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- Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie (2)
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- Institut für Erziehungswissenschaft (1)
- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie (1)
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- Klinik und Poliklinik für Urologie (1)
Publisher
- De Gruyter (3)
Hintergrund: Bisher wurde kaum untersucht, welche Faktoren im Zusammenhang mit guter bzw. schlechter Interdentalhygiene stehen. Vorhandene Studien zeigen, dass das Transtheoretische Modell der Verhaltensänderung (TTM) für das Interdentalhygieneverhalten anwendbar ist. Die bisherigen epidemiologischen Studienergebnisse zum TTM weisen je nach Erhebungsort und Studienmethodik große Schwankungen auf, wobei es für den deutschsprachigen Raum kaum aussagekräftige Daten gibt. Ziel: Im Rahmen dieser Studie sollen Prävalenzschätzungen zur Interdentalhygiene bei zahnärztlichen Patienten erfolgen sowie Einflussfaktoren, die mit dieser in Zusammenhang stehen, identifiziert werden. Weiterhin sollen entsprechend dem TTM die Stadien der Verhaltensänderung sowie weitere motivationale Faktoren beschrieben und geprüft werden, wie Patienten einer proaktiven Thematisierung der Interdentalhygiene gegenüber stehen. Methode: Über einen Zeitraum von zwei Wochen wurde jeder konsekutive Patient in 10 zufällig ausgewählten Greifswalder Zahnarztpraxen (Teilnahmerate 83,3%) registriert. Von den 1087 eligiblen Patienten im Alter von 18-70 Jahren wurden 906 mittels standardisiertem Fragebogen untersucht. Zum Vergleich der Prävalenzdaten mit der Allgemeinbevölkerung im Erhebungsgebiet wurden Daten der Study of Health in Pomerania (SHIP) aufbereitet. Die Assoziationsanalysen erfolgten mittels multinomialer logistischer Regressionsmodelle. Ergebnisse: Täglich reinigen 30,3% der Befragten ihre Zahnzwischenräume, etwa 43,6% gelegentlich, die übrigen 26% nutzen gar keine Zahnseide bzw. Zahnzwischenraumbürsten. Positiv mit der Interdentalhygiene assoziiert sind das weibliche Geschlecht, steigendes Lebensalter, das Leben in einer festen Partnerschaft, höhere Schulbildung, eine in der Vergangenheit vom Zahnarzt festgestellte Zahnfleischentzündung, die Inanspruchnahme professioneller Zahnreinigungen sowie die zahnärztliche Empfehlung und Einweisung in den Gebrauch von Zahnseide oder Zahnzwischenraumbürsten. Hohe Schulbildung war positiv mit gelegentlicher, aber negativ mit täglicher Interdentalhygiene assoziiert. Auf die Stadien der Verhaltensänderung teilen sich die Probanden folgendermaßen auf: Absichtslosigkeit 13,2%, Absichtsbildung 26,4%, Vorbereitung 12,7%, Handlung 13,9%, Aufrechterhaltung 33,9%. Die Selbstwirksamkeitserwartung und die Entscheidungsbalance steigen mit dem Stadium der Verhaltensänderung signifikant an. Mit 83% erwartet die Mehrheit der Befragten mindestens gelegentlich vom Zahnarzt auf die Reinigung der Zahnzwischenräume angesprochen zu werden. Nur 2% lehnen dies gänzlich ab. Schlussfolgerung: Verglichen mit bisherigen Untersuchungen zeigen die Ergebnisse bei zahnärztlichen Patienten einen höheren Anteil, welcher zumindest gelegentlich die Zahnzwischenräume reinigt. Die leitliniengerechte tägliche Interdentalhygiene praktiziert jedoch nur die Minderheit der Patienten. Aufgrund des erhöhten Risikos für junge Männer aus geringeren Bildungsschichten für unzureichende Interdentalhygiene sollten diese gezielt in Interventionsprogramme einbezogen werden. Personen höherer Bildungsschichten sollten besonders auf die Notwendigkeit der Interdentalraumreinigung im Rahmen der täglichen Mundpflege hingewiesen werden. Die zahnärztliche Empfehlung und Einweisung in die Nutzung von Zahnseide und Zahnzwischenraumbürsten spielen bei der Motivation zur täglichen Interdentalhygiene eine entscheidende Rolle. Außerdem erwarten Patienten eine proaktive Ansprache dieses Themas vom Zahnarzt, wobei eine stadiengerechte Interdentalhygieneaufklärung sinnvoll erscheint.
Mit dieser Arbeit soll das Verfahren der logischen Rekonstruktion reflektiert und insbesondere für das Feld der gebrauchssprachlichen Argumentationen im Detail entwickelt und methodisch abgesichert werden. Dazu werden zunächst die vorausgesetzten sprachphilosophischen und argumentationstheoretischen Grundlagen der Rekonstruktionslehre in geeigneter Weiterentwicklung resp. Modifikation präsentiert. Anschließend wird das Rekonstruieren, insbesondere von Argumentationen, in systematischer Hinsicht verortet, zuerst als hermeneutisches Verfahren, sodann in seiner Funktion als Hilfsmittel für Logik und Argumentationstheorie. Die logische Rekonstruktion wird als eine spezielle Form der exegetischen Interpretation durch Paraphrase dargestellt, die (adaptierten) hermeneutischen Maximen und Präsumtionsregeln untersteht, die die exegetische Interpretation im Allgemeinen anleiten. Im Unterschied zur Interpretation durch gebrauchssprachliche Paraphrasen führt die logische Rekonstruktion jedoch zu voraussetzungsexpliziten Interpretantia, die mit logischen Instrumenten und metatheoretischen Begrifflichkeiten untersucht werden können, die auf gebrauchssprachliche Texte nicht direkt anwendbar sind. Damit ist die logische Rekonstruktion insbesondere auch geeignet, um Verständnisse "sperriger" Texte in expliziter Weise zu dokumentieren und zu untersuchen und so zur Klärung (und ggf. sogar Auflösung) von Interpretationskontroversen beizutragen. Die Arbeit versucht, geeignete Mittel zur systematischen Anleitung und Bewertung von Rekonstruktionen argumentativer Texte und Textbestände bereitzustellen, indem hermeneutische Maximen und Präsumtionsregeln für die Rekonstruktion gebrauchssprachlicher Argumentationen präzisiert und in Ansätzen operationalisiert werden. Als genuin interpretatives Unterfangen wird die logische Rekonstruktion von dem nicht unmittelbar interpretativen Formalisieren und von der Einrichtung von Theorien der logischen Form, welche einen Rahmen für das Rekonstruieren wie das Formalisieren abgeben, abgegrenzt. Die logische Rekonstruktion kann dabei als hermeneutisches Verfahren den Anwendungsbereich von Logik und formaler Argumentationstheorie insofern erweitern, als auch Rekonstruktionen nicht unmittelbar formalisierbarer Texte sich hinsichtlich ihrer hermeneutischen Güte beurteilen lassen und solche Texte damit einer non-arbiträren, wenn auch mittelbaren Anwendung formaler Mittel zugänglich werden. Im letzten Teil der Arbeit wird ein Rekonstruktionsmanual für die Rekonstruktion gebrauchssprachlicher Argumentationen entwickelt, welches schrittweise anhand einer exemplarischen Rekonstruktion vorgeführt wird.
