Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (63)
Language
- German (63) (remove)
Has Fulltext
- yes (63)
Is part of the Bibliography
- no (63)
Keywords
- Schwangerschaft (7)
- Frühgeborene (6)
- Immuntherapie (6)
- Muttermilch (6)
- Neuroblastom (6)
- Fettsucht (5)
- Frühgeborenes (5)
- Kind (5)
- Neugeborene (5)
- Neugeborenes (5)
- Adipositas (3)
- Impfung (3)
- SNiP (3)
- Screening (3)
- Apoptosis (2)
- Body-Mass-Index (2)
- Cytokine (2)
- Ernährung (2)
- Fortifier (2)
- Frühgeburt (2)
- GD2 (2)
- Geburtsgewicht (2)
- Gehirn (2)
- Jugend (2)
- Kinder (2)
- Masern (2)
- Metabolische Azidose (2)
- Morbidität (2)
- Neugeborenenscreening (2)
- Polymorphismus (2)
- Prävention (2)
- Schwangerschaftsvorsorge (2)
- Sepsis (2)
- Sterblichkeit (2)
- TRAIL (2)
- Ultraschall (2)
- Vorsorge (2)
- Wachstum (2)
- ch14.18/CHO (2)
- children (2)
- fortifier (2)
- immunotherapy (2)
- neuroblastoma (2)
- pregnancy (2)
- preterm infants (2)
- 5-FU (1)
- A549 (1)
- AEBSF (1)
- Acylcarnitine (1)
- Anthropometrie (1)
- Anti-Idiotyp (1)
- Anti-idiotypischer Antikörper (1)
- Antikörperbildung (1)
- Antisense oligonucleotides (1)
- Asthma bronchiale (1)
- Asthmatiker (1)
- Asthmatod (1)
- BRD <Begriff> (1)
- Bcl-2 (1)
- Bcl-xL (1)
- Beatmung (1)
- Behandlungserfolg (1)
- Besiedlung (1)
- Bilirubinmessung (1)
- Blutgasanalyse (1)
- Bluttransfusion, Frühgeburt, Neonatologie (1)
- Brain maturation (1)
- CD11b (1)
- Chemotherapie (1)
- Chlamydophila pneumoniae (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesterol (1)
- Congenital Malformations (1)
- DAOY (1)
- DEXA (1)
- DEXA-Messung (1)
- DNA-Vakzinierung (1)
- Dehydroepiandrosteron (1)
- Deutschland <Östliche Länder> (1)
- Diabetes (1)
- Diagnose (1)
- Dinutuximab beta (1)
- Diphosphonate (1)
- Disialogangliosid (1)
- Dual Energy X- Ray Absorbtiometrie DEXA (1)
- Durchimpfungsrate (1)
- Einflussfaktoren (1)
- Elektroencephalogramm (1)
- Embryopathie (1)
- Encephalitis (1)
- Entropie (1)
- Entropy (1)
- Entwicklungsdiagnostik (1)
- Epilepsie (1)
- Ergebnis (1)
- Ernährung von Frühgeborenen (1)
- Essen (1)
- Estradiol (1)
- Ewing-Sarkom (1)
- FLIP (1)
- Fehlbildung (1)
- Fetopathia diabetica (1)
- Fetopathie (1)
- Fett (1)
- Fettleibigkeit (1)
- Fettmasse (1)
- Fischöl (1)
- Fish oil (1)
- Fortifizierung (1)
- Fortifizierungsstrategien (1)
- Frauenmilch (1)
- Funktionelle Kernspintomografie (1)
- Funktionelle NMR-Tomographie (1)
- Geburt (1)
- Gefühl (1)
- Gehirnentwicklung (1)
- Gestationsdiabetes (1)
- Gesundheit (1)
- Gesundheitsrisiko (1)
- Gesundheitsverhalten (1)
- Gewichtsentwicklung (1)
- Gewichtsverlust (1)
- Gewichtszunahme (1)
- Glia (1)
- Glucocorticosteroide (1)
- Greifswald / Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald (1)
- Grenzwerte (1)
- HLA-System (1)
- Hausärzte (1)
- Hepatitis B (1)
- Heteroduplexanalyse (1)
- Hirnentwicklung (1)
- Hirnhautentzündung (1)
- Histon-Deacetylase (1)
- Histondeacetylase-Inhibitoren (1)
- Histondeacetylaseinhibitoren (1)
- Histone (1)
- Histonedeacetylaseinhibitor (1)
- Hydronephrose (1)
- Hyperglykämie (1)
- Hütgelenksdysplasie (1)
- IGF-II (1)
- IL-6 (1)
- IUGR (1)
- Immunsystem (1)
- Impfstoff (1)
- Impftermine (1)
- Impfverhalten (1)
- Infektion (1)
- Infektionskrankheit (1)
- Inhibition (1)
- Intensivstation (1)
- Interleukin 2 (1)
- Interleukin 6 (1)
- Iod (1)
- Iodausscheidung (1)
- JIA (1)
- Juvenile Idiopathische Arthritis (1)
- Kernspintomografie (1)
- Keuchhusten (1)
- Kinderlähmung (1)
