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Microbial infections can be either caused by a single species or complex multi-species consortia. One of the most prominent opportunistic human pathogens leading to mono- or mixed-species infections is the Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa. Understanding the molecular basis of its adaptation to infection-related stresses is an essential prerequisite for the prevention and treatment of P. aeruginosa infections. We therefore employed state-of-the-art proteomics approaches to elucidate the molecular adaptation mechanisms of P. aeruginosa to infection-related conditions. Moreover, structure, function and interaction of complex microbial consortia containing P. aeruginosa and causing catheter-associated urinary tract infections were investigated by metaproteomics analyses. Our investigations revealed that the adaptation of P. aeruginosa during infection is either based on gene expression changes caused by environmental signal integration or by gene mutations leading to a selective advantage in a particular host environment. In study I, investigating the proteome response of P. aeruginosa biofilms to the clinical relevant antibiotic ciprofloxacin, global changes in the protein profile were observed. Ciprofloxacin induced the expression of proteins involved in the Lex-induced SOS-response, drug efflux pumps and gene products of the ciprofloxacin-responsive prophage cluster and repressed the expression of porins and DNA-binding proteins. In study II the transcriptome and proteome of two clonal P. aeruginosa lineages during long-term colonization of cystic fibrosis (CF) patient’s lungs were analyzed. Point mutations in global regulator genes, i.e. retS, gacS, and gacA, were identified by genomic sequencing. Inactivation of RetS, found two years after the initial colonization, induced the expression of genes involved in chronic infections and coding for the type 6-secretion system (T6SS). Additional mutations in the GacS/GacA two-component regulatory system (TCS) were found to repress the expression of T6SS proteins and to induce the expression of proteins belonging to the type 3-secretion system (T3SS). In study III we elucidated the niche-specific adaptation of P. aeruginosa isolates from different infection sites by investigating their protein expression patterns and glucose metabolic fluxes. We could show that isolates from the urinary tract express a higher amount of proteins involved in the acquisition of micronutrients (i.e. iron) and carbohydrates compared to isolates from the CF lung. In study IV 16S rDNA sequencing and metaproteomics were employed to demonstrate that the investigated CAUTI-related biofilms consisted of two to five different species with one or two species dominating the mixed community. Following this line of research, we investigated in study V structure and function of a biofilm of a long-term catheterized patient, which was predominantly composed of P. aeruginosa and Morganella morganii, but also contained a minor proportion of the obligate anaerobe Bacteroides sp.. The comparison of in vivo and in vitro protein expression profiles of P. aeruginosa and M. morganii indicated that iron and carbohydrates are the major growth-limiting factors in the bladder. These results indicate different nutritional strategies of the two pathogens in the bladder environment. A comparison of urinary protein profiles of healthy persons and catheterized patients suggested that the human innate immune system is induced by CAUTIs. Moreover, numerous proteins involved in nutritional immunity, e.g. iron-, calcium- and magnesium-binding proteins, were found to be more abundant in the urine of catheterized patients. A follow-up (meta)proteomics study (study VI) aiming at the elucidation of interspecies interactions during multi-species infections indicated that the urease-positive uropathogen Proteus mirabilis induces the precipitation of metal ions by urine alkalization and thereby limits the availability of these important micronutrients for other co-infecting bacteria. This limitation seems to be sensed by the P. aeruginosa PhoP-PhoQ two-component system (TCS) leading to an increased resistance to antimicrobial peptides and biofilm-forming capacity of the pathogen. Also during co-cultivation of P. aeruginosa with Staphylococcus aureus a slight increase in the expression of the PhoP-PhoQ TCS and the alkaline protease could be observed (study VII). In study VIII a combined metagenomics and metaproteomics approach was employed to investigate structure and function of the lichen Lobaria pulmonaria, a complex consortium consisting of a fungus, an algal partner, cyanobacteria, and a highly diverse bacterial microbiome. The results presented in this work contribute to a better understanding of the manifold and complex bacterial adaptation mechanisms to infection-related and environmental stress and thereby foster the development of novel treatment and prevention strategies.
Background: Robotic-assisted laparoscopy (RAL) is being widely accepted in the field of urology as a replacement for conventional laparoscopy (CL). Nevertheless, the process of its integration in clinical routines has been rather spontaneous. Objective: To determine the prevalence of robotic systems (RS) in urological clinics in Germany, Austria and Switzerland, the acceptance of RAL among urologists as a replacement for CL and its current use for 25 different urological indications. Materials and Methods: To elucidate the practice patterns of RAL, a survey at hospitals in Germany, Austria and Switzerland was conducted. All surgically active urology departments in Germany (303), Austria (37) and Switzerland (84) received a questionnaire with questions related to the one-year period prior to the survey. Results: The response rate was 63%. Among the participants, 43% were universities, 45% were tertiary care centres, and 8% were secondary care hospitals. A total of 60 RS (Germany 35, Austria 8, Switzerland 17) were available, and the majority (68%) were operated under public ownership. The perception of RAL and the anticipated superiority of RAL significantly differed between robotic and non-robotic surgeons. For only two urologic indications were more than 50% of the procedures performed using RAL: pyeloplasty (58%) and transperitoneal radical prostatectomy (75%). On average, 35% of robotic surgeons and only 14% of non-robotic surgeons anticipated RAL superiority in some of the 25 indications. Conclusions: This survey provides a detailed insight into RAL implementation in Germany, Austria and Switzerland. RAL is currently limited to a few urological indications with a small number of high-volume robotic centres. These results might suggest that a saturation of clinics using RS has been achieved but that the existing robotic capacities are being utilized ineffectively. The possible reasons for this finding are discussed, and certain strategies to solve these problems are offered.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterised by an extremely poor overall survival (OS) compared to other solid tumours. As the incidence of the disease is rising and the treatment options are limited, PDAC is projected to be the 2nd leading cause of cancer-related deaths in the United States by 2030. A majority of patients are not eligible for curative resection at the time of diagnosis, and those that are resected will often relapse within the first few years after surgery. Summary: Until recently, the nucleoside analogue gemcitabine has been the standard of care for patients with non-resectable PDAC with only marginal effects on OS. In 2011, the gemcitabine-free FOLFIRINOX regimen (folinic acid, fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin) showed a significant survival advantage for patients with metastatic PDAC in a phase III trial. In 2013, the Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Trial phase III trial with nano-formulated albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) in combination with gemcitabine also resulted in a significant survival extension compared to gemcitabine monotherapy. However, both intensified therapy regimens show a broad spectrum of side effects and patients need to be carefully selected for the most appropriate protocol. Key Message: In this study, recent advances in the chemotherapeutic options available to treat metastatic PDAC and their implications for today's treatment choices are reviewed.
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Although End Stage Renal Disease (ESRD) is a disease of increasing epidemiological relevance very little is known about the cost of providing the respective dialysis services in Tanzania. This study analyses the cost of outpatient dialysis at Muhimbili National Hospital (MNH) in Tanzania in the year 2014 in order to address the question weather or not dialysis treatment should be a priority intervention in a poor resource country like Tanzania. Cost analyses were performed based on the provider’s perspective including only direct costs of dialysis treatment. Cost of drugs and consumables were obtained from the price list of Medical Stores Department in Tanzania. Overhead were collected from the respective departments and allocated to the final cost centres through step down approach. The results indicates that MNH performs on average 442 hemodialyses per month (34 patients, with three sessions per week) with a personnel placement of 20 nurses, four nephrologists, eight registrars, one nutritionist, two biomedical engineers, four health attendants and nine dialysis machines. The respective average unit cost per haemodialysis is 175.91 US$. Consequently, an average patient requiring three dialyses per week (i.e. 156 dialyses per year) will cause annual costs of 27,441.95 US$. The annual cost of dialysis is enormous for a least developed country like Tanzania where resources and technology are rather limited. Infectious diseases (such as malaria and tuberculosis) are the major health problems. Therefore, from the economic point of view, it seems rational to allocate health care budgets towards diseases that are curable, have higher cost- effectiveness and cater for the majority of the population. However, before a final decision on allocation of budget towards dialysis is made, all efforts that could improve technical efficiency and reduce the costs of materials in Tanzania must be invested. For instance, reducing the nursing time per dialysis.
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
A slice is an intersection of a hyperplane and a self-similar set. The main purpose of this work is the mathematical description of slices. A suitable tool to describe slices are branching dynamical systems. Such systems are a generalisation of ordinary discrete dynamical systems for multivalued maps. Simple examples are systems arising from Bernoulli convolutions and beta-representations. The connection between orbits of branching dynamical systems and slices is demsonstrated and conditions are derived under which the geometry of a slice can be computed. A number of interesting 2-d and 3-d slices through 3-d and 4-d fractals is discussed.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
All-embracing human activities have transformed one-third to one-half of the Earth’s land surface. There is a strong correlation of human well-being with ecosystem function, including poverty alleviation programs as well as enhancements of the health sector. To assess and evaluate the progress and outcome of initiatives stringent periodic observation is necessary. The presented approach combines the strengths of remote sensing and GIS analysis with social research applications. The Bach Ma National Park as an area under investigation was designated as protected area in 1991 and extended in 2008. The national park is uninhabited, but in the surrounding buffer zones approximately 62000 to 79000 people live in rural areas and in mostly impoverished conditions. The comprehensive nature conservation efforts of the Vietnamese Government during the last two decades has led to growing forest coverage of both plantation and natural forests. Nevertheless, the decreasing biodiversity and ongoing illegal logging and hunting activities in the national park are seen as major threats to conservation initiatives in the future. The remote sensing component consists of an analysis of a time series of Landsat images with seven steps ranging from 1973 to 2010. The resulting land cover analysis had 13 different classes. The accuracy assessment revealed an overall accuracy ranging from 84 to 90%. The basis for the second monitoring component was the Landsat images. A total of 25 different landscape metrics on the landscape, class, and patch level were calculated by FRAGSTATS. The third monitoring component is itself divided into two parts. This part consists of a qualitative social research study with 26 expert interviews. The second part consists of 61 standardized questionnaires and an evaluation by SPSS. The assessment reveals a more or less stable forest cover, but with a considerable degradation process during the last four decades. Urban areas outside of the national park have increased in size considerably. For dense and medium forest patches an increasing fragmentation and isolation of patches was observed. Patches of natural forests and habitats of thousands of species have declined dramatically, a trend that is related to a decreasing core area characterised by its undisturbed conditions. The Landsat images and landscape metrics reveal the major differences between the national park and surrounding areas. Despite extensive alterations near the border, remaining forest patches in the national park are still bigger and less fragmented. Nevertheless, the third monitoring component revealed undiscovered changes in the forest beyond the possibilities of used images and metrics. It includes illegal logging and hunting activities. Non-timber forest products are similar to faunistic species collected for both the subsistence of the local residents and associated markets as important sources of income. Based on this bisection, local residents as well as certain strangers are responsible for the activities in the forest. The plan of national park management is to intensify existing monitoring and patrolling in the forest to limit the exploitation and impact in relevant zones. Furthermore, the importance of a network of protected areas has attracted increasing attention. The assessment of the questionnaires reveals that deforestation and also reforestation were the key aspects of historical land cover change. Additionally, for the local residents the conversion of forests into arable land as income alternative is of major importance. Capacity development is not only one priority of the Bach Ma management but also of the international community for all of Vietnam. The tourism industry, one of the most promising opportunities of recent years, stands to support both national park management as well as the local residents. For local residents the extraction of non-timber forest products is an essential portion of the income. The current pilot policy 126/QD-TTg in the extension zone of the national park and research on an appropriate sharing mechanism is of the utmost importance. The established and presented monitoring components are cost-effective and can be used to regularly assess the land cover change of a protected area. They can be implemented together or individually into existing monitoring schemes. A smart combination of pre-existing datasets is necessary to overcome the inconsequential amount of money for monitoring procedures. Supplemented by socio-economic monitoring and the demands as well as impacts of human activity need to be integrated. These extensive requirements for prospective monitoring are only feasible with comprehensive and reliable collaborations.
Compared to gun control legislation in Germany, which is supposed to be one of the most stringent in Europe, gun control legislation in Vietnam is by far stricter. Private possession of guns is not possible in Vietnam. One key point in the German weapons act is the allowance for certain facilitations for airguns that impart kinetic energy of less than 7.5 J to the projectile. These airguns are freely available for purchase by persons 18 years of age or older. The 7.5 J limit is applied to airguns without further efinition of projectile characteristics like projectile head, projectile shape or projectile mass. In the course of a possible relaxation of gun control and facilitation of private gun ownership (especially of airguns) in Vietnam, an implementation of a kinetic energy limit, similar to the German 7.5 J limit, is conceivable. It was the aim of this cumulative doctoral thesis to investigate if this energy limit was a sufficient threshold to estimate the dangerousness of a weapon or projectile, especially in cases where the characteristics of the projectiles are fundamentally different from the “standard” projectiles which were basis for the implementation of this energy threshold in the German weapons act in 1968. The first study investigated basic ballistic parameters of plastic-sleeved composite projectiles in comparison to standard diabolo pellets. Although overall results were inconsistent, for some projectile–weapon combinations (particularly for spring-piston air guns), a significant change of the kinetic energy (− 53 up to + 48 %) to the reference projectile was observed. For some projectile types the legal limit of 7.5 J was exceeded by far. The second study focused on an uncommon discarding sabot airgun projectile (SUSSEX SABO). It was demonstrated, that the sabot principle works properly in high power airguns (E > 17 J), but separation of the core projectile from the sabot cup was also observed in mid- (E = 12.5 J) and low-energy (E < 7.5 J) airguns. While muzzle velocity and kinetic energy values of discarded sabot projectiles are comparable to conventional diabolo pellets, energy density (ED) and penetration capacity are significantly higher. Finally, the ballistic performance of a carbon dioxide-actuated arrow pistol (Arcus Arrowstar) was investigated. Compared to conventional diabolo pellets of a similar kinetic energy level, the penetration depth of this arrow projectile was increased by approximately 35 %. This high penetration capacity was mainly caused by the uncommon projectile characteristics (high cross-sectional density q and pointed arrow head). The findings of this work reveal that special projectile types, like the plastic-sleeved composite pellets, might substantially increase the muzzle energy of airguns. Other uncommon projectile types (like the SUSSEX SABO projectile or the Arcus Arrowstar projectile) exert a higher penetration capacity whereas kinetic energy is similar to standard diabolo pellets and is still beneath the legal limit. For these uncommon projectile types, the 7.5 J limit implemented in the German weapons act is not a sufficient threshold. As demonstrated, next to kinetic energy E and energy density ED, the characteristics of the projectile influence their ballistic parameters. So it is strongly recommended to specify legal kinetic energy limits in gun control legislation in greater detail. The design characteristics of the projectiles (cross-sectional density q and design of the projectile head) should be appropriately taken into consideration.
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Telemedicine at the Emergency Site – Evaluated by emergency team members in simulated scenarios
(2015)
The hypothesis of this study states that emergency medicine can benefit from telemedicine, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor. The hypothesis was semi-qualitatively evaluated in accordance with the protocol of the EU project in the setting of a medical simulation centre. Paramedics encountered simulated standardized emergency case scenarios, connected for teleconsultation and telementoring with emergency doctors by video and audio link through a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera. Paramedics and emergency doctors regarded the simulated scenarios as realistic and relevant and took the simulation seriously. Thus,the following conclusions can be drawn: 1.) Emergency team members encounter situations at the emergency site, in which they would like to get help by a more experienced colleague, especially help with diagnostics and treatment. 2.) The telemedical contact to an emergency doctor makes paramedics feel confirmed in their work, more secure, even in legal aspects. Paramedics do not feel controlled by telemedicine or like a puppet on a string. Their relationship to the patient is not mainly deranged or interfered by the doctor and their course of action is not mainly disrupted. The tele-emergency doctors do not feel like puppet masters and continue feeling as doctors and do not perceive themselves as interferer within the emergency team. 3.) Emergency team members call for a telemedical system providing transmission of vital signs as well as audio- and video-connection. 4.) The LiveCity camera is an effective telemedical tool. The audio quality is good and the orientation on the screen is easy. Paramedics state, that filming the emergency site is easy, does not restrict the field of vision and paramedics can communicate the emergency doctors everything they want to show and tell. Thus the emergency doctors get additional information. While the LiveCity camera is mostly perceived as not too heavy, the LiveCity camera is not easy to operate, very failure-prone and can derange the communication among team members at the emergency site. Nevertheless, the LiveCity camera is not perceived as an additional burden. 5.) Telemedicine is predominantly and largely appreciated by the members of the emergency team. Connecting the tele-emergency doctor to the remote paramedics leads to a perceived faster start of the therapy and is considered as helpful, improving the situation and the quality of patient care. The adherence to medical guidelines and therefore the quality increased, when the paramedics were connected to an emergency doctor through the telemedicine connection. In general, the quality of diagnostics, the correctness of diagnosis and the quality of therapy were rated higher. The majority of paramedics would call a tele-emergency doctor in cases, they wouldn´t normally activate medical support. The emergency team members largely agree in perceiving the tele-emergency doctor system as useful, and they can imagine, working in a tele-emergency system. As a conclusion, the general hypothesis of this study is mainly and in many items supported: Emergency medicine benefits from telemedical support via video- and audio link as studied here with a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Um eine Investition erfolgreich durchführen zu können, ist in die vorhergehende Planung der Investition die Besteuerung der Investition und/oder des Investors einzubeziehen. Diese Schrift behandelt zunächst die betriebswirtschaftlichen Grundlagen einer Investition und die Ermittlung der Vorteilhaftigkeit von Investitionen unter den Bedingungen des vollkommenen und unvollkommenen Kapitalmarktes. In den weiteren Schritten werden dann die Auswirkungen zunächst der Ertrags- und dann der Umsatzbesteuerung separat auf die Vorteilhaftigkeit von Investitionen untersucht. Dabei werden die Wirk-Effekte der Steuerarten auf die Investition und die Bedingungen, unter denen diese Effekte auftreten, dargestellt. Auch hier finden die Untersuchungen sowohl unter den Bedingungen des vollkommenen als auch des unvollkommenen Kapitalmarktes mit den in der Praxis bewährten dynamischen Rechenmethoden wie dem Kapitalwertverfahren bzw. Endwertmethode (VOFI) statt. Im Abschluss der Schrift wird anhand einer Fallstudie die Beeinflussung der Vorteil-haftigkeit von Investition durch beide Steuerarten untersucht und dabei auch auf die Wechselwirkungen der Ertrags- und Umsatzbesteuerung untereinander eingegangen.
