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Einfluss der Plasmabehandlung auf das transepidermale Penetrationsverhalten von Arzneistoffen
(2021)
Zusammenfassung und Ausblick
Die Forschungshypothese, dass eine Plasmabehandlung der Haut mit kaltem
Atmosphärendruckplasma zu einer lokalen Änderung der physikochemischen Eigenschaften des
Stratum corneum und dessen Struktur und (Barriere-)Funktion führt, konnte bestätigt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden morphologisch sichtbare Hautveränderungen, die
Penetrationseigenschaften verschiedener Substanzen vor und nach Plasmabehandlung sowie
Veränderungen der Lipidzusammensetzung des Stratum corneum auf molekularer Ebene analysiert.
Der wesentliche Erkenntnisgewinn der Arbeit besteht im qualitativen und quantitativen Nachweis der
gefahrlosen durch kaltes Atmosphärendruckplasma vermittelten Penetrationssteigerung von
Substanzen in die Haut mit speziellem Fokus auf das Stratum corneum.
Die Plasmabehandlung der Haut mit einem Plasmajet lockert abhängig von der
Plasmabehandlungszeit das aus Corneozyten und einer interzellulären Lipidmatrix bestehende
Stratum corneum auf. Die aufgelockerte Struktur des Stratum corneum ermöglicht eine beschleunigte
Penetration verschiedener, nach Plasmabehandlung applizierter Substanzen durch die Haut (Kapitel
4.2.). Die Penetrationssteigerung variiert dabei abhängig von den Stoffeigenschaften der
penetrierenden Substanz (zum Beispiel Molekülgröße und Lipophilie).
Die morphologische Auflockerung des Stratum corneum spiegelt sich im nach der Plasmabehandlung
veränderten Ceramid-Profil wieder. Die veränderten Barriereeigenschaften in den obersten Schichten
des Stratum corneum nach einer einminütigen Plasmabehandlung lassen sich über die Interaktion von
plasma-produzierten reaktiven Spezies mit Lipiden der Haut (insbesondere Triacylglycerolen) und
die dadurch vermittelte Bildung von Triacylglycerol-Oxidationsprodukten erklären (Kapitel 4.4.).
Eine Plasmabehandlung hat im Bereich der in der Dermatologie für den kINPen MED empfohlenen
Anwendungsdauer von 15 s/cm² bis 1 min/cm² keine negativen Auswirkungen auf die Haut (keine
gesteigerte Anzahl an Apoptosen im Stratum basale, Möglichkeit der Regeneration des
aufgelockerten Stratum corneum von basal, (Kapitel 4.3.)). Längere Behandlungszeiten von 2
min/cm² bis 5 min/cm² können jedoch zu Apoptosen in für die Zellregeneration bedeutenden
Schichten führen.
Im Gegensatz zu anderen Methoden zur transdermalen Penetrationssteigerung besteht bei der Plasma-
vermittelten Penetrationssteigerung auf Grund der antibakteriellen Plasmaeigenschaften und der
Penetrationsbeschleunigung von ausschließlich kleinen Stoffen (Größe unter 689 nm) ein geringeres
Risiko der Infektion der behandelten Hautbereiche durch die Einwanderung von Bakterien und
Pilzen. Die Plasmabehandlung stellt demnach eine zukunftsträchtige Möglichkeit zur gefahrlosen
Penetrationssteigerung von Arzneistoffen durch die Hautbarriere dar.
Da die in dieser Arbeit gewonnenen Daten in vitro mit Hilfe eines Schweineohrmodells ermittelt
wurden, ermöglichen sie einen ersten Einblick in die Reaktion der gesunden menschlichen Haut auf
die Plasmabehandlung, lassen sich jedoch nicht eins zu eins auf die in vivo-Situation am menschlichen
Körper übertragen. Zudem sollte bei der Plasmabehandlung in vivo beachtet werden, dass es am
menschlichen Körper große intra- und interindividuelle Unterschiede in der Beschaffenheit der
Hautbarriere gibt, welche zu unterschiedlich starken Effekten der Plasmabehandlung führen könnten.
Ein Vergleich der Penetrationseigenschaften weiterer Stoffe mit unterschiedlichen hydro- und
lipophilen Stoffeigenschaften sowie unterschiedlichen Molekülgrößen vor und nach
Plasmabehandlung wäre für weitere Forschungsarbeiten empfehlenswert. Auf diese Weise könnte
erforscht werden, auf welche Substanzen die Plasmabehandlung der Haut den größten Einfluss hat
und es wären weitere Rückschlüsse auf die Form der aufgelockerten Bindungen, sowie auf eine
eventuelle Interaktion modifizierter Stratum corneum-Bestandteile mit der penetrierenden Substanz
möglich. Gleichzeitig könnten die Versuche mit längeren Penetrationszeiten wiederholt werden, um
zu überprüfen, ob tatsächlich eine Rechtsverschiebung des Peaks der Konzentration der penetrierten
Substanzen (siehe Kapitel 3.4. und Kapitel 3.5.) in tiefere Hautbereiche stattfindet.
Ein direkter Vergleich penetrationssteigernder Methoden (beispielsweise Mikronadeln und
Plasmajet) wäre interessant, um die verschiedenen Systeme auch quantitativ vergleichen zu können
und zu analysieren, ob die Vorteile der plasmavermittelten Penetrationssteigerung gegenüber der
Mikronadelmethode durch die Menge an penetrierter Substanz ausgeglichen werden können.
Neben den Lipiden könnte auch die Modifikation weiterer Stratum-corneum-Bestandteile ursächlich
für die veränderten Barriereeigenschaften der Haut nach Plasmabehandlung sein. Interessant wäre
deshalb auch die Untersuchung der Stratum-corneum-Peptide und -Proteine vor und nach
Plasmabehandlung.