Die Synthese und der Abbau von mikrobieller Biomasse sind fundamentale biologische Prozesse auf unserer Erde. Im Gegensatz zu zellulären Syntheseleistungen wurde der Eliminierung von mikrobieller Biomasse allerdings bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Die Auflösung von Bakterienzellen wird als Bakteriolyse bezeichnet. Innerhalb von natürlichen Bakteriengemeinschaften wird die Bakteriolyse eingeleitet durch verschiedene mikrobielle Prozesse und wird schließlich durch die Degradation komplexer bakterieller Zellwandbausteine bedingt. Sie ist ein fundamentaler Vorgang zur Energie- und Nährstoffversorgung, sowohl im Rahmen der Saprotrophie, also dem Abbau von toten Bakterienzellen, als auch der Bakterivorie, der Prädation an lebenden Bakterien. Der Prozess der Bakteriolyse ist bei beiden Ernährungstypen abhängig von extrazellulären Enzymen und bioaktiven Metaboliten, die den enzymatischen Angriff ermöglichen oder verstärken und letztlich zur Zerstörung des Zellmaterials beitragen. Bakteriolytische Substanzen und Metaboliten besitzen eine hohe Anwendungsrelevanz, beispielsweise für die Zurückdrängung von Bakterien in vielen verschiedenen Bereichen des Lebens und werden in Anbetracht der weltweit steigenden Verbreitung von Krankheits- und Schaderregern sowie von Antibiotikaresistenzen dringend benötigt. Um Zugang zu neuen antimikrobiellen Substanzklassen zu erhalten, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit 35 stark bakteriolytische Bakterienisolate aus Brackwasser gewonnen und charakterisiert, darunter 31 von verschiedenen Probenahmeorten der Ostsee und 4 aus dem brackwasserhaltigen Bereich des Balchaschsees in Kasachstan. Alle bakteriolytischen Isolate wurden morphologisch und physiologisch charakterisiert. Eine Auswahl bakteriolytischer Stämme wurde zusätzlich taxonomisch identifiziert. Von den bakteriolytischen Umweltisolaten aus der Ostsee konnten zehn Stämme eindeutig den vier Bacillus-Arten B. pumilus, B. subtilis, B. megaterium und B. licheniformis zugeordnet werden (Brack et al. 2013). Unter den Isolaten aus dem Balchaschsee wurden drei Stämme als Pseudomonas veronii und ein Stamm als Paenibacillus apiarius identifiziert. Die Isolate aus dem Balchaschsee zeichneten sich durch eine starke Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von Pseudomonas putida, Escherichia coli, Micrococcus luteus und Arthrobacter citreus aus und waren zum Teil in der Lage, auch autoklavierte Zellen dieser Arten zu degradieren. Für das Isolat Paenibacillus apiarius SBUG 1947 wurde nach Analyse von Wachstumskurven und elektronenmikroskopischen Aufnahmen eine besonders deutliche Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von A. citreus in Flüssigkultur nachgewiesen (Brack et al. 2014c). In einem umfangreichen systematischen Screening über die bakteriellen Isolate aus der Ostsee zeigten ausgewählte Bacillus-Stämme aller vier identifizierten Arten lytische Aktivitäten gegenüber lebenden Zellen von grampositiven und gramnegativen Bakterien der Arten Arthrobacter citreus, Micrococcus luteus und Pseudomonas putida sowie zum Teil gegenüber Hefen wie Trichosporon mucoides. Diese und weitere Mikroorganismen wie Aeromonas sp., Bacillus subtilis, Chromobacterium violaceum, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens wurden in Form von autoklavierten und pasteurisierten Zellen ebenfalls durch die Bacillus-Stämme lysiert (Brack et al. 2013). Das stark bakteriolytische Isolat B. pumilus SBUG 1800 zeigte zudem in Flüssigkultur eine deutliche Bakteriolyseaktivität gegen pasteurisierte und lebende Zellen von A. citreus, wobei selbst ein geringes Inokulum von B. pumilus zu einer raschen Abtötung sowie Auflösung der Wirtszellen führte, wie in Wachstumsversuchen und mit Hilfe von elektronenmikroskopischen Aufnahmen gezeigt werden konnte. Die stärkste Lyseaktivität gegenüber lebensfähigen A. citreus-Zellen konnte nach 3,5 bis 4,5 Stunden der Inkubation in Co-Kultur mit verdünnter Nährbouillon beobachtet werden. Um den Bakteriolyseprozess genauer zu charakterisieren, wurden im Folgenden Veränderungen im extrazellulären Metabolom und Proteom unter verschiedenen Kulturbedingungen untersucht. So wiesen die zellfreien Kulturüberstände von B. pumilus SBUG 1800, coinkubiert mit pasteurisierten Zellen von A. citreus, nachweislich eine starke bakteriolytische Aktivität auf, was auf die Anwesenheit von extrazellulären Lysefaktoren hindeutete. Diese lytischen Faktoren sollten mit Hilfe von analytischen Messmethoden nachgewiesen und biochemisch charakterisiert werden. Mittels gekoppelter Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) wurden im Kulturüberstand von B. pumilus SBUG 1800, inkubiert in Gegenwart von pasteurisierten Zellen von A. citreus, verschiedene 2,5 Diketopiperazine detektiert. Hierdurch gelang der erste wissenschaftliche Nachweis der Sekretion der Diketopiperazine Cyclo(-Ala-Pro), Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Val-Pro), Cyclo( Ile-Pro), Cyclo(-Leu-Pro), Cyclo(-Pro-Pro), Cyclo (-HyP-Pro), Cyclo (-Pro-Met) und Cyclo(-Phe-Pro) durch das Umweltisolat B. pumilus SBUG 1800 aus der Ostsee sowie auch durch den Laborstamm B. pumilus SBUG 1921 (auch B. pumilus Jo2). Beide Stämme reagierten nach 4 h der Inkubation in einem Mineralsalzmedium mit einer erhöhten Produktion der Diketopiperazine Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Ala-Pro) und Cyclo(-Val-Pro) auf das Vorhandensein pasteurisierter A. citreus-Zellen. Auch in zehnfach verdünnter Nährbouillon wurden diese Diketopiperazine produziert. Die detektierten antimikrobiellen Diketopiperazine wiesen gegenüber verschiedenen Teststämmen eine Hemmwirkung auf, die bereits bei sehr geringen Konzentrationen von 1 µg ml-1 einsetzte. Für die Diketopiperazine konnte jedoch keine bakteriolytische Funktion nachgewiesen werden, weder gegenüber lebenden noch gegenüber abgetöteten Bakterienzellen (Brack et al. 2014a). Sie wirken daher als Stoffwechsel inaktivierende Vorstufe für einen nachfolgend einsetzenden bakteriolytischen Prozess. Um den unbekannten Lysefaktor aus dem zellfreien Überstand von B. pumilus SBUG 1800 zu identifizieren, wurde unter anderem die Lipopeptid-Fraktion der Zellen gewonnen und mittels LC-MS analysiert. Dabei wurden neun verschiedene Pumilacidine, darunter zwei bislang unbeschriebene Lipopeptide mit den Molekülmassen 1007 und 1021, detektiert. Da die Lipopeptidextrakte lebende Wirtzellen lysierten, können die Pumilacidine als eine erste Gruppe von wirksamen Lysefaktoren im untersuchten Prädator-Wirt-System angesehen werden. Die Konzentration der Pumilacidine ist ähnlich der Diketopiperazin-Konzentration nach vier Stunden der Inkubation in verdünnter Nährbouillon höher in Anwesenheit von pasteurisierten oder lebenden Zellen von A. citreus als im Kontrollmedium ohne Wirtszellen. Neben den antimikrobiellen Diketopiperazinen und den bakteriolytischen Pumilacidinen konnte