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Congenital hyperinsulinism (CHI) causes hypoglycemia due to irregular insulin secretion. In infants, a rapid diagnosis and appropriate management to avoid severe hypoglycemia is mandatory. CHI is a heterogeneous condition at the clinical and genetic level, and disease-causing genes have been identified in about half of the patients. The majority of mutations have been identified in the ABCC8 and KCNJ11 genes encoding subunits of the K<sub>ATP</sub> channel responsible for two distinct histological forms. The diffuse form is caused by autosomal recessive or dominant inherited mutations, whereas the focal form is caused by a paternally transmitted recessive mutation and a second somatic event. We report on an unselected cohort of 136 unrelated patients from the German CHI registry. Mutations in either the ABCC8 or KCNJ11 gene were identified in 61 of these patients (45%). In total, 64 different mutations including 38 novel ones were detected in this cohort. We observed biparental (recessive) inheritance in 34% of mutation-positive patients, dominant inheritance in 11% and paternal transmission of a mutation associated with a focal CHI type in 38%. In addition, we observed inheritance patterns that do not exactly follow the classical recessive or dominant mode, further adding to the genetic complexity of this disease.
Objective: Epithelioid sarcoma (ES) presents unique clinical features in comparison to other sarcoma subtypes. Data regarding the benefits of chemotherapy are very limited. Combination regimens using gemcitabine and docetaxel (Gem/Doce) have proven to be effective, especially in uterine and nonuterine leiomyosarcoma. Yet, there is no available data on the efficacy of Gem/Doce in ES. Methods: A retrospective analysis of the three participating institutions was performed. Twenty-eight patients with an ES diagnosis presented at one of the participating institutions between 1989 and 2012. Of this group, 17 patients received chemotherapy. Results: Patients' median overall survival (OS) after the beginning of palliative chemotherapy was 21 months, and the 1-year OS was 87%. Twelve patients received Gem/Doce with a clinical benefit rate of 83%. The median progression-free survival (PFS) was 8 months for all patients receiving Gem/Doce. The best response was complete remission in 1 patient and partial remission in 6 patients. All 6 patients receiving Gem/Doce as a first-line treatment showed measurable responses with a median PFS of 9 months. Conclusions: In this retrospective study, Gem/Doce was an effective chemotherapeutic regimen for ES. Prospective studies are needed to better assess the effects of this combination drug therapy.
Background: Animal studies and data from a single-center study suggest that tobacco smoke exposure may be a risk factor for precapillary pulmonary hypertension (PH). Objective: We aimed to survey tobacco smoke exposure in a large PH collective and to compare it with epidemiological data from healthy subjects. Methods: This is an international, multicenter, case-control study including patients with pulmonary arterial and chronic thromboembolic PH. All patients were asked specific questions about tobacco smoke exposure. Healthy controls were retrieved from the Swiss Health Survey (n = 18,747). Results: Overall (n = 472), 49% of PH patients were smokers and there was a clear sex difference (women 37%, men 71%). Significantly more PH men were smokers compared with healthy controls, whereas less PH women were ever active smokers. However, 50% of the non-smoking PH women were exposed to secondhand smoke, leading to a significantly higher number of tobacco smoke-exposed individuals compared to healthy controls. PH smokers were significantly younger compared to those not exposed. Conclusion: Active and environmental tobacco smoke exposure is common in PH. The higher prevalence of male PH smokers, the higher exposure to environmental tobacco smoke in PH women compared to healthy controls and the lower age at PH diagnosis in smokers may indicate a pathogenic role of tobacco smoke exposure in PH.
Staphylococcus aureus is a human pathogen that can cause a wide range of diseases. Although formerly regarded as extracellular pathogen, it has been shown that S. aureus can also be internalized by host cells and persist within these cells. In the present study, we comparatively analyzed survival and physiological adaptation of S. aureus HG001 after internalization by two human lung epithelial cell lines (S9 and A549), and human embryonic kidney cells (HEK 293). Combining enrichment of bacteria from host-pathogen assays by cell sorting and quantitation of the pathogen's proteome by mass spectrometry we characterized S. aureus adaptation during the initial phase between 2.5 h and 6.5 h post-infection. Starting with about 2 × 106 bacteria, roughly 1450 S. aureus proteins, including virulence factors and metabolic enzymes were identified by spectral comparison and classical database searches. Most of the bacterial adaptation reactions, such as decreased levels of ribosomal proteins and metabolic enzymes or increased amounts of proteins involved in arginine and lysine biosynthesis, enzymes coding for terminal oxidases and stress responsive proteins or activation of the sigma factor SigB were observed after internalization into any of the three cell lines studied. However, differences were noted in central carbon metabolism including regulation of fermentation and threonine degradation. Since these differences coincided with different intracellular growth behavior, complementary profiling of the metabolome of the different non-infected host cell types was performed. This revealed similar levels of intracellular glucose but host cell specific differences in the amounts of amino acids such as glycine, threonine or glutamate. With this comparative study we provide an impression of the common and specific features of the adaptation of S. aureus HG001 to specific host cell environments as a starting point for follow-up studies with different strain isolates and regulatory mutants.
The Role of Pregnancy-Associated Hormones in the Development and Function of Regulatory B Cells
(2014)
During mammalian pregnancy, highly specialized mechanisms of immune tolerance are triggered in order to allow the semi-allogeneic fetus to grow within the maternal uterus in harmony with the maternal immune system. Among other mechanisms, changes in the endocrine status have been proposed to be at least part of the machinery responsible for the induction of immune tolerance during pregnancy. Indeed, pregnancy-associated hormones, estradiol, progesterone, and human chorionic gonadotropin are known to confer immune suppressive capacity to innate as well as adaptive immune cells. Regulatory B cells, a subpopulation of B lymphocytes with strong immunosuppressive functions, were shown to expand during pregnancy. Furthermore, it is well-known that some women suffering from multiple sclerosis, significantly improve their symptoms during pregnancy and this was attributed to the effect of female sex hormones. Accordingly, estradiol protects mice from developing experimental autoimmune encephalomyelitis by triggering the expansion and activation of regulatory B cells. In this review, we discuss different mechanisms associated with the development, activation, and function of regulatory B cells with a special focus on those involving pregnancy-associated hormones.