Um die Reaktion der Haut in vivo auf die Plasmabehandlung besser vorhersagen zu können und damit
die im Rahmen dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse in die klinische Praxis übertragen zu können,
sind weitere Studien nötig. Diese könnten die in vitro-Experimente am Schweineohr beispielsweise
auf ein in vivo-Mäusehautmodell übertragen. An einem frischen Mäusehautmodell wäre auch die
Untersuchung längerer Penetrationszeiten sowie die Geschwindigkeit der Hautregeneration und dem
damit Verbundenen Wiederaufbau der Hautbarriere nach Plasmabehandlung möglich.
Nach einer Verifizierung der Ergebnisse in vivo könnten die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen
Erkenntnisse in Zukunft auf den klinischen Alltag übertragen werden. Für Langzeittherapien bei
speziellen Patientengruppen mit Problemen bei der oralen Medikamentenaufnahme (beispielsweise
in Form von Resorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt) oder bei einem starken First-Pass-Effekt
des Medikaments in der Leber ist die transdermale Medikamentenapplikation eine
Ausweichmöglichkeit, welche durch eine vorherige Plasmabehandlung der Haut noch verbessert
werden würde.
Im Rahmen des bereits etablierten medizinischen Anwendungsfelds von kaltem
Atmosphärendruckplasma bei der Behandlung chronischer Wunden könnte eine Plasmabehandlung
der Wundränder und angrenzender gesunder Hautbereiche die Penetration von nach der Behandlung
applizierten wundheilungsfördernden Cremes und Gels im betroffenen Gebiet beschleunigen und so
die Heilungsaussichten noch weiter verbessern.
Objectives
Oral mucositis caused by intensive cancer chemotherapy or radiotherapy frequently results in pronounced damage of the oral mucosa leading to painful oral hygiene. To support oral care, antimicrobial effective mouth rinses may be used. Thus, the efficacy of a hypochlorite-based mouth rinse (Granudacyn®), assumed to be highly biocompatible because of the compounds being part of the natural pathogen defense, as possible antiseptic agent in case of oral mucositis was compared to that of an octenidine based antiseptic mouth rinse (Octenidol® md).
Materials and methods
The study was conducted as monocentric, controlled, randomized, blind cross over comparative study on 20 volunteers. As a proof of principle, we performed the study on orally healthy subjects and not cancer patients. The efficacy was determined as reduction of colony forming units (cfu) on buccal mucosa as well as in saliva. After mouth rinsing for 30 s, samples were taken after 1 min, 15 min, 30 and 60 min. The lg-reduction was calculated as difference between lg-values of cfu pre- and post-treatment.
Results
Both antiseptic mouth rinses induced a significant reduction of cfu on buccal mucosa and in saliva 1 min after mouth rinsing. The effect persisted up to 60 min. The octenidine based rinse was significantly superior to the hypochlorite-based rinse up to the last sample 60 min after rinsing. However, the known cytotoxicity of octenidine argues against its application.
Conclusion
Within the limits of this study, due to its antiseptic efficacy, the hypochlorite-based rinse Granudacyn® can be regarded appropriate to support the oral hygiene in patients with a sensitive oral mucosa during an aggressive cancer chemotherapy and radiation treatment in case of oral mucositis.
Oral mucositis is the most common and severe non-hematological complication associated with cancer radiotherapy, chemotherapy, or their combination. Treatment of oral mucositis focuses on pain management and the use of natural anti-inflammatory, sometimes weakly antiseptic mouth rinses in combination with optimal oral cavity hygiene. To prevent negative effects of rinsing, accurate testing of oral care products is necessary. Due to their ability to mimic realistic in-vivo conditions, 3D models may be an appropriate option in compatibility testing of anti-inflammatory and antiseptically effective mouth rinses. We present a 3D model of oral mucosa based on the cell line TR-146 with a physical barrier, characterized by high transepithelial electrical resistance (TEER) and confirmed cell integrity. Histological characterization of the 3D mucosa model showed a stratified, non-keratinized multilayer of epithelial cells similar to that of human oral mucosa. By means of immuno-staining, tissue-specific expression of cytokeratin 13 and 14 was shown. Incubation of the 3D mucosa model with the rinses had no effects on cell viability, but TEER decreased 24h after incubation in all solutions except ProntOral®. Analogous to skin models, the established 3D model meets the quality control criteria of OECD guidelines and may therefore be suitable for comparing the cytocompatibility of oral rinses.
Hair follicles constitute important drug delivery targets for skin antisepsis since they contain ≈25% of the skin microbiome. Nanoparticles are known to penetrate deeply into hair follicles. By massaging the skin, the follicular penetration process is enhanced based on a ratchet effect. Subsequently, an intrafollicular drug release can be initiated by various trigger mechanisms. Here, we present novel ultraviolet A (UVA)-responsive nanocapsules (NCs) with a size between 400 and 600 nm containing hydroxyethyl starch (HES) functionalized by an o-nitrobenzyl linker. A phase transfer into phosphate-buffered saline (PBS) and ethanol was carried out, during which an aggregation of the particles was observed by means of dynamic light scattering (DLS). The highest stabilization for the target medium ethanol as well as UVA-dependent release of ethanol from the HES-NCs was achieved by adding 0.1% betaine monohydrate. Furthermore, sufficient cytocompatibility of the HES-NCs was demonstrated. On ex vivo porcine ear skin, a strong UVA-induced release of the model drug sulforhodamine 101 (SR101) could be demonstrated after application of the NCs in cyclohexane using laser scanning microscopy. In a final experiment, a microbial reduction comparable to that of an ethanol control was demonstrated on ex vivo porcine ear skin using a novel UVA-LED lamp for triggering the release of ethanol from HES-NCs. Our study provides first indications that an advanced skin antisepsis based on the eradication of intrafollicular microorganisms could be achieved by the topical application of UVA-responsive NCs.