mittels Gelelektrophorese die bakteriolytische Wirksamkeit einer großen Bandbreite von extrazellulären Enzymen aus B. pumilus SBUG 1800 nachgewiesen werden. Zwei der bakteriolytisch wirksamen Enzyme konnten mit Hilfe massenspektrometrischer Methoden als die Zellwandhydrolasen N-Acetylmuramoyl-L-Alaninamidase und β N Acetylglukosaminidase identifiziert werden (Brack et al. 2014b). Im Kontext der aktuellen Fachliteratur deuten die hier vorgestellten Ergebnisse darauf hin, dass Bacillus-Arten sich als Intragilden-Prädatoren in das marine mikrobielle Nahrungsnetz einordnen lassen. Bei Nahrungsmangel, vergleichbar mit dem Wachstum in der vielfach verwendeten, zehnfach verdünnten Nährbouillon, greift B. pumilus benachbarte Mikroorganismen an, um diese als Nährstoff- und Energiequellen für das eigene Überleben zu nutzen durch die damit verbundene Lyse von Nahrungskonkurrenten den Prozess der eigenen Sporulation zu retardieren. Der Vorgang der Bakteriolyse im untersuchten Prädator-Wirt-System läuft dabei nach dem dargelegten Kenntnisstand folgendermaßen ab. In der Co-Kultur wird das Wachstum der Wirtsbakterienart A. citreus durch neun verschiedene Diketopiperazine mit antibakterieller Wirksamkeit inhibiert. Die Gesamtkonzentration der Diketopiperazine liegt bei über 80 µg ml-1. Gleichzeitig verursachen die ausgeschiedenen Pumilacidine A bis I als Hauptfaktoren der Bakteriolyse die initiale Zellpermeabilisierung, und den Zelltod der Wirtsbakterien, wahrscheinlich bedingt durch eine Desintegration von Membranstrukturen, woraufhin der austretende Zellinhalt im Medium verfügbar wird. Für die Degradation der freiwerdenden makromolekularen Nährstoffe sekretiert B. pumilus ein breites Spektrum von verschiedenen hydrolytischen extrazellulären Enzymen, welche die komplexen Zellbestandteile zu metabolisierbaren Oligomeren und Monomeren zersetzen (Brack et al. 2014b). Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse über den Hergang der Bakteriolyse im ausgewählten Prädator-Wirt-System können neue, anwendungsrelevante Ansätze für die Zurückdrängung von schädlichen Mikroorganismen abgeleitet werden. Neben der detailliert untersuchten Art Bacillus pumilus stehen weitere lytische Bakterien zur Verfügung, deren Wirkstoffe und lytische Enzyme, ein großes Potential zur Zerstörung von mikrobiellen Zellen und
Zur Charakterisierung der funktionellen Morphologie der Fossa pterygopalatina der Hominoidea erfolgte im Rahmen der vorliegenden Studie die Untersuchung von 47 adulten Hominoidenschädeln beiderlei Geschlechts mit Hilfe kraniometrischer Techniken auf Grundlage der digitale Volumentomographie. Dazu wurden neben der Erhebung von Höhen-, Breiten- und Längenmaßen auch Volumenmessungen der Fossa pterygopalatina und des Schädels durchgeführt. Desweiteren wurden Indizes berechnet, um die Größenverhältnisse der Fossa pterygopalatina zu ermitteln. Um mögliche Zusammenhänge zwischen der Fossa und den Dimensionen des Schädels zu untersuchen, führten wir eine Korrelationsanalyse und eine einfache lineare Regressionsanalyse durch. Wegen der geringen Fallzahl wurden Geschlechtsunterschiede nicht berücksichtigt. Die Form der Fossa pterygopalatina wies trotz einiger Übereinstimmungen Unterschiede zwischen den Hominoiden auf. Die 64,3 mm³ große Fossa pterygopalatina der Hylobatiden war ein zylindrischer Raum, wobei das Verhältnis zwischen Höhe und Breite zugunsten der Breite verschoben war. Die Transversalachse der Fossa richtete sich zur Mediansagittalachse in einem Winkel von 103,4° aus. Die Longitudinalachse bildete mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 100,6°. Für die 331,2 mm³ große Fossa pterygopalatina der Orang-Utans ergab sich ebenfalls eine zylindrische Form. Ihr Größenverhältnis zwischen Höhen und Breite verschob sich zugunsten der Höhe. Die Transversalachse bildete mit der Mediansagittalachse einen Winkel von 80,5°, die Longitudinalachse mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 99,7°. Bei den Gorillas lag eine ähnliche zylindrische Grundform vor. Das Volumen der Fossa pterygopalatina der Gorillas betrug 562,5 mm³. Mit der Mediansagittalachse bildete die Transversalachse der Fossa einen Winkel von 68,1°. Die Longitudinalachse war in einem Winkel von 104° zur Nasenhöhlenboden-Ebene ausgerichtet. Die 510,7 mm³ große Fossa pterygopalatina der Schimpansen wies eine trichterförmige Morphologie auf, wobei das Verhältnis zwischen Höhe und Breite ebenfalls zugunsten der Höhe verschoben war. Zwischen der Transversalachse der Fossa pterygopalatina der Schimpansen und der Mediansagittalachse bestand ein Winkel von 92,1°. Der Winkel zwischen ihrer Longitudinalachse und der Nasenhöhlenboden-Ebene lag bei 105,6°. Für die menschliche Fossa pterygopalatina ergab sich ebenfalls eine trichterartige Form mit einem Volumen von 450,1 mm³. Die größte Ausdehnung wurde für die Höhe der Fossa pterygopalatina bestimmt. Die Transversalachse der Fossa pterygopalatina des Menschen war in einem Winkel von 79,8° zur Mediansagittalachse ausgerichtet. Die Longitudinalachse bildete mit der Nasenhöhlenboden-Ebene einen Winkel von 95,9°. Die Studie zeigte, dass sich die Dimensionen der Fossa pterygopalatina der Hominoiden z.T. signifikant unterscheiden. Ein Vergleich zwischen den Hylobatiden und Hominiden ergab für die Hylobatiden ein signifikant kleineres absolutes Volumen der Fossa pterygopalatina. Innerhalb der Hominiden bestanden für die absoluten Volumina keine statistisch signifikanten Unterschiede, wohl aber für die relativen, auf die Größe des Gesichtsschädels bezogenen Volumina. Im Verhältnis zur Größe des Gesichtsschädels hatten Schimpansen und Menschen eine signifikant größere Fossa als Orang-Utans und Gorillas. Mit der Korrelations- und einfachen linearen Regressionsanalyse konnten statistische signifikante Zusammenhänge zwischen den Dimensionen der Fossa pterygopalatina und der Gesichtsschädellänge, der Schädelbasislänge, den Gaumendimensionen und den Gesichtsschädelhöhen nachgewiesen werden. Der Einfluss des Schädelbasisknickungswinkels auf die Maße der Fossa war für die untersuchten Schädel hingegen schwach und meist nicht statistisch signifikant. Im Gegensatz zum Menschen waren bei den nicht-menschlichen Primaten viele Beziehungen zwischen der Fossa pterygopalatina und des Schädels von der Größe des Gesichtsschädels abhängig. Mit der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die funktionelle Morphologie der Fossa pterygopalatina der Hominoidea mit Hilfe der digitalen Volumentomographie untersucht. Im Rahmen der vergleichenden Betrachtungen wurden funktionelle Aspekte des Primatenschädels, wie die Ausprägung des Kauapparates, berücksichtigt. In welchem Maße solche funktionellen Faktoren die Morphologie der Fossa pterygopalatina der jeweiligen Primatenspezies bspw. geschlechtsspezifisch und während des Schädelwachstums beeinflussen, sollte in weiterführenden Studien geprüft werden.