Thrombozyten sind von zentraler Bedeutung sowohl für die Blutstillung als auch für die Regulation von Entzündungsprozessen. Nach der Aktivierung setzen sie proinflammatorische Mediatoren wie Sphingosin-1-Phosphat (S1P) frei. Die spezifischen Mechanismen der S1P-Freisetzung aus Thrombozyten sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte anhand eines vesikulären Transportassays bestätigt werden, dass ein ATP-abhängiges Transportsystem für S1P in Thrombozytenmembranen vorliegt. Der ATP-abhängige Transport von fluoreszenzmarkiertem S1P (F-S1P) in inside-out-Membranvesikel von humanen Thrombozyten wurde durch das organische Anion MK571, einen Inhibitor von ABC-Transportern der Multidrug Resistance Protein (MRP)-Subfamilie, gesenkt. Anhand von Transportversuchen mit inside-out-Membranvesikeln von MRP4 (ABCC4)-überexprimierenden Sf9-Insektenzellen und MRP5 (ABCC5)-überexprimierenden V79-Fibroblasten konnten MRP4 und MRP5 als S1P-Transporter identifiziert werden. Die Untersuchung von MRP4-defizienten Mäusen ergab signifikante Abnahmen der S1P-Spiegel im plättchenreichen Plasma dieser Tiere. Die S1P-Spiegel der MRP5-defizienten Männchen glichen dem WT, während die Weibchen nahezu eine Verdopplung des S1P-Gehalts im plättchenarmen Plasma im Vergleich zum Wildtyp zeigten. Die Ergebnisse bei den genetisch veränderten Mäusen lassen vermuten, dass der Transporter MRP4 auch physiologisch an der S1P-Speicherung und -Freisetzung aus Thrombozyten beteiligt ist, während MRP5 die S1P-Plasmaspiegel eher unabhängig von den Thrombozyten zu beeinflussen scheint. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der MRP4-vermittelte Transport von F-S1P durch Fluvastatin mit einer IC50 von 52 µM und Rosuvastatin mit einer IC50 von 32 µM gehemmt wird. Darauf aufbauend konnte mittels Massenspektrometrie (LC-MS/MS) nachgewiesen werden, dass die Vorinkubation mit Fluvastatin bzw. Rosuvastatin die endogene stimulierte S1P-Freisetzung aus humanen Thrombozyten ex vivo senkt. Diese inhibitorische Wirkung der Statine auf den Transport des proinflammatorischen S1P stellt einen neuen möglichen Mechanismus dar, mit dem die Statine pleiotrope entzündungshemmende Effekte ausüben können. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass MRP4 als S1P-Transporter identifiziert wurde und Statine den MRP4-vermittelten Transport beeinträchtigen.
Hintergrund: In den letzten Jahren wurde ein Zusammenhang zwischen Vitamin D Mangel, erhöhten Inflammationsmarkern und Herz- Kreislauf-Erkrankungen beobachtet. Da es nur wenige Daten zur Assoziation zwischen Vitamin D Mangel und chronischer Inflammation aus der Allgemeinbevölkerung gibt, haben wir den Zusammenhang zwischen der 25-hydroxy Vitamin D [25(OH)D] Serumkonzentration und den drei Inflammationsmarkern, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Fibrinogen und der Leukozytenzahl untersucht. Methoden: Die Studienpopulation umfasst 2725 Männer und Frauen im Alter von 25-88 Jahren aus dem ersten Follow-up der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziationen zwischen der 25(OH)D Konzentration und den Inflammationsmarkern wurden mit Varianzanalysen (ANOVA), linearen und logistischen Regressionsmodellen untersucht. Alle Modelle wurden für Geschlecht, Alter, Taillenumfang, Diabetes Mellitus, Dyslipidämie und Einnahme von antiinflammatorischer Medikation adjustiert. Es zeigte sich eine Interaktion zwischen der 25(OH)D Konzentration und dem Rauchstatus im linearen Regressionsmodell für die Leukozytenzahl (p=0.07). Daher wurden alle Analysen zur Leukozytenzahl getrennt für Raucher und Nichtraucher gerechnet. Ergebnisse: Es zeigte sich ein u-förmiger Zusammenhang zwischen der 25(OH)D und der hs-CRP Konzentration. Der hs-CRP Spiegel sank bis zu einer 25(OH)D Konzentration von 21 ng/ml. Ab einer 25(OH)D Konzentration von etwa 25 ng/ml kam es zu einem leichten Wiederanstieg des hs-CRP. Es zeigte sich ein signifikanter inverser Zusammenhang zwischen 25(OH)D und Fibrinogen. Raucher hatten im Mittel eine höhere Leukozytenzahl als Nichtraucher. Für Raucher zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen der 25(OH)D Konzentration und der Leukozytenzahl. Für Nichtraucher zeigte sich kein Zusammenhang. Schlussfolgerung: Unsere Studie bestätigt eine potentielle Rolle des Vitamin D Status bei chronischer Inflammation. Ein positiver Effekt eines 25(OH)D Anstiegs kann bei Vitamin D Defizienz vermutet werden.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, die unabhängig von ihrer Ätiologie durch eine Funktionsreduktion des linken und/oder rechten Ventrikels gekennzeichnet ist. Unabhängig von der Genese ist sie trotz medikamentöser und apparativer Therapiemaßnahmen mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Neben Vasopressoren ist vor allem die Gabe von Vasodilatatoren (Nitraten und NO-Donatoren) zur Vor- und Nachlastsenkung die Therapie der Wahl bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz ohne schwerwiegende Hypotension. Die letztgenannten weisen zwar eine gute Wirksamkeit auf, jedoch kann es bei langer Therapiedauer zu einer Toleranzentwicklung kommen. Daher wurden neue Moleküle mit ähnlichem Wirkungsprofil entwickelt, sogenannte Stimulatoren (z.B. Riociguat) und Aktivatoren (z.B. Cinaciguat) der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Sie aktivieren bzw. stimulieren die sGC unabhängig von NO. In klinischen und tierexperimentellen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass die hämodynamischen Auswirkungen mit denen von NO-Donatoren vergleichbar sind, da die Substanzen keine Toleranzentwicklung induzieren. Cinaciguat weist zudem, gerade bei kardiovaskulären Erkrankungen, eine bessere Wirksamkeit auf. Unbekannt ist bisher, ob diese NO-unabhängigen sGC Stimulatoren und Aktivatoren direkte inotrope und lusitrope Effekte auf isolierte Kardiomyozyten ausüben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der sGC-Stimulatoren BAY 41-2772 (10^-11-10^-5M) und Riociguat (10^-10-10^-5M), sowie der sGC-Aktivatoren BAY 63-2770 (10^-12-10^-6M) und Cinaciguat (10^-10-10^-5M) in-vitro auf die Kontraktion und Relaxation, sowie auf die intrazellulären cAMP- und cGMP-Spiegel von isolierten Rattenkardiomyozyten zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden mit Hilfe einer Langendorff-Anlage ventrikuläre Kardiomyozyten aus frisch entnommenen Rattenherzen isoliert und anschließend mit den obengenannten sGC-Stimulatoren und Aktivatoren stimuliert. Mit Hilfe eines „Video-Edge-Detection-Systems“, das an ein Fluoreszenzmikroskop gekoppelt ist, konnten die maximale Kontraktilität, die Kontraktionsgeschwindigkeit, die Relaxationsgeschwindigkeit und der Calcium-Transient ermittelt werden. Die inotropen und lusitropen Veränderungen wurden mit den Effekten von Isoproterenol, Verapamil und