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Adipositas ist medizinisch und sozioökonomisch ein weltweit an Bedeutung gewinnendes Problem. Bariatrische Chirurgie hat sich als effektivste Möglichkeit zur Behandlung morbider Adipositas erwiesen. Dabei ergeben sich deutliche Verbesserungen des diabetischen Stoffwechsels bereits kurz nach dem Eingriff, bevor ein signifikanter Gewichtsverlust eingetreten ist. Die Mechanismen, die dazu führen, sind dabei noch nicht vollständig aufgeklärt. Ziel der Arbeit war es, mit Hilfe des Metabolomikansatzes herauszufinden, ob bariatrische Chirurgie einen Einfluss auf das Metabolom des Urins hat. Dazu wurden Urinproben von 50 Patienten jeweils prä-operativ und bis zu 13 Tage post-operativ mittels 1H-NMR untersucht und mit Hilfe von multivariaten statistischen Methoden analysiert. Dabei konnte deutlich zwischen prä- und post-operativen Proben unterschieden werden. PLS-DA und OPLS-DA Modelle waren in der Lage, 95 % der Spektren richtig in prä- und post-operativ zu klassifizieren. Zur Unterscheidung trugen in erster Linie die Buckets b20, b49 und b50 bei. Bei Betrachtung der gemittelten Spektren fielen eine Heraufregulation in den ppm-Bereichen 1,20-1,24, 2,1-2,5, 3,2-3,6, 4,1-4,2, 7,40-7,45 und 7,6-7,7 sowie eine Herabregulation in den ppm-Bereichen 7,5-7,6 und 7,8-7,9 jeweils post-operativ auf. Bariatrische Chirurgie verändert somit das Metabolom des Urins. Den Variationen im Spektrum liegen Metabolite zu Grunde, deren Identifikation Rückschlüsse auf Stoffwechselprozesse erlauben. Diese können wiederum Erklärungsansätze für den Gewichtsverlust und die Stoffwechselbeeinflussung in Folge einer bariatrischen Chirurgie liefern. Dieses bessere Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge könnte weiterhin zur Entwicklung weniger invasiver chirurgischer Eingriffe oder spezieller, individueller pharmakologischer Therapien führen, zielgerichtet auf Gewichtsverlust und Remission des Diabetes mellitus. Weiterhin könnte Metabolomik bei der Entscheidung über die OP-Methode helfen. Dazu müsste es gelingen, aus einem großen Patientenkollektiv mit mehreren OP-Methoden im Urin z.B. einen Prädiktor zu finden, welcher Gewichtsverlust und Resolution von Komorbidität für einen individuellen Patienten vorhersagt. Insgesamt befindet sich die Metabolomikforschung noch in den Anfängen. Im Besonderen gilt dies für die Dokumentation des Einflusses chirurgischer Eingriffe auf das Metabolom des Urins. Weitere Studien mit einem größeren Patientenkollektiv und alternativen Fragestellungen könnten hier zu einem Erkenntnisgewinn führen.
Androgene sind bei Männern und Frauen hochkomplex in die Regulation des humanen
Metabolismus involviert, prägen in beträchtlichem Ausmaß die Körpermorphologie und können bei
Dysregulation in zahlreichen Erkrankungen resultieren. Jedoch ist die Rolle der Androgene auf den
Metabolismus bisher nicht vollständig erforscht und auch die detaillierten Mechanismen der
Interaktion sowie die abschließende Bedeutung für die Entstehung von Krankheiten sind
größtenteils unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, mit Hilfe der Metabolomik - der
Bestimmung molekularer Stoffwechselzwischen- und endprodukte - einen Beitrag zum besseren
Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Androgenhaushalt und Metabolismus zu leisten.
Die Datengrundlage der vorliegenden Arbeit wird aus einer Studienpopulation bestehend aus 430
Männern und 343 Frauen in einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren gebildet, welche im Rahmen
der populationsbasierten Querschnittsstudie SHIP-TREND rekrutiert wurden. Unter Verwendung
von massenspektrometrischen Messmethoden und durch lineare Regressionsmodelle wurden
Assoziationen zwischen den Androgenen Testosteron, Androstendion und
Dehydroepiandrosteronsulfat beziehungsweise dem Transportprotein SHBG (sexual hormonebinding globulin) und Metaboliten aus Plasma und Urin identifiziert und anschließend ausgewertet.
