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(1) Background: Sepsis is a leading cause of death and a global public health problem. Accordingly, deciphering the underlying molecular mechanisms of this disease and the determinants of its morbidity and mortality is pivotal. This study examined the effect of the rs951818 SNP of the negative costimulatory lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) on sepsis mortality and disease severity. (2) Methods: 707 consecutive patients with sepsis were prospectively enrolled into the present study from three surgical ICUs at University Medical Center Goettingen. Both 28- and 90-day mortality were analyzed as the primary outcome, while parameters of disease severity served as secondary endpoints. (3) Results: In the Kaplan–Meier analysis LAG-3 rs951818 AA-homozygote patients showed a significantly lower 28-day mortality (17.3%) compared to carriers of the C-allele (23.7%, p = 0.0476). In addition, these patients more often received invasive mechanical ventilation (96%) during the course of disease than C-allele carriers (92%, p = 0.0466). (4) Conclusions: Genetic profiling of LAG-3 genetic variants alone or in combination with other genetic biomarkers may represent a promising approach for risk stratification of patients with sepsis. Patient-individual therapeutic targeting of immune checkpoints, such as LAG-3, may be a future component of sepsis therapy. Further detailed investigations in clinically relevant sepsis models are necessary.
Dem oxytozinergen System kommt eine Schlüsselrolle in der Regulation komplexen sozialen Verhaltens zu. Assoziationen von Polymorphismen im Oxytozinrezeptor-Gen mit Autismus- Spektrum-Störungen wurden bereits in früheren Studien beschrieben. Auch zu Intelligenz und „daily living skills“ wurden Assoziationen nachgewiesen. Möglicherweise könnten SNPs im OXTR-Gen auch psychologische Phänotypen wie Affekt, Einsamkeit, Paarbindung und Trennungsprozesse außerhalb der diagnostischen Kriterien der ASD beeinflussen. In dieser Arbeit wurde die Hypothese überprüft, dass die 3 SNPs im OXTR-Gen rs53576, rs2254298 und rs2228485 bei gesunden Probanden in einem Sub-sample der Study of Health in Pomerania (SHIP-Studie) Assoziationen sowohl mit positivem/negativem Affekt und emotionaler und sozialer Einsamkeit (285 Erwachsene) als auch mit Intelligenz (117 Heranwachsende) aufweisen. In der Gruppe der Erwachsenen konnte eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A- Genotyp und vermindertem positivem Affekt gezeigt werden. Dieser Effekt war lediglich auf die männlichen Erwachsenen zurückzuführen. Bei den Heranwachsenden fanden wir eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A-Genotyp und reduzierter non-verbaler Intelligenz. In der Haplotypen-Analyse (Haplotypen aus 3 Markern) zeigten sich signifikante Assoziationen für emotionale Einsamkeit: GGC vs. GGT (p <0,0001). Ebenso waren signifikante Unterschiede für negativen Affekt feststellbar: GGC vs. GGT (p <0,0001) sowie GAC vs. GGC (p = 0,0097). Für positiven Affekt zeigten sich ebenfalls signifikante Assoziationen: AGT vs. G** (p = 0,0012). Für Haplotypen mit einem „A“ in der ersten Position (AGC und AGT) fanden sich geringere Werte für positiven Affekt im Vergleich zu G-tragenden Haplotypen. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bekannte und schon früher mit sozial- kognitiven und affektiven Phänotypen assoziierte SNPs (rs53576, rs2254298 und rs2228485) des Oxytozinrezeptor-Gens mit Affekt, Einsamkeit und Intelligenz assoziiert waren. Die Ergebnisse waren nicht nur für einzelne SNPs, sondern auch in Haplotypen-Analyse nachweisbar. Die in Rede stehenden SNPs waren in früheren Studien mit Autismus- Spektrum-Störungen assoziiert. Die SNPs scheinen also nicht, oder nicht nur, die Vulnerabilität für distinkte Krankheitsentitäten wie ASD, sondern auch zugrundeliegende Endophänotypen bei Gesunden zu modulieren. Die Ergebnisse stützen die bisher vorliegenden Befunde über das OXTR-Gen und seine Rolle bei komplexem sozialem Verhalten. Die Entwicklung von OXTR-Liganden als Medikamente könnte eine zukünftige Strategie für die Therapie affektiver Defizite und ASD darstellen.