Background
The approval of ethanol by the Biocidal Products Regulation has been under evaluation since 2007. This follows concern over alcohol uptake from ethanol-based hand rubs (EBHR). If ethanol is classified as carcinogenic, mutagenic, or reprotoxic by the European Chemicals Agency (ECHA), then this would affect infection prevention and control practices.
Aim
A review was performed to prove that ethanol is toxicological uncritical and indispensable for hand antisepsis because of its unique activity against non-enveloped viruses and thus the resulting lack of alternatives. Therefore, the following main points are analyzed: The effectiveness of ethanol in hand hygiene, the evidence of ethanol at blood/tissue levels through hand hygiene in healthcare, and the evidence of toxicity of different blood/tissue ethanol levels and the non-comparability with alcoholic consumption and industrial exposure.
Results
EBHR are essential for preventing infections caused by non-enveloped viruses, especially in healthcare, nursing homes, food industry and other areas. Propanols are effective against enveloped viruses as opposed to non-enveloped viruses but there are no other alternatives for virucidal hand antisepsis. Long-term ingestion of ethanol in the form of alcoholic beverages can cause tumours. However, lifetime exposure to ethanol from occupational exposure < 500 ppm does not significantly contribute to the cancer risk. Mutagenic effects were observed only at doses within the toxic range in animal studies. While reprotoxicity is linked with abuse of alcoholic beverages, there is no epidemiological evidence for this from EBHR use in healthcare facilities or from products containing ethanol in non-healthcare settings.
Conclusion
The body of evidence shows EBHRs have strong efficacy in killing non-enveloped viruses, whereas 1-propanol and 2-propanol do not kill non-enveloped viruses, that pose significant risk of infection. Ethanol absorbed through the skin during hand hygiene is similar to consumption of beverages with hidden ethanol content (< 0.5% v/v), such as apple juice or kefir. There is no risk of carcinogenicity, mutagenicity or reprotoxicity from repeated use of EBHR. Hence, the WHO Task Force strongly recommend retaining ethanol as an essential constituent in hand rubs for healthcare.
Aim
Periprosthetic joint infections are a devastating complication after arthroplasty, leading to rejection of the prosthesis. The prevention of septic loosening may be possible by an antimicrobial coating of the implant surface. Poly (hexamethylene) biguanide hydrochloride [PHMB] seems to be a suitable antiseptic agent for this purpose since previous studies revealed a low cytotoxicity and a long-lasting microbicidal effect of Ti6Al4V alloy coated with PHMB. To preclude an excessive activation of the immune system, possible inflammatory effects on macrophages upon contact with PHMB-coated surfaces alone and after killing of S. epidermidis and P. aeruginosa are analyzed.
Methods
THP-1 monocytes were differentiated to M0 macrophages by phorbol 12-myristate 13-acetate and seeded onto Ti6Al4V surfaces coated with various amounts of PHMB. Next to microscopic immunofluorescence analysis of labeled macrophages after adhesion on the coated surface, measurement of intracellular reactive oxygen species and analysis of cytokine secretion at different time points without and with previous bacterial contamination were conducted.
Results
No influence on morphology of macrophages and only slight increases in iROS generation were detected. The cytokine secretion pattern depends on the surface treatment procedure and the amount of adsorbed PHMB. The PHMB coating resulted in a high reduction of viable bacteria, resulting in no significant differences in cytokine secretion as reaction to coated surfaces with and without bacterial burden.
Conclusion
Ti6Al4V specimens after alkaline treatment followed by coating with 5–7 μg PHMB and specimens treated with H2O2 before PHMB-coating (4 μg) had the smallest influence on the macrophage phienotype and thus are considered as the surface with the best cytocompatibility to macrophages tested in the present study.
Das maligne Melanom ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen in Deutschland. Vor allem in fortgeschrittenen Stadien ist es mit einer hohen Letalität verbunden. Die aktuell vorhandenen Therapiemöglichkeiten bergen ein hohes Nebenwirkungspotenzial und weisen bei dem häufig mutierenden Karzinom eine begrenzte Wirksamkeit auf. Daher sind unterstützende oder neue Therapieansätze essenziell. Kaltes nicht-thermisches Plasma hat in der Krebsforschung in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit erhalten, da sich gute Effekte auf Tumorzellen zeigen ließen. Durch den in dieser Arbeit gewählten 3D-Aufbau der Zellkultur konnten Zell-Zell-Interaktionen, unterschiedliche Zellzyklus-Stadien, Nährstoffgradienten innerhalb des Zellverbandes und daraus resultierende Effekte auf die Wirksamkeit des Therapieansatzes simuliert werden. In der präklinischen Forschung zur Plasmamedizin könnte die Verwendung von Sphäroiden ein nützliches Modell darstellen, um die Wirkweise des Plasmas besser zu verstehen und später die Anwendung am Patienten zu ermöglichen. Zudem kann die Sensibilität unterschiedlicher maligner Zellen mit diesem Modell eingeschätzt werden. Zum Einsatz kamen Zellen eines Primärmelanoms (SK_MEL-28) und einer Lymphknotenmetastase eines Melanoms (MNT-1). Es konnte eine signifikante Reduktion des Wachstums der Sphäroide beider gewählter Melanom-Zellreihen nach indirekter und direkter Plasmabehandlung mit dem kalten Atmosphärendruck-Plasmajet kINPenMed festgestellt werden. Zudem konnte auch eine reduzierte Vitalität der Sphäroide nach Plasmabehandlung gezeigt werden. Eine Veränderung im Nachweis von proliferierenden oder apoptotischen Zellen innerhalb des Sphäroids mit immunhistologischen Färbungen konnte nicht gezeigt werden. Auch nach Plasmabehandlung zeigte sich lediglich ein Proliferationsgradient von außen nach innen an den Sphäroiden aller Behandlungsgruppen. Nach Platzierung der plasmabehandelten Sphäroide in einem Kollagen 1-Gel konnte ein vermehrtes Auswachsen von Zellen bei den indirekt behandelten Sphäroiden beobachtet werden. Die Ergebnisse der immunhistologischen Färbungen und die Migration im Gel stehen im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Effekten der Plasmabehandlung und bedürfen einer weiteren Evaluation. In der Proteomanalyse zeigten sich ebenfalls Proteine vermehrt exprimiert, die an der Reaktion auf RONS, an Migration und Adhäsion sowie am Zellzyklus beteiligt sind. Dabei unterstützen die Daten aus der Proteomanalyse viele der zuvor genannten Ergebnisse.