den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid), verglichen. Mittels Radioimmunoassay wurde die durch Stimulation mit Riociguat, Cinaciguat, Isoproterenol und DEA/NO induzierte cAMP- und cGMP-Konzentration in den isolierten Rattenkardiomyozyten gemessen. Für Isoproterenol konnte eine konzentrationsabhängige (10^-8-10^-5M) Zunahme der Inotropie und Lusitropie beobachtet werden, wohingegen für Verapamil eine konzentrationsabhängige Abnahme der Zellverkürzung (10^-7 und 10^-5M), der Kontraktionsgeschwindigkeit (10^-6-10^-5M) sowie der Relaxationsgeschwindigkeit (10^-7M) nachgewiesen werden konnte. Die Vorläufersubstanz von Riociguat BAY 41-2272 induzierte in hohen Konzentrationen (10^-6 und 10^-5M) eine Zunahme sowohl der Kontraktilität wie auch der Relaxation. Nach Gabe der eigentlichen Prüfsubstanz Riociguat, sowie BAY 60-2770 und Cinaciguat konnte im Vergleich zu den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid) keine Veränderung der Kontraktilität, Relaxation und des Calcium-Transienten der Herzmuskelzellen festgestellt werden. Ausschließlich in der höchsten Konzentration von DEA/NO konnte eine transiente Abnahme der Kontraktilität nach 2 Minuten beobachtet werden. Aufgrund bereits gewonnener Daten an Tiermodellen, wie z.B. Hunden, aber auch an gesunden Probanden, wurde die Induktion eines positiv lusitropen Effekt nach Gabe der Stimulatoren und Aktivatoren angenommen. Diese Annahme konnte jedoch durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden, obwohl die Behandlung der Rattenkardiomyozyten mit DEA/NO und den Aktivatoren und Stimulatoren der sGC zu einem cGMP-Anstieg führten. Die verbesserte Relaxation in den vorangegangenen Studien ist eher eine Folge der Vor- und Nachlastsenkung aufgrund des vasodilatatierenden Effektes unter den Stimulatoren und Aktivatoren der sGC, und weniger eine Folge eines direkt positiv lusitropen Effektes auf die Kardiomyozyten. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Substanzen in den gewählten Konzentrationen keine nennenswerten Effekte auf isolierte Kardiomyozyten gesunder Ratten ausüben, weder hinsichtlich der Kontraktion noch der Relaxation. Ob Effekte an isolierten Kardiomyozyten von herzinsuffizienten Herzen oder in Kombination mit NO-Donatoren erreicht werden können, müssen zukünftige Untersuchungen erst noch zeigen.
Schifffahrt und Schiffbau im Übergang zur Frühen Neuzeit im Ostseeraum - Tradition versus Innovation
(2014)
Der Übergang ins 16. Jahrhundert markiert einen der größten Weltenwandel und eröffnete kosmopolitische Perspektiven. Als eine erfahrbare, durchfahrbare Erlebniswelt präsentiert sich nun die Terra incognita des Mittelalters. Der mehr auf Küstenschifffahrt – der sogenannten Trade – beruhende mittelalterliche Seehandel in Nordeuropa, durchgeführt mit kleineren, zumeist koggenartigen Schiffen, wurde im 15. Jahrhundert zum Teil abgelöst durch Fernhandel mit mehrmastigen Schiffen, die nun mit kraweeler Beplankung und zum Teil schon in Skelettbauweise konstruiert sowie nach den Sternen navigiert wurden. Wieweit und ab wann der Ostseeraum in diesen Prozess mit einbezogen wurde und welche Bedeutung die auf seegehende Transaktionen setzende globale Weltwirtschaft auch auf diesen einwirkte, ist eine der wesentlichen Teilkomplexe die in dieser Arbeit untersucht werden sollen. Eine ganze Fülle von Bezeichnungen der Wasserfahrzeuge des 16. Jahrhunderts, wie Karacke, Karavelle, Kraweel, Cocha, Nao oder Nef, Galleone, Galeasse, Pinke, aber auch eher regionale Bezeichnungen, wie Bardse, Barke, Bojert, Fyrblase, Lodka, (Lodje), Kotch oder Struse, präsentieren sich uns beim archivalischen Forschen; sie wollen typologisch belegt sein. Die bis dato vorliegenden Interpretationen von Schiffsfunden genügen nur teilweise dieser Absicht, auch ikonographisches Material und Archivalien sind auslegbar. Da man sich bislang in der Forschung auf keine generellen Rahmenbedingungen festlegen wollte, ab wann man von einem Schiffstyp sprechen kann und was ihn klassifiziert, gar die Diskussionen nun zum Teil sogar polemische Züge tragen , erschwert sich uns bei der Fülle von Bezeichnungen eine Einteilung für das 16. Jahrhundert besonders, da die Interpretationen aller Quellengattungen diesen Versuch m.E. derzeit noch en gros scheitern lassen. Die Arbeit soll deshalb in einem theoretischen Teil zur Philosophie des Schiffbaus auf einige Probleme hinweisen, den man auf der Suche nach „Schiffstypen“ begegnen kann und Lösungsansätze aufzeigen. Seit dem Mittelalter nachweisbar, verbindet das Schiff als sozio-ökonomisches Bindeglied in einem weit verzweigten Transportsystem die Kulturen des Ostseeraumes mit denen in West-Europa. Als einzigartige Sachkultur stehen damit Schiffsreste - neben den Hinterlassenschaften in Wort und Bild - mit ihrer Komplexität und temporären Geschlossenheit mehr als andere Quellengruppen für die Interaktion von Mensch und Meer. So repräsentieren sie darüber hinaus in einer Mikro-Makrokosmos-Relation ihrer Zeit eine Maritime Kulturlandschaft, die sie als Teil eines Kulturraumes definieren, auch wenn Schiffsreste oft ganz entfernt dieses Kulturraumes – quasi vor fremder Küste, somit als „fremde Sachkultur“ nachweisbar werden. Deshalb erklärt die typologische Ansprache von Wrackresten, die über Dekaden das Forschungsgeschehen in der Maritimen Archäologie bestimmte, von jeher nur eine Facette dieser Komplexität und kommt dann über ergologische Merkmalsanalysen nicht hinaus, wenn sie nur bei der Analyse der Technologie des Schiffskörpers verweilt und nicht erklärt, wie er gebraucht, in Fahrt gebracht und gehalten wurde. Technik ist nur in Koevolution mit Gesellschaft denkbar. Gerade dieser Aspekt postuliert die Einbeziehung der Geschichtswissenschaften und indirekt auch die des modernen Schiffbauingenieurwesen, mithin die Möglichkeiten der experimentellen Archäologie, aber auch die der maritimen Volkskunde in einem fachübergreifenden Diskurs nachhaltig. Darüber hinaus erscheint es mir, bei den hier vorgestellten Schwierigkeiten, sich der Schifffahrt und dem Schiffbau technologisch zu nähern, ein genereller gesellschaftlicher Bezug in einer holistischen Perspektive unternommen, sinnvoll, um zu hinterfragen welche gesellschaftlichen Bedingungsfaktoren Schifffahrt und Schiffbau im Ostseeraum in der Zeit dieses großen gesellschaftlichen Weltenwandels in der Renaissance beeinflussten. Generelle Konzepte, die die Entwicklung von Gesellschaften darstellen, wie sie bspw. von Protagonisten wie Marx, Weber und Durkheim verfolgt und dargestellt worden sind, erscheinen daher auch für die Herangehensweise an dieses Thema relevant, weshalb der Duktus dieser Arbeit in politische, wirtschaftliche, technologische, militärische, soziokulturelle, rechtliche Aspekte und die der Kulturraumkonnexion gegliedert ist.