Im Fokus der dieser Arbeit zugrundeliegenden Untersuchung steht die Entwicklung von Schülern, deren Erleben von bzw. Aufwachsen in der Ganztagsschule2 über acht Jahre hinweg (Klasse 5 bis nach dem Abitur) im Zwei-Jahres-Rhythmus erhoben und ausgewertet wurde. Der Datensatz basiert auf vier Fragebogenerhebungen während und einer abschließenden Interviewbefragung nach Beendigung der Schulzeit. Als forschungsmethodischer Anknüpfungspunkt und Datengrundlage dient die Studie der Forschungsgruppe „Schulentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern“ (FoSE). Eine wichtige Vergleichsbasis bieten zudem die Ergebnisse der Studie zur Entwicklung der Ganztagsschule (StEG). Unter Heranziehung und Modifizierung des Pekrunschen Rahmenmodells zur Persönlichkeitsentwicklung von Schülern (1991) und dem Dimensionenmodell der Ganztagsschule von Prüß (2009) werden die Erkenntnisse aus den wissenschaftlichen Diskursen zur Schülerbiographie und zur Ganztagsschule verortet und mit den eigenen Untersuchungsergebnissen in Beziehung gesetzt. Es wird untersucht, inwieweit sich der Ganztagsschulbesuch auf die Entwicklung von jungen Menschen auswirkt und wie diese den Besuch sowie seine Wirkung zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Schullaufbahn bewerten. Ebenso war von Interesse, inwiefern sich durch die aktive Mitgestaltung und Partizipation an der schulischen Umwelt sowie dem Nutzungsverhalten bezüglich der Ganztagsangebote, Chancen und Impulse für den jeweiligen Bildungsweg der (ehemaligen) Schüler ergeben haben und welche Rolle die Familie in diesem Entwicklungsabschnitt einnimmt. Einen besonderen Schwerpunkt stellt dabei die retrospektive Betrachtung der Schulzeit nach dem Abitur, insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für die eigene Persönlichkeitsentwicklung, dar.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Die vorliegende Dissertation widmete sich der Entwicklung und Validierung einer deutschsprachigen Commitment-Skala. Grundlage hierfür bildeten die Rekonzeptualisierung von Commitment als willentliche Bindung, die sich durch Zusicherung und Verantwortlichkeit gegenüber einem Bindungsziel auszeichnet (Klein, Molloy & Brinsfield, 2012) sowie die dazugehörige Skala (Klein, Cooper, Molloy & Swanson, 2014). Ziel dieser Arbeit war eine Skala, welche so, wie die Commitment-Skala von Klein et al. (2014), (1) vier Items umfasst, (2) eindimensional ist und (3) unabhängig vom Bindungsziel eingesetzt werden kann. Die Entwicklung erfolgte in aufeinander aufbauenden Teilschritten. Ausgangspunkt war ein aus verschiedenen Quellen (Übersetzungen der US-amerikanischen Items, Interviews mit Arbeitnehmern, Items bestehender Skalen, Deduktionen aus der Commitment-Definition) zusammengestellter Itempool, der in mehreren empirischen Untersuchungen sukzessive reduziert wurde. Die finalen Entwicklungsschritte, eine qualitative Untersuchung zum Itemverständnis von Arbeitnehmern (Untersuchung 1) und eine darauf aufbauende quantitative Untersuchung zur Itemselektion (Untersuchung 2), werden in der Dissertation umfassend berichtet. Die resultierende Skala ist Gegenstand einer weiteren quantitativen Untersuchung, in welcher erste empirische Belege für deren Konstruktvalidität (z. B. nomologische Validität, konvergente und divergente Validität) gesammelt wurden (Untersuchung 3). Die vier Items der deutschen Commitment-Skala bilden jeweils ein Merkmal des Konstrukts ab. Im Kontrast zur US-amerikanischen Skala (Klein et al., 2014) kann das Konstrukt für den deutschen Sprachraum nämlich nicht durch einen bestimmten Begriff operationalisiert werden. Die vier deutschen Items lauten: 1) „Wie verbunden fühlen Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“; 2) „Wie wichtig nehmen Sie [Ihr/das/dieses Bindungsziel]?“; 3) „Wie stark haben Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel] verschrieben?“; 4) „Wie verantwortlich fühlen Sie sich gegenüber [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“. Die Skala wird mit dem Akronym KUTG bezeichnet, welches die Merkmale der Skala widerspiegelt. Der Buchstabe K kennzeichnet, dass die Skala auf den Arbeiten von Klein et al. (2012, 2014) basiert. Ihre Commitment-Definition wird durch die Items 3 (willentliche Zusicherung) sowie die Item 2 und 4 (Verantwortlichkeit) abgebildet. Der Buchstabe U kennzeichnet die Unidimensionalität der Skala. Die quantitativen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Skalenitems keine Merkmale anderer, von Commitment abzugrenzender Konstrukte (z. B. Identifikation, Verhalten) abbilden. Das T bringt den von Klein et al. (2012) postulierten, allgemeinen Gültigkeitsbereich (engl. target-free) von Commitment zum Ausdruck, der sich in der Skala widerspiegeln soll. In dieser Arbeit wurde die Validität der KUTG für die Organisation, das Team und den Vorgesetzten als Bindungsziele eines Commitments gestützt, wobei sie sich als metrisch invariant erwies. G steht für German und verdeutlicht, dass die Verbundenheit mit dem Bindungsziel, welche durch Item 1 abgebildet wird, ein deutsches Merkmal von Commitment ist. Ausgehend von ihrer begrifflichen Bedeutung äußert sich die Verbundenheit im Erleben von Nähe zum Bindungsziel, die durch positiven Affekt begleitet ist. Da der Affekt nach Klein et al. (2012) zu den Einflussfaktoren von Commitment zählt, ist anzunehmen, dass im deutschen Sprachraum weniger präzise zwischen dem Erleben der Bindung und der positiv affektiven Bewertung des Bindungsziels differenziert wird als im US-amerikanischen Raum. Aus den Merkmalen der KUTG resultieren verschiedene methodologische und praktische Vorteile für Forschung und Praxis, weshalb die KUTG einem Einsatz anderer Commitment-Skalen vorzuziehen ist. Sie ermöglicht bspw. weniger konfundierte und ökonomischere Messungen und ist zudem flexibel für das jeweilig interessierende Bindungsziel einsetzbar.
Ist die Stadtbaugeschichte Berlins bereits in vielen Facetten untersucht worden, so standen die Randbezirke, insbesondere im ehemaligen Ostteil der Stadt, bisher nicht im Fokus bauhistorischer Analysen. Diese Arbeit lenkt den Blick erstmals auf zwei dieser Randbezirke, die 1920 gegründeten nordöstlichen Verwaltungsbezirke Weißensee und Pankow, die mit ihrer heterogenen Bebauung aus urbanen Stadträumen, kleinstädtischen Siedlungsgebieten und dörflichen Gemeinden noch heute in besonderer Weise die verschiedenen Suburbanisierungsphasen seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts an der Peripherie der stetig wachsenden Metropole Berlin erkennen lassen. Eingebettet in internationale städtebaulich-architektonische Diskurse des späten 19. und des 20. Jahrhunderts einerseits, wie auch in die politische, wirtschaftliche, soziale und bauplanerische Entwicklung der Gesamtstadt Berlin andererseits werden die urbanen Besonderheiten der Bezirke Weißensee und Pankow zwischen 1870 und 1970 erstmals zusammenhängend dargestellt. Dabei wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Suburbanisierung im Spannungsfeld zwischen planmäßiger Stadterweiterung auf der einen und unkoordinierter, sogenannter wilder Siedlungstätigkeit auf der anderen Seite vollzog, vor dem Hintergrund einer hier seit den 1870er Jahren intensiv betriebenen Rieselwirtschaft, die eine großflächige Erschließung und Bebauung des Berliner Nordostraumes lange Zeit verhinderte. Erst mit der schrittweisen Aufhebung der Rieselfelder setzte ab den 1970er Jahren eine zweite Phase der Stadterweiterung im Nordosten Berlins ein, die, bis in die Gegenwart hineinreichend, ausblickend skizziert wird. Drei Aspekte stehen im Fokus der bauhistorischen Untersuchung zwischen 1870 und 1970. Zunächst werden bedeutende realisierte wie auch unrealisiert gebliebene Architekturbeispiele der Bezirke Weißensee und Pankow dokumentiert. Den Schwerpunkt bildet der Wohnungsbau, dessen Entwicklung nachvollzogen wird von der Entstehung erster Villenkolonien und Mietshausviertel Ende des 19. Jahrhunderts, über den sozialen Wohnungsbau der 1920er Jahre, die Bauplanungen im Zuge der Umgestaltung Berlins zur ‚Welthauptstadt Germania‘ unter den Nationalsozialisten in den 1930er Jahren bis hin zum frühen industriellen Bauen der 1950er und 1960er Jahre im Rahmen des unter sozialistischen Vorzeichen stehenden Wiederaufbaus Ost-Berlins zur Hauptstadt der Deutschen Demokratischen Republik. Daneben werden auch im Untersuchungsgebiet entstandene Verwaltungseinrichtungen, Schulen, Sozial- und Gesundheitsbauten, Sport- und Unterhaltungsstätten sowie die Grundzüge der Grünplanung in einem Überblick zusammengetragen. Zweitens wirft die Untersuchung einen näheren Blick auf die Akteure, welche die Stadterweiterungen im Nordosten Berlins maßgeblich initiiert und durchgeführt haben. Die Strukturen und Kompetenzen der sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts in beiden Bezirken konstituierenden kommunalen Bauverwaltungen, die Bedeutung der lokalen Terraingesellschaften und Wohnungsbauunternehmen – wie die 1919 gegründete Pankower Heimstätten-Gesellschaft mbH – sowie biografische Hintergründe wichtiger hier tätiger, jedoch heute kaum mehr bekannter Architekten und Baubeamter – wie Gemeidebaurat Carl Fenten, Magistratsbaurat Reinhold Mittmann oder die Stadtbezirksarchitektin Ludmilla Herzenstein – werden herausgearbeitet. Drittens wird der Frage nachgegangen, inwiefern im polyzentralen Gefüge Berlins sich auch im Nordosten der Stadt städtebaulich-gesellschaftliche Zentren herausgebildet haben oder diese geplant wurden. Der Bogen spannt sich vom reformorientierten ‚Kommunalen Forum‘ in Weißensee, das zu Beginn den 20. Jahrhunderts vor allem besserverdienende Bürger in die finanzschwache Berliner Vorortgemeinde locken sollte, bis hin zum bezirksüberspannenden und auf gleiche Versorgung aller Bevölkerungsschichten abzielenden, hierarchischen Konzept aus Stadtbezirks-, Wohnbezirks- und Wohnkomplexzentren der 1950er und 1960er Jahre, welches aufgrund mangelnder Ressourcen in der Bauwirtschaft der DDR über das Planungsstadium jedoch kaum hinauskam. Auf besondere bauliche Werte am nordöstlichen Berliner Stadtrand aufmerksam zu machen, dabei Kontinuitäten und Brüche der Baugeschichte der Bezirke Weißensee und Pankow über einen Zeitraum von 100 Jahren hinweg nachzuvollziehen, aber auch denkmalpflegerische Herausforderungen und strukturelle Probleme des Nordostraumes in Hinblick auf die in jüngster Zeit wieder stark wachsende Gesamtstadt Berlin aufzuzeigen ist das Anliegen dieser Arbeit.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenüber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenüber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
SHIP-Trend ist eine eigenständige populationsbasierte, epidemiologische Kohortenstudie im Rahmen der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP). 4.420 Probanden aus dem Raum Vorpommern wurden hierfür einer umfangreichen körperlichen Untersuchung inklusive einer Fundusfotografie unterzogen. Von 3.218 Probanden lagen im Ergebnis digital auswertbare Fundusfotografien in der erforderlichen hohen Abbildungsqualität vor. Mit den darauf spezialisierten Computerprogrammen „Visualis 2.62“ und „VesselMap 3“ von IMEDOS Systems UG, Jena konnte eine Auswertung dieser Fundusfotografien erfolgen. Anhand der ermittelten Ergebnisse zur statischen Analyse der Netzhautgefäße des Sehorgans sollte der Einfluss des Diabetes mellitus auf die retinale Mikrostrombahn analysiert werden. Mittels der speziellen Software konnte für jede digitale Fundusfotografie bei der statischen Gefäßanalyse (SVA) das Arterienäquivalent (CRAE), das Venenäquivalent (CRVE) sowie die arterio-venöse Ratio (AVR) bestimmt werden. Diese Parameter wurden an Hand der auf der Fundusfotografie markierten Arterien und Venen - nach den von Parr und Hubbard erstmalig vorgestellten Formeln - berechnet. Für die untersuchte Population konnte nachgewiesen werden, dass Männer im Vergleich zu Frauen statistisch signifikant häufiger eine niedrige AVR aufweisen. Dabei steigt im höheren Alter die AVR an und das CRVE nimmt ab. Einen statistisch signifikanten Einfluss des Alters auf das CRAE konnten in der untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden. Demgegenüber zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit aller drei Messwerte von der vorherrschenden systolischen und diastolischen Blutdrucksituation. Die AVR, das Arterien- und das Venenäquivalent nehmen mit steigendem Blutdruck ab. Das CRAE lässt jedoch eine deutlich stärkere Reduktion als das CRVE erkennen, daraus resultiert eine geringe aber statistisch signifikante Reduktion der AVR. In der Kohorte der Probanden mit einer den Qualitätsanforderungen entsprechenden Fundusfotografie lag die Prävalenz für Diabetes mellitus bei 7,1 %. Für die Gesamtkohorte SHIP-Trend wurde ein höherer Wert mit 9,01% festgestellt. Für das Probandenkollektiv, welches in die statische Gefäßanalyse der retinalen Mikrostrombahn eingeschlossen wurde, konnte kein statistisch signifikanter Einfluss des anamnestischen Vorhandenseins eines Diabetes mellitus auf die AVR, das CRAE oder CRVE nachgewiesen werden (p= 0,54; 0,938; 0,673). Es ließ sich allerdings ein statistisch signifikanter Einfluss des HbA1c-Wertes auf das CRAE und das CRVE feststellen (p= 0,007). Mit einem höheren HbA1c-Wert konnten wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Arterien- und Venenäquivalentes ermitteln, aber keinen Einfluss auf die AVR (p= 0,856). Für die Interpretation der Ergebnisse ist von Bedeutung, dass im Rahmen einer populationsbasierten Kohortenstudie der Anteil von Teilnehmern selbst mit häufigen Volkskrankheiten naturgemäß begrenzt ist. Von den 4.420 Probanden gaben 351 im Interview an, an Diabetes mellitus erkrankt zu sein. Davon waren von 119 Probanden keine auswertbaren Fundusfotografien zu bekommen. Es verblieben damit 232 Diabetiker für die weiteren Analysen. Pathologische HbA1c-Werte von ≥ 6,5% fand man bei 149 Probanden der 3.218 Probanden mit auswertbaren Fundusfotografien. Schwere Gefäßveränderungen an der Netzhaut konnten bei 13 Teilnehmern objektiviert werden. Außerdem reagiert der menschliche Organismus auf verschiedenste äußere und innere Einflussfaktoren mit einem begrenzten Reaktionsmuster. Das heißt auch andere Einflussfaktoren wirken sich auf die evaluierten Parameter der retinalen Mikrostrombahn aus. Im Rahmen der statistischen Datenanalyse konnte beispielsweise ein signifikanter Einfluss des aktiven Rauchens auf das Arterien- und Venenäquivalent im Sinne einer Steigerung des Äquivalents beobachtet werden. Für das Venenäquivalent war dies selbst für den anamnestisch erhobenen Faktor „früherer Raucher“ noch statistisch signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass der HbA1c-Wert einen statistisch signifikanten Einfluss auf das CRAE und das CRVE hat. Entgegen unserer Vermutungen konnten wir keinen Einfluss auf die AVR nachweisen. Mit erhöhtem HbA1c-Wert zeigte sich eine Erweiterung der Arteriolen und Venolen. Jedoch setzen die Berechnungen voraus, dass die Gefäße gleichmäßig rund sind. Ovale Gefäßdurchmesser lassen sich nicht anhand der Fundusaufnahmen in allen Ausdehnungsrichtungen beurteilen. Unter diesem Vorbehalt sind die vorliegenden Resultate zu betrachten. Die Methode der statischen Gefäßanalyse macht es möglich, das Ausmaß der Gefäßveränderungen durch Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Rauchen auch in größeren Kohortenstudien nichtinvasiv zu beurteilen.
Polyelektrolyt-Multischichten werden durch die sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einem festen Substrat hergestellt. Die Präparation layer-by-layer ermöglicht die Beschichtungen von Flächen im cm-Bereich mit Schichtdicken im µm-Bereich sowie einer Kontrolle der Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich. Aus diesen Eigenschaften ergeben sich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Analyse der Polyelektrolyt-Adsorption bei der Präparation von Multischichten bestehend aus dem Polykation Polyallylaminhydrochlorid (PAH) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS) bzw. Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und PSS. Die Untersuchung der Multischichten unter in-situ Bedingungen erfolgt mittels Ellipsometrie. Zu diesem Zweck wird ein Formalismus der ellipsometrischen Datenauswertung entwickelt, um die Messgenauigkeit bei der Untersuchung dünner, transparenter Schichten zu optimieren. Im Fall von PDADMA/PSS-Multischichten verläuft das Schichtwachstum nicht-linear mit der Anzahl an adsorbierten Doppelschichten. Der nicht-lineare Verlauf wird mit der unterschiedlichen Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA- und einer PSS-Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der ellipsometrischen in-situ-Messungen ergibt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS-Multischichten (präpariert aus 0,1 mol/L NaCl-Lösung bei Raumtemperatur) mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen: Erst wächst die Schichtdicke parabolisch mit der Anzahl an deponierten Polyanion/Polykation-Schichtpaaren, nach Nlin Schichtpaaren erfolgt ein Übergang in lineares Schichtwachstum, charakterisiert durch eine konstante Dicke pro Schichtpaar dBL. Das parabolische Wachstumsregime lässt sich mit einer Asymmetrie im Adsorptionsverhalten von PDADMA und PSS erklären: Während die adsorbierenden PSS-Moleküle die Oberflächenladung lediglich neutralisieren, führt ein PDADMA-Beschichtungsschritt zu einer Ladungsüberkompensation und hinterlässt eine effektiv positiv geladene Oberfläche. Die deponierte Stoffmenge nimmt mit jeder PDADMA/PSS-Doppelschicht zu, bis nach Nlin Doppelschichten die adsorbierenden PSS-Ketten nicht mehr imstande sind alle positiven Oberflächenladungen zu neutralisieren. Die beiden Wachstumsparameter Nlin und dBL hängen in einem linearen Zusammenhang voneinander ab, da beide einem gemeinsamen Mechanismus folgen: Je mehr Doppelschichten ein parabolisches Wachstumsverhalten zeigen (Nlin), desto höher ist die Oberflächenbelegungsdichte am Ende des parabolischen Wachstumsregimes und desto größer die Doppelschichtdicke dBL. Das Adsorptionsverhalten von PDADMA- und PSS-Ketten wird analysiert, indem das Molekulargewicht Mw beider Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA) = 24 kDa ... 322 kDa sowie Mw(PSS) = 8,6 kDa ... 168 kDa). Die Flächenbelegungsdichte pro Doppelschicht wächst proportional zu Mw(PDADMA) an, bis ab dem Schwellwert Mw(PDADMA) = 80 kDa eine Sättigung eintritt und das Schichtwachstum unabhängig vom Wert des PDADMA-Molekulargewichts wird (Nlin = 15 Doppelschichten und dBL = (12,3 ± 1,3) nm). Die Daten legen nahe, dass unterhalb des PDADMA-Schwellwerts lediglich ein Teil einer PDADMA-Kette auf der PSS-terminierten Multischicht adsorbiert und der restliche Teil der adsorbierten Kette in Lösung ragt. Oberhalb des PDADMA-Schwellwertes adsorbiert mindestens noch ein zweiter Abschnitt der Kette und es ragt mindestens ein loop in Lösung. Dies führt zu einer konstanten Gleichgewichtsdicke der Monoschicht unabhängig vom Molekulargewicht. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw(PSS) = 25 kDa, so beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und dBL nehmen deutlich zu. Die größten gemessene Werte (unter Verwendung von 8,6 kDa PSS) lauten Nlin = 33 und dBL = 28,7 nm. Neutronenreflektionsmessungen zeigen, dass dieser Effekt mit der Diffusion der kurzen PSS-Ketten innerhalb der Multischicht einhergeht. Die Ausdehnung der Diffusionszone von 8,6 kDa PSS beträgt 80 nm und nimmt bis zum Erreichen des PSS-Schwellwertes monoton mit Mw(PSS) ab. Im Gegensatz dazu bilden PSS-Ketten mit einem Molekulargewicht oberhalb des Schwellwertes klar lokalisierte, lateral homogene Schichten (mit einer Grenzflächenunschärfe von 2 ... 4,6 nm). Entgegen der intuitiven Erwartung hat eine höhere Adsorptionszeit keinen Einfluss auf die Diffusionszone. Der limitierende Faktor ist die Diffusionszone selbst. In Übereinstimmung mit der theoretischen Erwartung führt die Diffusion von kurzen PSS-Ketten während der Multischicht-Präparation zu einem exponentiellen Wachstum der PDADMA/PSS-Multischichten, sobald Mw(PSS) < 25 kDa. In diesem Fall durchläuft das Schichtwachstum nacheinander erst ein exponentielles, dann ein parabolisches und schließlich ein lineares Regime.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Today the process of improving technology and software allows to create, save and explore massive data sets in little time. "Big Data" are everywhere such as in social networks, meteorology, customers’ behaviour – and in biology. The Omics research field, standing for the organism-wide data exploration and analysis, is an example of biological research that has to deal with "Big Data" challenges. Possible challenges are for instance effcient storage and cataloguing of the data sets and finally the qualitative analysis and exploration of the information. In the last decade largescale genome-wide association studies and high-throughput techniques became more effcient, more profitable and less expensive. As a consequence of this rapid development, it is easier to gather massive amounts of genomic and proteomic data. However, these data need to get evaluated, analysed and explored. Typical questions that arise in this context include: which genes are active under sever al physical states, which proteins and metabolites are available, which organisms or cell types are similar or different in their enzymes’or genes’ behaviour. For this reason and because a scientist of any "Big Data" research field wants to see the data, there is an increasing need of clear, intuitively understandable and recognizable visualization to explore the data and confirm thesis. One way to get an overview of the data sets is to cluster it. Taxonomic trees and functional classification schemes are hierarchical structures used by biologists to organize the available biological knowledge in a systematic and computer readable way (such as KEGG, GO and FUNCAT). For example, proteins and genes could be clustered according to their function in an organism. These hierarchies tend to be rather complex, and many comprise thousands of biological entities. One approach for a space-filling visualization of these hierarchical structured data sets is a treemap. Existing algorithms for producing treemaps struggle with large data sets and have several other problems. This thesis addresses some of these problems and is structured as follows. After a short review of the basic concepts from graph theory some commonly used types of treemaps and a classification of treemaps according to information visualization aspects is presented in the first chapter of this thesis. The second chapter of this thesis provides several methods to improve treemap constructions. In certain applications the researcher wants to know, how the entities in a hierarchical structure are related to each other (such as enzymes in a metabolic pathway). Therefore in the 3 third chapter of this thesis, the focus is on the construction of a suitable layout overlaying an existing treemap. This gives rise to optimization problems on geometric graphs. In addition, from a practical point of view, options for enhancing the display of the computed layout are explored to help the user perform typical tasks in this context more effciently. One important aspect of the problems on geometric graphs considered in the third chapter of the thesis is that crossings of edges in a network structure are to be minimized while certain other properties such as connectedness are maintained. Motivated by this, in the fourth chapter of this thesis, related combinatorial and computational problems are explored from a more theoretical point of view. In particular some light is shed on properties of crossing-free spanning trees in geometric graphs.
BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.
The present work examines the decision-making process of clinicians and managers in terms of pricing. This dissertation attempts to make often unconscious processes in both the clinical and economic areas more transparent. Due to this increase in transparency and an illustration of the overall decision-making process, a prioritization of the decision-drivers is enabled. Similarily, overall decision-making on stakeholder level is improved. The findings of this work are based on a dual sample: The paper primarily combines qualitative expert discussions in the clinical field with a quantitative manager survey. Therefore, the advancement of knowledge is specifically furthered in terms of pricing decision-making, as well as specific economic and thematic aspects. These form the basis for clinical/managerial decision-making. Since such specific understanding enables better acting and reacting during the negotiation processs, clients of medical device companies (eg clinics) could additionally benefit from improved understanding. Although the focus of this work rests on the clinical area, this paper also examines how companies of the medical technology industry could offer more economic medical products by means of using the instrument of pricing. Based on an interdisciplinary approach and a collection of primary data, this work also discusses a solution approach for corporate/entrepreneurial inefficiencies discovered in this paper. A final conceptual model illustrates different value allocations from both stakeholder groups (clinicians vs. managers). With regard to the research focus, the conceptual model is understood as a holistic solution for recognizing and correcting business gaps in the areas of knowledge transfer, innovation, knowledge of markets and standardization of processes.
Next Generation Sequencing (NGS)-technologies developed very fast in recent years and is used widely in current research areas. The aim of this study was to use NGS (i) for the identification of pathogens in outbreaks and (ii) for the identification of virulence-relevant sequencepolymorphisms when comparing whole genome sequences. Therefore, a previous developed workflow was used to identify a new virus of the family Bornaviridae. The generation of whole genome sequences elucidated the molecular epidemiological connection of infection of variegated squirrels (Sciurus variegatoides) and three human cases of fatal encephalitis. By generating the whole genome sequence of a Porcine Epidemic Diarrhea Virus (PEDV) in Germany it was possible to find difference compared to circulating high virulent strains in the USA. This led to potential virulence marker to distinguish strain in the USA and Germany. Connections between sequence variation and virulence were further investigated for the bovine viral diarrhea virus 2c (BVDV-2c), cowpox viruses (CPXV) and classical swine fever virus (CSFV). Here, for a highly virulent BVDV-2c strain a mixture of different genome structure variants could be found. The majority of these genomes harbors a duplication within the p7/NS2 coding region and might cause a high virulence. For CPXV virus isolated of different hosts were analyzed and a correlation between genome sequence and the A-type inclusion body phenotype could be found. Furthermore, several deletion/insertion events were detected which might influence the virulence of these strains. Finally, the virus population of CSFV strains in pigs was characterized. However, the population of the inoculum as well as of acute-lethal and chronically infected animals gave no indication that the virus itself causes the different types of disease outcome. In conclusion, this thesis shows the great potential of NGS for virus identification and characterization. Furthermore, it makes the identification of potential virulence marker possible which subsequently can be analyzed by reverse genetics.
Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalitätsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, während M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikamentöse Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. Für das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden können, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die Fähigkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als mögliche Ursache für die ähnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der höhere VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erhöht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression könnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erhöht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabhängig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Präsenz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies stützt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, für deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Maßnahmen zur Verfügung stehen. Ein präziseres Verständnis der Pa-thogenese ist daher von großer Wichtigkeit. Durch nähere Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen könnte es möglich sein, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere könnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor für die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Zusammenfassung Ziel: Krankheitskonzepte von Doppeldiagnose-Patienten (DD) wurden untersucht und mit denen von Schizophrenie- und Suchtpatienten verglichen. Methodik: Mit 66 Patienten (nschiz=22, ndd=25, nsubst=19) wurden problemzentrierte Interviews geführt, die Tonbandaufnahmen wurden transkribiert und inhaltsanalytisch ausgewertet. Ergebnisse: Lebensgeschichtliche Faktoren, v.a. psychosoziale Belastungen, wurden in allen Gruppen präferiert. DD-Patienten gaben häufig an, dass die Psychose durch Drogen bedingt sei/aufrechterhalten werde. Schlussfolgerung: Die vielfältigen Krankheitskonzepte von DD-Patienten sollten exploriert, die Therapie individuell gestaltet werden.
Eines der zentralen Merkmale von Emotionen ist neben der Qualität ihre Intensität. Idealerweise sind Emotionstheorien daher quantitative Theorien, d. h. Theorien, die Emotionen mittels quantitativer Gesetze mit ihren Ursachen und Wirkungen verknüpfen. Bisher wurden jedoch nur wenige solcher Emotionstheorien vorgeschlagen. Ein Grund dafür könnte sein, dass man quantitative Emotionstheorien für kaum überprüfbar hält, weil zu ihrer Überprüfung präzise und außerdem metrische Messungen der Emotionsintensität benötigt werden. Die am häufigsten verwendete Methode zur Messung der Intensität (und Qualität) von Emotionen sind Selbstberichte in Form von Ratingskalen (z. B. “Wie enttäuscht fühlen Sie sich?” von 0 = “überhaupt nicht enttäuscht” bis 10 = “extrem enttäuscht”). Es ist jedoch fraglich, ob solche Ratings den genannten Ansprüchen an Präzision und Skalenniveau (zumindest auf dem individuellen Niveau) gerecht werden. Ratings haben eine hohe Fehlervarianz und möglicherweise nur ein ordinales Skalenniveau. In anderen Gebieten der Psychologie, inbesondere in der Psychophysik, werden neben Ratings und anderen direkten Skalierungsverfahren seit langem auch indirekte Skalierungsverfahren für die Messung der Intensität mentaler Zustände (z. B. Sinnesempfindungen) verwendet. Während die Versuchspersonen bei direkten Skalierungsverfahren ein absolutes Urteil über die Intensität eines mentalen Zustands abgeben, werden bei indirekten Skalierungsverfahren relative Urteile verlangt. Am häufigsten sind dies Paarvergleichsurteile, bei denen z. B. gefragt wird, ob ein Ton X lauter oder leiser ist als ein Ton Y. Die absoluten Intensitäten der Empfindungen, die diesen Vergleichsurteilen zugrunde liegen, werden anschließend mit Hilfe von passenden Skalierungsmodellen geschätzt. Theoretische Überlegungen, aber auch empirische Untersuchungen auf dem Gebiet der Psychophysik sprechen dafür, dass indirekte Skalierungsverfahren im Vergleich zu direkten Skalierungsverfahren einen geringeren Fehleranteil und ein höheres Skalenniveau erreichen. Trotz dieser Vorteile wurden diese Methoden für die Messung der Emotionsintensität bisher nicht verwendet. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden kumulativen Dissertation, bestehend aus drei Publikationen, untersucht werden, ob ein spezielles indirektes Skalierungsverfahren, nämlich die Methode der gradierten Paarvergleiche (GPCs; engl.: graded pair comparisons) eine bessere Messung der Intensität von Emotionen ermöglicht und wenn ja, worauf diese Verbesserung zurückgeführt werden kann. Im Vergleich zu anderen Formen von Paarvergleichen sind GPCs vergleichsweise ökonomisch und gleichzeitig besonders informationshaltig. Sie sind eine Variante des klassischen Paarvergleichs, bei dem die Versuchspersonen nicht nur beurteilen sollen, welches von zwei zu beurteilenden Objekten auf der Urteilsdimension die höhere Ausprägung hat, sondern zusätzlich auch - jedoch nur auf einer ordinalen Skala - um wie viel die Ausprägung des einen Objekts die des anderen übertrifft. In der ersten Publikation wurde in zwei Studien überprüft, ob indirekte Skalierungen mittels GPCs gegenüber den üblicherweise in der Emotionsforschung verwendeten direkten Skalierungen tatsächlich eine präzisere Messung der Emotionsintensität ermöglichen. In der zweiten Publikation wurde in zwei Studien das GPC-Verfahren mit einem deutlich aufwendigeren indirekten Skalierungsverfahren verglichen, das auf direkten Quadrupelvergleichen (QCs; engl.: quadruple comparisons), d. h. direkten Vergleichen von Paardifferenzen, beruht. Es wurde überprüft, ob das QC-Verfahren zu noch präziseren Intensitätsmessungen führt als das GPC-Verfahren. In der dritten Publikation wurde in drei Studien überprüft, ob indirekte und direkte Skalierungsverfahren zu metrischen Skalen der Intensität von Emotionen führen. Zusammen genommen zeigen die Ergebnisse der drei Publikationen, dass indirekte Skalierungsverfahren eine bessere Messung der Emotionsintensität erlauben als die bisher in der Emotionspsychologie fast ausschließlich verwendeten direkten Skalierungsverfahren. Die verbesserte Messung ist sowohl auf einen reduzierten Fehleranteil als auch auf ein höheres Skalenniveau zurückzuführen. Die höhere Präzision der Intensitätsmessung kann zudem mit einem vergleichsweise ökonomischen indirekten Skalierungsverfahren, der Methode des gradierten Paarvergleichs (GPCs), erzielt werden; die Methode des wesentlich aufwendigeren Quadrupelvergleichs (QCs) bringt dem gegenüber keinen zusätzlichen Gewinn. Damit ermöglicht das verwendete indirekte Skalierungsverfahren eine genauere Überprüfung von Emotionstheorien allgemein und stellt insbesondere eine geeignete Methode zur Überprüfung quantitativer Emotionstheorien auf der individuellen Ebene dar.
Desinfektionslösungen basierend auf Guanidinthiocyanat zur Prionendekontamination von Oberflächen endodontischer NiTi-Instrumente sind derzeit nur unzureichend untersucht. In der Arbeit sollte daher die Wirkung von Guanidinthiocyanat auf Nickel-Titan-Wurzelkanalinstrumente hinsichtlich der Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit untersucht werden. Die Studie zeigt, dass die Verwendung von Guanidinthiocyanat nach den empfohlenen Richtlinien keine signifikanten Auswirkungen auf die Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit von NiTi-Wurzelkanalinstrumenten hat. Unter Berücksichtigung der gewonnenen Ergebnisse ist der Einsatz der 6-molaren Guanidinthiocyanatlösung nach RKI-Vorgaben zur Dekontamination von Nickel-Titan-Feilen möglich.
Der Vigileo™ Monitor bietet gemeinsam mit dem FloTrac™ Druckwandler die Möglichkeit einer minimalinvasiven Herzzeitvolumenmessung ohne vorherige Kalibration. Bei einem Bias von 0,725 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,160 L/min. bis 3,609 L/min. und einem prozentualen Fehler von 49,15% ist die Genauigkeit im Vergleich zur transpulmonalen Thermodilution vermindert. Aufgrund der Funktionsweise des zugrundeliegenden APCO-Algorithmus ergibt sich die theoretische Möglichkeit eines Fehlers auf vier Ebenen: Ein bei jeder Messsituation und jedem Patienten dem Algorithmus zugrunde liegender Fehler, ein Fehler durch individuelle Merkmale des Patienten, ein der Messsituation zuzuordnender Fehler und ein situationsunabhängiger zufälliger Messfehler. Die Modellierung einer interindividuellen und einer intraindividuellen Varianz mit einer gemischt linearen Regressionsgleichung zeigte keine bessere Anpassung gegenüber einer generalisierten linearen Gleichung, welche diese Unterschiede nicht berücksichtigt. Somit ist ein Vergleich von Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Messpunkten pro Patient zulässig. Es wurde gezeigt, dass der APCO-Algorithmus zu niedrige Werte ergibt bei hohem Herzzeitvolumen oder niedrigem systemischen Widerstandsindex. Entsprechend wurden zu hohe Werte gefunden bei einem hohem systemischen Widerstandsindex, niedrigem Herzzeitvolumen, globalen enddiastolischem Index, arteriellem Mitteldruck und niedrigem kardialen Funktionsindex. Unter Berücksichtigung der o.g. Kovariablen reduzierte sich der residuelle prozentuale Fehler auf 21,48%, was eine mit der transpulmonalen Thermodilution vergleichbare Genauigkeit darstellen würde. Das mituntersuchte Online Correction System zeigte ähnliche Messwertdifferenzen mit einem Bias von 0,606 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,805 bis 4,018 L/min. und einem prozentualen Fehler von 57,78%. Im Gegensatz zum APCO-Algorithmus weist das Online Correction System eine bedeutende interindividuelle Variabilität auf, sodass bei der statistischen Analyse die Anzahl der Messpunkte pro Patient zu berücksichtigen ist. Weiterhin wurde in der Auswertung ebenfalls bei hohem Herzzeitvolumen ein zu niedriges Ergebnis für das Online Correction System gefunden, zu niedrige Werte waren ebenso bei niedrigem systemischen Widerstandsindex, hohem arteriellen Mitteldruck und hoher Dobutamindosis zu beobachten. Zu hohe Werte waren bei hohem APACHE II-Score, hohem zentralvenösem Druck und entsprechend bei hohem systemischen Widerstandsindex oder niedrigem arteriellen Mitteldruck zu erkennen. Der residuelle prozentuale Fehler verringerte sich nach Berücksichtigung der Kovariablen auf 21,36%, was ebenfalls der transpulmonalen Thermodilution vergleichbar wäre.
Ein intaktes oberes Sprunggelenk ist von großer Bedeutung für die Fortbewegung im täglichen Leben. Arthrotische Veränderungen führen zu einer Einschränkung der Funktionalität. Infolge einer endgradigen Arthrose des oberen Sprunggelenkes besteht die operative Therapie mit Funktionserhalt nur in der Implantation einer Sprunggelenkprothese. In der Klinik für Orthopädie der Universitätsmedizin Greifswald wurden zwischen 2002 und 2009 insgesamt 54 Sprunggelenkprothesen vom Modell Hintegra implantiert. Ziel der Studie war es, anhand einer prospektiven Untersuchung zu überprüfen, ob die Indikationsdiagnose (primäre vs. posttraumatische Arthrose) zur Implantation eine Sprunggelenkprothese vom Typ Hintegra Einfluss auf das Outcome hat. Es konnte 45 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19 Patienten mit primärer und 26 Patienten mit posttraumatischer Arthrose). Prä- und postoperativ im Verlauf erfolgte jeweils die Anamnese, klinische Untersuchung inklusive des Bewegungsausmaßes nach Neutral-Null-Methode, röntgenologische Untersuchung, sowie die Erfassung des Kitaoka-Score und die Schmerzangabe mittels visueller Analog Skala. Zusätzlich wurden die intra- und postoperativen Komplikationen erfasst. In der Gruppe der prim. Arthrose waren 89,4% nach durchschnittlich 3,98 Jahren (SD + 2,07; 1,10-8,51 Jahre) und in der Gruppe der posttraum. Arthrose 84,6% nach durchschnittlich 4,84 Jahren (SD + 2,41; 1,14-8,71 Jahre) in situ. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf Geschlecht, Körpergröße und –länge, Nebendiagnosen, Bewegungsausmaß, Kitaoka-Score, radiologische Auswertung, Auftreten von Komplikationen und postoperative Schmerzangabe ergaben sich nicht. Beide Gruppe profitierten gleichermaßen von der Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra. Die Ergebnisse der vorgelegten Studie konnten nachweisen, dass weder eine primäre noch eine posttraumatische Arthrose als Indikationsdiagnose einen Einfluss auf das Outcome nach Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra hatte.
Selbst bei intensiv erforschten Modellorganismen ist die Funktion von mindestens einem Drittel der codierten Proteine bis heute vollkommen unbekannt. Dies trifft auch auf das Gram-positive, fakultativ pathogene Bakterium Staphylococcus aureus zu. Mit 25.000 Molekülen pro Zelle ist das alkalische Schock Protein Asp23 eines der abundantesten Proteine in S. aureus. Abgesehen davon, dass die Expression von asp23 unter alkalischen Schock Bedingungen induziert ist, weshalb es seinen Namen erhielt, und dass es alleinig σB-abhängig transkribiert wird und somit gut als Marker für σB-Aktivität geeignet ist, war über Asp23 zu Beginn dieser Arbeit nichts bekannt. Das asp23-Gen liegt in einem tetracistronischen Operon. Bestandteil dieses Operons sind außerdem opuD2, das für einen Transporter für Osmoprotektantien codiert, und SAOUHSC_02442 und SAOUHSC_02443, die beide für Membranproteine unbekannter Funktion codieren. Interessanterweise enthalten sowohl Asp23 als auch SAOUHSC_02443 eine DUF322-Domäne. DUF322-Domänen sind in Gram-positiven Bakterien sehr konserviert und kommen normalerweise in mehreren Kopien pro Genom vor. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass das cytoplasmatische Protein Asp23 nahe der Membran lokalisiert ist. Dabei konnte Asp23 entlang der gesamten Membran nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch, dass in sich teilenden Zellen die Stellen frei von Asp23 blieben, wo sich das neue Septum gebildet hat. Nur in Zellen, die sich vermutlich in einem fortgeschrittenen Stadium der Zellteilung befanden, konnte auch am Septum Asp23 nachgewiesen werden. Da für Asp23 selbst keine Transmembrandomänen vorhergesagt werden, wurde untersucht, ob eines der im asp23-Operon codierten Membranproteine an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt ist. Dazu wurden Deletionsmutanten der drei Gene opuD2, SAOUHSC_02443 und SAOUHSC_02442 konstruiert und die Lokalisation von Asp23 in diesen Mutanten fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Ein eindeutiger Einfluss auf die Lokalisation von Asp23 konnte nur für die Deletion von SAOUHSC_02443 nachgewiesen werden. Mittels BACTH-Analyse konnte außerdem eine direkte Interaktion zwischen SAOUHSC_02443 und Asp23 gezeigt werden. SAOUHSC_02443 ist somit maßgeblich an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt und wurde deshalb als „Asp23 membrane anchoring protein“, kurz AmaP, benannt. Mithilfe des BACTH-Systems wurden zudem alle theoretisch möglichen Interaktionen zwischen den im asp23-Operon codierten Proteinen untersucht. Dabei konnten Selbstinteraktionen von allen vier Proteinen, OpuD2, AmaP, SAOUHSC_02442 und Asp23, nachgewiesen werden und eine Interaktion zwischen SAOUHSC_02442 und der Membrandomäne von AmaP. Die Selbstinteraktion von AmaP wird über dessen Membrandomäne vermittelt. Für die Selbstinteraktion von Asp23 ist hingegen dessen DUF322-Domäne in Kombination mit dem C-Terminus wichtig. Die Interaktion zwischen Asp23 und AmaP konnte nur dann nachgewiesen werden, wenn AmaP intakt war, was dafür spricht, dass AmaP eine von seinem Membranteil abhängige Quartärstruktur einnehmen muss, um die Bindungsstelle für Asp23 zu bilden. Da neben der mittels BACTH-Analyse gezeigten Selbstinteraktion von Asp23 auch Ergebnisse von Gelfiltrationsexperimenten dafür sprachen, dass Asp23 polymere Strukturen ausbildet, wurde Asp23 mit einem Strep-tag in Escherichia coli exprimiert, gereinigt und mittels Elektronenmikroskopie visualisiert. So konnte gezeigt werden, dass Asp23 in vitro spiralig gewundene, bis zu mehrere Mikrometer lange Filamente bildet. Im Zuge einer strukturellen Charakterisierung der Filamente wurden drei Punktmutationen in Asp23 identifiziert (K51A, E106A, K117A), die die Filamentbildung in vitro beeinträchtigten. In einer vergleichenden Transkriptionsanalyse der asp23-Deletionsmutante und des Wildtyps konnten 16 in der asp23-Mutante hochregulierte Gene identifiziert werden. Darunter waren viele Gene, die zum Vancomycin-Stimulon gehören. Mittels Northern Blot konnte das Ergebnis der DNA-Microarray-Analysen bestätigt werden. Zudem konnte so gezeigt werden, dass die in der asp23-Mutante hochregulierten Gene auch in der amaP-Mutante hochreguliert sind, in der Asp23 vorhanden, aber delokalisiert ist. Die phänotypische Charakterisierung deutet somit ebenso wie die Lokalisation von Asp23 auf eine Zellwand-assoziierte Funktion hin.