Die Analysen offenbarten eine deutliche geschlechtsspezifische Differenz in Androgen-assoziierten
Metaboliten, beispielsweise bezüglich Urat, verschiedenen Lipiden und zahlreichen
Surrogatparametern für Lebensstilfaktoren, wie Piperin, Cotinin oder Trigonellin. Auffallend ist
hierbei, dass, im Vergleich zu Männern, Androgene bei Frauen, insbesondere bei Betrachtung von
postmenopausalen Frauen, eine deutlich stärkere Assoziation mit Metabolitkonzentrationen in
Plasma und Urin zeigten. Besonders deutlich wurde dieses Phänomen bei Untersuchungen
zwischen Dehydroepiandrosteronsulfat und verschiedenen Lipidderivaten. Letzterem ist eine
besonders hohe klinische Bedeutung beizumessen, da sich Veränderungen im Androgenhaushalt
bei Frauen häufig im Zusammenhang mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen
präsentieren. Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit eine neuartige Beobachtung bezüglich
der Assoziation zwischen Androstendion und dem Metabolismus biogener Amine, wie Dopamin
oder Serotonin, dokumentiert werden. Überraschend war die geringe Überschneidung von
Androgen-assoziierten Metaboliten, insbesondere Dehydroepiandrosteron, über die Geschlechter
hinweg.
Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen Androgenen und dem
humanen Metabolismus und ermöglichen es, insbesondere für den weiblichen Stoffwechsel,
Rückschlüsse zu ziehen sowie etwaige klinische Fragestellungen zukünftig in isolierten Studien zu
untersuchen.
Die vorliegende Studie ist die erste, die den breiten Effekt von IGF-I auf den menschlichen Metabolismus abbildet. Es zeigt sich ein facettenreiches Bild aus IGF-I assoziierten Metaboliten in Plasma und Urin, das die vielfältigen biologischen Effekte von IGF-I repräsentiert. Ein besonderer Befund ist die große Diskrepanz zwischen Frauen und Männern in den metabolischen Profilen von IGF-I, die eine Verbindung zu geschlechtsspezifischen Assoziationen zwischen IGF-I und bevölkerungsrelevanten Erkrankungen darstellen könnte. Zudem konnte der Zusammenhang von IGF-I mit dem Lipidstoffwechsel sowie Peptiden und Aminosäuren bestätigt werden. Für einige dieser Assoziationen gibt es nach aktuellem Forschungsstand bereits molekulare zellbiologische Erklärungsansätze. Viele der detektierten Metaboliten lassen sich in den Zusammenhang zu IGF-I assoziierten Erkrankungen einordnen: beispielsweise Betaine und Cortisol mit kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes, Dyslipiämie und dem Metabolischen Syndrom. Bradykinin und einige Fettsäurederivate sowie Cortisol verbinden IGF-I mit inflammatorischen Prozessen, ihre inverse Assoziation mit IGF-I kann unter anderem zur Erklärung des Zusammenhangs mit endothelialen Entzündungsprozessen wie der Atherosklerose beitragen. Für andere Metabolite ergeben sich Assoziationen zu Wachstum und Zelldifferenzierung, darunter Phospholipide sowie Aminosäure- bzw. Peptidabkömmlinge. Unsere Daten bestätigen den vielfältigen Einfluss von IGF-I auf den menschlichen Metabolismus, wie aus vorherigen Experimentalstudien beschrieben. Die vorliegenden Ergebnisse aus relativ gesunden Probanden erlaubt die Identifikation von IGF-I assoziierten Biomarkern. Warum sich nur für einige spezifische Repräsentanten pro Stoffgruppe signifikante Assoziationen ergeben und welche spezifischen molekularen zellbiologischen Prozesse dem zugrunde liegen, kann hier nicht allumfassend beantwortet werden. Zur weiteren Überprüfung der generierten Hypothesen, zur Klärung der genauen pathophysiologischen Auswirkungen von IGF-I auf den Metabolismus und auch zur Findung neuer Diagnose- und Therapiekonzepte für IGF-I assoziierte Erkrankungen, sind weitere unabhängige, interventionelle und experimentelle Studien erforderlich.
Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren:
1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT,
2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und
3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste
Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im
Blut zu erlangen.
Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden.
Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.