Glutaredoxine (Grxs) gehören zur Enzymgruppe der Oxidoreduktasen und sind Teil der Thioredoxin-Familie. Grxs katalysieren die reversible (De-)Glutathionylierung von Proteinen und die Reduktion von Protein-Disulfiden. Diese Aktivitäten sind entscheidend für diverse redoxvermittelte Signaltransduktionsprozesse in den verschiedenen Kompartimenten der Zelle. Zudem werden sie im Zusammenhang mit der neuronalen Entwicklung, neurodegenerativen Erkrankungen und der Krebsentstehung und -progression gesehen. Säugetiergenome kodieren vier Grxs (Grx1, Grx2, Grx3 und Grx5) mit zytosolischer, nukleärer oder mitochondrieller Lokalisation. Von humanem Grx2 wurden bisher drei Isoformen charakterisiert. Das mitochondrielle Grx2a wird ubiquitär exprimiert, während die nukleären und zytosolischen Isoformen Grx2b und Grx2c ein Vorkommen in Testes und Krebszellen aufweisen. Grx2c ist an der Aussprossung von Axonen beteiligt und daher entscheidend für die Hirnentwicklung. Die Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen führt zu einem elongierten Phänotyp mit filopodienartigen Ausläufern, der in vorangegangenen Studien gut beschrieben wurde. Als potentielles Ziel der Grx2c-Wirkung wurde das Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) identifiziert. In der Tat konnte ein Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 ermittelt werden. Grx2c wurde als spezifische Reduktase identifiziert, während MICALs (molecule(s) interacting with CasL) als potentielle Oxidasen dieses Schalters vermutet werden. Basierend auf diesen vorangegangenen Ergebnissen erarbeiteten wir die Hypothese, dass der Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 die Interaktion des Proteins mit Regulatoren der Aktinpolymerisation und -verzweigung (das heißt Sra1/Cyfip1 und wave regulatory complex) kontrolliert und dadurch die Dynamik des Zytoskeletts beeinflusst. Hauptsächliches Ziel der Arbeit war die Überprüfung dieser Hypothese. Besonders die Protein-Protein-Interaktionen und deren Abhängigkeit vom CRMP2-Redoxstatus sollten untersucht werden. Unter Verwendung von HeLa-Zellen und Grx2c-exprimierenden HeLa-Zellen (HeLa-Grx2c-Zellen) konnte mittels Immunopräzipitation und unter Verwendung quervernetzender Substanzen keine direkte Interaktion zwischen Sra1/Cyfip1 und CRMP2 festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine Co-Immunopräzipitation von Sra1/Cyfip1 und MICAL2, was für eine direkte Interaktion der beiden Proteine spricht. Des Weiteren fanden sich bei Betrachtung von Bandenmustern nach in vivo Quervernetzung Anhaltspunkte für eine indirekte Interaktion von CRMP2 und MICAL2. Die Auswertung von Western Blots ergab teils deutliche kompensatorische Änderungen im Expressionsmuster der untersuchten Proteine bei Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen. So kam es zur Erhöhung der Sra1- und Beta-Aktin-Menge, während sich die MICAL2-Menge in der Zelle verringerte. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse wurde ein neues Modell erstellt, welches auf einer indirekten Interaktion von CRMP2, MICAL2 und Sra1/Cyfip1 via Plexin A (Teil des Semaphorin3A-Rezeptors) beruht. In diesem Modell wirken MICAL2 über Oxidation und Grx2c über Reduktion von CRMP2, was zu konformationellen Änderungen des CRMP2s führt. Die oxidierte, geschlossene Konformation inhibiert Sra1 über Bindung an MICAL2, während die reduzierte, offenere Konformation zu einer Freigabe und Aktivierung von Sra1 führt und letztendlich in der Aktinpolymerisation und -verzweigung mündet. Dieser Mechanismus hat eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese verschiedenster Krebserkrankungen und neurodegenerativer Erkrankungen. Die weitere Beleuchtung der Rolle des Redoxschalters in CRMP2 und die genaue Kenntnis dessen Involvierung in spezifische Signalwege wie der Sema3A-Signalkaskade, basierend auf dem neu erstellten Modell, könnten zukünftig bei der Verwirklichung gezielter pharmakologischer Therapien gegen Krebserkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt werden.
Zusammenfassung Hintergrund: Es wurde die Wertigkeit der Duktoskopie bei sekretorischen Mammaerkrankungen hinsichtlich des Erkennens intraduktaler Auffälligkeiten im Vergleich zur Standarddiagnostik bestimmt und nach einer effektiven Kombination dieser Verfahren gesucht. Material und Methoden: 97 Frauen wurden vor gezielter Milchgangsexstirpation duktoskopiert. Histologische Ergebnisse wurden mit den Befunden aller diagnostischen Verfahren verglichen. Anschließend wurden Sensitivität, Spezifität und Effizienz für die Einzelverfahren berechnet. Für 12 Patientinnen, bei denen alle diagnostischen Methoden zum Einsatz kamen, wurden diese Parameter ebenfalls für alle möglichen Kombinationen der verschiedenen diagnostischen Methoden berechnet. Ergebnisse: Bei den Einzelverfahren erreichte die Mammasonografie die höchste Sensitivität (64,1%) und Effizienz (64,0%). Die höchste Spezifität wurde für die Mammografie mit 100% berechnet. Die Duktoskopie erreichte eine Sensitivität von 53,2%, eine Spezifität von 60,0% und eine Effizienz von 55,1%. Bei den Patientinnen, bei denen alle Untersuchungen durchgeführt wurden, erzielten mit 80,0% die Zweier-Kombinationen Duktoskopie + Mammasonografie und Duktoskopie + Galaktografie die höchste Sensitivität. Eine Spezifität von 100% wurde bereits mit der Mammografie, dem MRT und der Duktoskopie als Einzelverfahren erreicht. Die höchste Effizienz erreichte mit 75% die Duktoskopie als Einzelverfahren. Schlussfolgerung: Die Duktoskopie nimmt einen hohen Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Läsionen und sekretorischer Mammaerkrankungen ein. Bei den Patientinnen, die mit allen Methoden untersucht wurden, war die Duktoskopie die effizienteste Methode zur Erkennung intraduktaler Läsionen.