The main issue of this thesis was the investigation of dusty plasmas in magnetic fields. We made use of spherical paramagnetic as well as non-magnetic plastic particles in the micrometer range, so-called dust particles. The particles were then trapped in the sheath region of the driven lower electrode of an rf discharge. The plasma chamber was surrounded by coils to apply a horizontal magnetic field with field strengths of up to B=50mT at the particles’ position. In this configuration the sheath electric field and the external magnetic field were perpendicular to each other. Only the electrons could be magnetized but this leads to several forces acting on the dust particles. In some aspects the dust clusters with the magnetic particles show a behavior that is in complete contrast to those consisting of the standard non-magnetic plastic particles. Both types of particles have in common that the dust clusters were found to move either towards the positive or negative ExB-direction as a reaction to the magnetic field. Whether the positive or negative direction was preferred depended on the experimental conditions. The forces that lead to this transport are plasma-based forces induced by the magnetic field. These investigations were performed on two-dimensional horizontal particle systems. Vertically aligned dust particles due to the ion focus interaction have also been studied to determine the influence of horizontal magnetic fields on the stability of such dust pairs. Under certain conditions the vertical alignment can be broken up by the magnetic field. Some additional experiments on the interaction of non-magnetic dust particles in a plasma with UV irradiation were performed, but a significant decrease of dust charge due to a photoelectric effect was not detected. In summary, even relatively weak horizontal magnetic fields have a strong influence on dust particle systems.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
Die Muskeldystrophie Duchenne wird X-chromosomal vererbt und ist die häufigste Muskelerkrankung im Kindesalter. Ursächlich ist eine Mutation im Dystrophin-Gen auf der Position Xp21. Einer der Hauptfaktoren für die Krankheitsentstehung ist die intrazelluläre Ca2+-Überladung der Dystrophin-defizienten Muskelzellen. Diese resultiert vermutlich aus einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Dystrophin-defiziente Muskelzelle über spezifische Kationenkanäle. Zunehmend in Betracht gezogen werden hier die TRP- (transient receptor potential) Kanäle. Ziel dieser Arbeit war es, mittels molekularbiologischer Methoden, ausgewählte TRP-Kanäle zu untersuchen. Es sollten diejenigen Ca2+-Kanäle identifiziert werden, denen bei der Muskeldystrophie Duchenne eine pathogenetische Bedeutung zukommt. Dies soll zukünftig eine gezielte pharmakologische Interventionsmöglichkeit zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne eröffnen. Zu diesem Zweck wurden Myozyten (immortalisierte Dystrophin-positive IMO-Zellen und Dystrophin-negative IMORTO-MDX- oder SC-5 Zellen) während der Muskelzellproliferation und -differenzierung betrachtet. Die mRNA-Expressionen der TRP-Kanäle TRPC3, TRPC6, TRPM4, TRPM7 und TRPV4, die intrazellulären Lokalisationen von TRPC3, TRPC6, TRPM7 und TRPV4 sowie die Protein- Expression von TRPC3 wurden bestimmt. Ferner wurde die Abhängigkeit der Expression von TRPC3, TRPM4 und TRPV4 von unterschiedlichen externen Ca2+- Konzentrationen in beiden Zelllinien untersucht. Während der Muskelzelldifferenzierung stiegen die mRNA-Expressionen von TRPC3 und TRPM4 sowohl in den SC5- als auch in den IMO-Zellen an. TRPC3 wurde darüber hinaus in den IMO-Zellen am Ende des Differenzierungszeitraumes im Myotubenstadium signifikant mehr exprimiert als in den SC-5-Zellen. TRPC3 war vornehmlich intrazellulär lokalisiert, eine Plasmamembranständigkeit in den SC-5 Zellen ist nicht auszuschließen. Für TRPC6 konnte auf mRNA-Ebene in beiden Zelllinien eine vergleichbare Expression während der Proliferation detektiert werden. Während der Differenzierung stieg die Expression von TRPC6 in den SC-5-Zellen an, fiel jedoch in den IMO-Zellen ab. TRPC6 könnte somit als Marker der Muskeldystrophie fungieren. Die Lokalisation von TRPC6 scheint in den SC-5-Zellen sowohl perinukleär als auch sarkolemmal vorzuliegen. Die Expression von TRPM7 stieg in den IMO-Zellen während der Differenzierung, blieb hingegen in den SC-5-Zellen aus. Für TRPV4 konnten keine Expressionsunterschiede det ektiert werden. Die Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPM7 an der Pathogenese der Muskeldystrophie Duchenne. Sie könnten als pharmakologische Angriffspunkte in der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie in Betracht kommen und sollten daher weiter untersucht werden.
Die reverse Genetik ist ein wichtiges Werkzeug in der Grundlagenforschung und Impfstoffentwicklung der Influenza-A- und -B-Viren. Oft ist der limitierende Schritt für die Erstellung eines solchen Systems der reversen Genetik, bestehend aus mehreren Plasmiden für die einzelnen Gensegmente, die Klonierung der Virusgene in den Expressionsvektor. Für eine schnellere und einfachere Klonierung wurde in dieser Arbeit das LacZa-Fragment mittels modifizierter QuikChange-Reaktion in den Klonierungsvektor pHWSccdB inseriert. Mit dem so entstandenen Vektor pHWSccdBLacZa ist es nun möglich, zusätzlich eine Blau/Weiß-Selektion durchzuführen. Beider target-primed plasmid amplification zur Insertion des viralen Gensegmentes werden hierbei die beiden Selektionsmarker ccdB und LacZa durch das virale Gen ersetzt. Bakterienkolonien mit kloniertem Gensegment können von denen ohne komplettes Insert nun leichter und frühzeitiger durch eine nicht vorhandene Blaufärbung unterschieden werden. Schweine spielen in der Influenzavirus-Transmission eine besondere Rolle, da sie als sog. „mixing vessel“ gelten. Sie können z. B. Reassortanten aus aviären und porzinen Influenzaviren auf den Menschen übertragen, die sich bei einer zeitgleichen Infektion mit beiden Viren im Schwein bilden können. In dieser Arbeit wurden die seit 1979 in Europa zirkulierenden aviären H1N1- Schweineviren betrachtet. Sie sind Schweinestämme, deren Gene von einem aviären Vorläufervirus abstammen. Unter dem Ziel der Untersuchung der molekularen Determinanten des Wirts-Tropismus dieser aviären H1N1-Schweineviren wurden Reassortanten und Zufallsressortanten hergestellt unter Verwendung des aviären Virus A/Duck/Bavaria/1/77 (H1N1) (DkBav) und des aviären Schweinevirus A/Swine/Belgium/1/79 (H1N1) (SwBelg). Zunächst wurde die Replikationseffizienz von DkBav, SwBelg und den hergestellten Reassortanten auf einer aviären und einer porzinen Zelllinie untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass für das aviäre Virus DkBav das HA von SwBelg ausreicht, um in porzinen Zellen das Wachstumsniveau von SwBelg zu erreichen. Das HA-Segment ist also entscheidend für den Wirtstropismus von DkBav in einer porzinen Zelllinie. Experimente im Schwein zeigten jedoch, dass DkBav nicht alleine durch das HA von SwBelg zu einem Schweinevirus wird. Für diese Experimente wurden Schweine intranasal mit den hergestellten Viren, SwBelg und DkBav infiziert. Um die Replikation im Schwein zu steigern, benötigt DkBav zusätzlich zum HA noch das NA von SwBelg und für die Transmission von Schwein zu Schwein das NP sowie eines oder mehrere der anderen Gensegmente von SwBelg. Für eine starke Virusvermehrung in der Lunge benötigt DkBav den Polymerasekomplex, HA und NA von SwBelg. Für die Transformation in ein Schweinevirus benötigt DkBav also kein bestimmtes Gensegment, sondern eine Kombination mehrerer Gensegmente. Für hochpathogene aviäre Influenzaviren ist die polybasische Spaltstelle des Oberflächenproteins HA der wichtigste Virulenzfaktor. Das HA ist u. a. für die Bindung und die Fusion der Endosomenmembran von Influenzaviren mit der Wirtszelle zuständig. Da eine polybasische HA-Spaltstelle alleine jedoch nicht ausreicht, um die Virulenz eines LPAIV deutlich zu erhöhen, wurde in dieser Arbeit nach weiteren Virulenzdeterminanten im HA des hochpathogenen Influenzavirus A/Swan/Germany/R65/2006 (H5N1) (R65wt) zusätzlich zur polybasischen Spaltstelle gesucht. Hierzu wurden von den Viren R65wt und A/Teal/Germany/Wv632/2005 (H5N1) mit eingesetzter polybasischer Spaltstelle (TG05poly) verschiedene HA-Chimären und -Mutanten hergestellt und diese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die eingefügten Mutationen nicht ausreichten, um TG05poly zu einem hochpathogenen Virus zu machen. Für das hochpathogene Virus R65wt wurden die Aminosäuren HA-R123 und HAI124 als weitere Virulenzdeterminanten identifiziert. Bei HA-Sequenz- und HAStrukturanalysen wurde festgestellt, dass die Aminosäuren HA-123 und HA-124 innerhalb des niedrigpathogenen bzw. des hochpathogenen Phänotyps hoch konserviert vorliegen. Mutationen an diesen Positionen verringern nicht nur HA-Aktivierungs-pH und Virus-Inaktivierungs-pH deutlich, sondern auch die Letalität des Virus um fast 50 % (HA-I124T) oder das Virus wurde sogar avirulent (HA-R123S). Im Falle einer polybasischen Spaltstelle ist also eine erhöhte pH-Stabilität des HA vermittelt durch die Aminosäure R123 essentiell für die Entstehung eines hochpathogenen aviären H5N1-Virus aus einem niedrigpathogenen Vorläufer.
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 Männer, 85 Frauen) mit ischämischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische Anfälle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) häufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische Anfälle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten Anfällen höher als nach akut symptomatischen Anfällen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren für das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte Schlaganfallfrühzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener Frühzeichen bei vorhandenen Frühzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen Risikoabschätzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen Anfällen in Zusammenhang zu stehen. Grundsätzlich sind Patienten gefährdet, die ein großes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskuläre Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen für die Entwicklung epileptischer Anfälle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall größer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer Anfälle haben kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die Schlaganfallätiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hämorrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
In the last decade a new domain has developed in plasma physics: plasma medicine. Despite the successes that have already been achieved in this exciting new field, the interaction of plasmas with “biological materials” is not yet fully understood. Further investigations in particular with respect to the properties of the applied plasmas sources are therefore essential in order to decode this complex interaction process. Currently, a great variety of different discharge types are used in plasma medical investigation which are generally are operated in noble gases like helium and argon or with dry air. In the present work, the main focuses is on the diagnostics of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) resulting from the plasma chemistry of an argon radio-frequency (RF) atmospheric pressure plasma jet (APPJ) and its interaction with the ambient atmosphere. To conduct this study, a commercially available plasma device, so-called kinpen is used due to its technical development maturity and its accessibility on the market. As a method of choice, diagnostic techniques are based on optical spectroscopy known to be a reliable tool to investigate plasmas. Consequently, three complementary optical laser diagnostics, namely quantum cascade laser absorption spectroscopy (QCLAS), laser induced fluorescence (LIF) and planar single shot LIF (PLIF), have been successfully applied to the plasma jet itself or its effluent. All of these diagnostics offer a high species selectivity and an excellent spatial and temporal resolution. They are used in this work for i) the characterization of the plasma chemical dynamics with respect to the generation of biological active RONS – in particular for the case of N2 and O2 admixtures. ii) the measurement of the NO density profile in the plasma effluent iii) the investigation of the flow characteristics of the neutral gas component (laminar vs. turbulent) and its influence on the plasma chemistry. Numerical analysis have been carried out in collaboration with PLASMANT (University of Antwerp) via kinetic simulations of the entire plasma chemistry. Expectingly, atomic oxygen (O) and nitric oxide (NO) turn out to be precursors of ozone (O3) and nitric dioxide (NO2). However, it was intriguing to unveil that atomic oxygen and nitrogen metastable (N2(A)) play together a key part --as intermediate species-- in the generation of more stable RONS, e.g. NO. The absolute density of NO space resolved was measured by LIF and absolutely calibrated molecular beam mass spectrometer. LIF was used to determine relative density of OH radical in the plasma plume. 2D-LIF was used to investigate the gas flow pattern with OH as a flow tracer. The results are discussed in details and show different operating mode of the jet, e.g. laminar or turbulent and that the plasma influences these regimes. The first detection and relative measurement by LIF of nitrogen metastable (N2(A)) produced by an argon APPJ is also shortly reported in this work. The outcome of this thesis will bring new insights in the field of argon APPJs chemistry and its interaction with the ambient atmosphere which can be valuable to support plasma modelling and to consider for the applications in plasma medicine.
Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
HINTERGRUND: In der vorliegenden Arbeit wurde die Praktikabilität und Effektivität eines automatischen, individualisierten SMS-Feedbacksystem untersucht. Jüngste Studien zeigen, dass fortlaufende Therapien mit dem Ziel der Konsumreduktion mindestens so erfolgreich waren verglichen mit solchen, die Abstinenz als einziges Ziel nannten. Zusätzlich sollte überprüft werden, ob diese SMS-basierte Intervention zu einem geringeren prozentualen Anteil der Konsumtage (%DD; percent drinking days/60days) sowie zur Reduktion der Trinkmenge pro Trinktag (DDD; drinks per drinking day) und Trinkmenge pro Tag (DD; drinks per day) beiträgt. MATERIAL UND METHODEN: Das Angebot zur Teilnahme an der Studie erhielten alkoholabhängige Patienten, die sich in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Stralsund zur stationären Entgiftung befanden. Als Studiendesign wurde eine randomisierte kontrollierte offene Pilotstudie gewählt. Nach der Entlassung erhielten die Patienten der Interventionsgruppe ( n = 42) zweimal wöchentlich automatisch generierte SMS, in denen sie nach ihrem Befinden befragt wurden. Bei Hilfebedarf wurde der Therapeut informiert und versuchte daraufhin telefonisch mit dem Patienten in Kontakt zu treten. Die Kontrollgruppe (n = 38) erhielt keine SMS. Nach 4 und 8 Wochen folgte die Evaluation des Verlaufs des Alkoholkonsums mit dem Fragenbogen Form 90-AI in Telefonkatamnesen. Als Endpunkte nach 8 Wochen wurden die o.g. Konsumvariablen und das Erreichen eines risikoarmen Alkoholkonsums (≤ 30 g/d für Männer, ≤ 20 g/d für Frauen) definiert. ERGEBNISSE: Das interaktive SMS-Computersystem führte während des Studienzeitraums 3.006 Operationen aus, um den Kontakt zwischen Patient und Therapeut aufrechtzuerhalten. Aus 18,1 % aller gesendeten SMS ergaben sich Telefonanrufe. Die Studie war gut in den klinischen Alltag integrierbar und wurde gut von den Patienten angenommen, was sich in der schnellen Rekrutierung widerspiegelte. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede in den Konsumvariablen durch die SMS-Intervention, jedoch zeigten sich verschiedene kleine Effekte: In der SMS-Gruppe erreichten 55.7% der 42 Patienten einen risikoarmen Alkoholkonsum, in der Kontrollgruppe 40% der 38 Patienten (Risikodifferenz: 0,16, 95 %-KI: -0,06-0,37; p = 0.122). SCHLUSSFOLGERUNG: Zusammenfassend konnte die Pilotstudie belegen, dass eine Anschlussbehandlung per SMS ohne größeren Aufwand in den Klinikalltag integriert werden kann. Trotz der bisher nicht möglichen Therapieempfehlung ist eine SMS-Intervention eine vielversprechende, ökonomische Option als Ergänzung zu gängigen Behandlungsmethoden. Zurzeit wird die Wirksamkeit der SMS-Intervention in einer multizentrischen Studie mit ausreichend großer Fallzahl in Mecklenburg-Vorpommern untersucht.
Dwarf spiders (Linyphiidae, Erigoninae) are especially suitable for sexual selection research as many of them exhibit sexual dimorphism, with males possessing modified prosomata. In those species that have been investigated in detail the modified structures are equipped with a glandular tissue that produces secretions, which the females contact and take up during courtship/copulation. The time of secretion release, and refilling of the reservoirs was analysed on an ultrastructural level in male Oedothorax retusus. The results suggest that the main function of the secretions is gustatorial courtship and not the emission of volatile pheromones for mate attraction. Mating decisions and reproductive success are influenced by secondary sexual traits that evolved under sexual selection. However, an individual´s nutritional status is also important for mate choice. Since spiders are regularly exposed to limited prey availability, adult feeding status can be considered an important component of spider mating behaviour. In order to test for the effects of dietary restriction, females of the closely related species O. retusus and O. apicatus were subject to a short period of food shortage. The effects of low- (LD) vs. high-diet (HD) treatment on courtship, mating probability and behaviour, and reproduction were analysed. We found that short phases of diet restriction as adults have a high impact on copulation and reproduction in the two dwarf spider species. Whenever females mate with more than one male, and sperm is stored prior to fertilization, males may suffer from sperm competition. Mating plugs that block the female genital openings after mating are a male strategy to avoid sperm competition. Although mating plugs occur in many species, their function and origin has hardly been investigated. O. retusus males transfer amorphous material onto the female genitalia during mating. We investigated the location of plug production using x-ray microtomography (μCT) as well as light and transmission electron microscopy (TEM). Furthermore, we asked whether males are limited in the production of the amorphous plug material in successive matings. The plug material is produced in a gland inside the male pedipalp and stored close to the blind end of the sperm storage compartment. The size of the first plug a male produced significantly influenced the size of subsequent plugs. Obviously, males do not possess unlimited amounts of plug material in a certain period, which may severely limit their ability to secure paternity through subsequent mating plugs. Even though mating plugs seem to be an obvious means to secure paternity, their potential in securing paternity depends on their mechanical efficacy and persistence. Consequently, the influence of the size of the plug material (mating duration as a proxy) and the age of the mating plug (time interval between successive copulations) on its efficacy was investigated. Small and fresh plugs were least effective, whereas large plugs were highly effective. We were able to show that mating plugs in O. retusus are a powerful mechanical safeguard whose efficacy varies with plug size and age. Genitalia in animals with internal fertilization are complex, species-specific, and underlie rapid evolution. In spiders, male and female genitalia are paired, and have to interact during mating, which results in an even higher complexity. Pedipalps (transformed pair of legs) in male spiders are used as secondary sperm transfer organs that are not directly connected to the gonads. Due to the high complexity of male pedipalps, it has been taken for granted that pedipalps are side specific and cannot be used flexibly into either female copulatory opening. We investigated potential flexible pedipalp use in O. retusus. Our findings demonstrate a flexible insertion mode in a dwarf spider with complex pedipalps but relatively simple female genitalia. Our findings corroborate sexual selection as the selective regime for the evolution of complex and diverse genitalia. The results of this thesis show how complex sexual selection acts in the dwarf spiders O. retusus and O. apicatus. It shapes the evolution of male and female genitalia, affects mate choice (pre- and postcopulatory), mating behaviour, and influences mating success and reproduction. All these factors and traits affect an individual´s evolutionary fitness, and their interactions help to understand how sexual selection acts.