Bei der Bekämpfung chlamydialer Infektionen spielen CD8+ T-Zellen eine wichtige Rolle. Für diese ist die Aktivierung durch MHCI-präsentierte Peptidantigene auf der Oberfläche Chlamydien-infizierter DCs von entscheidender Bedeutung. Die intrazellulären Mechanismen, die zu einer effektiven MHCI-Präsentation führen sind jedoch weitestgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Antigenprozessierung und -präsentation chlamydialer Peptidantigene anhand von in vitro-Infektionsstudien und funktionaler Antigenpräsentations-Assays untersucht. Dafür wurde die immortalisierte murine DC-Zelllinie JAWSII und CD8+ T-Zellen aus der Milz Chlamydien-infizierter C57BL/6-Mäuse verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass Chlamydien nach der PDI-abhängigen Aufnahme durch Clathrin- beziehungsweise Caveolin-vermittelte Endozytose eine PV ausbilden, die durch ein Gerüst aus Vimentin stabilisiert wird. Durch die Infektion kommt es zur Reifung der DCs einhergehend mit einer erhöhten Oberflächenexpression von MHCI-Molekülen. Für die Neusynthese dieser ist die TLR-2-abhängige Aktivierung des NF-kB-Signalweges verantwortlich. Für die erhöhte Oberflächenexpression scheint jedoch der p38- und ERK1/2- abhängige Transport vorgefertigter MHCI-Moleküle vom GA zur Plasmamembran der zeitbestimmende Schritt zu sein. Neben dem Oberflächentransport sind p38 und ERK1/2 auch entscheidend für die Aktivierung der cPLA2. Diese produziert nach Hspb-1- vermittelter Translokation an das Vimentin-Gerüst der PV, Arachidonsäure, die sich in die Membran der PV einlagert und somit zur Destabilisierung derselben führt. Dadurch gelangen akkumulierte CPAF-Moleküle ins Zytosol der DCs, wo sie beginnen das Vimentin- Gerüst abzubauen. Dies wiederum führt zur Freisetzung der Chlamydien ins Zytosol. Mit Hilfe verschiedener mikroskopischer Bildgebungsverfahren konnte gezeigt werden, dass die freigesetzten zytosolischen Chlamydien zunächst ubiquitiniert und durch den Adaptorkomplex p62/SQSTM-1 erkannt werden. Dieser führt die Chlamydien anschließend LC-3- positiven Autophagosomen zu, in denen die chlamydialen Antigene durch Cathepsine prozessiert werden. Dabei werden ausschließlich chlamydiale Proteine prozessiert, die im bakteriellen Zytoplasma oder der Membran lokalisiert sind. Die prozessierten Peptidantigene werden im Zytosol weiterprozessiert und gelangen entweder über den klassischen MHCI-Präsentationsweg oder den vakuolaren Kreuzpräsentations-Weg auf die Zelloberfläche. Da Epithelzellen die primären Zielzellen einer Chlamydien-Infektion sind, ist die Erkennung und Eliminierung dieser durch CD8+ T-Zellen essentiell für die anti-chlamydiale Immunantwort. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Chlamydien-infizierte Epithelzellen in der Lage sind Peptidantigene auf MHCI-Molekülen zu präsentieren und dass die postulierte CPAF-vermittelte Reduzierung der MHCI-Oberflächenexpression nicht stattfindet. Zudem konnte gezeigt werden, dass IFN-gamma-stimulierte Epithelzellen einen DC-Infektionsphänotyp, charakterisiert durch erhöhte cPLA2-Aktivität und Lokalisation der Chlamydien in Autophagosomen, zeigen. Dies deutet daraufhin, dass Epithelzellen, die durch IFN-gamma von aktivierten Effektor-T-Zellen stimuliert wurden, in der Lage sind, chlamydiale Antigene autophagosomal zu prozessieren und zu präsentieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit erlauben erstmals ein erweitertes Verständnis der MHCI- vermittelten Antigenpräsentation in Chlamydien-infizierten DCs und liefern entscheidende Hinweise für zukünftige immunologische Therapieansätze und Impfstrategien.
Die auf der Kola-Halbinsel gelegene Oblast‘ Murmansk war weltweit die erste Territorialeinheit mit polarem Klima, die ab den 1920-er Jahren im Rahmen der sowjetischen Industrialisierung mit Strukturen zur Rohstoffgewinnung ausgestattet wurde. Aufgrund der hohen Bedeutung der hier gefundenen Elemente (Apatit, Buntmetalle, Eisen, Glimmer, Seltene Erden) wurden zahlreiche Städte und Siedlungen in dieser klimatisch sehr schwierigen Region errichtet und bis zum Ende der Sowjetunion weiter ausgebaut. Die Einwohnerzahl wuchs in dieser Zeit um das 50-fache auf rd. 1,2 Mio. an. Zu den Förderindustrien kommen die Funktionen als Verkehrsknotenpunkt für den russischen Außenhandel und die Versorgung nordsibirischer Rohstoffstandorte sowie als Standort der russischen Nordmeerflotte. Obwohl Wirtschaftsprofil und Bedeutung für das Mutterland nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion erhalten werden konnten, bestehen schwerwiegende sozioökonomische Probleme, deren deutlichster Ausdruck ein im russischen Vergleich weit überdurchschnittlicher Einwohnerverlust ist. Mit dem Ziel einer Bewertung von Zukunftschancen und -risiken schildert das vorliegende Buch die gegenwärtigen Strukturmerkmale der Region, ihre sozioökonomische Verflechtung sowie ihre Einordnung in administrative, fiskalische und ökonomische Hierarchien Russlands. Die dargelegten Strukturen, Prozesse und darauf fußende Schlussfolgerungen sind beispielhaft für beinahe alle anderen Regionen des russischen „Hohen Nordens“.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Heparin das Überleben von Karzinompatienten unabhängig von seiner antikoagulatorischen Wirkung verlängern konnte. Aufgrund seiner Eigenschaften wie die stark negative Ladung ist eine Interaktion mit vielen Molekülen möglich. Zytokine, zumeist positiv geladen, spielen eine wichtige Rolle im Tumormikromilieu. Sie können die Proliferation, die Invasion sowie das Überleben von Tumorzellen fördern. Die Tumorprogression wird bspw. durch die Zytokine IL-8, RANTES, MCP-1 und HGF verstärkt. Für diese Moleküle ist eine Bindung bzw. Interaktion mit Heparin beschrieben. Ebenfalls werden IL-8, RANTES und MCP-1 vermehrt von endometrialen Adenokarzinomzellen sezerniert, wohingegen HGF vorwiegend von Stromazellen freigesetzt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Heparin auf die Spontanproliferation, Zytokinsekretion und Invasion von humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien untersucht. Die fünf unterschiedlich differenzierten humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien AN3 CA, ECC-1, HEC-1-A, KLE sowie RL95-2 wurden mit verschiedenen Dosen unfraktioniertem Heparin inkubiert. Es erfolgte die Bestimmung der relativen Zellzahl mit Hilfe des Vitalitätsassays CellTiterBlue®, der Zytokinsekretion mittels ELISA sowie der Zytokinexpression mithilfe der real-time RT-PCR. Ebenfalls wurde der Einfluss von verschiedenen niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux auf die Zytokinsekretion mittels ELISA untersucht. Des Weiteren wurde das Invasionsverhalten der Zelllinien gegenüber Heparin und Zytokinen im Invasionsassay ermittelt. Der Einfluss von TNF alpha, IL-6 und Heparin auf die HGF-mRNA in endometrialen Stromazellen wurde mittels real time RT- PCR bestimmt. Die Experimente wurden meist sowohl unter Normoxie (21 % Sauerstoff) als auch unter Hypoxie (1 % Sauerstoff) durchgeführt. Heparin hat einen geringen Einfluss auf die Spontanproliferation, der abhängig von der Zelllinie, Heparinkonzentration sowie Dauer der Inkubationszeit war. Ebenfalls beeinflusste es die Zytokinsekretion auf Protein- und Genebene zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei RL95-2, HEC-1-A und AN3 CA kam es zu einer dosisabhängigen Hochregulation der RANTES Sekretion, wohingegen bei KLE eine Abnahme der MCP-1 und IL-8-Sekretion schon bei der geringsten Dosis nachweisbar war. Diese Effekte waren sowohl unter Normoxie als auch Hypoxie gleichermaßen nachweisbar. Die niedermolekularen Heparine sowie Fondaparinux beeinflussten ebenfalls die Zytokinsekretion. In Abhängigkeit von der jeweiligen Zelllinie, der verwendeten Dosis und der Sauerstoffkonzentration zeigte sich eine Hoch-, eine Herunterregulation oder gar keine Beeinflussung des entsprechenden Zytokins. HGF erhöhte die Invasivität von KLE sowie unter Hypoxie von HEC-1-A. Die Kombination von HGF und Heparin erhöhte die Anzahl der invadierten Zellen bei HEC-1-A und RL95-2 im Vergleich zu unbehandelten Zellen. TNF alpha und IL-6 konnten die HGF-Sekretion in endometrialen Stromazellen teilweise erhöhen, wohingegen Heparin alleine keinen Einfluss hatte. Dahingegen konnte Heparin den durch TNF alpha und IL-6 erhöhten HGF mRNA-Gehalt in endometrialen Stromazellen auf das Ausgangsniveau wieder absenken. Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion und die Invasivität endometrialer Adenokarzinomzelllinien zelllinienspezifisch modulieren. Ebenfalls konnte es den mRNA-Gehalt endometrialer Stromazellen regulieren. Dadurch kann Heparin das Tumormikromilieu beeinflussen und so in wichtige Prozesse der Karzinogenese wie Wachstum sowie Metastasierung eingreifen. Da dem umliegende Gewebe wie karzinomassoziierte Fibroblasten und Makrophagen eine wesentliche Rolle in der Tumorprogression zukommt, müssen weitere Untersuchungen in Kokulturexperimenten erfolgen, um die Bedeutung von Heparin auf das Tumormikromilieu besser zu verstehen. Diese Beobachtung zeigt die Fähigkeit Heparins neben seiner Rolle als Antikoagulanz in wichtige Prozesse der Tumorinitiation und –progression einzugreifen und macht somit seine Anwendung in weiteren Gebieten neben der Antikoagulation vorstellbar.