Rückenschmerzen sind eine häufige Erkrankung mit weitreichenden sozialen und gesundheitsökonomischen Folgen für unsere Gesellschaft. Die Abhängigkeit dieser Diagnose von Indikatoren des sozialen Status und die Annahme, dass sozial privilegiertere Schichten seltener von Dorsopathien betroffen sind, sind bekannte Thesen. Welcher Indikator der sozialen Schicht der Beste ist, um Vorhersagen treffen zu können und welche Unterschiede des sozialen Rückenschmerzgefälles zwischen Ost- und Westdeutschland 2004 zu verzeichnen waren, waren zwei Kernpunkte dieser Arbeit. Zur statistischen Untersuchung der Daten wurden der Chi²-Test auf Unabhängigkeit sowie logistische Regressionsanalysen durchgeführt. Es konnte in allen Tests gezeigt werden, dass sozial benachteiligte Personen signifikant häufiger unter schwergradigen Rückenschmerzen leiden, was sowohl vom Bildungsniveau aber auch vom Einkommen und der beruflichen Position vorhergesagt wurde. Der Schichtindikator "Bildungsniveau" hatte in den bivariaten Analysen jedoch den stärksten Einfluss auf die Assoziation zu Rückenschmerzen. Innerhalb der Drei- und Zwölf-Monats- sowie der Lebenszeitprävalenz ergab sich kein solch eindeutiger Trend. Es zeigte sich, dass die Lebenszeitprävalenz - mit über 80% - in allen Alterskategorien auf etwa dem gleich hohen Niveau liegt und dass diese hohe Prävalenz in jungen Jahren zum größten Teil von leichtgradigen Rückenschmerzen verursacht wird. Es konnte dargelegt werden, dass die schwergradigen Rückenschmerzen altersabhängig sind und außerdem die Tatsache bestätigt werden, dass ihr Anteil seit Jahrzehnten die 15%-Marke nicht überschritten hat. Im Ost-West-Vergleich wurden ähnlich hohe Prävalenzen von etwa 35% für die Punktprävalenz, etwa 65% für die Drei-Monats-Prävalenz, knapp unter 80% für die Zwölf-Monats-Prävalenz und knapp über 80% schließlich für die Lebenszeitprävalenz gefunden. Die soziale Lage schien in den Analysen der Lübecker Daten zunächst einen stärkeren Einfluss auf Rückenschmerzen zu haben als in denen Greifswalds. Bei der Überprüfung von Interaktionseffekten hinsichtlich der Stichprobenherkunft erwies sich diese allerdings als irrelevant, wonach im Vergleich der beiden Standorte von keinem ein erhöhtes Risiko auf Rückenschmerzen ausgeht. Eine Assoziation zum Sozialstatus ist jedoch auch hier zweifelsohne vorhanden. Die gefundenen Ergebnisse verdeutlichen, dass die soziale Schichtzugehörigkeit in einem engen Zusammenhang mit bestimmten Rückenschmerzausprägungen steht, diese jedoch wahrscheinlich nicht verursacht. Das Erkennen dieser Risikoindikatoren und das entsprechende Handeln sind wichtige Bestandteile eines besseren Umgangs mit dieser Diagnose und einer zielführenden Therapie.
Mit der vorliegenden epidemiologischen Untersuchung anhand der Akten aus dem Ermittlungsverfahren zum „Holzschutzmittel-Prozess“ wurde versucht, einen systematischen Zusammenhang zwischen der niedrigschwelligen chronischen Holzschutzmittel (HSM)-Exposition in Innenräumen und dem Auftreten von ausgewählten subjektiven Beschwerden, Symptomen und Erkrankungen wissenschaftlich nachzuweisen. Die umfassenden, alters- und geschlechtsbezogenen Analysen einer Prozesskohorte bestehend aus 179 Haushalten mit insgesamt 602 Personen lassen Beziehungen zwischen einer Exposition gegenüber den gesundheitsgefährdenden Stoffen PCP und Lindan in HSM und gesundheitlichen Beeinträchtigungen erkennen, erfordern aber gleichzeitig eine Diskussion möglicher Limitationen. Die im Hauptstaatsarchiv des Landes Hessen gelagerten Prozessakten mit (1) den Selbstausfüller-Fragebögen und (2) einer systematischen Erhebung sämtlicher Laborwerte (Konzentrationen von PCP und Lindan in Blut- und Urinproben sowie in Holz-, Raumluft- und Staubproben aus den betroffenen Haushalten) bildeten die Datengrundlage. Allerdings limitierten das Design und die Verwendung von zwei unterschiedlichen Selbstausfüller-Fragebögen im Verlauf der staatsanwaltschaftlichen Ermittlungen die durchgeführten Analysen. Pro Person wurden bis zu 62 Gesundheitsbeschwerden und Krankheitssymptome genannt, die im zeitlichen Zusammenhang mit HSM-Anwendungen bei den Mitgliedern der betroffenen Haushalte aufgetreten waren. Die fünf häufigsten Beschwerdenennungen unterscheiden sich bei Männern und Frauen nur in der Rangfolge und entstammen mehrheitlich – mit Ausnahme der Infektanfälligkeit und Schlafstörung – dem neurologischen Bereich: Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen und Mattigkeit. Für Kinder (< 14 Jahre) innerhalb der Kohorte wurden zahlenmäßig weniger Gesundheitsbeschwerden berichtet als für Jugendliche/Erwachsene (≥ 14 Jahre). Die Beschwerdenennungen unterscheiden sich außerdem deutlich im Spektrum. Bei Kindern sind die internistischen/immunologischen Beschwerden z.B. Infektanfälligkeit und Durchfall am häufigsten. Zwischen der Gesamtanzahl der Beschwerden pro Person und der verstrichenen HSM-Menge bzw. Größe der behandelten Fläche wurden numerisch geringe, jedoch statistisch signifikante positive Korrelationen ermittelt. Diese Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang wurden sowohl für die gesamte Kohorte als auch für die Untergruppe der Selbstanwender beobachtet. In Bezug auf einzelne Beschwerden wiesen logistische Regressionsanalysen bei Männern einen signifikanten Zusammenhang zwischen der HSM-Menge bzw. dem Verhältnis HSM-Menge/Anstrichfläche und dem Auftreten von Bindehautentzündungen, Haarausfall oder Konzentrationsstörungen nach. In der Gruppe der Frauen zeigten sich positive Assoziationen zum Auftreten von Kopfschmerzen oder Schlafstörungen. Trotz der erhöhten HSM-Exposition der Betroffenen wiesen Mortalitätsanalysen für die untersuchte Kohorte eine deutlich und statistisch signifikant erniedrigte standardisierte Mortalitätsratio [SMR 0,51 (95 %-KI: 0,39-0,67)] auf. Diese Ergebnisse konnten durch Cox Regressionsmodelle bestätigt werden. Anhand der Altersverteilung, der Angaben zur Lebensweise und der berichteten Berufe lässt sich abschätzen, dass die betroffenen Personen nicht als repräsentativ für die Allgemeinbevölkerung angesehen werden können. So umfasst die Kohorte vergleichsweise weniger Raucher und Übergewichtige. Auch ist ein geringerer Alkoholkonsum zu verzeichnen. Zusammen mit dem Fakt, dass die Kohorte hauptsächlich aus Personen der mittleren bzw. höheren sozialen Schicht besteht, könnte der beobachtete gesündere Lebensstil eine Ursache für die niedrigere Mortalitätsrate darstellen. Eine hohe Selbstselektierung der Kohortenmitglieder, die sich aufgrund eigener Initiative als Zeugen gemeldet hatten, schließt eine unkritische Verallgemeinerung der erzielten Studienergebnisse auf die Allgemeinbevölkerung aus. Die Analyse der Prozessakten, der Verfahrensweisen bei der Datenerhebung durch die Staatsanwaltschaft, der Dokumentation und des Datenbestandes im Kontext des HSM-Prozesses ermöglichen es jedoch, Limitationen aufzuzeigen und methodische Schwierigkeiten bei der wissenschaftlichen Aufarbeitung der HSM-Problematik zu identifizieren. Hieraus können Empfehlungen für ein zukünftiges Vorgehen bei der Untersuchung ähnlicher toxikologischer Risiken abgeleitet werden.