The immune system of all vertebrates primarily is responsible to maintain the organisms homeostasis by either eliminating neoplastic or altered body cells and to protect against foreign invaders (viruses, bacteria, fungi, parasites) (Murphy 2012). It is a highly regulated network of innate and adaptive mechanisms between humoral factors and leukocytes. The successful elimination or protection is crucially based on differentiation of self from non-self. Pathogens and altered body cells are recognized by different receptor complexes on immune cells. Expressed pathogen- or danger-associated molecular patterns (PAMPs or DAMPs, respectively) are bound by pattern recognition receptors (PRR) (Takeuchi and Akira 2010). Missing major histocompatibility (MHC) class I molecules or non-self (e.g. allogeneic or xenogeneic cells) MHC are recognized by natural killer cell receptors (Fischer, Koppang and Nakanishi 2013, Raulet 2006). Foreign non-self peptides are presented through MHC class I (intracellular) or through MHC class II (extracellular) to B- cell or T cell receptor complexes. This initial activation is regulated by humoral factors or cellular interactions (receptor-ligand interactions) resulting in the activation, proliferation and effector function within an immune response. Some of the cellular receptors are permanently expressed on all leukocytes on a high level (MHC class I), whereas others only are expressed during certain developmental or activation stages or on certain leukocyte populations (monocytes, granulocytes, NK cells, lymphocytes) (Murphy 2012, Biosciences 2010). For different mammals (man, mouse, rat, but also swine, cattle, dog), a system of characterized leukocyte surface molecules primarily based on the recognition of these molecules by specific monoclonal antibodies (mabs) was summarized at international workshops as clusters of differentiation (CD) (Cobbold and Metcalfe 1994, Hopkins, Ross and Dutia 1993, Haverson et al. 2001, Mason et al. 2001). Using these mabs, it is not only possible to characterize the developmental and functional stage of different leukocyte subpopulations but also to define the interactions between these populations. For bony fish, such a system does not exist. Only a limited number of mabs against leukocyte surface molecules is available and most of them are strongly specific for species (Köllner et al. 2004, Köllner et al. 2001, Zhang et al. 2010, Ramirez-Gomez et al. 2012, Wen et al. 2011, DeLuca, Wilson and Warr 1983, Toda et al. 2011, Toda et al. 2009, Takizawa et al. 2011a, Hetland et al. 2010, Araki et al. 2008). The goal of this PhD work, therefore, was to develop monoclonal antibodies against surface markers of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) T cell population (chapter 2). The lymphocytes are characterized by the expression of a T cell receptor complex composed of TCR chains (α and β) and CD3 chains (α, β, γ, δ, ε and ζ). Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) binds to MHC class I bound peptide on the infected host cell using their T cell receptor (TCR) and its co-receptor CD8 resulting in specific killing. Th cells recognize peptides through their T cell receptor (TCR) and their co-receptor CD4 after extracellular antigens uptake, processing and presentation via MHC class II by professional antigen presenting cells (macrophages, dendritic cells and B cells). During recent years, genes encoding MHC class I and II, TCR and their co-receptors CD8 and CD4 have been cloned in several fish species and antibodies have been developed to study protein expression in morphological and functional contexts. However, mabs specific for TCR or CD3 have not been established yet. Therefore, using pan-T cell marker specific mabs, the activation and kinetics of T cell subpopulation should be investigated (chapter 2). Moreover, a flow cytometry method was established using different lineage marker specific mabs to measure different leukocyte populations and their involvement in immune mechanisms of trout using a single tube assay (chapter 3). The first line of defense against altered body cells or pathogens is provided by evolutionarily ancient macrophages and natural killer (NK) cells. These innate mechanisms are well developed in bony fish. Two types of NK cell homologues have been described in fish: non-specific cytotoxic cells and NK-like cells (Shen et al. 2002, Shen et al. 2003, Shen et al. 2004, Fischer et al. 2013). Functional assays for innate and adaptive lymphocyte responses have been developed in only a few fish species. However, there are no tools available until now in trout to follow these cells directly in the immune response. The molecular characteristics and the expression on leukocyte subpopulations of CD56 were therefore analyzed. Furthermore, a mab that is specific for a molecule expressed only in NK cells but with uncommon expression kinetics was established (chapter 4). Overall, the established tools and methods allow a more detailed characterization of cellular immune mechanisms against intracellular pathogens in rainbow trout.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
With the growing importance of advanced lighting technologies, customers expect additional functionality and higher comfort from fluorescent lamps. However, the ability to regulate light intensity (dimmed operation), in particular, exerts enormous stress on fluorescent lamps’ electrodes, leading to increased electrode erosion and significantly reduced lifetimes. During the operation of a fluorescent lamp, free barium (the main compound of the electrode emitter) is produced at the electrode responsible for lowering the work function in order to enable energy-efficient and durable electrodes with lifetimes of up to 20,000 hours. Despite their relatively long lifetimes, electrodes remain the lifetime-limiting factor of a fluorescent lamp. Therefore, for practical applications (e.g., maintaining quality control, adjusting operational parameters, and evaluating new electrode designs), electrode erosion is of special interest. The actual erosion-measurement methods determine a time-averaged erosion level over several hundred operation hours. Thus, a quasi-instantaneous measuring method (short measurement) is still necessary to determine erosion during operation. Such a method would allow us to compare erosion under different discharge conditions (currents, frequencies, or heating currents) from the same electrode in the same lamp. This work focuses on the determination of absolute electrode erosion during the stationary operation of commonly used fluorescent lamps. Commercial T8 lamps (fluorescent lamps with a diameter of 8/8 inch) are investigated at the operating mode of commonly used electronic ballasts with frequencies of several kHz. Operations under standard and dimmed conditions with an additional heating current to reduce electrode erosion are investigated. Electrode erosion is characterized by the erosion of barium, the main compound of the electrode. Therefore, laser-induced fluorescence (LIF), which is the most sensitive method for this application, is applied to determine the absolute densities of the eroded barium in the electrode region. These densities are affected by the plasma in the electrode region and do not directly represent the absolute barium erosion. To overcome this limitation, a new method based on a special measurement technique in combination with a barium-diffusion-model is developed to determine the absolute barium erosion based on the measured densities. It has been found that the barium densities in the electrode region are lower than the equilibrium pressures produced by the reduction of the barium oxide. This could be caused either by a reduced reaction rate, the reduced diffusion of the reactant (primarily barium oxide) or by reduced barium transport through the porous emitter. However, these results suggest that barium erosion depends on temperature and emitter structure, which vary over an electrode’s lifetime. For currents significantly higher than the nominal lamp current, a drastic increase in emitter evaporation is found. Such, an increase in the lamp current from 300 mA to 500 mA leads to an increase in emitter evaporation by a factor of five. Using the lamp for a long period of time under these conditions therefore reduces the lifetime by a factor of five. Notably, at this dramatically increased erosion level, the hot spot temperature only increases from 1120 K to 1170 K. Investigation of various frequencies from 50 Hz to 5 kHz revealed no significant dependence of emitter evaporation on frequency.
Weisheitszähne, deren Behandlung und Extraktion gehören zur täglichen Arbeit von Zahnärzten, Kieferorthopäden, Oralchirurgen und Mund-, Kieferund Gesichtschirurgen. Es besteht jedoch noch immer ein Mangel an validen Daten zum Vorkommen von Weisheitszähnen, ihrer Retention, der Angulation im Unterkiefer und der Lage zur Kieferhöhle im Oberkiefer in der Allgemeinbevölkerung. Deshalb wurde diese Thematik im Rahmen der randomisierten und kontrollierten SHIP-MRT-Studie an einer sehr großen Kohorte aus Vorpommern untersucht. Da das bildgebende Verfahren der Magnetresonanztomographie in der Befunderhebung des Zahnstatus in der Praxis bisher kaum eine Rolle spielte, soll diese Studie auch dazu beitragen, weitere Anhaltspunkte über die Eignung der MRT für diese Diagnostik zu liefern.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.
Die Ersatzplastik des vorderen Kreuzbandes ist eine der häufigsten am Kniegelenk durchgeführten Operationen weltweit. Aufgrund der hohen wirtschaftlichen und auch persönlichen Bedeutung durch die Einschränkungen des Kniegelenkes in seiner Funktion besteht ein großes Interesse an der Kreuzbandersatzplastik. Eine Vielzahl von Operationstechniken wurde entwickelt und nachuntersucht mit Unterschieden u.a. in der Transplantatwahl und den Fixationsmöglichkeiten. In der vorliegenden Arbeit wurden 83 Patienten, die im Zeitraum von Oktober 2001 bis März 2008 in der Unfallchirurgischen Abteilung der Universitätsmedizin Greifswald operiert wurden, nach durchschnittlich 51 Monaten nachuntersucht. Das Ziel der Arbeit bestand im Vergleich von Patellasehnen-Transplantat mit Bioschraubenfixation gegenüber Hamstringsehnentransplantaten mit entweder reiner Bioschraubenfixation, tibialer Intrafix-Fixation oder femoraler Rigidfix- mit tibialer Intrafix-Fixation. Als Outcome-Parameter wurden dabei neben den klinischen Untersuchungen mit Lachmann- und Pivot-Shift-Test, auch der Lysholm-Gillquist-Score, der OAK-Score und das IKDC-Evaluationsblatt sowie der KT-1000™ zur instrumentellen Messung genutzt. Desweiteren wird auf Unterschiede zwischen der Anlage des femoralen Bohrkanales entweder über das anteromediale oder das transtibiale Portal eingegangen. In der vorliegenden Arbeit konnten bei Unterschieden in der Follow-up-Zeit zwischen den Gruppen auch Differenzierungen im Outcome festgestellt werden, die überwiegend nicht signifikant waren. Dabei zeigten sich in den Scores tendenziell bessere Ergebnisse der femoralen Rigidfix-Fixation gegenüber der Bioschraube. Signifikant besser schnitten im OAK-Score-Ergebnis die jüngeren unter 25-jährigen Patienten gegenüber den über 35-Jährigen ab. Auffällig erscheinen mit höheren Komplikationsraten, wie Rerupturen und Arthrofibrose, außerdem die Gruppen mit tibialer Intrafix-Fixation, auch in Kombination mit einer femoralen Rigidfix-Fixation, jedoch ohne Signifikanz. Desweiteren zeigten die Gruppen mit über das anteromediale Portal angelegtem femoralen Bohrkanal etwas bessere Ergebnisse in den Score-Bewertungen, wobei sich hier keine der femoralen Fixationsmöglichkeiten signifikant durchsetzen konnte.
Ziel der Studie: Untersucht wurde, welchen Einfluss der Wechsel von einem Vergütungssystem mit Pflegesätzen zu einem Regionalbudget auf die Behandlung ausübt. Methodik: Es wurden Routinedaten zweier Kliniken über 10 Jahre ausgewertet. Ergebnis: Nach dem Wechsel fand die Behandlung vermehrt tagesklinisch und ambulant statt. Schlussfolgerung: Der Vergütungssystemwechsel war Ursache der Veränderung. Da sich ähnliche Effekte auch bei einer Umstellung vom PEPP auf das Regionalbudget erwarten lassen, ist das regionale Budget eine sinnvolle Alternative zum pauschalierenden Entgeltsystem.
Geopolymers (GPs) are inorganic binders created by adding alkaline solution (e.g. KOH) to silicates such as furnace slag, fly ash or clay to dissolve Si and Al that polymerises and precipitates to form an inorganic binder material while hardening. GP properties are similar to ordinary Portland cement regarding their high compressive strength or low shrinkage but they are particularly notable for a high resistance to acid and fire. However, the most significant advantage of GP cements is their low CO2 footprint. The most common clay used as GP raw material is kaolin. The aim of this study is to investigate the suitability of illitic clays as a cheaper alternative to kaolin and determine the necessary preparation steps required to produce effective GP binder materials. Three clays dominated by dioctahedral 2:1 layer silicates, in particular interstratifications of mica and smectite were investigated: (1) Illitic clay from Friedland, Northern Germany, containing an irregularly stacked illite-smectite interstratification (R0 I-S), (2) rectorite from Arkansas, USA, as a regular interstratification of mica and smectite, and (3) clay stated as “sárospatakite” from Füzérradvány clay deposit, Northern Hungary, containing a long range ordered I-S (R3). The three types of I-S interstratification-rich clays were extensively characterised and the Friedland clay, as the most probable raw material for GP production, was studied in more detail including several size fraction analyses. These results are used to investigate and determine the parameters necessary to produce suitable precursors for GP binders. Different approaches of clay activation to yield a highly reactive material by milling and heating were examined. Milling was found to be suitable as a preparation step after heating breaking up sintering aggregates to create pathways for the alkaline solution, but not as a substitute for heating. Important parameters for the precursor design such as temperature, time, and heating rate are determined and discussed. Geopolymerisation is considered to be a multi-parameter system and is influenced strongly by the degree of dehydroxylation, Si:Al ratio, or amount of 5-fold coordinated Al. However, in contrast to kaolin-based systems, none of these parameters explain why the illitic Friedland clay heated to 875 °C was found to be most suitable for GP binders. Based on leaching experiments and specific surface area (AS) measurements of the heated Friedland clay, a conceptual model is presented to explain the observed relationship between the heating temperature and the subsequent compressive strength of the GP cement. An optimum between the counteracting reactions of decreasing AS (fewer particles must be covered with GP phase) and decreasing Si+Al dissolved (less GP phase created) is necessary, which exists at 875 °C for the Friedland clay. In this state enough GP phase is created to bind all remaining sintering aggregates to form a cement with high compressive strength. This relationship can be expressed as (Si+Al) / AS (sum of dissolved Si and Al divided by the surface area of grains that must be covered with GP phase), and can be used as a predictive tool for determining the optimal heating temperature. The results presented in this thesis indicate that illitic clays are suitable raw materials as GP binders if the necessary preparation steps of dehydroxylation, sintering and grinding are made. Proxies used to evaluate the optimal conditions for making GP binders are determined including the (Si+Al) / AS ratio as a key relationship that controls the cementation process and determines its ultimate hardness.
Ziel der vorliegenden Studie sollte es sein, die elektromyographische Kaumuskelaktivität in der Nivellierungsphase mit einer Multibracket-Apparatur zu untersuchen. Die Teilnehmer stammten aus dem aktuellen Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie, bei denen routinemäßig eine Multibracket-Apparatur eingesetzt werden sollte. Alle Patienten erhielten das gleiche Bracketsystem mit einer identischen Bogenfolge während des Untersuchungszeitraumes. Vor jedem Bogenwechsel sowie zwei Tage danach wurden im Abstand von vier bis sechs Wochen EMG-Messungen der Kaumuskulatur (beidseits der Mm. masseter sowie der Mm. temporales) durchgeführt. Jeder Patient wurde insgesamt sieben Mal untersucht. Gemessen wurde in Ruhelage, beim Aufbeißen auf die Zähne sowie auf Watte, je dreimal. Zusätzlich wurde ein Ermüdungstest durchgeführt. Die individuelle Schmerzempfindung wurde parallel mittels visueller Analogskala erfasst. Als Behandler ist man bestrebt, den durch die Multibracket-Apparatur entstandenen Diskomfort soweit wie möglich zu reduzieren, um die kieferorthopädische Behandlung als ein positives Ereignis erscheinen zu lassen. Das neu gewonnene Wissen um die objektiven elektromyographischen Aufzeichnungen und die subjektive Schmerzsymptomatik soll einen Beitrag hierzu leisten. So sollte man z.B. bei zu starker Schmerzsymptomatik über eine reduzierte Bogenstärke nachdenken. Die gewonnenen Ergebnisse der vorliegenden Studie sollen zur kritischen Hinterfragung anregen, um eine kieferorthopädische Behandlung so angenehm wie nur möglich zu gestalten. Gerade die Kaumuskulatur rückt in der kieferorthopädischen Betrachtung oft in den Hintergrund. Dabei ergibt sich erst durch sie ein harmonisches Zusammenspiel der kieferorthopädischen Befunde. Die Untersuchung belegt einen Einfluss der kieferorthopädischen Behandlung in der Nivellierungsphase auf die Muskelaktivität. Die Kaumuskelaktivitäten differieren zu verschiedenen Messzeitpunkten und die Muskelgruppen erholen sich nach vier bis sechs Wochen wieder und stellen sich am Ende der Nivellierungsphase ausgeglichen und nicht reduziert im Vergleich zum Anfangsbefund dar. Es kann durch die Untersuchung keine eindeutige Aussage getroffen werden, warum sich die Muskelaktivität am Ende der Nivellierungsphase wieder den Ausgangswerten annähert. Das Ergebnis passt jedoch gut zu der von anderen Studien vertretenen These, dass stabile Okklusionsverhältnisse als Ergebnis eines positiven kieferorthopädischen Behandlungsergebnisses eine gute Muskelfunktion hervorrufen.
Dem oxytozinergen System kommt eine Schlüsselrolle in der Regulation komplexen sozialen Verhaltens zu. Assoziationen von Polymorphismen im Oxytozinrezeptor-Gen mit Autismus- Spektrum-Störungen wurden bereits in früheren Studien beschrieben. Auch zu Intelligenz und „daily living skills“ wurden Assoziationen nachgewiesen. Möglicherweise könnten SNPs im OXTR-Gen auch psychologische Phänotypen wie Affekt, Einsamkeit, Paarbindung und Trennungsprozesse außerhalb der diagnostischen Kriterien der ASD beeinflussen. In dieser Arbeit wurde die Hypothese überprüft, dass die 3 SNPs im OXTR-Gen rs53576, rs2254298 und rs2228485 bei gesunden Probanden in einem Sub-sample der Study of Health in Pomerania (SHIP-Studie) Assoziationen sowohl mit positivem/negativem Affekt und emotionaler und sozialer Einsamkeit (285 Erwachsene) als auch mit Intelligenz (117 Heranwachsende) aufweisen. In der Gruppe der Erwachsenen konnte eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A- Genotyp und vermindertem positivem Affekt gezeigt werden. Dieser Effekt war lediglich auf die männlichen Erwachsenen zurückzuführen. Bei den Heranwachsenden fanden wir eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A-Genotyp und reduzierter non-verbaler Intelligenz. In der Haplotypen-Analyse (Haplotypen aus 3 Markern) zeigten sich signifikante Assoziationen für emotionale Einsamkeit: GGC vs. GGT (p <0,0001). Ebenso waren signifikante Unterschiede für negativen Affekt feststellbar: GGC vs. GGT (p <0,0001) sowie GAC vs. GGC (p = 0,0097). Für positiven Affekt zeigten sich ebenfalls signifikante Assoziationen: AGT vs. G** (p = 0,0012). Für Haplotypen mit einem „A“ in der ersten Position (AGC und AGT) fanden sich geringere Werte für positiven Affekt im Vergleich zu G-tragenden Haplotypen. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bekannte und schon früher mit sozial- kognitiven und affektiven Phänotypen assoziierte SNPs (rs53576, rs2254298 und rs2228485) des Oxytozinrezeptor-Gens mit Affekt, Einsamkeit und Intelligenz assoziiert waren. Die Ergebnisse waren nicht nur für einzelne SNPs, sondern auch in Haplotypen-Analyse nachweisbar. Die in Rede stehenden SNPs waren in früheren Studien mit Autismus- Spektrum-Störungen assoziiert. Die SNPs scheinen also nicht, oder nicht nur, die Vulnerabilität für distinkte Krankheitsentitäten wie ASD, sondern auch zugrundeliegende Endophänotypen bei Gesunden zu modulieren. Die Ergebnisse stützen die bisher vorliegenden Befunde über das OXTR-Gen und seine Rolle bei komplexem sozialem Verhalten. Die Entwicklung von OXTR-Liganden als Medikamente könnte eine zukünftige Strategie für die Therapie affektiver Defizite und ASD darstellen.