RVV werden nach der diabetischen Retinopathie als die zweithäufigste vaskuläre retinale Krankheit genannt. Weltweit leiden insgesamt 16,4 Millionen Menschen unter RVV. Bei den retinalen Gefäßverschlüssen kommt es zu einer bedeutenden Erhöhung des VEGF-Spiegels, der Permeabilität der Gefäße mit anschließender Entstehung des Makulaödems, was die Hauptursache für eine Visusminderung darstellt. VEGF-Hemmer werden in der Ophthalmologie weltweit verwendet. Mehrere retrospektive, prospektive und randomisierte Studien befassen sich mit diesem Therapieansatz. Hinsichtlich der verschiedenen Einflüsse auf den Endvisus nach intravitrealer Anti-VEGF-Therapie bestehen in der Literatur relativ wenige Angaben. Daten von 35 Patienten an retinalen Venenverschlüssen erkrankt, welche eine intravitreale Injektion mit VEGF-Hemmern erhielten, wurden retrospektiv ausgewertet. Der Behandlungszeitraum war zwischen Januar 2008 und 2011. Das Patientenalter betrug zwischen 42 und 87 Jahren. Hiervon waren 11 männlichen und 24 weiblichen Geschlechts. Alle untersuchten Patienten waren zur Abklärung der Risikofaktoren der Verschlusskrankheit für 10 Tage stationär aufgenommen worden. Während dieses Aufenthaltes wurde eine Hämodilution zur Verbesserung der Mikrozirkulation im retinalen Gefäßnetz und anschließend bei bestehendem Makulaödem eine Injektion mit Anti-VEGF durchgeführt. Bei der Aufnahme wurde eine ausführliche Anamnese über Beschwerdesymptomatik, Verschlussdauer, Risikofaktoren, allgemeine Krankheiten, Koexistenz von anderen okulären Krankheiten oder erfolgten Operationen, sowie aktuelle systemische und lokale medikamentöse Therapie erfasst. Vor und nach der Injektion von VEGF-Hemmern führten wir eine Netzhautuntersuchung mittels OCT zur Makuladickenmessung durch. Falls es begründet war, führten wir im ambulanten Verlauf zur Abschätzung der Ischämiebereiche eine angiographische Untersuchung und eventuell nachfolgend eine Laserbehandlung durch. Der am häufigsten auftretende Risikofaktor bei unseren Patienten war der Hypertonus. Hypertonie kann die retinalen Strukturen durch reduzierte retinale Durchblutung und verringerte perifoveale kapilläre Strömungsgeschwindigkeit schädigen. Die Frage ob der schlecht regulierte Blutdruck für den Endvisus prognostisch ungünstig sein kann, konnten wir in unserer Auswertung bestätigen. Die Patienten mit ungenügend reguliertem Hypertonus erreichten trotz der Hämodilution und intravitrealer Therapie signifikant schlechtere Visusergebnisse als die Patienten mit besser regulierten Blutdruckwerten oder ohne Hypertonie. Der Bluthochdruck muss obligatorisch optimiert werden, um der Entwicklung der Erkrankung am zweiten Auge vorzubeugen sowie die Rate kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern.
Etablierung neuer Modelle der Expressionsminderung zur funktionellen Analyse des (Pro)Reninrezeptors
(2014)
Im Rahmen der Promotionsarbeit wurden Modelle der Expressionsminderung für In-vitro-Studien zur Wirkung des (Pro)Renin-Rezeptors ((P)RR) etabliert und Analysen hinsichtlich möglicher Effekte auf pH-Werte in Organellen im Vergleich zu den Effekten des spezifischen V-ATPase-Blockers Bafilomycin A durchgeführt. Einerseits erfolgte ein induzierter Knock-out mittels Cre/loxP-System bei embryonalen Fibroblasten der Maus (MEF), andererseits wurde als mildere Alternative eines konsequenten Knock-out eine transiente Downregulation mittels siRNA smart Pool bei Renin sezernierenden As4.1-Zellen durchgeführt. Anhand beider Modelle konnte nachgewiesen werden, dass sich eine Expressionsminderung des (P)RR sowie ein V-ATPase-Block mittels Bafilomycin A1 negativ auf das Zellüberleben und auf die Proliferation der Zellen auswirkte. Bei den (P)RR-Knock-out-MEF kam es zu keinen pH-Wert-Veränderungen, während unter der Behandlung mit Bafilomycin A1 als Ursache für das Zellsterben eine eindeutige pH-Wert-Erhöhung in späten Endosomen und Lysosomen ausgemacht werden konnte. Sekretionsanalysen zur basalen Renin- und Proreninfreisetzung und Analysen zum jeweiligen Proteingehalt der As4.1-Zellen zeigten in den (P)RR-Knock-down-Zellen keine Veränderungen. Nur der spezifische Block der V-ATPasen mittels Bafilomycin A führte zu einer gesteigerten Rate der basalen Reninfreisetzung. Untersuchungen saurer Organellen der As4.1-Zellen ergaben hingegen interessante Ergebnisse: Während ein V-ATPase-Block erwartungsgemäß zu einer geringen Fluoreszenzintensität der pH-sensitiven Farbstoffe Lysosensor und Lysotracker führte, nahm die Intensität in (P)RR-Knock-down-Zellen überraschenderweise zu. Aus diesem gegensinnigen Effekt ließe sich die Hypothese ableiten, der (P)RR sei ein natürlicher Inhibitor der V-ATPase. Die direkte Interaktion beider Proteine und die Hemmung der V-ATPase-Aktivität durch den (P)RR/ATP6ap2 bleiben jedoch durch funktionelle Analysen zu überprüfen. Die Arbeit trägt mit der Etablierung neuer Modelle der (P)RR-Depletion sowie mit den Daten zu pH-Werten in Organellen zur Aufklärung der Wirkungen des (Pro)Renin-Rezeptors bei.
Kernziel der Studie war die Überprüfung konventionell im teiljustierbaren Artikulator hergestellter Arbeiten mit Hilfe der FGP(Functinally generated Path) - Methode nach Anton Griesbeck. Es wurden 29 Fälle aus dem klinischen Studentenkurs der Zahnmedizinischen Fakultät der Universität Greifswald untersucht. In 26 von 29 Fällen gelang mit dem FGP – Verfahren die Überprüfung und Korrektur vertikaler Interferenzen von Zahnersatz aus dem teiljustierbaren Artikulator, so dass dieser interferenzfrei eingegliedert werden konnte. Der Präzisionsvertikulator bietet mit Metallanschlag und Feinmessuhr eine gute Alternative zum teiljustierbaren Artikulator. Die untergeordnete Untersuchung von Materialwahl/Interferenzstärke und Geschlecht/Interferenzstärke zeigte keinen signifikanten Zusammenhang. Die Vermutung, dass sich im teiljustierbaren Artikulator vor allem distal Suprakontakte lokalisieren konnte nicht bestätigt werden. Die Ausrichtung der Suprakontakte zeigte sich in Ober- und Unterkiefer entlang der tragenden Höcker.