In der untersuchten Literatur ist der Nutzen einer Osteoporoseprophylaxe mittels Vitamin D und Calcium bei einem vorbestehenden Mangel ausreichend belegt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die kutane Vitamin-D-Synthese über das gesamte Jahr plus die Zufuhr über die Nahrung bei unseren Patienten insgesamt unzureichend ist und bestätigen den ausgeprägten Vitamin-D-Mangel bei unseren Patienten. Dieser Mangel ist bei Patienten mit osteoporosetypischer Fraktur (aktuell oder anamnestisch) signifikant ausgeprägter als in der Vergleichsgruppe. Es konnte bestätigt werden, dass der Vitamin-D-Serumspiegel mit zunehmendem Alter abfällt und auch eine nachlassende Mobilität als Risikofaktor für eine Hypovitaminose D zu werten ist. Prinzipiell ist die zusätzliche Zufuhr jeder einzelnen Vitamin-D-Einheit wünschenswert, der angestrebte Effekt ist aber am besten für eine Dosierung von mindestens 800 bis 2000 IE Vitamin D dokumentiert. Der Mangel ist bei den untersuchten Patienten so weit verbreitet, dass die allgemeine Vitamin-D-Prophylaxe für alle Patienten älter 60 Jahre mit täglich 800 bis 2000 IE Vitamin D empfohlen wird. Die zusätzliche Gabe von 1000 mg Calcium (bei calciumarmer Ernährung) täglich unterstützt die Wirkung und schützt vor der Mobilisation von Calcium aus den Knochen. Ein Nutzen einer Gesamtcalciumzufuhr von über 1500mg ist nicht belegt. Zum Status der Osteoporoseprophylaxe bzw. –therapie lässt sich festhalten, dass die Versorgungssituation in Greifswald zum untersuchten Zeitpunkt als unzureichend bezeichnet werden muss. Insbesondere die Tatsache, dass lediglich 6,5 % der Patienten mit Zustand nach zurückliegender osteoporosetypischer Fraktur bei der stationären Aufnahme in der Abteilung für Unfallchirurgie eine entsprechende Therapie im Vorfeld erhalten haben, ist alarmierend. Die Daten der unfallchirurgischen Patienten bezüglich der Osteoporoseprophylaxe bzw. –therapie konnte durch die Analyse der SHIP 0 Daten eindrucksvoll bestätigt werden. Durch die Miteinbeziehung der Daten der SHIP I- Studie konnte bereits eine deutlich positive Entwicklung in einem 5-Jahreszeitraum aufgezeigt werden. Die vorgelegte Arbeit zieht eine Zwischenbilanz, die alarmierend ist. Die Aufklärung von Ärzteschaft und Patienten unter Einbeziehung der Medien ist obligatorisch; die Osteoporose wird wesentlicher Betrachtungs- und Untersuchungsgegenstand der Versorgungsforschung im jetzigen Dezennium sein.
Soziodemografische Merkmale, wie der Migrationshintergrund (MH), Bildung und Erwerbsstatus, sind vielfach mit der Verbreitung von Suchterkrankungen und der Inanspruchnahme von gesundheitsförderlichen Angeboten assoziiert. Ziel der Arbeit ist es, diese sozialen Determinanten von Suchterkrankungen am Beispiel der Prävalenz von Glücksspielstörungen und einer Intervention gegen Tabakrauch zu untersuchen und ihre Bedeutung für die gesundheitlichen Ungleichheiten in der Bevölkerung zu diskutieren. Die Prävalenz von Glücksspielstörungen in der Allgemeinbevölkerung wurde mittels eines deutschlandweiten Telefonsurveys von 15.023 Personen im Alter von 14 bis 64 Jahren geschätzt. Die Befragten wurden nach der Existenz eines MH und ihrer Herkunftsregionen sowie der Anzahl der Symptome von Glücksspielstörungen nach dem Diagnostischen und Statistischen Manual Psychischer Störungen (DSM) kategorisiert. Für die Interventionsstudie wurden alle 3.570 Haushalte mit wenigstens einem Kind im Alter von 3 Jahren oder jünger im Nordosten des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommern eingeladen, an einer Maßnahme zur Senkung der häuslichen Tabakrauchbelastung teilzunehmen. Die Erreichungsraten zur Kontaktherstellung und Auskunftsbereitschaft sowie Studienteilnahme der Familien wurden hinsichtlich Bildung und Erwerbsstatus verglichen. Im Vergleich zur Bevölkerung ohne MH zeigten die für weitere soziodemografische Merkmale adjustierten Zähldatenregressionsverfahren der Prävalenzstudien beim Vorliegen eines MH sowie der Herkunftsregionen Türkei und Jugoslawien, eine um 102,5 % sowie 70,3 % und 87,2 % erhöhte Anzahl der Symptome von Glücksspielstörungen. Insbesondere die Herkunft aus der Türkei geht mit einer höheren Chance auf Symptome von Glücksspielstörungen einher. Die Ergebnisse zur Interventionsstudie zeigten, dass 2.641 der 3.293 erfolgreich kontaktierten Familien Angaben zum Gesundheitsverhalten machten und 917 der 1.282 Familien mit wenigstens einem rauchenden Elternteil an der Intervention teilnahmen. Unter den kontaktierten, auskunftsbereiten Familien waren höhere Raten an besser Gebildeten und Erwerbstätigen als in der Allgemeinbevölkerung. Im Vergleich zu den besser gebildeten und erwerbstätigen Familien zeigte die für weitere soziodemografische Merkmale adjustierte logistische Regressionsanalyse, dass Familien mit zehn bzw. mehr als zehn Bildungsjahren eine höhere Chance (OR=1,5 bzw. OR=1,9) und nicht erwerbstätige Familien eine niedrigere Chance (OR=0,7) auf die Teilnahme an der Studie hatten. Die Effektstärke dieses Zusammenhangs war jedoch mit Cohens f2=.01 klein. Der MH und die Herkunftsregionen bzw. Bildung und Erwerbsstatus der Menschen in Deutschland leisten einen eigenständigen Beitrag für die Erklärung der Prävalenz von Glücksspielstörungen bzw. der Erreichbarkeit für Interventionen gegen Tabakrauch. Die bestehenden gesundheitlichen Ungleichheiten könnten sich dadurch verstärken.