Das Ziel biorelevanter Freisetzungsmethoden ist es, bereits in vitro prädiktive Aussagen zu treffen, wie die Freisetzung einer Arzneiform in vivo aussehen wird. Während basierend auf den physiologischen Gegebenheiten des Gastro-Intestinal-Traktes von Erwachsenen in den vergangenen 15 Jahren bereits viele solcher Methoden etabliert worden sind, fehlen sie für Kinder verschiedenster Altersklassen. Im Fokus dieser Arbeit stand deswegen, die Grundlagen sowohl der gastro-intestinalen Physiologie als auch der Ernährung der pädiatrischen Population zu legen und erste biorelevante Freisetzungskonzepte und –medien für diese Altersgruppen zu entwickeln. Entwickelt wurden verschiedene Methoden und Medien zur Simulation des Magens, sowohl unter nüchternen als auch unter postprandialen Bedingungen, von Neugeborenen (Kinder im ersten Lebensmonat) sowie Kleinkindern (2. bis einschließlich 24. Lebensmonat). Der Magensaft eines Neugeborenen hat kurz nach der Geburt oft einen neutralen pH. Der pH-Wert im Magen wird schrittweise immer saurer, doch diese Entwicklung ist sehr inkonsistent. Somit muss für einen Freisetzungstest von einer großen, möglichen pH-Spanne ausgegangen werden. In dem entwickelten Testszenario werden sechs pH-Werte zwischen 1,8 und 7,0 mit verschiedenen Medien dargestellt. Die untersuchten Wirkstoffe wiesen eine pH-abhängige Löslichkeit auf und zeigten deswegen auch sehr unterschiedliche Freisetzungsverläufe in den verschiedenen Medien. Die Ernährung in den ersten Lebensmonaten basiert ausschließlich auf Milch, so dass darauf als Freisetzungsmedium für postprandiale Bedingungen zurückgegriffen wurde. Es wurden verschiedene Formulamilcharten sowie Kuhmilch (3,5 % Fettgehalt) getestet, wobei sich Unterschiede zwischen den einzelnen Milcharten gezeigt haben. Außerdem wurde ein Testszenario etabliert, das mit einer Mischung aus Magensaft und zur Arzneiform co-administrierten Flüssigkeiten arbeitet. Hier zeigte sich, dass die Gabe von Milch die unterschiedlichen pH-Werte des Magensafts nivellieren kann und die Freisetzung maßgeblich von den Eigenschaften der Milch dominiert wird. Für Kleinkinder wurde in die Entwicklung von Freisetzungsszenarien miteinbezogen, dass bei Einnahme einer Arzneiform unter nüchternen Bedingungen unterschiedliche Mengen Flüssigkeit dazu getrunken werden. In allen Testverfahren wurde neben der Variabilität des Trinkvolumens außerdem noch die Variabilität des pH-Wertes des Magensaftes zwischen pH 1,8 und 4,0 berücksichtigt. Hierbei zeigte sich, dass die variable Magenphysiologie als auch unterschiedliche, dazu eingenommene Flüssigkeiten bzw. -volumina das Ausmaß der Freisetzung beeinflussen können. Für die Entwicklung eines Freisetzungstests zur Simulation der postprandialen Bedingungen im Magen eines Kleinkindes wurden drei Frühstücksmahlzeiten von einjährigen Kindern ausgesucht. Aus den pürierten Mahlzeiten wurden verschiedene physikochemische Eigenschaften sowie deren Nährstoffgehalt bestimmt. Diese Informationen wurden genutzt, um neue Medien zu entwickeln, die die Eigenschaften der homogenisierten Mahlzeiten zum großen Teil imitieren, aber einfacher und einheitlicher herzustellen sind. Die Freisetzung in diesen neu entwickelten Medien wurde mit dem Standardmedium für die Freisetzung im postprandialen Magen von Erwachsenen sowie wässrigen Medien verglichen. Weder das bisherige Standardmedium noch die wässrigen Medien wiesen die gleichen Freisetzungsverläufe wie die neu entwickelten Medien auf.
Die Katarakt ist weltweit eine der häufigsten Erblindungsursachen und die Kataraktoperation eine der meist durchgeführten Operationen überhaupt. Ziel dieser Studie ist es, die Qualität der Kataraktchirurgie an der Augenklinik Greifswald mittels Auswertung der operativen Ergebnisse und Patientenzufriedenheit festzuhalten. In dieser Studie wurden retrospektiv 342 Augen, die 2006 in der Augenklinik Greifswald Katarakt operiert wurden, untersucht. Die prä-, intra- und postoperativen Daten wurden in Qualitätsbögen der AOK festgehalten und danach statistisch ausgewertet mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher sowie des Symmetrietest nach Bowker. Es zeigte sich präoperativ ein Visus von durchschnittlich 0,35 sowie eine Refraktion im Mittel von -0,16dpt Sphäre, -0,72dpt Zylinder und eine Achse von 53,5°. Bei einem Durchschnittsalter von 74,7 Jahren hatten 69,9% der Patienten Herz-Kreislauferkrankungen und 29% Diabetes mellitus. Bei uns wurden 75% der Operationen in peribulbärer und 24% in retrobulbärer Anästhesie durchgeführt. Bei 98% traten keine operativen Komplikationen auf. Der postoperative Visus betrug durchschnittlich 0,8 und somit hat sich bei 95,6% der Augen der Visus durch die Operation verbessert. Die Differenz zwischen post- und präoperativen Visus war statisch signifikant abhängig von operativen Komplikationen, vom postoperativen Befund, op-relevanten ophthalmologischen Erkrankungen und visusrelevanten Veränderungen. Postoperativ zeigt sich eine mittlere Refraktion in der Sphäre von -0,24dpt, -0,92dpt Zylinder in 80,8° Achse. Die gemittelte Differenz zwischen berechneter Zielrefraktion und postoperativem sphärischem Äquivalent betrug -0,3dpt. Somit waren die Patienten postoperativ gering myoper als geplant. Die Patientenbefragung fiel insgesamt sehr gut aus. Über 90% der Patienten waren mit dem Ergebnis der Operation zufrieden und konnten nach der Operation ihren Alltag wieder besser bewältigen. Knapp 90% der Patienten fühlten sich nach der Operation auf der Straße wieder sicherer und ihnen fiel das Lesen nach der Operation leichter. Die Zufriedenheit der Patienten war signifikant beeinflusst vom postoperativen Visus, der Differenz zwischen post- und präoperativem Visus, postoperativem Befund und visusrelevanten Veränderungen. Die Patientenzufriedenheit ist gerade wichtig bei elektiven Operationen und gelockerter Operationsindikation wie bei der Kataraktchirurgie. Durch den Anstieg der Lebenserwartung ist auch zusätzlich ein weiterer Anstieg der Kataraktoperationen in den nächsten Jahren zu erwarten. Die Qualitätsbögen geben eine gute Übersicht über den Operationserfolg, die Refraktion und Zufriedenheit der Patienten. Jedoch wäre zur besseren Beurteilung der postoperativen Befunde und der Langzeitzufriedenheit der Patienten eine weitere Unter-suchung zu einem späteren Zeitpunkt, als bei uns nach durchschnittlich 59 Tage, sinnvoll.
The aim of this thesis is to concentrate on the investigation of these ROS&RNS composition distribution and their production pathways in the gas phase produced by a plasma jet. By understanding the physical mechanisms behind the generation of the ROS&RNS a precise tuning and design of the composition distribution in the gas phase can be achieved. One crucial physical parameter is the dissipated power inside the plasma. Only if this parameter is known a meaningful comparison of different feed gas settings is possible. Therefore, a concept for measuring the dissipated power inside the plasma for the modified micro-scaled atmospheric pressure plasma jet( µAPPJ) is designed. Additionally, due to achievements within this thesis it is now possible to ignite a homogeneous discharge in argon and helium within the geometry of the µAPPJ. The used feed gas is a determining factor concerning the electron energy distribution function and consequently influencing the production mechanism of the ROS&RNS. First of all, the electrical characterisation of the modified µAPPJ was performed including the alpha-to-gamma transition. It is shown that the alpha-to-gamma transition power is increasing with increasing frequency. For the first time it is now feasible to investigate the influence of the dissipated power on the neutral gas temperature, the metastable atom densities and the ROS&RNS production for the modified µAPPJ with argon and helium as feed gas. Due to the possibility of changing the feed gas and controlling the dissipated power a fundamental insight into the production mechanism of the ROS&RNS generated by the plasma jet is achieved. With rising dissipated power the temperature and the metastable densities as well as the ozone and nitrogen dioxide concentrations are increasing. By adding molecular oxygen and nitrogen to the feed gas of a plasma jet the ROS&RNS composition can be tuned. However, also the dissipated power is changed by the small amount of admixtures. Due to the developed dissipated power measurements within this thesis it was possible to disentangle the influence of the admixture on the power and on the ROS&RNS production. If the dissipated power is fixed for the µAPPJ with argon and helium feed gas, respectively, the highest amount of ozone was measured with oxygen admixture in an argon discharge, the highest amount of dinitrogen pentoxide with nitrogen admixture in an argon discharge and the highest amount of nitrogen dioxide with nitrogen admixture in a helium discharge. Beyond the influence of the dissipated power and the molecular admixture on the ROS&RNS production the feed gas temperature is a crucial parameter for the corresponding chemical reactions. By changing this parameter the distribution of ozone and nitrogen dioxide can be tuned precisely in such a way that with increasing temperature the ozone density goes down and the nitrogen dioxide density rises. Another determinant for the ROS&RNS composition produced by an atmospheric pressure plasma jet is the influence of ambient air. If the ambient air is changing from pure nitrogen to pure oxygen atmosphere the ozone density produced by the plasma jet is increasing. For the same conditions the nitrogen dioxide has a maximum at an oxygen-to-nitrogen ratio of 1:1. To avoid the influence of the ambient air on the reactive species production the afterglow of the µAPPJ was prolonged with a glass tube. By increasing the amount of molecular admixtures to the feed gas with each in equal quantities a totally different ROS&RNS composition can be obtained compared without the glass tube. It figures out that for small molecular admixtures the reactive species composition is nitrogen dominated and for higher admixtures it is oxygen dominated. Consequently, by shielding the ambient air from the active effluent and by admixing molecular oxygen and nitrogen the ROS&RNS composition can be designed.
Das sympathische Nervensystem ist an der Regulation des Herz-Kreislaufsystems beteiligt und beeinflusst die Struktur und Funktion von Widerstandsgefäßen. Die Arbeit untersucht chronische Effekte der sympathischen Innervation auf die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und deren Regulation des Gefäßtonus anhand des Modells der neonatalen Sympathektomie. Untersucht wurde Gewebe von 11-14 Wochen alten Wistar-Ratten. Es erfolgten pharmakologische und physiologische Untersuchungen isolierter mesenterialer und intrarenaler Widerstandsarteriensegmente sowie aortaler Gefäßsegmente mit Hilfe der Small-Vessel-Draht-Myographie sowie Untersuchungen zur vaskulären NADPH-Oxidase-mRNA-Expression und NADPH-Oxidaseaktivität mittels real-time-RT-PCR und Lucigenin-verstärkter Chemilumineszenz. Zur Beurteilung von Geschlechtsdi-morphismen hinsichtlich der untersuchten Prozesse wurden Tiere beider Geschlechter in die Studie einbezogen. Die Kalium-induzierte Vasokonstriktion zeigt sich durch chronische Sympathektomie bei mesenterialen Gefäßsegmenten erniedrigt, was auf geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe infolge der Sympathektomie hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten neben einer Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente chronisch sympathektomierter männlicher Tiere, an der sowohl Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelte Prozesse beteiligt sind, auch eine Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente weiblicher Tiere und mesenterialer Gefäßsegmente, die unter anderem Alpha1-Adrenorezeptor, nicht aber Alpha2-Adrenorezeptor getragen ist. Die endothelvermittelte und endothelunabhängige Vasodilatation wurden unter Applikation von Acetylcholin und Nitroprussidnatrium untersucht und zeigte sich durch chronische Sympathektomie unbeeinflusst. Weitere Small-Vessel-Myographie-Experimente erfolgten zur Beurteilung der Bedeutung von ROS für die Modulation Agonist-induzierter Vasokonstriktion und -dilatation von Widerstandsarterien chronisch sympathektomierter Wistar-Ratten. Der Einsatz des Radikalfängers Tiron lässt jedoch keine allgemeingültigen Aussagen zur ROS-abhängigen Modulation der Gefäßfunktion zu. Lediglich bei renalen Gefäßsegmenten männlicher und mesenterialen Gefäßsegmenten weiblicher sympathektomierter Tiere schwächte sich nach Tirongabe bei erstgenannter Gruppe die maximale Kontraktionsantwort, bei zweitgenannter Gruppe die endothelunabhängige Vasodilatation leicht ab. Experimente zu Veränderungen des Gefäßtonus durch H2O2 zeigten sowohl eine direkte durch H2O2 ausgelöste Kontraktion, als auch die Verstärkung prokontraktiler Mechanismen durch H2O2, wobei die Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber H2O2 nicht durch chronische Sympathektomie beeinflusst wurde. Die Untersuchungen zum Einfluss chronischer Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität zeigten weder an renalen, mesenterialen, noch aortalen Gefäßsegmenten unter Inhibierung anderer ROS-produzierender Systeme mit Rotenon, Allopurinol und L-NAME, Veränderungen in der NADPH-Oxidaseaktivität durch chronische Sympathektomie. Auch hatte chronische Denervierung keinen eindeutigen Einfluss auf die NADPH-Oxidase-Expression, lediglich der NOX2-mRNA-Gehalt intrarenaler Arteriensegmente weiblicher sympathektomierter Tiere war niedriger als der scheinbehandelter Kontrollen. Die differenzierte Betrachtung der Ergebnisse lässt zwischen beiden Geschlechtern bezüglich der Gefäßfunktion keine globalen Aussagen zu. Vergrößert, gegenüber der weiblichen Versuchsgruppe, war die Kalium-induzierte Vasokonstriktion mesenterialer Gefäßsegmente scheinsympathektomierter männlicher Tiere, vermindert die maximale Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktion renaler Gefäßsegmente sympathektomierter männlicher Tiere im Vergleich zu weiblichen. Außerdem war die NADPH-Oxidase-abhängige Superoxidbildung in Aortengewebe männlicher Tiere und der NOX2-mRNA-Gehalt bei renalen Gefäßsegmenten scheinsympathektomierter männlicher gegenüber weiblicher Tiere verringert. Aus den Ergebnissen lassen sich Hinweise ableiten, dass chronisch sympath-ektomierte Tiere möglicherweise einen geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe der Gefäßmuskulatur aufweisen. Außerdem beruht die bekannte Noradrenalin-Supersensitivität chronisch denervierter renaler Gefäßsegmente männlicher Tiere, auf Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelten Prozessen, die von chronisch denervierten renalen Gefäßen weiblicher Tiere und mesenterialen Gefäßen unter anderem auf Alpha2-, nicht aber auf Alpha1-Adrenorezeptoren-vermittelten Prozessen. Der eher diskrete Einfluss des Radikalfängers Tiron auf die Gefäßfunktion, der geringe, wenn überhaupt vorhandene Einfluss der Sympathektomie auf die Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen und die fehlenden Effekte der Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität sprechen dafür, dass ROS-abhängige Prozesse, wenn überhaupt nur eine untergeordnete Bedeutung für die Denervierungssupersensitivität kleiner Widerstandsarterien haben.
Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache des Dokuments (Deutsch): Aktuell liegen nur wenige Längsschnittstudien vor, die Interventionsprogramme bei adipösen Kindern untersucht haben. Mithilfe der funktionellen Bildgebung wurden 14 adipöse und übergewichtige Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren untersucht, jeweils vor und nach einer einjährigen Sport-Interventionstherapie. Während der fMRT-Untersuchung sahen die Teilnehmer standardisierte Bilder aus den Kategorien Essen und Sport, sowie emotional neutrale und emotional positive Bilder. Besonderes Interesse galt den Veränderungen der zerebralen Aktivierung beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt in Bezug auf die Gewichtsveränderungen. Die Gewichtsveränderungen wurden anhand der BMI-SDS-Werte nach der Therapie bestimmt. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer Gewichtsveränderung der Responder-Gruppe (Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert, BMI-SDS-Differenz > 0.2) oder der non-Responder- Gruppe (kein Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert) zugeordnet. Vor der Therapie ergaben sich keine Unterschiede bei den fMRT-Aktivierungen zwischen den Gruppen. Nach der Therapie zeigten sich folgende Ergebnisse: Adipöse Kinder mit Gewichtsreduktion zeigten beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung im linken Putamen im Vergleich zu Kindern aus der non-Responder Gruppe. Zudem ergab sich in der Responder-Gruppe eine signifikant stärkere Aktivierung der linken Insel beim Betrachten von emotional positiven Bildern und des frontalen Spiegelneuronen- Netzwerkes bei Sportbildern. Lediglich Responder konnten nach der Therapie beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt und emotional positiven Bildern Areale aktivieren, die bei der Verarbeitung der emotionalen Valenz beteiligt sind, d.h. Putamen und Insel. Die erhöhte Aktivierung in diesen Regionen könnte im Zusammenhang mit einer normalisierten Dopaminausschüttung gesehen werden, wenn die Responder emotional positive Bilder sehen. Sportbilder aktivierten bewegungsassoziierte Areale nur bei den Teilnehmern, die von der Sport-Interventionstherapie profitierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei den adipösen Kindern nach erfolgreicher Therapie eine Normalisierung der zerebralen Verarbeitung als Antwort auf Sportbilder zu erkennen ist.
Obwohl große Fortschritte in der experimentellen und klinischen Intensivmedizin bezüglich Pathophysiologie und Diagnose der Sepsis erzielt wurden, bleibt die Letalität weiter nahezu unverändert hoch. Aufgrund einer immer länger lebenden, multimorbiden Bevölkerung, ist damit zu rechnen, dass sich die Inzidenz immer weiter erhöht. Eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Sepsis und eines Multiorganversagens ist das Versagen der Mikrozirkulation, der Hauptort für den Gas- und Nährstoffaustausch. Die Ursachen die zum Versagen der Mikrozirkulation führen sind vielfältig und umfassen das dysfunktionale Endothel, die vermehrte Leukozyten-Endothel-Interaktion, Gerinnungsstörungen und die Ausbildung von mikrovaskulären Shunts. Eine Verbesserung der Mikrozirkulation scheint deshalb ein wichtiger therapeutischer Ansatz zu sein. Aktiviertes Protein C hat neben seiner anti-koagulatorischen Funktion anti-inflammatorische, anti-apoptotische und barrierestabilisierende Eigenschaften, die während einer Sepsis positiv auf die Mikrozirkulation wirken. Wir untersuchten welche Wirkung aPC auf die mesenteriale Mikrozirkulation hat, indem wir die Plasmaextravasation und die Leukozyten-Endothel-Interaktionen beobachteten. In unserem Versuch stellten wir fest, dass aPC die Anzahl temporärer und fest adhärenter Leukozyten, sowie die Plasmaextravasation bei Endotoxinämie signifikant verringerte. Durch die Gabe von aPC konnte die Freisetzung von IL-1β signifikant reduziert werden, während wir eine Erhöhung der TNF-α Konzentration und keinen Einfluss auf die IL-6 und IL-10 Konzentration feststellen konnte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass aktiviertes Protein C die Mikrozirkulation im Mesenterium verbessert hat. Da die Mikrozirkulation in der Pathogenese der Sepsis eine wesentliche Rolle spielt, lässt sich vermuten, dass aPC den Verlauf einer Sepsis positiv beeinflussen und somit von Vorteil für die Patienten sein könnte.
The current work is focused on the study of two surface modification plasma processes, (i) the active screen plasma nitriding (ASPN) and nitrocarburizing (ASPNC) for the hardening of ferrous surfaces and (ii) the microwave plasma assisted chemical vapor deposition (MW-PACVD) for the synthesis of single crystal and doped diamond. Conventional and active screen plasma nitriding processes have been investigated in a cylindrical, industrial scale ASPN reactor with a volume of about 1 m3, using low-pressure pulsed dc H2-N2 plasmas with admixtures of CH4 or CO2. The experiments were carried out (i) with the plasma at an internal model probe, (ii) with the plasma at the active screen (floated model probe) and (iii) with the plasma at the active screen and an additional plasma at the biased model probe. For deeper insights in ASPN and ASPNC processes, a laboratory scale plasma nitriding monitoring reactor, PLANIMOR, has been constructed. The main feature of this reactor is the linear configuration of the electrode setup combined with a tubular glass vessel, overcoming the experimental disadvantages of cylindrical laboratory scale ASPN reactors. With the help of infrared laser absorption spectroscopy (IRLAS) the rotational temperature of the stable molecules in the gas phase and the concentrations of the precursor, CH4, and the reaction products (NH3, HCN, C2H2, C2H4, CO, CH3) could be determined in both reactors, depending on the plasma power, the gas mixture, the plasma at the model probe and the admixture of CH4. Furthermore, the admixture of CO2 as the carbon containing precursor has been studied in the ASPN reactor leading to an additional reaction product H2O. The concentration of the molecular species has been found being in a range of 1012 to 1016 molecules cm-3. Also optical emission spectroscopy (OES) has been applied during the studies for analyzing the emission of the plasmas in the nitriding and nitrocarburizing processes. A similar behavior of the plasma chemistry in PLANIMOR comparing to that in the ASPN reactor has been found. Beside the plasma chemical investigations, both reactors have been used for the treatment of C15 steel samples. These samples have been analyzed with the help of GDOES resulting in the elements profile of the treated surfaces. It has been found that samples treated in PLANIMOR reach comparable nitriding results as samples treated in the ASPN reactor. Another focus of interest during the investigations about plasma nitrocarburizing has been the application of a carbon containing screen electrode as carbon source. For this purpose the carbon containing precursor and the steel screen have been substituted by a meshed carbon electrode, acting as the active screen. This change of the setup leads to a decrease of the NH3 production by a factor of 2.5 and an increase of the concentrations of HCN by a factor of 30 and of C2H2 by a factor of 70. The investigations of MW-PACVD processes used for diamond layer deposition have been carried out in a jacketed stainless steel reactor (JR), dedicated to the deposition of single crystalline diamond under high pressure and plasma power conditions. Using H2-plasmas with admixtures of CH4 and B2H6, the experiments were carried out in order to analyze the dependence of the plasma chemistry on several parameters, such as plasma power, pressure and gas mixture, in a wide pressure (p = 25…270 mbar) and power range (P = 0.6…4 kW). Using IRLAS the concentrations of six molecular species (B2H6, CH4, C2H2, C2H4, C2H6, CH3) have been monitored. With the help of OES the concentration of atomic boron could be determined. The concentrations of the detected molecular and atomic species were found to be in a range of 1010 to 1017 cm-3. With the help of the line-ratio-method the rotational temperature of the stable molecules has been determined. The temperature increased with pressure and power from 340 to 425 K. Using the Doppler broadening of the absorption line of CH3 at ν = 612,413 cm-1, the gas temperature has found to be Tg = (2000 ± 200) K under lower pressure and power conditions. For the H2-CH4 gas mixture, the experimental obtained molecular densities have been compared to those of a 1D-radial thermochemical model. The calculated radial densities have been integrated axially. For the same range the chemical processes in JR have been compared with those in a bell-jar (BJ) reactor. The hydrocarbon chemistry in JR has found to be similar to that in a BJ reactor.