AbstractPlasma medicine refers to the application of nonequilibrium plasmas at approximately body temperature, for therapeutic purposes. Nonequilibrium plasmas are weakly ionized gases which contain charged and neutral species and electric fields, and emit radiation, particularly in the visible and ultraviolet range. Medically-relevant cold atmospheric pressure plasma (CAP) sources and devices are usually dielectric barrier discharges and nonequilibrium atmospheric pressure plasma jets. Plasma diagnostic methods and modelling approaches are used to characterize the densities and fluxes of active plasma species and their interaction with surrounding matter. In addition to the direct application of plasma onto living tissue, the treatment of liquids like water or physiological saline by a CAP source is performed in order to study specific biological activities. A basic understanding of the interaction between plasma and liquids and bio-interfaces is essential to follow biological plasma effects. Charged species, metastable species, and other atomic and molecular reactive species first produced in the main plasma ignition are transported to the discharge afterglow to finally be exposed to the biological targets. Contact with these liquid-dominated bio-interfaces generates other secondary reactive oxygen and nitrogen species (ROS, RNS). Both ROS and RNS possess strong oxidative properties and can trigger redox-related signalling pathways in cells and tissue, leading to various impacts of therapeutic relevance. Dependent on the intensity of plasma exposure, redox balance in cells can be influenced in a way that oxidative eustress leads to stimulation of cellular processes or oxidative distress leads to cell death. Currently, clinical CAP application is realized mainly in wound healing. The use of plasma in cancer treatment (i.e. plasma oncology) is a currently emerging field of research. Future perspectives and challenges in plasma medicine are mainly directed towards the control and optimization of CAP devices, to broaden and establish its medical applications, and to open up new plasma-based therapies in medicine.
Multiple evidence in animal models and in humans suggest a beneficial role of cold physical
plasma in wound treatment. Yet, risk assessment studies are important to further foster therapeutic
advancement and acceptance of cold plasma in clinics. Accordingly, we investigated the long-term
side effects of repetitive plasma treatment over 14 consecutive days in a rodent full-thickness ear
wound model. Subsequently, animals were housed for 350 days and sacrificed thereafter. In blood,
systemic changes of the pro-inflammatory cytokines interleukin 1β and tumor necrosis factor α
were absent. Similarly, tumor marker levels of α-fetoprotein and calcitonin remained unchanged.
Using quantitative PCR, the expression levels of several cytokines and tumor markers in liver,
lung, and skin were found to be similar in the control and treatment group as well. Likewise,
histological and immunohistochemical analysis failed to detect abnormal morphological changes
and the presence of tumor markers such as carcinoembryonic antigen, α-fetoprotein, or the neighbor
of Punc 11. Absence of neoplastic lesions was confirmed by non-invasive imaging methods such as
anatomical magnetic resonance imaging and positron emission tomography-computed tomography.
Our results suggest that the beneficial effects of cold plasma in wound healing come without apparent
side effects including tumor formation or chronic inflammation.
Contaminated surfaces have been discussed as a possible source of severe acute respiratory
syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Under experimental conditions, SARS-CoV-2 can remain
infectious on surfaces for several days. However, the frequency of SARS-CoV-2 detection on surfaces
in healthcare settings and the public is currently not known. A systematic literature review was
performed. On surfaces around COVID-19 cases in healthcare settings (42 studies), the SARS-CoV2 RNA detection rates mostly were between 0% and 27% (Ct values mostly > 30). Detection of
infectious SARS-CoV-2 was only successful in one of seven studies in 9.2% of 76 samples. Most of the
positive samples were obtained next to a patient with frequent sputum spitting during sampling.
Eight studies were found with data from public surfaces and RNA detection rates between 0% and
22.1% (Ct values mostly > 30). Detection of infectious virus was not attempted. Similar results
were found in samples from surfaces around confirmed COVID-19 cases in non-healthcare settings
(7 studies) and from personal protective equipment (10 studies). Therefore, it seems plausible to
assume that inanimate surfaces are not a relevant source for transmission of SARS-CoV-2. In public
settings, the associated risks of regular surface disinfection probably outweigh the expectable health
benefit
Cold physical plasma is a partially ionized gas expelling many reactive oxygen and nitrogen
species (ROS/RNS). Several plasma devices have been licensed for medical use in dermatology, and
recent experimental studies suggest their putative role in cancer treatment. In cancer therapies with
an immunological dimension, successful antigen presentation and inflammation modulation is a
key hallmark to elicit antitumor immunity. Dendritic cells (DCs) are critical for this task. However,
the inflammatory consequences of DCs following plasma exposure are unknown. To this end,
human monocyte-derived DCs (moDCs) were expanded from isolated human primary monocytes;
exposed to plasma; and their metabolic activity, surface marker expression, and cytokine profiles
were analyzed. As controls, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, and peroxynitrite were used.