Schifffahrt und Schiffbau im Übergang zur Frühen Neuzeit im Ostseeraum - Tradition versus Innovation
(2014)
Der Übergang ins 16. Jahrhundert markiert einen der größten Weltenwandel und eröffnete kosmopolitische Perspektiven. Als eine erfahrbare, durchfahrbare Erlebniswelt präsentiert sich nun die Terra incognita des Mittelalters. Der mehr auf Küstenschifffahrt – der sogenannten Trade – beruhende mittelalterliche Seehandel in Nordeuropa, durchgeführt mit kleineren, zumeist koggenartigen Schiffen, wurde im 15. Jahrhundert zum Teil abgelöst durch Fernhandel mit mehrmastigen Schiffen, die nun mit kraweeler Beplankung und zum Teil schon in Skelettbauweise konstruiert sowie nach den Sternen navigiert wurden. Wieweit und ab wann der Ostseeraum in diesen Prozess mit einbezogen wurde und welche Bedeutung die auf seegehende Transaktionen setzende globale Weltwirtschaft auch auf diesen einwirkte, ist eine der wesentlichen Teilkomplexe die in dieser Arbeit untersucht werden sollen. Eine ganze Fülle von Bezeichnungen der Wasserfahrzeuge des 16. Jahrhunderts, wie Karacke, Karavelle, Kraweel, Cocha, Nao oder Nef, Galleone, Galeasse, Pinke, aber auch eher regionale Bezeichnungen, wie Bardse, Barke, Bojert, Fyrblase, Lodka, (Lodje), Kotch oder Struse, präsentieren sich uns beim archivalischen Forschen; sie wollen typologisch belegt sein. Die bis dato vorliegenden Interpretationen von Schiffsfunden genügen nur teilweise dieser Absicht, auch ikonographisches Material und Archivalien sind auslegbar. Da man sich bislang in der Forschung auf keine generellen Rahmenbedingungen festlegen wollte, ab wann man von einem Schiffstyp sprechen kann und was ihn klassifiziert, gar die Diskussionen nun zum Teil sogar polemische Züge tragen , erschwert sich uns bei der Fülle von Bezeichnungen eine Einteilung für das 16. Jahrhundert besonders, da die Interpretationen aller Quellengattungen diesen Versuch m.E. derzeit noch en gros scheitern lassen. Die Arbeit soll deshalb in einem theoretischen Teil zur Philosophie des Schiffbaus auf einige Probleme hinweisen, den man auf der Suche nach „Schiffstypen“ begegnen kann und Lösungsansätze aufzeigen. Seit dem Mittelalter nachweisbar, verbindet das Schiff als sozio-ökonomisches Bindeglied in einem weit verzweigten Transportsystem die Kulturen des Ostseeraumes mit denen in West-Europa. Als einzigartige Sachkultur stehen damit Schiffsreste - neben den Hinterlassenschaften in Wort und Bild - mit ihrer Komplexität und temporären Geschlossenheit mehr als andere Quellengruppen für die Interaktion von Mensch und Meer. So repräsentieren sie darüber hinaus in einer Mikro-Makrokosmos-Relation ihrer Zeit eine Maritime Kulturlandschaft, die sie als Teil eines Kulturraumes definieren, auch wenn Schiffsreste oft ganz entfernt dieses Kulturraumes – quasi vor fremder Küste, somit als „fremde Sachkultur“ nachweisbar werden. Deshalb erklärt die typologische Ansprache von Wrackresten, die über Dekaden das Forschungsgeschehen in der Maritimen Archäologie bestimmte, von jeher nur eine Facette dieser Komplexität und kommt dann über ergologische Merkmalsanalysen nicht hinaus, wenn sie nur bei der Analyse der Technologie des Schiffskörpers verweilt und nicht erklärt, wie er gebraucht, in Fahrt gebracht und gehalten wurde. Technik ist nur in Koevolution mit Gesellschaft denkbar. Gerade dieser Aspekt postuliert die Einbeziehung der Geschichtswissenschaften und indirekt auch die des modernen Schiffbauingenieurwesen, mithin die Möglichkeiten der experimentellen Archäologie, aber auch die der maritimen Volkskunde in einem fachübergreifenden Diskurs nachhaltig. Darüber hinaus erscheint es mir, bei den hier vorgestellten Schwierigkeiten, sich der Schifffahrt und dem Schiffbau technologisch zu nähern, ein genereller gesellschaftlicher Bezug in einer holistischen Perspektive unternommen, sinnvoll, um zu hinterfragen welche gesellschaftlichen Bedingungsfaktoren Schifffahrt und Schiffbau im Ostseeraum in der Zeit dieses großen gesellschaftlichen Weltenwandels in der Renaissance beeinflussten. Generelle Konzepte, die die Entwicklung von Gesellschaften darstellen, wie sie bspw. von Protagonisten wie Marx, Weber und Durkheim verfolgt und dargestellt worden sind, erscheinen daher auch für die Herangehensweise an dieses Thema relevant, weshalb der Duktus dieser Arbeit in politische, wirtschaftliche, technologische, militärische, soziokulturelle, rechtliche Aspekte und die der Kulturraumkonnexion gegliedert ist.
Thrombozyten sind von zentraler Bedeutung sowohl für die Blutstillung als auch für die Regulation von Entzündungsprozessen. Nach der Aktivierung setzen sie proinflammatorische Mediatoren wie Sphingosin-1-Phosphat (S1P) frei. Die spezifischen Mechanismen der S1P-Freisetzung aus Thrombozyten sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte anhand eines vesikulären Transportassays bestätigt werden, dass ein ATP-abhängiges Transportsystem für S1P in Thrombozytenmembranen vorliegt. Der ATP-abhängige Transport von fluoreszenzmarkiertem S1P (F-S1P) in inside-out-Membranvesikel von humanen Thrombozyten wurde durch das organische Anion MK571, einen Inhibitor von ABC-Transportern der Multidrug Resistance Protein (MRP)-Subfamilie, gesenkt. Anhand von Transportversuchen mit inside-out-Membranvesikeln von MRP4 (ABCC4)-überexprimierenden Sf9-Insektenzellen und MRP5 (ABCC5)-überexprimierenden V79-Fibroblasten konnten MRP4 und MRP5 als S1P-Transporter identifiziert werden. Die Untersuchung von MRP4-defizienten Mäusen ergab signifikante Abnahmen der S1P-Spiegel im plättchenreichen Plasma dieser Tiere. Die S1P-Spiegel der MRP5-defizienten Männchen glichen dem WT, während die Weibchen nahezu eine Verdopplung des S1P-Gehalts im plättchenarmen Plasma im Vergleich zum Wildtyp zeigten. Die Ergebnisse bei den genetisch veränderten Mäusen lassen vermuten, dass der Transporter MRP4 auch physiologisch an der S1P-Speicherung und -Freisetzung aus Thrombozyten beteiligt ist, während MRP5 die S1P-Plasmaspiegel eher unabhängig von den Thrombozyten zu beeinflussen scheint. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der MRP4-vermittelte Transport von F-S1P durch Fluvastatin mit einer IC50 von 52 µM und Rosuvastatin mit einer IC50 von 32 µM gehemmt wird. Darauf aufbauend konnte mittels Massenspektrometrie (LC-MS/MS) nachgewiesen werden, dass die Vorinkubation mit Fluvastatin bzw. Rosuvastatin die endogene stimulierte S1P-Freisetzung aus humanen Thrombozyten ex vivo senkt. Diese inhibitorische Wirkung der Statine auf den Transport des proinflammatorischen S1P stellt einen neuen möglichen Mechanismus dar, mit dem die Statine pleiotrope entzündungshemmende Effekte ausüben können. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass MRP4 als S1P-Transporter identifiziert wurde und Statine den MRP4-vermittelten Transport beeinträchtigen.
Wachstumshormonmangel wurde viele Jahrzehnte nur bei Kindern therapiert. Diese litten unter anderem an einem reduzierten Längenwachstum. Die Optimierung der Körpergröße stellte demnach ein entscheidendes Therapieziel dar. Nach Einführung des gentechnisch synthetisierten Wachstumshormons 1995 wurde die Substitutionstherapie auch für Patienten zugänglich, die erst im Erwachsenenalters erkrankten. Die charakteristischen klinischen Symptome unterliegen, im Gegensatz zur Erstmanifestation im Kindesalter, einer hohen Varianz und erschweren die Diagnosestellung. Sie leiden zum Beispiel unter Frakturen infolge des gestörten Knochenstoffwechsels, sind oft übergewichtig und haben eine reduzierte Lebenserwartung durch das vermehrte Auftreten von Herzkreislauferkrankungen. Die vielleicht größte Einschränkung im Alltag eines Patienten mit adultem Wachstumshormonmangel ist jedoch die stark reduzierte Lebensqualität. Die zentrale Fragestellung dieser Studie lautet daher: hat das Patientenalter Einfluss auf den Therapieerfolg? In dieser Langzeitbeobachtungsstudie mit 734 Teilnehmern konnten wir belegen, dass junge und ältere GHD-Patienten von einer GH-Substitutionstherapie gleichermaßen hinsichtlich der Verbesserung der reduzierten Lebensqualität profitieren. Dies konnte zuvor lediglich in Metaanalysen oder randomisierten Kontrollstudien mit sehr begrenzter Patientenzahl gezeigt werden. Wir postulieren, dass eine GH-Therapie, besonders für die Verbesserung der krankheitsbedingten Reduktion in der Lebensqualität, keiner Alterslimitation unterliegt und demnach eine Beschränkung auf junge und Patienten mittleren Alters nicht gerechtfertigt ist. Ziel einer medizinischen Therapie sollte nicht nur die Verlängerung eines Lebens, sondern, besonders vor dem Hintergrund der demographischen Entwicklung, auch die Qualität des Alterns sein. Der Langzeiteffekt der GH-Substitution auf kardiometabolische Parameter älterer Patienten bedarf weiterführender randomisierter Therapiestudien und könnte neue Wege der individualisierten medikamentösen Therapie eröffnen.