Für den erfolgreichen Erhalt von Natur und Landschaft sowohl in Schutzgebieten als außerhalb davon ist die Akzeptanz der jeweiligen Gebietsbewohner notwendig und ihr aktives Engagement hilfreich. Häufig gibt es jedoch Widerstand gegenüber Naturschutzmaßnahmen und wenige aktiv Engagierte. Ein Grund wird in der überwiegend naturwissenschaftlichen Argumention gesehen, die offenbar die Bedeutung von Natur und Landschaft für die Bevölkerung nicht ausreichend widerspiegelt. In der vorliegenden Arbeit wird daher der Frage nachgegangen, ob und wie ästhetische und emotionale Wertschätzungen das Portfolio von Argumenten für den Natur- und Landschaftserhalt bereichern können. Das empirische Material wurde im Rahmen eines Forschungsprojektes (gefördert von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt, DBU, 2009-2012) gewonnen, dessen Ziel die Entwicklung und Erprobung von Erhebungsmethoden für ein sozioökonomisches Monitoring in den vier UNESCO-Biosphärenreservaten Mittelelbe, Schaalsee, Schorfheide-Chorin und Südost-Rügen war. Der zentrale Fokus der vorliegenden Arbeit mit soziologischer Forschungsperspektive liegt darauf, wie die Bewohner der vier untersuchten Biosphärenreservate ihre Region emotional und ästhetisch wertschätzen. Neben geographischen wurden vor allem die soziologischen Theorieansätze Social Identity Theory (SIT) und die Identity Process Theory (IPT) erörtert, um mögliche emotionale und ästhetische Argumente fundiert einordnen zu können. Es wurde eine quantitative CATI-Befragung mit mindestens 300 Interviews pro Biosphärenreservat auf der Grundlage einer Zufallsstichprobe durchgeführt. Die Daten wurden neben deskriptiven Untersuchungen mittels binär logistischer Regressionsanalysen und Varianzpartitionierungen als schließende statistische Methoden untersucht. Ein grundlegendes Ergebnis der Analysen ist, dass die Bewohner in allen vier Gebieten eine hohe regionale Verbundenheit aufweisen. Weiterhin scheinen Natur und Landschaft maßgeblich zur emotionalen Verbundenheit zur Region beizutragen. Außerdem stellte sich heraus, dass regionale Verbundenheit sowohl allgemein als auch mit explizitem Landschaftsbezug wichtige Themen für viele Menschen sind und kein Nischenthema einer speziellen Personengruppe darstellen. Denn zwar scheinen einige soziodemographische und andere Faktoren die emotionale Verbundenheit zu verstärken, diverse Parameter, wie etwa Geschlecht und ehrenamtliches Engagement, spielen dagegen aber kaum eine Rolle. Aus den Ergebnissen wurden folgende Handlungsempfehlungen für die Argumentation für Natur- und Landschaftserhalt abgeleitet: (1) Natur und Landschaft haben eine hohe emotionale und ästhetische Bedeutung für viele Bewohner, daher sollten alle raumwirksamen Aktivitäten umfangreich und so zeitig wie möglich erläutert und diskutiert werden. (2) Landschaftliche Vielfalt wird geschätzt und Natur und Landschaft werden nicht als rein stereotype Ansammlung von Landschaftselementen wahrgenommen, sondern mit regionsspezifischen Charakteristika. Wenn Maßnahmen in Natur und Landschaft zu diesen ästhetischen Werten beitragen haben sie ein großes Potenzial, die Unterstützung für Naturerhalt zu erhöhen. Daher wird empfohlen, diese Einflüsse der Maßnahmen besonders zu betonen. (3) Der Bildungsstand scheint grundsätzlich ein besonders wichtiger Faktor für die untersuchten Phänomene zu sein. Daher wird geraten, wenn möglich, die zielgruppenspezifische Kommunikation mit ästhetischen und emotionalen Argumenten sowie Angebote für ein Engagement so auszugestalten, dass Personen aus verschiedenen Bildungsmilieus erreicht werden. (4) Um Menschen für ein naturerhaltendes Engagement zu motivieren wird empfohlen, allgemein an der Region interessierte Personen zu suchen und anzusprechen. (5) Es scheint ratsam, bei der Formulierung von emotionalen Argumenten für den Erhalt von Natur und Landschaft auf den Begriff Stolz zu verzichten. Der Terminus findet unter Akademikern weniger Zustimmung, wenngleich sie eine hohe regionale Verbundenheit haben können. Der Heimatbegriff sollte nur benutzt werden, solange er sich auf kollektiv geteilte, eudaimonistische Werte bezieht und zukunftsgerichtet verwendet wird. (6) Neben der regionalen Verbundenheit können besonders die eudaimonistischen Werte Ruhe, Erholung und andere nicht mit Naturschutzzwecken konfligierende Freizeitnutzungen zielführend in der Argumentation für den Naturerhalt sein. Insgesamt wird für den Natur- und Landschaftserhalt tätigen Akteuren empfohlen, das offensichtlich bestehende Potenzial ästhetischer und emotionaler Argumente stärker zu nutzen und naturwissenschaftliche Argumente damit sinnvoll zu ergänzen. Die in dieser Arbeit diskutierten Ergebnisse liefern dafür eine fundierte Grundlage, da sich aus der nun vorliegenden vergleichenden Analyse von vier unterschiedlichen UNESCO-Biosphärenreservaten in Deutschland belastbare Empfehlungen ableiten lassen, die deutlich über die Untersuchungsgebiete hinaus anwendbar sind.
Die Segmentierung des Influenza-A-Virusgenoms und die damit verbundene Möglichkeit des Reassortments sind von großer Bedeutung für die Adaptation an einen neuen Wirt und die Entstehung von Pandemien. So wurden verschiedene Influenza-Pandemien des letzten Jahrhunderts durch ein humanes Virus ausgelöst, das mindestens das Hämagglutinin (HA) eines aviären Influenza-A-Virus übernommen hatte. Mit Hilfe der Reversen Genetik ist es möglich, den Austausch von Segmenten zwischen verschiedenen Influenza-Viren detailliert zu untersuchen. Es können Erkenntnisse zur Art und Häufigkeit von Reassortments gewonnen werden, die zu einem besseren Verständnis der Entstehung potentiell pandemischer Viren führen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die revers-genetische Methode der target-primed plasmid amplification erfolgreich zur Generierung des vollständigen Plasmidsatzes des c-DNA-Genoms des humanen Influenza-A-Virus A/Denver/57 (H1N1) angewendet. Die Funktionsfähigkeit des klonierten Plasmidsatzes konnte durch Kotransfektionsexperimente gezeigt werden. In einem nächsten Schritt wurde eine PCR etabliert, welche die simultane Amplifikation der cDNA der NS-, M-, NA- und NP-Segmente eines beliebigen Influenza-A-Virus ermöglicht und damit die zeitaufwendige Klonierung der Influenza-Gene deutlich beschleunigt. Dafür wurde ein Primerpaar entwickelt, das an die konservierten Termini der Gensegmente bindet, aber am 3-Ende um die Gen-spezifischen Nukleotide verkürzt ist. Mit den entwickelten Primern kann außerdem das komplette Neuraminidase-Gen unabhängig vom Subtyp amplifiziert werden. In einer Reassortmentstudie konnte die etablierte PCR zur effektiven Genotypisierung eingesetzt werden. Gegenstand der Reassortmentstudie war die Frage, ob sich ältere und jüngere aviäre Stämme in ihrer Fähigkeit, ihr HA an einen humanen Stamm abzugeben, unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, welche Segmente mit dem aviären HA kosegregieren. Dafür wurden Doppelinfektionsversuche mit jeweils einem der beiden aviären Influenza-Viren A/Duck/Ukraine/1/63 (H3N8) (DkUkr63) bzw. A/Mallard/Germany/Wv64-67/05 (H3N2) (MallGer05) und dem humanen Influenza-Virus A/Hongkong/1/68 (H3N2) (Hk68) durchgeführt. Das Einführen einer Elastase-abhängigen HA-Schnittstelle in das humane Virus Hk68 ermöglichte eine effektive Selektion von Reassortanten mit aviärem HA. Unter den jeweils 21 untersuchten Plaqueisolaten gab es 16 (DkUkr63) bzw. 18 (MallGer05) Reassortanten, die mindestens das aviäre HA erworben hatten. Geringe Häufigkeiten des Auftretens bestimmter Reassortanten lieferte Hinweise bezüglich Beschränkungen im Reassortment. Bei der Genotypisierung der Plaqueisolate wurden für DkUkr63 sieben und für MallGer05 vierzehn verschiedene Reassortantenspezies gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch der Segmente von DkUkr63 gegenüber denen von MallGer05 stärker eingeschränkt ist. Bemerkenswert war die häufige Kosegregation des NA mit HA beider Vogelviren. Die Wachstumskinetik auf humanen A549-Zellen zeigte darüber hinaus auch eine gute Replikation für alle HA/NA-Reassortanten. Beide Viren geben also ihr HA wie auch ihr NA leicht an einen humanen Stamm ab. Andererseits war die geringe Häufigkeiten von PB2- im Vergleich zu PB1-Reassortanten auffällig. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch des PB2-Segments im Vergleich zu PB1 stärker eingeschränkt ist. Eine der am besten replizierenden Reassortanten wies mit PB1, HA und NA von DkUkr63 die gleiche Genkonstellation auf wie das Pandemievirus der Asiatischen Grippe von 1957. Die Auswertung der Plaque-Morphologie ergab, dass die Plaque-Größe der Reassortanten von der Herkunft des NA abhängig ist. Verglichen mit dem eingeschränkten Wachstum des aviären Elternvirus DkUkr63 zeigten die meisten seiner Reassortanten ein besseres Wachstum auf humanen A549-Zellen. Das jüngere aviäre Elternvirus MallGer05 erreicht fast den Endtiter des humanen Hk68 und auch die meisten Reassortanten zeigten mit Hk68 vergleichbare Endtiter. Es wurden aber für beide Vogelviren auch einige Reassortanten gefunden, deren Replikation deutlich vermindert war, was auf eine geringe Kompatibilität der jeweiligen Segmente hindeutet. Sowohl für den älteren als auch für den jüngeren aviären Elternstamm wurden unter den gewählten Selektionsbedingungen verschiedene HA-Reassortanten mit guter Replikationsfähigkeit gefunden. Dementsprechend könnten auch unter natürlichen Bedingungen sogar niedrig pathogene aviäre Influenza-A-Viren mit geringer Adaptation an einen humanen Wirt bei Koinfektionen mit humanen Viren zur Bildung von neuen, potentiell pandemischen Viren beitragen.
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Zielstellung: Ziel dieser 3-Jahres Studie war die Untersuchung und Bewertung der mittelfristigen Effekte des Präventionsprogramms GeKoKidS bei Greifswalder SchülerInnen von der 5. bis zur 8. Klasse (9 bis 14 Jahre). Methode: Im Rahmen der jährlich stattfindenden, verpflichtenden Reihenuntersuchung wurden die Daten von 322 SchülerInnen mit einem Durchschnittsalter von 14,1 ±0,9 Jahren (47,5 % Mädchen) aus 5 Greifswalder Schulen erhoben. 145 SchülerInnen wurden in diesem Zusammenhang neu untersucht. 177 Probanden gehörten zur Follow-up Gruppe, wobei 70 der Interventionsgruppe und 107 der Kontrollgruppe angehörten. Deren Daten wurden mit den in Klasse 5 erhobenen Daten sowie mit der Drop-out und der Neu-Untersuchten Gruppe verglichen und Rückschlüsse über die Wirksamkeit des Programms gezogen. Zusätzlich wurden bei der Ausgangsuntersuchung die Fragen bezüglich der Gesundheitskompetenz, des Sozialstatus und des Ernährungsverhaltens sowohl von den Eltern als auch von den Kindern beantwortet und jetzt in die Auswertung einbezogen. Ergebnisse: Bei vergleichsweise niedrigen Karieswerten fand sich eine deutliche Kariespolarisation: Bei 59,9 % der Jugendlichen konnte ein naturgesundes Gebiss und bei 20,8 % sehr niedrige Karieswerte (DMFT = 1 bis 2) registriert werden. Das verbleibende knappe Fünftel (19,9 %) vereinte insgesamt 75 % des gesamten Kariesbefalls auf sich (SiC Index = 3,3 DMFT). Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe waren die Werte der 107 bzw. 70 Jugendlichen, die zur Follow-up Gruppe gehörten, teilweise signifikant besser (Kontrollgruppe: pDMFT = 0,019) als bei den 248 bzw. 243 Probanden der Drop-out Gruppe. Außerdem war der in Klasse 8 gemessene mittlere DMFT der 177 GeKoKidS-TeilnehmerInnen (1,1 ±1,8) niedriger als bei den 145 SchülerInnen (1,3 ±1,9) der Gruppe der Neu-Untersuchten. Die Interventionsgruppe wies anfänglich eine sozial ungünstigere Zusammensetzung und damit auch höhere Karieswerte als die Kontrollgruppe auf, was über die Studienzeit so blieb. Trotz Adjustierung für den Sozialstatus konnte damit für die Interventionsgruppe kein niedrigerer Karieszuwachs erzielt werden als für die Kontrollgruppe (∆DMFT = 1,2 ±1,8 vs. ∆DMFT = 0,4 ±1,0; p = 0,019). Die Karieserfahrungen in Klasse 5 und 8 korrelierten signifikant (pDMFT_Kl5 = 0,032; pDMFT_Kl8 = 0,013) mit der Sozialschicht der SchülerInnen. So war der mittlere DMFT umso niedriger, je höher die soziale Schicht der Jugendlichen (Unterschicht: 1,4 ±1,7, Mittelschicht: 1,2 ±2,2, Oberschicht: 0,6 ±1,6). Sozialstatus und initialer Kariesbefall bestimmten damit am stärksten den Karieszuwachs zwischen der 5. und 8. Klasse, was durch das Interventionsprogramm nicht kompensiert werden konnte. Die Analyse hinsichtlich der Ernährung der Jugendlichen ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Nussnougatcreme bzw. salzigem Gebäck und dem gemessenen DMFT (p = 0,035 bzw. p = 0,018). Auch das häufige Trinken von Limonade ging mit mehr Karies einher (p < 0,001). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit des abendlichen Zähneputzens sowie die Benutzung von elmex® gelée weniger Karies bedeutete (p < 0,001 bzw. p = 0,001). Darüber hinaus konnte ein wesentlicher Zusammenhang zwischen der Einstellung und dem Verhalten zur Zahngesundheit, sowohl in der Follow-up Gruppe als auch in der Drop-out Gruppe, festgestellt werden (p < 0,001). Schlussfolgerung: Das Wissen bezüglich oraler Prävention führt nicht zwangsläufig zu weniger Karies, sondern Einstellungen und das tatsächliche Verhalten beeinflussen die orale Gesundheit stärker. Präventionsprogramme sollten daher eher die Motivation bzw. das tatsächliche Präventionsverhalten verändern, im besten Fall durch regelmäßige, zugehende oralpräventiv wirksame Maßnahmen wie Fluorideinbürstungen. Der Sozialstatus und das damit einher gehende tatsächliche Verhalten sowie die Einstellung zur Mundhygiene spielen eine bedeutende Rolle und führen sehr früh zu deutlich erkennbaren Unterschieden im Kariesbefall von Kindern, die sich mit der Zeit eher verstärken und relativ schwer durch Präventionsprogramme nivelliert werden können.
Using geopolymers can reduce significant amounts of CO2-emissions during the production compared to Portland cement. Although illite/smectite clays are very abundant on earths crust and rich in SiO2 and Al2O3, studies of their geopolymerization potential are rare. Thus, the illite/smectite clay of Friedland (NE Germany) was calcined (850 °C) and ground to form a reactive metaclay and then mixed with synthetic gibbsite (to test the effect of Al-concentration) and 6 molar NaOH or KOH, in order to study their geopolymerization at 25, 50 and 75 °C within 28 days. The raw clay, the precursors, and the geopolymers were characterized by XRF, XRD, SEM-EDX, Flame-AAS, nitrogen adsorption and compressive strength test. 25 °C was too low to initiate the geopolymerization of illite/smectite. Increasing the curing temperature increased the reactivity of meta-illite/smecite. Si and Al dissolution was confined to the first 24 h, followed by the hardening of the geopolymers within 28 days. At 50°C, KOH-activation formed amorphous and mesoporous aluminosilicates, which significantly cemented the particles and agglomerates of the metaclay. Consequently, geopolymers with high compression strength (~38 N/mm2) were formed. Adding 10 wt% Gibbsite (precursor Si/Al = 2.1) to the metaclay strengthened the formation of amorphous aluminosilicates and increased the compression strength of the geopolymer by 20 % from 38 - 45 N/mm2. At 75 °C, the reactivity of the metaclay in NaOH was higher than in KOH. NaOHactivation at that temperature formed geopolymers with high compression strength (~30 N/mm2) due to the cementation by microporous phillipsite (K-, Na-zeolite) crystals. Thus, alkali-activation of the calcined and ground meta-illite/smectite from Friedland form high strength geopolymers under hydrothermal conditions.
