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Die linksventrikuläre Herzhypertrophie ist ein zentraler Vorhersageparameter für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Durch eine permanent gesteigerte Belastung des Herzens kommt es dabei auf zellulärer Ebene zu Umbauprozessen, die mit einer Hypertrophie der einzelnen Kardiomyozyten einhergehen. An der prohypertrophen Signaltransduktion sind zahlreiche Signalwege beteiligt, deren jeweilige Bedeutung und Interaktion untereinander noch nicht ausreichend untersucht ist. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass auch das Wnt-Signalling im adulten Herzen bei Schädigung reaktiviert werden kann. Auch wenn die Beteiligung vieler Mediatoren des Wnt-Signallings für die Hypertrophieentstehung bereits gezeigt werden konnte, ist es aufgrund der Interaktionen der verschiedenen Signalwege notwendig, den Effekt der Wnt-Proteine auf die Kardiomyozyten direkt nachzuweisen. Da sowohl eigene Voruntersuchungen als auch viele In-vivo-Studien an Mäusen des Stammes C57/BL6 durchgeführt wurden, sollten in dieser Arbeit die Wirkungen verschiedener Wnt-Proteine hinsichtlich Hypertrophie und Zellsignalling auf isolierte murine neonatale Kardiomyozyten untersucht werden. Dazu wurden zunächst der Isolationsprozess dieser Primärzellen etabliert und optimale Kultur- und Stimulationsprotokolle bestimmt. Anschließend wurde das Ausmaß der zellulären Hypertrophie immunfluoreszenzmikroskopisch mittels myozytenspezifischer Anfärbung von α-Actinin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Isolation und Kultivierung der neonatalen Kardiomyozyten im Gewebeverband über eine längere Versuchsdauer von bis zu sieben Tagen möglich ist. Die Zellen waren reproduzierbar vital und wiesen stabil kontraktile Eigenschaften auf. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass diese Zellen bei Stimulation mit dem Wnt-Protein Wnt3A im Mangelmedium Panserin mit einer konzentrationsabhängigen Hypertrophie antworten, die dem bekannten prohypertrophen Stimulus Endothelin-1 sogar überlegen ist.
Ein zweiter Teil der Arbeit beschäftigte sich mit spezifischen Signalwegen, die von verschiedenen Wnt-Proteinen angesprochen werden können. Dabei wurden sowohl Veränderungen von Kinaseaktivitäten wie der AKT und der GSK-3β als auch Proteinakkumulationen wie die von β-Catenin untersucht. Auch Kerntranslokationen der Transkriptionsfaktoren β-Catenin und NFAT c1 – c4 wurden überprüft. Leider konnten an den neonatalen Mauskardiomyozyten keine Wnt-induzierten Veränderungen von Enzymaktivitäten bzw. veränderte Lokalisierungen einzelner Transkriptionsfaktoren nachgewiesen werden. Einzig ein detektierbarer Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentrationen, der aber gegenüber unstimulierten Zellen keine Signifikanz erreichte, könnte auf eine mögliche Beteiligung des Wnt/Ca2+-Weges hindeuten.
Tod kardiovaskulärer Ursache ist laut Statistiken der WHO zum Zeitpunkt dieser Arbeit wie auch in den Jahren zuvor die Haupttodesursache weltweit. Hypertension und konsekutive myokardiale Hypertrophie sind jeweils unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Mortalität. Im Umkehrschluss geht eine Reduktion myokardialer Hypertrophie mit einer verbesserten kardialen Leistungsfähigkeit und gesteigerten Überlebensraten einher. In dieser Arbeit vorangegangenen Studien ergaben sich erste Hinweise, dass bestimmte Arzneistoffe unabhängig von deren Wirkung auf den Blutdruck eine Regression myokardialer Hypertrophie erreichen können. Die vorliegenden Studien zeigten jedoch Schwächen in ihren Designs, insbesondere durch die Wahl der jeweils genutzten Hypertrophiemodelle. Zur Untersuchung Blutdruck-unabhängiger Effekte auf die myokardiale Hypertrophie ist die Wahl des Hypertrophiemodells jedoch entscheidend. In der vorliegenden Arbeit konnte mit der cyp1a1ren-2 transgenen Ratte ein Phänotyp von hohen Proreninspiegeln mit Bluthochdruck und kardialer Hypertrophie in vollständig reversibler Weise induziert werden. Mit der gewählten Dosis von 0,167 % des zur Induktion des Transgens notwendigen sekundären Pflanzenstoffs Indol-3-Carbinol über eine Gabedauer von vier Wochen war es möglich, eine konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels mittels der MRT-Bildgebung dokumentiert zu induzieren. Die Hypertrophie wie auch die Hypertonie waren nach Ablauf der vierwöchigen Substitutionsdauer im Verlauf der folgenden Wochen der Untersuchung vollkommen reversibel. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien mit höheren Dosen von I3C ergab sich kein Hinweis auf einen bleibenden Endorganschaden, insbesondere war die kardiale Funktion unbeeinträchtigt. Ferner gestattet die in vivo-Bildgebung mit den Versuchstieren Langzeitstudien über eine ausgedehnte Dauer, bei der im Gegensatz zu Versuchen ohne Bildgebungsverfahren keine Ergebnisse jeweils durch Sektion der Tiere erhoben werden müssen. Durch das bildgebende Verfahren wird demnach die Anzahl der notwendigen Versuchstiere erheblich reduziert. Zudem wird durch den Verzicht auf invasive Maßnahmen bei den hinsichtlich der Hypertrophie im MRT untersuchten Tiere ein proinflammatorischer und konsekutiv potentiell die Untersuchungsergebnisse verfälschender Einfluss vermieden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem eine Zeitfenster isoliert werden, in dem sich das Potential für weitergehende Studien von Arzneistoffen hinsichtlich derer etwaigen Blutdruck-unabhängigen antihypertrophen Wirkung auf das Myokard ergibt.