Among all types of ROS/RNS-mediated treatments, plasma exposure exerted the most notable
increase of activation markers at 24 h such as CD25, CD40, and CD83 known to be crucial for T cell
costimulation. Moreover, the treatments increased interleukin (IL)-1α, IL-6, and IL-23. Altogether,
this study suggests plasma treatment augmenting costimulatory ligand and cytokine expression in
human moDCs, which might exert beneficial effects in the tumor microenvironment.
COVID-19 Vaccinated Individuals Can Be a Source of SARS-CoV-2 Transmission—A Systematic Review
(2021)
Fundamental rights are probably given back earlier to COVID-19 vaccinated individuals
assuming that they cannot spread SARS-CoV-2 anymore. The objective of the study was to determine
if COVID-19 vaccinated individuals can still be the source of SARS-CoV-2 transmission. PubMed
was searched for studies on 4 April 2021. All studies with original data on COVID-19 cases among
vaccinated individuals (phase III RCTs) and on viral load in the upper respiratory tract of vaccinated
macaques after a SARS-CoV-2 challenge were included. Symptomatic COVID-19 cases were found
in four trials among vaccinated participants although less frequently than among control subjects.
One study revealed asymptomatic COVID-19 cases in a similar frequency among 2.168 AZD1222-
vaccinated subjects (1.0%) compared to 2.223 control subjects (1.0%). In 15 studies with vaccinated
macaques, it was found that the load of SARS-CoV-2 RNA, subgenomic RNA and infectious virus
in the upper respiratory tract is variable. Sterilizing immunity was found in none of the animal
studies. Major limitations of the animal studies are that the SARS-CoV-2 challenge took place within
a few weeks of the final or only vaccine dose, that the viral challenge was often high and, in some
studies, administered by up to four routes. Based on current knowledge it seems clear that COVID-19
vaccinated individuals can still be the source of SARS-CoV-2 transmission.
Untersuchung zur Wirkung von kaltem Atmosphärendruckplasma über die Oxidation von Thiolgruppen
(2022)
Redox signaling-Prozesse innerhalb und zwischen Zellen spielen eine Rolle in
verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, wobei zelluläre
Thiolgruppen als wichtige Signalübermittler identifiziert wurden. Durch Behandlung der
Aminosäure Cystein mit kaltem Atmosphärendruckplasma werden solche
Thiolgruppen oxidiert und verschiedene Verbindungen erzeugt. Diese Arbeit sollte
klären, ob so die Erzeugung von stabilen reaktiven Spezies möglich ist, die einen
biologischen Effekt haben. Dazu wurden Pufferlösungen, die Cystein enthielten, mit
einem Argon-Plasmajet (kINPen 09) mit Sauerstoffzumischung behandelt und auf
kultivierte menschliche Keratinozyten der HaCaT-Zellinie übertragen. Zellproliferation,
Migrationsaktivität, Metabolismus, Viabilität und intrazellulärer Redoxzustand wurden
untersucht.
Plasmabehandelte Flüssigkeiten mit Cysteinkonzentrationen von 2 mmol/l zeigten
keinen Einfluss auf das Zellverhalten im Vergleich zu behandeltem Puffer ohne
Cystein. Erhöhte Cysteinkonzentrationen von 100 mmol/l verringerten bei langen
Plasmabehandlungszeiten von 5 min beziehungsweise 10 min die Proliferation,
Migration, Laktatsekretion und Viabilität. Für kürzere Behandlungszeiten von 1 min und
2,5 min wurden Hinweise auf eine erhöhte metabolische Aktivität gefunden. GSSGSpiegel
in den Zellen wurden stabilisiert und intrazelluläre ROS reduziert. Diese
Effekte könnten auf generierte bioaktive Substanzen wie oxidierte Disulfide
zurückzuführen sein, die längerfristig zu Energiemangel führen. Ein möglicher
Vermittler ist Cystein-S-sulfonat, welches als NMDA-Rezeptoragonist bekannt ist.
Zudem könnte auch die Aktivierung des XC-Antiporters mit Folgen für den
intrazellulären Redoxzustand zu den kurzfristigen Effekten beigetragen haben.
Durch plasmabehandelte Cysteinlösung konnten biologische Effekte, teilweise im
Sinne einer Hormesis, nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigten eine
zytotoxische Wirkung nach langer Plasmabehandlung der Cysteinlösung, während für
kürzere Zeiten auch aktivierende Effekte deutlich wurden. Somit scheint die gezielte
Erzeugung stabiler reaktiver Spezies als neuer Ansatzpunkt der Plasmaanwendung
möglich.
Cold physical plasmas, especially noble gas driven plasma jets, emit considerable amounts of ultraviolet radiation (UV). Given that a noble gas channel is present, even the energetic vacuum UV can reach the treated target. The relevance of UV radiation for antimicrobial effects is generally accepted. It remains to be clarified if this radiation is relevant for other biomedical application of plasmas, e.g., in wound care or cancer remediation. In this work, the role of (vacuum) ultraviolet radiation generated by the argon plasma jet kINPen for cysteine modifications was investigated in aqueous solutions and porcine skin. To differentiate the effects of photons of different wavelength and complete plasma discharge, a micro chamber equipped with a MgF2, Suprasil, or Borosilicate glass window was used. In liquid phase, plasma-derived VUV radiation was effective and led to the formation of cysteine oxidation products and molecule breakdown products, yielding sulfite, sulfate, and hydrogen sulfide. At the boundary layer, the impact of VUV photons led to water molecule photolysis and formation of hydroxyl radicals and hydrogen peroxide. In addition, photolytic cleavage of the weak carbon-sulfur bond initiated the formation of sulfur oxy ions. In the intact skin model, protein thiol modification was rare even if a VUV transparent MgF2 window was used. Presumably, the plasma-derived VUV radiation played a limited role since reactions at the boundary layer are less frequent and the dense biomolecules layers block it effectively, inhibiting significant penetration. This result further emphasizes the safety of physical plasmas in biomedical applications.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Im Ergebnis einer Literaturrecherche konnten keine Studien zur Ermittlung der Anzahl notwendiger Indikationen der HD auf Nicht-Risiko-Stationen ermittelt werden. Daher sollte die Anzahl erforderlicher Händedesinfektionen auf zwei peripheren Nicht-Risiko-Stationen ermittelt werden, um auf dieser Grundlage die Compliance anhand von Verbräuchen abschätzen zu können. Bisher wird in der UMG der Verbrauch an Händedesinfektionsmitteln der unterschiedlichen Stationen nur über Abgabedaten der Apotheke ermittelt.