Das Gezeter des Seggenrohrsängers, die Alarmrufe der Uferschnepfe, das Gemecker der Bekassine, das Geschnarre des Wachtelkönigs und die Pfiffe des Tüpfelsumpfhuhns - kaum ein anderer Lebensraum weist so viele exklusive Vogelarten auf wie die Flusstalmoore. Dieser Moortyp dominiert die Grundmoränenlandschaft des südlichen Ostseeraumes. Jedoch wurde auch kein anderer Lebensraum vom Menschen so gründlich in seiner ökologischen Funktionstüchtigkeit gestört. Insbesondere die grossflächigen und tief gehenden Entwässerungen des 20. Jahrhunderts führten zum Verstummen zahlreicher Vogelarten. So ist etwa der Seggenrohrsänger heute vom globalen Aussterben bedroht. In Nordostdeutschland wurden in den letzten 15 Jahren grosse Anstrengungen unternommen, die Ökosystemleistungen der Flusstalmoore neu zu beleben. Dazu wurden über 20 000 Hektar Moorfläche wiedervernässt. Wie reagiert die Vogelwelt auf diese neuen Veränderungen? Bestehen Chancen für eine Wiederansiedlung verschollener Vogelarten? Wie können die Wiedervernässungsmassnahmen gestaltet werden, um gefährdete Vogelarten zu begünstigen? Lässt sich das Leitbild des Artenschutzes mit den Leitbildern des Moor- und Klimaschutzes und zukünftigen Bewirtschaftungsformen vereinen? Diesen Fragen ist der Autor in einer umfassenden Studie von Vogelwelt, Vegetation und Hydrologie am Beispiel des Peene- und Trebeltals in Mecklenburg-Vorpommern nachgegangen und stellt seine Ergebnisse hier vor.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Das MRP4(ABCC4)-Protein gehört zur ABC-Transporter-Familie und ist neben einem vielfältigen Expressionsmuster durch ein sehr breites Substratspektrum charakterisiert. Es wird in zahlreichen Geweben, beispielsweise in der Niere, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. Das MRP4-Protein vermittelt den Efflux und damit auch Resistenz gegenüber einer großen Anzahl exogener Substanzen, wie z.B. Nukleosid-basierten Standardtherapeutika der antiviralen und zytostatischen Krebstherapie, aber auch den zellulären Export verschiedener endogener Signalmoleküle insbesondere von zyklischen Nukleotiden. Der Export zyklischer Nukleotide durch MRP4 gewann hinsichtlich der Beeinflussung intrazellulärer cAMP-Spiegel in jüngster Vergangenheit immer mehr an Beachtung. Während die Daten zur Expression und zum Substratspektrum von MRP4 schon recht umfangreich sind, ist bislang sehr wenig über die Regulationsmechanismen des Transporters bekannt. Im Hinblick darauf war es das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation von MRP4 zu gewinnen. Dabei wurden insbesondere zwei Aspekte untersucht, die den Einfluss des zyklischen Nukleotids cAMP auf transkriptioneller und der Proteinkinase C (PKC) auf posttranslationaler Ebene in den Fokus stellen. Mithilfe von Reportergen-Analysen, quantitativer Real-Time PCR sowie proteinanalytischen Methoden konnte gezeigt werden, dass die MRP4-Expression durch eine langanhaltende Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentrationen signifikant erhöht wird. Untersuchungen zu den involvierten Signalwegen dieser Regulation deuten auf eine Beteiligung der direkt durch cAMP aktivierten EPAC-Proteine hin, die über die MEK/ERK Proteinkinasen-Kaskade zur Aktivierung der MRP4/ABCC4-Transkription führt. In der Folge resultiert ein erhöhter Efflux von cAMP und möglicherweise weiterer MRP4-Substrate. Bei dieser Art der Regulation könnte es sich um einen autoregulatorischen feedback-Mechanismus handeln. Pharmakologisch bedeutend könnte dies hinsichtlich einer Langzeittherapie mit cAMP-steigernden Arzneistoffen, beispielsweise Phosphodiesterase-Hemmstoffen oder β-Adrenozeptor-Agonisten, sein, da dieser Rückkopplungsmechanismus zu einer Toleranzentwicklung mit einer Abnahme der Wirkung beitragen kann. Ein weiterer Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf den Einfluss der PKC auf die MRP4Expression und -Lokalisation. Anhand von Transportstudien und Immunfluoreszenzanalysen konnte eine PKC-vermittelte MRP4-Regulation gezeigt werden. Es wurde ein signifikant verringerter Substratexport mit einhergehender Abnahme des MRP4-Anteils in der Plasmamembran in verschiedenen Zellsystemen beobachtet. Dabei wurde nach Aktivierung der PKC eine vermehrte Lokalisation von MRP4 in intrazellulären Vesikeln beobachtet, deren Herkunft aufgrund von Versuchen mit einer Biotin-Markierung der Zelloberfläche der Plasmamembran zugeordnet werden konnte. Im Anschluss an die Internalisierung kam es zur Verschmelzung mit frühen Endosomen, über die durch Recycling-Prozesse der erneute Protein-Einbau in die Membran realisiert werden kann. Untersuchungen mit einer CFP-getaggten MRP4Deletionsvariante ohne die carboxy-terminale PDZ-Bindedomäne ließen auf eine Beteiligung des PDZ-Interaktionsmotivs im Rahmen der PKC-modulierten MRP4Regulation schließen. Möglicherweise kommt es über dieses Bindungsmotiv zu einer Interaktion zwischen MRP4 und möglichen Adapterproteinen, die für diesen regulatorischen Mechanismus notwendig sein könnten. Da keine Zelltyp-abhängigen Unterschiede festgestellt wurden, könnte es sich bei dieser posttranslationalen Art der MRP4-Regulation um einen ubiquitär verbreiteten Mechanismus handeln, der mittlerweile auch für bestimmte andere Transporter beobachtet wurde und in vivo auch die Aufnahme bzw. Elimination von Pharmaka beeinflussen könnte. Diese Arbeit lieferte neue Erkenntnisse zur Regulation von MRP4 auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Durch weitere Untersuchungen sollte die pharmakologische und physiologische Relevanz dieser Regulationsmechanismen noch intensiver charakterisiert werden.
Hintergrund: Die Glaukome stellen eine heterogene Gruppe von chronischen Erkrankungen dar, deren Ätiopathogenese bisher nicht vollständig geklärt ist. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Glaukom und Schlafapnoe-Syndrom (SAS) wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Fragestellung: Die Studie setzte sich zum Ziel, das Vorhandensein von Assoziationen zwischen einem SAS und ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit einem Offenwinkelglaukom zu überprüfen, um dadurch die gezielte Anwendung polysomnographischer SAS-Diagnostik als Monitoring-Option für Glaukompatienten in der ambulanten Praxisroutine zu rechtfertigen. Methoden: Die Untersuchung wurde als eine Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Das Kollektiv (19 Männer, 29 Frauen) wurde aus Patienten einer ophthalmologischen Praxis rekrutiert. Es wurden Daten zu mehreren Glaukom-spezifischen ophthalmologischen Parametern erhoben (IOD, RNFL, MD, Rim area, Disc area, FES), sowie eine einmalige ambulante polysomnographische Untersuchung (Gerät WatchPat 200) durchgeführt. Die Feststellung eines SAS erfolgte auf Grund des Nachweises von typischen Veränderungen der Parameter Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Oxygen Desaturation Index (ODI) und Respiratory Distress Index (RDI). Die Ausprägung von Veränderungen in ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit und ohne SAS wurde ferner auf den Einfluss der Faktoren Alter, Dauer der Erkrankung, Obesitas und Hypertonie untersucht. Ergebnisse: 1. Eine ambulant durchgeführte polysomnographische Untersuchung ermöglicht zuverlässig die Verifizierung eines SAS 2. Die Ko-Präsenz eines SAS bei Glaukompatienten zeigt eine signifikante Beeinflussung der Parameter RNFL und Rim area, während beim IOD und Mean Defect keine eindeutigen Zusammenhänge festgestellt werden konnten. 3. SAS Ko-Morbidität hat einen deutlich stärkeren Einfluss auf Glaukom-spezifische ophthalmologische Veränderungen bei älteren Patienten (über 65 J.) bzw. solchen mit einer längeren Dauer der Erkrankung (über 5 J.). 4. Überraschenderweise war die Auswirkung eines SAS auf Glaukom-relevante Parameter deutlicher ausgeprägt bei Patienten mit normalem bzw. gut eingestelltem Blutdruck und niedrigem BMI (unter 25). Schlussfolgerung: In der ophthalmologischen Praxis-Routine kann die Diagnostizierung eines SAS bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Offenwinkelglaukom wertvolle Hinweise bezüglich der Progressionsaussichten pathologischer Veränderungen und eventueller vorgreifender Therapieeinstellung liefern.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Die Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors bei der neuronalen Plastizität im Hippocampus der Maus
(2015)
Der p75 Neurotrophinrezeptor (p75NTR) bindet alle Neurotrophine (NGF, BDNF, NT3, NT4). Er wird in der Entwicklung sehr stark, im adulten Gehirn nur noch punktuell exprimiert. Nichtsdestotrotz existieren zahlreiche Studien, die eine Rolle dieses Rezeptors für die Morphologie und Funktion des Hippocampus implizieren. Überraschenderweise sind diese Daten zum Teil widersprüchlich. Zudem wurde bisher fast ausschließlich die p75NTRExIII Knockout Maus verwendet, die jedoch weiterhin die verkürzte Splicevariante des p75NTR ohne Neurotrophinbindestelle exprimiert. Die vorliegende Arbeit soll nun einerseits dazu beitragen, die bestehenden Daten bezüglich des p75NTRExIII zu reevaluieren und anderseits mithilfe des p75NTRExIV Knockouts die Auswirkungen des vollständigen Fehlens des p75NTR auf die Morphologie des Hippocampus zu untersuchen. So konnten wir zeigen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten, als auch beider Splicevarianten, die Morphologie des Hippocampus und dessen cholinerge Innervation verändert. Ferner stellte sich heraus, dass nur das Fehlen beider Splicevarianten einen Einfluss auf die adulte Neurogenese hat, jedoch in beiden Knockoutlinien erniedrigte Apoptoseraten im Hippocampus ermittelt werden konnten. Hinsichtlich der dendritischen Dornen ist nur in den p75NTRExIII Knockouts ein Anstieg ihrer Dichte feststellbar. Diese morphologischen Veränderungen waren, zumindest im Fall der p75NTRExIII Knockouts, von verändertem Verhalten begleitet. Aufgrund der schweren Ataxie der hinteren Extremitäten bei den p75NTRExIV Knockouts, konnten lediglich die p75NTRExIII Knockouts und entsprechende Kontrolltiere bezüglich des Verhaltens untersucht werden. Hier zeigte sich eine deutliche Einschränkung in der Speicherung des räumlichen Gedächtnisses. Unsere Daten belegen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten als auch beider Varianten des p75NTR einen Einfluss auf die Morphologie und die Funktion des Hippocampus hat.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.
Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Introduction: For a successful pregnancy, a set of physiological requirements has to be fulfilled. The mother has to provide enough nutrients and the proper anatomical environment for the developing fetus and protect him and herself against pathogens. The cells of the im-mune system constantly monitor the organism in search for pathogens and mount a response to eradicate the threat. The favourable outcome of an immune response re-lays on the capacity of those cells to recognize structures that shouldn’t be present in the organism and the speed or strength at which the cells react. During pregnancy, however, a fetus is able to establish a firm contact with the endometrium of the mother and then grow for an extended period of time. This “exception to the rule” hides behind a set of fine-tuned regulations of the immune responses which are not completely un-derstood. Though many cell types have been extensively investigated in the past dec-ades, B cells play yet enigmatic roles. The aim of this work is to uncover the events occurring within the B cell development during pregnancy and to study the role of certain subtypes in healthy pregnancy and pregnancy miscarriage. Methods: For all experiments, 8-weeks-old female mice either non-pregnant, having normal preg-nancies or miscarriage were used. Organs were removed and cells isolated using standard protocols. The analysis of the population distribution was performed by Flow Cytometry. For in vitro experiments, specific cell subsets were isolated using MACS Cell Separation. Bio-plex method was used for the assessment of Immunoglobulin isotypes in serum, while CBA Array was the method used to measure cytokine levels in the supernatant of cell cultures. Statistical analysis was done using GraphPad Prism software. Results: Pregnancy had a strong impact on the murine B cell development. The restructuration of the B cell compartment could be appreciated already from the bone marrow progeni-tors, reduced in pregnant mice. Peripheral subsets drastically adapted their develop-mental pathways, with a drift towards the generation of marginal zone B cells. B cells also showed functional adaptations to gravidity, as evidenced by the changes in the immunoglobulin production and immunomodulatory capacity. Conclusions: For the first time a deep investigation of the consequences of pregnancy on the B cell development was performed, covering several aspects of B cell functionality. This work shows that B lymphocyte compartment is remodelled during pregnancy. Aberration of this process may lead to pregnancy complications including miscarriage.
The collisionless tearing mode is investigated by means of the delta-f PIC code EUTERPE solving the gyrokinetic equation. In this thesis the first simulations of electromagnetic non-ideal MHD modes in a slab geometry with EUTERPE are presented. Linear simulations are carried out in the cases of vanishing and finite temperature gradients. Both cases are benchmarked using a shooting method showing that EUTERPE simulates the linearly unstable tearing mode to a very high accuracy. In the case of finite diamagnetic effects and values of the linear stability parameter Delta of order unity analytic predictions of the linear dispersion relation are compared with simulation results. The comparison validates the analytic results in this parameter range. Nonlinear single-mode simulations are performed in the small- to medium-Delta range measuring the dependency of the saturated island half width on the equilibrium current width. The results are compared with an analytic prediction obtained with a kinetic electromagnetic model. In this thesis the first simulation results in the regime of fast nonlinear reconnection~(medium- to high-Delta range) are presented using the standard gyrokinetic equation. In this regime a nonlinear critical threshold has been found dividing the saturated mode from the super-exponential phase for medium-Delta values. This critical threshold has been proven to occur in two slab equilibria frequently used for reconnection scenarios. Either changing the width of the equilibrium current or the wave number of the most unstable mode makes the threshold apparent. Extensive parameter studies including the variation of the domain extensions as well as the equilibrium current width are dedicated to a comprehensive overview of the critical threshold in a wide range of parameters. Additionally, a second critical threshold for high-Delta equilibria has been observed. A detailed comparison between a compressible gyrofluid code and EUTERPE is carried out. The two models are compared with each other in the linear regime by measuring growth rates over wave numbers of the most unstable mode for two setups of parameters. Analytical scaling predictions of the dispersion relation relevant to the low-Delta regime are discussed. Employing nonlinear simulations of both codes the saturated island half width and oscillation frequency of the magnetic islands are compared in the small-Delta range. Both models agree very well in the limit of marginal instability and differ slightly with decreasing wave vector. Recently, the full polarisation response in the quasi-neutrality equation was implemented in EUTERPE using the Padé approximation of the full gyrokinetic polarisation term. Linear simulation results including finite ratios of ion to electron temperature are benchmarked with the dispersion relation obtained from a hybrid model. Finite temperature effects influence the saturated island width slightly with increasing ion to electron temperature ratio which has been verified by both models.
Although the Pleistocene deposits exposed in the steep coastal cliffs of Mecklenburg-Vorpommern have been studied for more than a century, the depositional conditions of many lithostratigraphic units remain unclear. There is, in particular, a question whether the individual tills (locally more than 9 successive till units) are mainly subglacial deposits or resedimented (mass flows) in origin (at least in part). The Pleistocene deposits preserve information concerning the former glacial depositional processes. Detailed micromorphological analysis of these deposits can provide key information regarding these processes and thereby aid in the reconstruction of former glacial environments. The island of Rügen is located on the southwestern Baltic Sea coast and was situated in the marginal zone of the Scandinavian Ice Sheet during the last glacial period (Weichselian). Therefore, the region is considered as an ideal area for reconstructing the complex fluctuations in the position of the margin of this ice sheet as it expanded across the Baltic Sea and into northern Germany. Successive glacial advances and retreats of the ice sheet can be reconstructed by specific glacial sedimentation processes and flow-direction criteria derived from a variety of glacial deposits. The investigation area is located near Sassnitz on Rügen, where an imbricated and folded Weichselian succession disconformably overlies Maastrichtian chalk bedrock. The individual till units were sampled for micromorphological analyses to identify the former depositional conditions. Detailed description of the sedimentology and variation in facies, the description of macroscale deformation structures provides the context for the detailed micromorphology study. The three dimensional analysis of the microfabrics is based on the microstructural mapping methodology which enables the identification and interpretation of polyphase deformation within subglacial sediments.
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
Innerhalb der Crustacea evolvierte der Landgang mindestens zehn Mal unabhängig voneinander. Die Evolution des Landganges geht mit einer Vielzahl von morphologischen und physiologischen Anpassungen einher, die sich im Vergleich mit rezenten aquatischen Taxa und ihren nächsten terrestrischen Verwandten rekonstruieren lassen. Im Rahmen des Promotionsprojektes dienten vorangegangene neuroanatomische Untersuchungen am Landeinsiedler Coenobita clypeatus (Fabricius, 1787) und dem nah verwandten Palmendieb Birgus latro (Linnaeus, 1767) sowie auch das wenige Wissen über die Lebensweise des Palmendiebes als Ausgangspunkt, Hypothesen zur Sinnes- und Orientierungsleistung zu entwickeln und mit verschiedenen Verhaltensversuchen im Labor (C. clypeatus) bzw. im Freiland (B. latro) zu testen. Morphologische und verhaltensbiologische Befunde wurden mit Daten anderer Vertreter innerhalb der Anomala, Brachyura und Isopoda verglichen. Für die neuroanatomischen Untersuchungen wurden histologische und immunhistochemische Experimente und deren Analyse mithilfe der Lichtmikroskopie, der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie durchgeführt und mittels dreidimensionaler Rekonstruktion und Morphometrie gestützt. Zur Evaluierung des Wanderungsverhaltens und der Orientierungsleistung von B. latro wurden verschiedene Freilandversuche auf der Weihnachtsinsel während vier Forschungsreisen im Zeitraum von 2008 bis 2012 vorgenommen. Für die verhaltensbiologische Untersuchung des Palmendiebes wurden Experimente mithilfe von Telemetrietransmittern für die Untersuchung des Wanderungsverhaltens und der Tagesrhythmik genutzt. Die neuroanatomischen Daten terrestrischer Vertreter dieser drei Taxa im Vergleich zu ihren nächsten marinen Verwandten, lassen den Schluss zu, dass die Strukturen des primären olfaktorischen Pfades im Zuge des Landgangs unterschiedlichen morphologischen Transformationen unterlagen. Hierbei fällt auf, dass die Strukturen des primären Riechsystems bei terrestrischen Vertretern innerhalb der Anomala stark vergrößert sind, wohingegen diese innerhalb der Brachyura deutlich geringere Dimensionen aufweisen. Innerhalb der Landasseln (Isopoda: Oniscidea) scheinen die primären Verarbeitungszentren der Olfaktion, die deutocerebralen chemosensorischen Loben im Gehirn, reduziert zu sein, da sie sich mit den hier verwendeten Methoden nicht identifizieren ließen. Die ersten Antennen der terrestrischen Isopoda sind im Vergleich zu den untersuchten marinen Asseln, aber auch im Vergleich zu den anderen beiden Taxa deutlich reduziert. Es wird in diesem Zusammenhang vermutet, dass andere sensorische wie verarbeitende Strukturen des Nervensystems es vermögen, das Fehlen bzw. die starke Reduktion des primären olfaktorischen Systems zu kompensieren. Es wurden Versuche durchgeführt, um die Reaktion des Palmendiebes auf verschiedene Duftstoffe im Freiland zu analysieren. Hierbei zeigten Acetoin, Trimethylamin und Dimethyltrisulfid die höchsten Attraktionswirkungen. Zusätzlich wurden Laborexperimente im Windkanal an Coenobita clypeatus etabliert, die das Ziel hatten, das Duftspektrum dieser dem Palmendieb nahe verwandten Tiere zu evaluieren und geruchsgesteuertes Suchverhalten zu analysieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Tiere sich bei der Stimulation durch natürliche Duftstoffe entlang der Duftfahne entgegen der Strömungsrichtung zielgerichtet zum Stimulus bewegten. Durch die Telemetrieversuche konnte gezeigt werden, dass der Palmendieb auch außerhalb der Reproduktionszeit zum Teil weite Distanzen zurücklegt, aber auch über eine gewisse Ortstreue verfügt und dieses Verhalten somit als semi-nomadisch charakterisiert werden kann. Während der Wanderungen wird vermutlich die Spurverfolgung als Navigationsstrategie genutzt, wobei auch Hinweise auf Pfadintegration als eine weitere Navigationsstrategie hindeuten. Dabei wird aufgrund der bevorzugten Nachtaktivität der Tiere davon ausgegangen, dass die Orientierung bei der Spurverfolgung chemisch gesteuert sein könnte. Diese These wird auch durch einfache Attraktionsversuche gestützt, bei denen einige Versuchstiere, trotz Blendung, den Köder erfolgreich aufsuchen konnten. Die lokomotorische Aktivität im Tagesgang, welche mithilfe von Beschleunigungssensoren (Akzellerometer) aufgezeichnet werden konnte, scheint besonders unter dem Einfluss der relativen Luftfeuchtigkeit zu stehen. Dabei konnte im Beobachtungszeitraum neben stabilen diurnalen, crepuscularen bis nocturnalen Aktivitätsmustern, auch kathemerales Verhalten dokumentiert werden. Neben individuellen Abweichungen im Tagesgang der lokomotorischen Aktivität, konnte für die meisten der Versuchstiere ein Aktivitätsmaximum während der Zeit des Sonnenuntergangs festgestellt werden, wohingegen während der Mittagszeit das überwiegende Aktivitätsminimum lag. Dies stützt wiederum die Hypothese, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dynamik der Aktivität und der Dynamik der relativen Luftfeuchtigkeit geben könnte.