Das Ulna-Impaction-Syndrom beschreibt eine chronische axiale Druckbelastung durch Einklemmung des ulnokarpalen Bandkomplexes. Als Folge kommt es stadienabhängig zur Perforation des Discus artikularis, Läsion des LT- Bandes und Knorpel- und Knochenschäden an Os lunatum und Ulnakopf. In der vorliegenden Studie wurden zwischen 2001 und 2011 nach gleichem Verfahren 92 Ulnaverkürzungen durchgeführt und bezüglich möglicher Komplikationen wie Pseudarthroserate, mechanischer Irritation durch das Material und postoperativer Sensibilitätsstörungen untersucht. Zusätzlich wurde die Reduktion der ulnokarpalen Schmerzen nach NAS bestimmt und die durchschnittliche Verkürzungslänge ermittelt. Bei acht der 92 Patienten konnte weder anhand der vorhandenen Röntgenbilder ermittelt werden, ob eine Konsolidierung erfolgt ist, noch Kontakt zu den Patienten aufgenommen werden. Von den restlichen 84 Patienten entwickelte sich eine Pseudarthrose, die nach Revision mit Beckenkamminterponat problemlos ausheilte. Bei einer Patientin kam es aufgrund einer mechanischen Irritation durch die Platte zur frühzeitigen Metallentfernung. Unter der Mobilisierung und Belastung des Armes bildete sich eine Refraktur, die konservativ unter sekundärer Frakturheilung konsolidierte und eine Nachresektion erforderlich machte. Eine andere Patientin stürzte sieben Monate postoperativ auf den operierten Arm, was zu einem Ausbruch der Platte und einer Revision führte. Bei einer Patientin musste bei ausgeprägter Plusvariante und persistierenden ulnokarpalen Schmerzen eine Nachresektion erfolgen. Bei einer Patientin kam es nach Ulnaverkürzung zu einer Arthrose im DRUG, sodass eine Operation nach Sauvé-Kapandji durchgeführt werden musste. Nach Auswertung der präoperativen und postoperativen Schmerzangabe nach NAS zeigte sich eine signifikante Schmerzreduktion durch die durchgeführten Ulnaverkürzungen. Ein Patient gab Sensibilitätsstörungen im Bereich das Ramus dorsalis N. radialis an. 24% der Patienten beklagten mechanische Irritationen durch das Material. Zusammenfassend zeigen sich in unserer Studie geringe Raten an typischen Komplikationen wie Pseudarthrosen oder Sensibilitätsstörungen bei signifikanter Schmerzreduktion und vergleichbare Raten an mechanischen Irritationen. Anhand unserer Ergebnisse bezüglich Sensibilitätsstörungen und mechanischer Irritation befürworten wir weiterhin den in der Literatur umstrittenen ulnodorsalen Zugang. Die Durchführung der Ulnaverkürzungsosteotomie mit der 7-Loch-LCDC-Platte unter Kompression mit dem Plattenspanner ist eine zuverlässige und kostengünstige Methode und zeigt bezüglich der Konsolidierungsraten keine Nachteile gegenüber speziell entwickelten Systemen zur Ulnaverkürzung.
Das diplomatische Protokoll ist ein integraler Bestandteil der zwischenstaatlichen Beziehungen. Darüber hinaus regelt das Protokoll innerstaatliche zeremonielle Strukturen bzw. die offiziellen Formen der staatlichen Repräsentation. Neben der Pflege der internationalen Beziehungen zwischen Staaten gibt es eine Vielzahl von Bereichen, in denen offizielle Beziehungen zwischen staatlichen und nicht-staatlichen Akteuren bestehen. Beispielsweise nehmen internationale Unternehmen im Rahmen von Global Governance eine zunehmend bedeutende Rolle ein. Hierbei stellt sich die Frage, ob bzw. inwieweit sich Wirtschaftsunternehmen an die Einhaltung protokollarischer Gepflogenheiten gebunden fühlen. Die vorliegende Dissertation widmet sich der institutionellen Komposition von Ordnungen, die sich in der Politik sowie darüber hinaus in anderen Bereichen der Gesellschaft widerspiegeln. Sie untersucht die Anwendung von protokollarischen Gepflogenheiten in Unternehmen. Thematisch bewegt sich die Forschungsarbeit im disziplinenübergreifenden Dreieck aus internationaler Diplomatie, politischer Theorie und Unternehmenskommunikation bzw. -repräsentation. Die zentrale Frage lautet: Gibt es ein mit dem Staatsprotokoll vergleichbares Unternehmensprotokoll, welches entsprechend dem Staatsprotokoll funktioniert? Im Kern der empirischen Studie geht es darum aufzuzeigen, inwieweit das Protokoll in global agierenden Wirtschaftsunternehmen mit dem internationalen diplomatischen Protokoll vergleichbar ist. Die empirische Grundlage bilden zu Teilen Organisations- und Geschäftsverteilungspläne sowie 72 leitfadengestützte Experteninterviews, geführt im Zeitraum von 2008 bis 2012. Das Ergebnis belegt empirisch, dass es sich beim Protokoll um eine politische Institution handelt. Des Weiteren wird eruiert, wie sich das Protokoll aus der Sicht der interviewten Protokollexperten im staatlichen und öffentlichen Bereich darstellt. Vor diesem Hintergrund werden die hierbei gewonnenen Befunde mit denen aus den Interviews mit den Protokollexperten aus der Industrie abgeglichen. Abschließend kommt diese Forschungsarbeit zu dem Fazit, dass das Unternehmensprotokoll in großen Teilen mit dem diplomatischen Protokoll vergleichbar ist.