Methode: Auf einer neurologischen und einer chirurgischen Bettenstation der UMG wurden jeweils zehn Pflegekräfte und zehn Ärzt*innen hinsichtlich des Verhaltens der Händedesinfektion nach Training des Beobachtenden zur Datenerhebung durch eine Hygienefachkraft während der gesamten Schicht begleitet. Die Beobachtung je eines Mitglieds des Stationsteams wurde an allen sieben Wochentagen sowie zu allen Schichten (Früh-/Spät-/Nachtschicht) durchgeführt. Als Grundlage zur Ermittlung der Indikationsstellungen wurde das Modell der Five Moments der WHO gewählt. Mit Hilfe der Fulkerson-Skala wurden die Five Moments in 15 Ränge, abgestuft von „sauber“ bis „schmutzig“, aufgegliedert, um ableiten zu können, ob das durch den Kontakt gegebene unterschiedliche Kontaminationsrisiko einen Einfluss auf die Compliance hat.
Ergebnisse: Auf der neurologischen Bettenstation wurden für die Pflegekräfte 101,5 Indikationen/PT, für das ärztliche Personal 2,2 Indikationen/PT, auf der chirurgischen Bettenstation für die Pflegekräfte 146,8 und für das ärztliche Personal 4,7 Indikationen/PT ermittelt. Der Unterschied zwischen Pflegenden und ärztlichem Personal war signifikant (p=0,0001). Im Arbeitsalltag ergaben sich für Moment 3 (nach Kontakt mit potentiell infektiösem Material) und Moment 5 (nach Kontakt mit der unmittelbaren Patientenumgebung) die meisten Indikationen. Anhand der Anzahl der Indikationen ergab sich ein höherer Soll-Verbrauch an HDM mit 311 ml/PT für die neurologische bzw. 455 ml/PT für die chirurgische Station als der für Deutschland kalkulierte Richtwert von 120 ml HDM/PT.
Die Compliance betrug im Mittel aller Schichten und beider Berufsgruppen auf der neurologischen Station 50,7%, auf der chirurgischen Station 59,6 % (p=0,27). Die höchsten Compliance Raten zeigten sich in Moment 4 sowie auf den hohen Fulkerson-Rängen.
Diskussion: Ursache für die geringere Anzahl an Indikationen der HD bei Ärzt*innen im Vergleich zu Pflegekräften ist der seltenere Patientenkontakt des ärztlichen Personals auf peripheren Stationen. Die Anzahl der Indikationen für die HD waren beim Pflegepersonal ähnlich hoch wie von Scheithauer et al. (2009) auf einer internistischen Intensivstation beobachtet.
Die beobachtete Compliance ist auf beiden Stationen unbefriedigend, obwohl analoge Daten aus der Literatur bekannt sind (Pittet et al. 1999). Das zeigt auf, dass auch in Nichtrisikobereichen intensive Anstrengungen zur Verbesserung der Compliance unternommen werden müssen. Anhand der ermittelten Indikationen ist es künftig auf den analysierten Stationen möglich, anhand der von der Apotheke ermittelten Verbrauchsdaten die Compliance abzuschätzen und Interventionsprogramme zur Verbesserung der Compliance umzusetzen. Die unterschiedliche Anzahl sich ergebender Indikationen für die fünf Momente bietet die Möglichkeit, in zukünftigen Interventionsprogrammen verstärkt auf Schwachstellen einzugehen.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Eine Analyse des Hygienestatus im Rettungsdienst in Deutschland ergab eine Reihe von Defiziten (Groß 2010). Die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen wurden zunächst publiziert (Groß et al. 2010, Kramer et al. 2013), fanden 2014 Eingang in die Leitlinie der AWMF zu „Hygienemaßnahmen beim Patiententransport“ und wurden 2019 bei der Aktualisierung der Leitlinie berücksichtigt, wobei die ursprünglichen Schlussfolgerungen der o.g. Arbeit nicht an Gültigkeit eingebüßt haben. Um die Situation in einem ganzen Land zu analysieren, wurde Island als kleines Land ausgewählt.
Methode: Im Juli 2011 wurde eine Islandweite flächendeckende Umfrage in Form eines Fragebogens durchgeführt und an alle Rettungswachen verteilt, die am Krankentransport und Rettungsdienst beteiligt sind und 24-Stunden Bereitschaftsdienst haben. Ein Fragebogen mit 43 Fragen richtete sich an die Wachleiter*innen, ein separater Fragebogen mit 35 Fragen an das Personal.
Ergebnisse: 33 Fragebögen der Wachleiter*innen und 94 Fragebögen des Personals wurden vollständig beantwortet und ausgewertet.
Es kann auf beinahe allen befragten Themengebieten ein Defizit in der Gesetzeslage bzw. in Bezug auf Vorschriften und Leitlinien festgestellt werden. Das hat einen mangelhaften Wissensstand des Personals des Rettungsdiensts und Krankentransports zur Folge. Die Personalhygiene (Hände, Kleidung, Impfungen), der Fahrzeuge, Schutzmaßnahmen gegen multiresistente Erreger, die Qualitätssicherung und die Schulung bedürfen einer durchgreifenden Verbesserung. Gerade wenn vor allem in ländlichen Regionen Islands nur wenige Krankentransporte durchgeführt werden, entbindet das nicht von der Einhaltung der Basishygiene.