Die Hauptaufgabe dieser Untersuchung bestand in der Beantwortung der Frage, ob langzeitinhaftierte Sexualstraftäter in Europa den Haftalltag belastender erleben als das Gewaltstraftäterpendant. Dabei lag ein Hauptaugenmerk auf dem etwaigen Vorhandensein hierarchischer Strukturen innerhalb einer Haftanstalt, unter deren Annahme Sexualstraftäter einen diesbezüglich niedrigeren sozialen Stand im Vergleich zu mitgefangenen Gewaltstraftätern haben. Zur Untersuchung wurden die Kenngrößen Traumatisierung, Gewalterfahrung, Haftatmosphäre, Sicherheitsempfinden, Fälle von Übergriffen und Suizide, sowie soziale Kontakte extrahiert. Aus der Grundgesamtheit von N = 1055 europäischen Langzeitstrafgefangenen wurden n = 670 Gewaltstraftäter und n = 147 Sexualstraftäter ermittelt. Als ein Hauptergebnis dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass europäische langzeitinhaftierte Sexual- und Gewaltstraftäter eine, bezüglich Traumatisierung, hoch belastete Population darstellen. Im Konkreten ergab sich ein Verhältnis, das bei neun von zehn Betroffenen lag. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Art der (früh-) kindlichen Traumatisierung einen signifikanten Einfluss auf die im späteren Leben verurteilte Straftat hat. Es ergab sich, dass Sexualstraftäter signifikant häufiger Opfer sexuell-motivierter Übergriffe waren, wohingegen Gewaltstraftäter signifikant häufiger Opfer physischer Gewalt geworden waren. Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen ergaben sich für die Kenngröße Suizide, Bedrohungserleben und hierarchische Position. Teilweise Bestätigung erfuhren die Kennwerte Unsicherheitserleben, Übergriffe und soziale Kontakte. Es konnte hier eine partiell signifikante Unterscheidung in der Form gefunden wurde, als dass die Subgruppe der Sexualstraftäter im Vergleich mit Gewaltstraftätern, benachteiligt ist.
Ein Netzwerk aus Rezeptoren und Signalkaskaden reguliert Wachstum, Differenzierung und Überleben von Zellen. Wird dieses Netzwerk aus dem Gleichgewicht gebracht, können die Zellen zu Tumorzellen transformieren. Der epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) stellt eine treibende Kraft in diesem Netzwerk dar und ist ein Ziel zahlreicher Tumortherapeutika. Aufgrund weitläufiger Resistenzbildung ist die Identifizierung verantwortlicher Strukturen von großer Bedeutung um die entarteten Signalkaskaden synergistisch einzudämmen. Nach Aktivierung des EGFR wird eine signalspezifische Antwort durch Rekrutierung von Adapterproteinen an die intrazelluläre Domäne initiiert. Die veränderte Zusammensetzung der Signalproteine könnte Angriffspunkte für neue Therapieansätze enthüllen. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln, wurden mehrere Proteom-Untersuchungen auf Zelllysate angewendet. Ungeachtet der Sensitivität moderner Geräte stellt die Identifizierung niedrig-abundanter Proteine im Proteom einer Zelle jedoch eine Herausforderung dar. Die Identifizierung differentieller Proteinmuster des EGFR-Interaktom in Abhängigkeit von Resistenz und Rezeptor variante war das Ziel dieser Arbeit. Der EGFR samt seiner Interaktionspartner wurde aus Zelllysaten präzipitiert. Anschließend wurden die Proteine in einer SDS-PAGE aufgetrennt und nach in-Gel-Verdau mit LC-MS/MS analysiert. Aus Lysaten von A431-Zellen wurden 183 Proteine in vier Bioreplikaten detektiert. Darunter 15 direkte Interaktionspartner, wie GRB2, SHC1, SOS1/2, STAT1/3, AP2 sowie P85B. Die Berechnung des normalized spectral abundance factor (NSAF) anhand der Anzahl gemessener Spektren und der Molekularmasse eines Proteins ermöglichte eine relative Quantifizierung der Proteinmenge. Die Menge der copräzipitierten Proteine war nach EGFR-Aktivierung durch EGF für 14 Proteine mehr als zweifach erhöht. Davon waren Untereinheiten des AP2 Komplexes am stärksten an aktivierten EGFR assoziiert. Abschließend wurde die Interaktion mit AP2 und die neu aufgedeckte Interaktion mit CIP2A durch Immunfluoreszenz und Western Blot-Analyse bestätigt. Nachdem die Funktionalität der Methode gezeigt werden konnte, wurde die Anwendung um das Modell einer akuten Afatinib-Resistenz erweitert. Im A431-Zellmodell wurde durch die Inkubation in Fibroblasten-konditioniertem Medium eine Resistenz gegen Afatinib beobachtet. Im Rahmen dieser Arbeit sollte ermittelt werden, ob sich der Einfluss der temporären Resistenz am Interaktionsmuster des EGFR widerspiegelt. Die MS-Analyse identifizierte 145 Proteine deren Assoziation an EGFR durch Afatinib mindestens zweifach verringert wurde, darunter GRB2, SOS1, SHC1, STAT2/3 sowie PK3CB und P85B. Aus dieser Analyse wurde ein Pool aus 137 Proteinen ermittelt, die potentiell Teil des induzierten Resistenzmechanismus sein könnten. 32 Proteine, darunter TNAP2, AHNK, SPTCS und der Tumorsuppressor DIDO, weisen funktionelle Ähnlichkeit zu Lungenkrebs auf. Daraufhin wurde die Methode auf das Modell einer chronisch erworbenen Resistenz der Lungenkarzinom-Zelllinie HCC4006 gegen Erlotinib angewendet. Die Analyse sollte zunächst differentielle Proteinmuster des Grundzustandes in Abhängigkeit zur erworbenen Resistenz identifizieren. Die Morphologie der Erlotinib-resistenten HCC4006-Zellen weist Merkmale einer EMT auf, die als Resistenzmechanismus für verschiedene Tumore beschrieben ist. Im Einklang mit dieser Beobachtung wurden Hinweise auf rege Veränderungen des Zytoskeletts in der vorliegenden MS-Analyse der resistenten HCC4006-Zellen gefunden. In unbehandelten Zellen wurden abhängig vom Resistenz-Status der Zellen 178 Proteine mit mindestens zweifach veränderter Assoziation an EGFR detektiert. Darunter fanden sich die Proteine der Zytoskelettreorganisation Plectin, Spectrin und ZO1, welche in resistenten Zellen bis zu 70 fach erhöht waren. Das Angiogenese-Protein Nostrin ist hingegen nach Resistenzentwicklung stark vermindert. Nach Behandlung mit Erlotinib und EGF war die Assoziation von 148 Proteinen durch Erlotinib Resistenz verändert. Darunter befanden sich HEAT1, EF1A1, UBS3B und AP3B1 die in sensitiven Zellen durch Erlotinib stärker dissoziierten als in den resistenten Zellen. Abschließend wurde die differentielle Analyse auf zwei EGFR VarianteIII (vIII) transfizierte Glioblastomzelllinien übertragen. In den P3-Zellen sind 95 Proteine in Abhängigkeit der Rezeptorvariante zweifach verändert an EGFR assoziiert. Darunter waren JAK1, GRB2, PRKDC und SNX-3, 17 und 27 vermehrt an vIII assoziiert, wohingegen PHB2 bevorzugt an Wildtyp-EGFR assoziiert. In den NCH421k Glioblastomzellen ist die Affinität für vIII bei 245 Proteinen zweifach verändert. Darunter die Phosphokinasen P85A und P85B mit stark erhöhter vIII-Affinität. Für vIII ist eine bevorzugte Initiierung des PI3K/AKT Signalweges, sowie eine konstitutive Aktivität bereits beschrieben. Mit dem Abschluss dieser Arbeit liegt ein Protokoll zur differentiellen Analyse der EGFR Interaktionsmuster vor