In der vorliegenden Arbeit wurden MRD-Verlaufskontrollen bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach allogener Stammzelltransplantation durchgeführt. Die Patienten waren in die Studien OSHO #60 (Patienten mit Rezidiv) oder OSHO #74 (Patienten mit neu diagnostiziertem Lymphom) eingeschlossen. Als Probenmaterial diente peripheres Blut oder Knochenmark, welches zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation entnommen wurde. Die MRD-Diagnostik erfolgte mittels PCR, wobei die t(11;14) Translokation oder die tumorspezifische CDR3-Region des IgH-Lokus als molekulare Marker dienten. Für letztere war die Etablierung eines klonspezifischen Primers erforderlich. Eine MRD-Messung war bei 11 von 33 der oben genannten Patienten möglich. Ziel dieser Arbeit war es, erste Anhaltspunkte für die Relevanz der MRD-Diagnostik für Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach allogener Stammzelltransplantation zu finden. Bei neun von 11 Patienten wurde direkt nach der Stammzelltransplantation eine molekulare Remission nachgewiesen. Nur bei zwei dieser Patienten trat im Verlauf ein molekulares- und klinisches Rezidiv auf. Das Erreichen einer molekularen Remission geht demnach mit einer guten Prognose einher. Klinische- und molekulare Rezidive können jedoch auch bei einem negativen MRD-Status nach erfolgter Transplantation auftreten. Es sollten deshalb regelmäßige MRD-Messungen zur Verlaufskontrolle erfolgen. Die Rolle einer MRD-Kinetik für die Vorhersage von klinischen Rezidiven konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht ausreichend geklärt werden. Es ist jedoch nach der aktuellen Datenlage bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen anzunehmen, dass einem klinischen Rückfall in den meisten Fällen ein Anstieg der residualen Tumorzellen vorausgeht. Im Rahmen dieser Untersuchung fiel jedoch auf, dass ein molekulares Rezidiv erst nahezu zeitgleich mit einem klinischen Rezidiv auftreten kann. Ob dieses eventuell beim Mantelzell-Lymphom gehäuft der Fall ist, muss in weiteren Studien geklärt werden. Bei fast allen Patienten der vorliegenden Arbeit korrelieren die Ergebnisse der MRD-Messung gut mit dem klinischen Verlauf. Wahrscheinlich kann eine Therapie mit Rituximab jedoch zu einer Differenz des klinischen- und des molekularen Befundes führen, da die Behandlung mit dem Antikörper zu einer Klärung des Blutes und des Knochenmarks von Tumorzellen bei weiterhin bestehendem Lymphom führen kann. Bei molekularen Rezidiven wie auch bei klinischen Rückfällen können erneute Remissionen durch die Behandlung mit Donor-Lymphozyten-Infusionen und/oder Rituximab erreicht werden. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob auch eine Heilung erzielt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste positive Anhaltspunkte für die Bedeutung der MRD-Diagnostik nach allogener Stammzelltransplantation beim Mantelzell-Lymphom. Es sind jedoch unbedingt weitere Studien mit einer höheren Zahl von Patienten notwendig, um dieser Fragestellung weiter nachzugehen.
Tachyarrhythmie in vivo und in vitro verursacht eine massive Alteration des Transkriptoms des Vorhofs bzw. der Kardiomyozyten, welche durch Irbesartan teilweise reversibel sind. Mögliche Mechanismen der differentiellen Beeinflussung dieses Expressionsverhaltens sollten sowohl in einer vergleichenden Promotoranalyse als auch in in vivo und in vitro Experimenten untersucht werden. Die vergleichende Promotoranalyse Irbesartan-regulierter Genen bei simuliertem Vorhofflimmern in vivo im Schwein zeigte das signifikant häufigere Vorhandensein der Transkriptionsfaktorbindungsstelle V$HAND1E47_01 in Promotoren der durch Irbesartan supprimierten Gene. Mit steigendem Irbesartaneffekt nimmt die Häufigkeit dieser Bindungsstelle signifikant ab. In vitro konnte an murinen HL1-Kardiomyozyten unter rapid-pacing und bei gleichzeitiger Irbesartaninkubation eine Induktion der Hand1-Expression gezeigt werden, simuliertes Vorhofflimmern in vivo respektive rapid-pacing in vitro allein zeigen keinen signifikanten Effekt auf die Expression. Für die aus der Promotoranalyse abgeleiteten hypothetischen Hand1-Targetgene E2F8 und PPP2R5B wurde in vitro ein zu den in vivo Daten deutlich unterschiedliches Expressionsverhalten beobachtet. Aus den in vitro Daten lässt sich die Vermutung der gegenseitigen Beeinflussung dieser Faktoren und Verschränkung des Renin- Angiotensin-Netzwerks und Calciumsignalings ableiten. Es scheint unter rapid-pacing und gleichzeitiger Irbesartaninkubation in vitro ein proliferations- und regenerationsförderndes Milieu zu entstehen, welches die protektiven Eigenschaften der Angiotensin II-Antagonisten bei Vorhofflimmern erklären könnte. Hierbei könnte Hand1 auf transkriptionsregulierender Ebene eine Schlüsselrolle spielen. Überexpressionen von Hand1 lieferten keine eindeutigen und sicheren Ergebnisse.
Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit, war die Evaluierung und Validierung eines neuen, flussbasierten Parameters zur Beschreibung des koronaren Kollateralblutflusses. Heutzutage basieren viele Methoden zur Bestimmung des koronaren Kollateralblutflusses auf intrakoronaren Druckmessungen, distal eines insufflierten Interventionsballons. Hierbei wird jedoch nicht berücksichtigt, welche dynamischen Aspekte sich aus Perfusionsdruck, dem Widerstand der Kollateralgefäße, dem myokardialen Widerstand und dem zentralen Venendruck ergeben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein experimenteller Versuchsaufbau zur Simulation des intrakoronaren Blutfluss und der Temperaturmessungen in einem stenosierten Gefäß entwickelt. Des Weiteren wurde eine klinische Patientenstudie durchgeführt. In 26 Patienten mit hochgradigen Koronarstenosen wurde die intrakoronare Hämodynamik mit einem intrakoronaren Druck- und Temperatursensor ermittelt. Dies umfasste die fraktionelle Flussreserve (FFR), den Index des mikrozirkulatorischen Widerstandes (IMR) und den druckbasierten kollateralen Flussindex (CFI), jeweils während Ballonokklusion und Hyperämie, die durch intravenöse Infusion von Adenosin induziert wurde. Zusätzlich wurde ein intrakoronarer Bolus einer zimmertemperierten Kochsalzlösung gegeben und der Temperaturverlauf hinter dem okkludierten Ballon gemessen. Der Anstieg des Temperaturausgleiches wurde nach logarithmischer Annäherung als Index für den kollateralen Blutfluss (CBFI) kalkuliert. Die einfach und komplikationslos durchzuführenden Messungen von CBFI korrelierten unter identischen Bedingungen signifikant miteinander. Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen CFI und CBFI. Diese Korrelation wurde stärker bei höhergradigeren Stenose und niedrigerer FFR. Interessanterweise war die Steigung der linearen Regression zwischen CBFI und CFI steiler in der Untergruppe mit einem IMR unterhalb des Median, als in der Gruppe mit höherem IMR. Dies würde einen effektiveren Kollateralblutfluss anzeigen, unabhängig von den bestehenden Druckverhältnissen. Zusammenfassend zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen CBFI und dem Kollateralblutfluss. Dies zeigt, dass der Parameter nützlich sein könnte als flussbasierter Index zur Beschreibung des Kollateralblutflusses und im Rahmen weiterer Studien untersucht werden sollte.