Schlussfolgerung: In der rasch globalisiert wachsenden Welt muss eine einheitliche landesübergreifende Regelung hygienischer Verfahrensweisen zum Schutz des Personals und der Patienten*innen im Rettungsdienst und Krankentransport in Island ausgearbeitet und unterrichtet werden.
Da es nur wenig offizielle und v.a. länderübergreifende Empfehlungen bzw. Verfahrensanweisungen gibt, wird zur Verbesserung ein Maßnahmenkatalog vorgeschlagen, der der Nationalen Gesundheitsbehörde übergeben wurde.
Die Therapie des Melanoms sowie die Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten stehen im Fokus zahlreicher Forschungsgruppen. Um der Komplexität dieser Erkrankung gerecht zu werden, müssen möglichst genaue Modelle gefunden werden. Tumor-Sphäroide als dreidimensionale Tumorzellkulturen schließen dabei teilweise die Lücke zwischen den herkömmlichen zweidimensionalen Zellmonolayern und den Tiermodellen. Hierdurch lassen sich die zelluläre Heterogenität, die Nährstoffverteilung, der Sauerstoffgradient, die Zell-Zell-Interaktionen sowie die Genexpression genauer abbilden und dadurch untersuchen. Arbeiten von Vinci sowie Howes et al. haben gezeigt, dass adäquate In-vitro-Bedingungen notwendig sind, um die Wirkungen von Medikamenten nicht zu über- beziehungsweise unterschätzen (Vinci et al. 2012, Howes et al. 2007). Ziel dieser Arbeit war, ein Verfahren zu etablieren, welches Sphäroide in einen tissue microarray zur Testung von potenziellen neuen Therapeutika zur Verfügung stellt, wobei in dieser Arbeit die Anwendung von kaltem Atmosphärendruckplasma und gepulsten elektrischen Feldern im Mittelpunkt des Interesses stand. Diese Methode von Ivanov und Grabowska (Ivanov & Grabowska 2017) wurde dazu in leicht modifizierter Form angewandt. Verwendet wurden zwei Melanomzelllinien (SK-Mel-28 MNT-1), für die zunächst optimale Wachstumsparameter festgelegt werden mussten, um stets vergleichbare und reproduzierbare Sphäroide mit einer Größe von 300-500 µm zu erhalten. Das etablierte Verfahren ist zeitsparender und ermöglicht eine automatische Bildaufnahme im Hochdurchsatz (high throughput screening) von bis zu 60 Sphäroiden pro Präparat. Die Immunfluoreszenzfärbung stellt aufgrund ihrer hohen Sensitivität und der dadurch möglichen Verkleinerung der Proben eine der wichtigsten Detektionsmethoden der Zukunft dar (Hertzberg et al. 2000). Es wurden parallel vier verschiedene Farbstoffe (DAPI, AlexaFluor 488, Alexafluor 594, AlexaFluor 647) mit zu testenden Targets markiert und mittels des CLS-Gerätes aufgenommen sowie quantitativ ausgewertet. Exemplarisch wurden 21 Fluorophore, innerhalb von sieben thematischen Sets und vier verschiedenen Behandlungsformen (direkte, indirekte Plasmabehandlung, H2O2-Behandlung, µsPEF-Behandlung) betrachtet. Hierdurch wurden unterschiedliche Plasma-induzierende Effekte auf die Zellmorphologie sowie ansatzweise auf die Verteilung innerhalb der Sphäroide untersucht. Bereits lichtmikroskopisch ließen sich eine Auflockerung der Peripherie sowie eine Verdichtung der zentralen Regionen der Sphäroide nach einer direkten Plasmabehandlung beobachten. Mittels der Immunfluoreszenz wurden sowohl bekannte Plasmaeffekte, wie die Apoptoseinduktion plasmabehandelter SK-Mel-28-Sphäroide mit hohen Plasmabehandlungsintensitäten, als auch verschiedene Signalwege, wie die antioxidative Zellantwort, beobachtet. Teilweise wurden kontroverse Ergebnisse gemessen, die die Notwendigkeit der Heterogenitätsanalyse innerhalb der Sphäroidschnitte aufzeigen. Beispielsweise weist die aufgelockerte Peripherie eine besonders hohe Apoptoserate auf, die mittels der TUNEL-IF-Färbung detektiert wurde (Abb. 38; Abb. 39). Zu der gesteigerten Apoptoserate lässt sich eine verstärkte Expression von HMOX1 bei den SK-Mel-28-Sphäroiden nach einer direkten sowie indirekten Plasmabehandlung nachweisen (Abb. 44). Hierraus lassen sich grundsätzliche Plasmaeffekte ableiten, wie die Einbringung von ROS und RNS. Zudem konnte die Größenreduktion der Sphäroiddurchmesser mittels µsPEF-Behandlung sowohl lichtmikroskopisch (Abb. 33) als auch am CLS-Gerät über die Gesamtfläche (Abb. 37) gezeigt werden. Diese Ergebnisse entsprechen denen von Nuccitelli et al. am Mausmodell (Nuccitelli et al. 2006, Nuccitelli et al. 2009). Des Weiteren wurden alternative Methoden angewandt, durch die die Antikörperverteilungen in ganzen Sphäroiden untersucht werden könnte (vgl. Kapitel 3.4.4).
Insgesamt liefert diese Methode, aufgrund der schnelleren sowie kostengünstigeren Durchführbarkeit und der potenziellen Automatisierung am CLS-Gerät, ein ausgesprochen mächtiges Verfahren zur Erforschung neuer Krebstherapien im Labor.