Glutaredoxine (Grxs) gehören zur Enzymgruppe der Oxidoreduktasen und sind Teil der Thioredoxin-Familie. Grxs katalysieren die reversible (De-)Glutathionylierung von Proteinen und die Reduktion von Protein-Disulfiden. Diese Aktivitäten sind entscheidend für diverse redoxvermittelte Signaltransduktionsprozesse in den verschiedenen Kompartimenten der Zelle. Zudem werden sie im Zusammenhang mit der neuronalen Entwicklung, neurodegenerativen Erkrankungen und der Krebsentstehung und -progression gesehen. Säugetiergenome kodieren vier Grxs (Grx1, Grx2, Grx3 und Grx5) mit zytosolischer, nukleärer oder mitochondrieller Lokalisation. Von humanem Grx2 wurden bisher drei Isoformen charakterisiert. Das mitochondrielle Grx2a wird ubiquitär exprimiert, während die nukleären und zytosolischen Isoformen Grx2b und Grx2c ein Vorkommen in Testes und Krebszellen aufweisen. Grx2c ist an der Aussprossung von Axonen beteiligt und daher entscheidend für die Hirnentwicklung. Die Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen führt zu einem elongierten Phänotyp mit filopodienartigen Ausläufern, der in vorangegangenen Studien gut beschrieben wurde. Als potentielles Ziel der Grx2c-Wirkung wurde das Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) identifiziert. In der Tat konnte ein Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 ermittelt werden. Grx2c wurde als spezifische Reduktase identifiziert, während MICALs (molecule(s) interacting with CasL) als potentielle Oxidasen dieses Schalters vermutet werden. Basierend auf diesen vorangegangenen Ergebnissen erarbeiteten wir die Hypothese, dass der Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 die Interaktion des Proteins mit Regulatoren der Aktinpolymerisation und -verzweigung (das heißt Sra1/Cyfip1 und wave regulatory complex) kontrolliert und dadurch die Dynamik des Zytoskeletts beeinflusst. Hauptsächliches Ziel der Arbeit war die Überprüfung dieser Hypothese. Besonders die Protein-Protein-Interaktionen und deren Abhängigkeit vom CRMP2-Redoxstatus sollten untersucht werden. Unter Verwendung von HeLa-Zellen und Grx2c-exprimierenden HeLa-Zellen (HeLa-Grx2c-Zellen) konnte mittels Immunopräzipitation und unter Verwendung quervernetzender Substanzen keine direkte Interaktion zwischen Sra1/Cyfip1 und CRMP2 festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine Co-Immunopräzipitation von Sra1/Cyfip1 und MICAL2, was für eine direkte Interaktion der beiden Proteine spricht. Des Weiteren fanden sich bei Betrachtung von Bandenmustern nach in vivo Quervernetzung Anhaltspunkte für eine indirekte Interaktion von CRMP2 und MICAL2. Die Auswertung von Western Blots ergab teils deutliche kompensatorische Änderungen im Expressionsmuster der untersuchten Proteine bei Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen. So kam es zur Erhöhung der Sra1- und Beta-Aktin-Menge, während sich die MICAL2-Menge in der Zelle verringerte. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse wurde ein neues Modell erstellt, welches auf einer indirekten Interaktion von CRMP2, MICAL2 und Sra1/Cyfip1 via Plexin A (Teil des Semaphorin3A-Rezeptors) beruht. In diesem Modell wirken MICAL2 über Oxidation und Grx2c über Reduktion von CRMP2, was zu konformationellen Änderungen des CRMP2s führt. Die oxidierte, geschlossene Konformation inhibiert Sra1 über Bindung an MICAL2, während die reduzierte, offenere Konformation zu einer Freigabe und Aktivierung von Sra1 führt und letztendlich in der Aktinpolymerisation und -verzweigung mündet. Dieser Mechanismus hat eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese verschiedenster Krebserkrankungen und neurodegenerativer Erkrankungen. Die weitere Beleuchtung der Rolle des Redoxschalters in CRMP2 und die genaue Kenntnis dessen Involvierung in spezifische Signalwege wie der Sema3A-Signalkaskade, basierend auf dem neu erstellten Modell, könnten zukünftig bei der Verwirklichung gezielter pharmakologischer Therapien gegen Krebserkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt werden.
Nanna Conti wurde 1881 in Uelzen geboren. Ihr Vater war der Etruskologe Carl Eugen Pauli aus Barth. Contis Kindheit und Jugend war geprägt durch finanzielle Sorgen. Der von ihr verehrte Vater beeinflusste sie durch seine Neigung zu Esoterik, Antisemitismus und Nationalismus. Sie bewegte sich im Umfeld des Alldeutschen Verbands und radikalisierte sich politisch ab 1918 gemeinsam mit ihren Söhnen Silvio, Landrat in Prenzlau 1933-1938, und Leonardo, Reichsärzte- und -gesundheitsführer ab 1939. Nanna Conti absolvierte in Magdeburg einen mehrmonatigen Hebammenkurs und ließ sich 1905 in Berlin nieder. Dort und in Mellensee lebte sie bis zur Flucht in den Kreis Segeberg 1945. Ab 1918 engagierte sie sich hebammenpolitisch. Mit der Regierungsübernahme der NSDAP wurde Nanna Conti zur Leiterin der „Reichsfachschaft Deutscher Hebammen“ - später „Reichshebammenschaft“ - ernannt. Als sie 1951 starb, setzte innerhalb der westdeutschen Hebammenschaft eine bemerkenswerte Verklärung dieser einstigen nationalsozialistischen Funktionärin ein. In Nachrufen und späteren Texten wurde ihr politisches Tun reduziert auf den größten politischen Erfolg seit Gründung der deutschen Hebammenvereine Ende des 19. Jahrhunderts: Die Verabschiedung des „Reichshebammengesetzes“ 1938, das den deutschen und österreichischen Hebammen das Monopol auf die komplikationslose Entbindung bis heute sichert. Dabei wird übersehen, dass die Vorarbeiten für dieses Gesetz bereits 1885 begonnen hatten. Ebenfalls bleibt außen vor, dass mit diesem Gesetz jüdische Hebammen von der Berufsausübung ausgeschlossen wurden und durch die mangelnde institutionelle und finanzielle Absicherung der niedergelassenen Hebammen deren Stellung im Gesundheitswesen so sehr geschwächt wurde, dass der Beruf der Hausgeburtshebamme fast verschwand. Auch gerieten die Verdrängung oppositioneller Hebammen, die Beteiligung der deutschen und österreichischen Hebammen an der Eroberung Osteuropas, der Shoah, der Ausbeutung von Zwangsarbeiterinnen und der Sterilisation und Ermordung kranker und behinderter Menschen sowie die ideologische Beeinflussung einer ganzen Berufsgruppe durch die Reichshebammenschaft für lange Zeit aus dem Blickfeld. Für all dies trug Nanna Conti als „Reichshebammenführerin“ die politische Verantwortung. Sie wurde jedoch nie dafür belangt. Selbst der internationale Hebammenverband ICM, der sich 1949 von den ehemaligen nationalsozialistischen Kolleginnen distanzierte, erinnerte sich bereits in den 1950er Jahren wieder ehrend seiner ersten Präsidentin Nanna Conti. Ihr Name wurde 1963 unkommentiert in ein Glied der Amtskette der ICM-Präsidentin eingraviert. Währenddessen verdrängte der westdeutsche Berufsverband erfolgreich die Erinnerung an das materielle Erbe Nanna Contis und sicherte sich so den Zugriff auf „kontaminiertes“ Vermögen, das die Reichshebammenschaft dank der guten Kontakte ihrer Führerin zur NSDAP erworben hatte. Die Herkunft dieses Geldes ist durch den Deutschen Hebammenverband bis heute nicht hinterfragt worden. Was immer Nanna Conti 1933-1945 leistete, stand unter dem Zeichen des Hakenkreuzes. Ihre Biographie kann nur als die einer nationalsozialistischen Funktionärin gelesen werden.