MCP-1,
CCL5/Human Rantes, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, sE-Selectin, MMP9
und TIMP1 sowie sTNFR1 erfolgte von Blutproben vor jeglicher Therapiemaßnahme
bzw. zum Aufnahmezeitpunkt. Es konnte bei keinem der Zytokine und Chemokine
ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen (EHEC-HUS mit vs.
ohne neurologische Symptome) ermittelt werden. Dennoch ließen sich teilweise
starke signifikante Korrelationen innerhalb der Gruppe der Patienten mit
neurologischen Symptomen nachweisen. Dies betraf vor allem Interleukine, was auf
einen neuroinflammatorischen Prozess hindeutet.
Zum Vergleich der Plasmapherese und der Immunadsorption als
Therapiemöglichkeit wurden einige der Entzündungsmediatoren im Verlauf von
Einzelfällen bestimmt. Dabei konnte für sTNFR1 die stärkste prozentuale Reduktion
durch die Plasmapheresebehandlung verzeichnet werden (58,4 %), während durch
die Immunadsorption nur um 0,9 % reduziert wurde. Insgesamt scheint die
Immunadsorption in der Reduktion der Entzündungsmediatoren effektiver zu sein als
die Plasmapherese. Den stärksten Effekt sahen wir bei der Reduktion von IL-6 um
90,8 % (Plasmapherese 14,6 %)
In der durchgeführten Follow-up-Untersuchung von fünf Greifswalder Patienten, die
mit Immunadsorption behandelt worden waren, zeigten sich keine höhergradigen
Residuen nach der schweren Erkrankung. Nephrologisch fiel bei allen Patienten eine
verminderte eGFR auf und bei drei Patienten zusätzlich eine Proteinurie, sodass es
sich hier um eine eingeschränkte Nierenfunktion Stadium CKD-G2 bzw. CKD-G2A2
handelt. Neurologisch bestanden vor allem leichte Residuen im Rahmen der Critical
Illnes-Polyneuropathie. Insgesamt konnten alle Patienten wieder in ihr normales
alltägliches Leben zurückkehren.