There has been a substantial evolution of anti-cancer therapies in the last decade, leading
to improved prognosis and disease-free survival of patients with melanoma. Due to the
number of patients that still develop resistance or to the high systemic toxicity and side
effects, new treatment options are still needed. Regardless of the type of therapeutic
interventions (except surgery), the reactive oxygen species (ROS) are a by-product or
contribute to the action mechanism of many successful therapies. In this context, medical
cold atmospheric plasma (CAP) arises as a promising tool, and studies are important to
prove the effectiveness of this new device.
Since combination therapies are the current standard way to treat melanoma, we explored
candidates to be combined with cold atmospheric plasma, with potential to become a
therapeutic option in the combination. Here, we tested the radiotherapy and clinically safe
mitochondrial inhibitor drugs. In the end of the study, both, ionizing radiation and four
mitochondrial-targeted-drugs showed to be promising candidates for the combination with
CAP. These combinations induced increased cytotoxicity and modulated the immune
system improving the anti-tumor immune response. Mitochondrial damage seems to be
the first stage to induce cellular deficiency and culminate in apoptotic cell death.
Furthermore the release of GM-CSF contribute to a pro inflammatory state and immune
system activation.
This dissertation showed that CAP serves as an excellent tool to boost melanoma cell
death and induce anti-tumor response. In addition, in our proposed therapeutic
combination, the intensity of plasma treatment could be decreased possibly resulting in
less systemic toxicity. Our results serves as model to be studied in other tumor entities.
Hintergrund: Wie in vielen anderen Bereichen der Medizin kann ein Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) auch zahnmedizinisches Personal sowie ihre Patient*innen besiedeln. Studien zur Prävalenz von MRSA und Methicillin-sensiblem S. aureus (MSSA) bei dieser Berufsgruppe sowie zum Trageverhalten bei persönlicher Schutzausrüstung (PSA) sind jedoch rar.
Ziel: Es wurde eine Beobachtungsstudie (StaphDent Studie) durchgeführt, um die Prävalenz von MRSA und MSSA bei Zahnärzt*innen und zahnärztlichem Personal in der Region Mecklenburg-Vorpommern zu bestimmen. Des Weiteren sollte die Compliance zum Einhalten der Hygienemaßnahmen anhand des Trageverhaltens von PSA ausgewertet werden, um daraus mögliche Rückschlüsse in Bezug auf die Prävalenz von MRSA und MSSA ableiten zu können.
Methoden: Von Zahnärzt*innen (n= 149), zahnärztlichem Personal (n= 297) sowie von weiteren Praxisangestellten wurden zum größten Teil im Selbsttestverfahren Nasenabstriche entnommen. Es erfolgte die Auswertung im Fachbereich Mikrobiologie. Die klonale Verwandtschaft der MSSA-Isolate wurde durch spa-Typisierung und in einigen Fällen durch Ganzgenomsequenzierung charakterisiert. Die Verwendung von PSA wurde anhand eines Fragebogens ermittelt.
Ergebnisse: Während 23,7% (115/485) der Teilnehmenden mit MSSA kolonisiert waren, konnte MRSA in keiner der Proben nachgewiesen werden. Die MSSA-Prävalenz steht in keinem statistischen Zusammenhang mit der Praxisgröße, dem Geschlecht, dem Alter oder der Dauer der Beschäftigung. Die identifizierten 61 spa-Typen ließen sich 17 klonalen Komplexen und vier Sequenztypen zuordnen. Die meisten spa-Typen (n= 51) wurden nur einmal nachgewiesen. In 10 Zahnarztpraxen trat ein spa-Typ zweimal auf. Die Ganzgenomsequenzierung bestätigt eine enge klonale Beziehung für 4/10 dieser Isolatpaare. PSA wurde von den meisten Zahnärzt*innen und ihren Mitarbeitern und Mitarbeiterinnen regelmäßig verwendet.
Schlussfolgerung: Der fehlende Nachweis von MRSA spiegelt die geringere MRSA-Prävalenz in dieser Berufsgruppe wider. Das zum größten Teil konsequente Tragen der PSA und die damit verbundene hohe Compliance bei der Einhaltung der Hygienemaßnahmen scheinen für dieses Ergebnis ursächlich zu sein.
Background: Annual transfusion rates in many European countries range between 25 and 35 red blood cell concentrates (RBCs)/1,000 population.It is unclear why transfusion rates in Germany are considerably higher (approx. 50–55 RBCs/1,000 population). Methods: We assessed the characteristics of transfusion recipients at all hospitals of the German federal state Mecklenburg-Western Pomerania during a 10-year longitudinal study. Results: Although 75% of patients received ≤4 RBCs/patient in 2015 (1 RBC: 11.3%; 2 RBCs: 42.6%; 3 RBCs: 6.3%; 4 RBCs: 15.0%), the mean transfusion index was 4.6 RBCs due to a minority of patients with a high transfusion demand. Two thirds of all RBCs were transfused to only 25% of RBC recipients. Consistently, male patients received a higher number of RBCs (2005: 54.2%; 2015: 56.8%) and had a higher mean transfusion index than female patients (mean 5.1 ± 7.2; median 2; inter-quartile range [IQR] 2–4 vs. mean 4.0 ± 5.8; median 2; IQR 2–4). The absolute transfusion demand decreased between 2005 and 2015 by 13.5% due to a composite of active reduction (clinical practice change) and population decline in the 65- to 75-year age group (lower birth rate cohort 1940–1950); however, with major differences between hospitals (range from –61.0 to +41.4%). Conclusion: Transfusion demand in a population could largely be driven by patients with high transfusion demand. Different treatment practices in this group of patients probably add to the major differences in transfusion demand per 1,000 individuals between countries. The available data cannot prove this hypothesis. Implementation of a diagnosis-related group-based monitoring system is urgently needed to allow informative monitoring on the population level and meaningful comparisons between transfusion practices.