- Klassifikation nach Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht (1)
- Klonogenes Überleben (1)
- Knochendichte (1)
- Knochenmarktransplantation (1)
- Knochenmineralgehalt (1)
- Kohorte (1)
- Koordinationsstörung (1)
- Krankheitsverlauf (1)
- Kurzfristige Prognose (1)
- Körperfettgehalt (1)
- Körperzusammensetzung (1)
- Langfristige Prognose (1)
- Late-onset-sepsis (1)
- Lipid emulsions (1)
- Lipidemulsionen (1)
- Lungenkrebs (1)
- MIF (1)
- MRI (1)
- Macrophage Migration Inhibitory Factor (1)
- Makronährstoffgehalt (1)
- Mecklenburg-Vorpommern (1)
- Medulloblastom (1)
- Meningitis (1)
- Mikrowellen (1)
- Mimotop (1)
- Missbildung (1)
- Mortalität (1)
- Motorik (1)
- Mukoviszidose (1)
- Muttermilchsupplement (1)
- Mutterschaftsrichtlinien (1)
- NEC, Nekrotisierende Enterokolitis, Transfusion, VLBW, Frühgeburt, Very-Low-Birth-Weight-Frühgeborene, Neonatologie (1)
- NMR-Tomographie (1)
- NPC 15437 (1)
- Nabelschnurblut (1)
- Neonaten (1)
- Neonatologie (1)
- Neugeborenengelbsucht (1)
- Neugeborenensepsis (1)
- Neuroprotektion (1)
- Neutrophil Extracellular Traps (1)
- Nierenfunktionsstörung (1)
- Nierenkrankheit (1)
- Obesity (1)
- Optimierung von Muttermilch (1)
- PKC(eta) (1)
- Parenteral nutrition (1)
- Parenterale Ernährung (1)
- Pasteurisierung (1)
- Pediatrics (1)
- Peptidom (1)
- Permutation (1)
- Perzentil (1)
- Phorbolester (1)
- Pneumokokken (1)
- Preterm infants (1)
- Promotorpolymorphismus (1)
- Prostatakrebs (1)
- Proteinkinase C (1)
- Präfrontaler Cortex (1)
- RFLP (1)
- Resistenzfaktor (1)
- Rezeptor (1)
- Risikofaktoren für Frühgeburtlichkeit (1)
- SGA (1)
- SNP (1)
- SNiP-Studie (1)
- SSCP (1)
- Schwangere (1)
- Schwangerschaftsdiabetes (1)
- Schädelsonographie (1)
- Score (1)
- Serinprotease (1)
- Severe asthma (1)
- Sport (1)
- Statine (1)
- Studiendesign (1)
- Survey of Neonates in Pomerania (1)
- Symptom (1)
- Säugling (1)
- Säure-Base-Gleichgewicht (1)
- Therapie (1)
- Toxoplasmose (1)
- Transplantat-Wirt-Reaktion (1)
- Triglyceride (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor (1)
- Untergewicht (1)
- Very low birthweight infants (1)
- Vorinostat (1)
- Vorsorgeverhalten (1)
- Wundstarrkrampf (1)
- Zelllinie (1)
- Zwillingskollektiv mit Fehlbildungen (1)
- acylcarnitine (1)
- anti-idiotype (1)
- apoptosis (1)
- asthmadeath (1)
- bilirubin measurement (1)
- blood gas analysis (1)
- body composition (1)
- body mass index (1)
- bone mineral content (1)
- bone mineralization (1)
- breast milk (1)
- breast milk supplementation (1)
- clonogenic survival (1)
- cytokine (1)
- diabetes (1)
- dopaminerges System (1)
- dual energy x-ray absorbtiometry DXA (1)
- fat mass (1)
- gestational diabetes (1)
- hexavalent vaccine (1)
- hexavalenter Impfstoff (1)
- high risk asthmatics (1)
- histone (1)
- histone deacetylase inhibitor (1)
- infant (1)
- inhibition (1)
- intervention (1)
- lipids (1)
- maternal deseases (1)
- maternale Erkrankungen (1)
- medical accessoires (1)
- medizinische Accessoires (1)
- metabolic acidosis (1)
- metabolic risk factors (1)
- mimotope (1)
- mitochondria (1)
- morbidity (1)
- mortality (1)
- myeloid regulatory cells (1)
- myr-PKCε V1-2 (1)
- neonate (1)
- neonates (1)
- neurological outcome (1)
- neurologisches Outcome (1)
- niedergelassene Ärzte (1)
- nosokomial (1)
- obesity (1)
- outcome (1)
- peripartale Pathologien (1)
- physician vaccination attitude (1)
- premature (1)
- prematurity (1)
- randomised (1)
- risk factors for preterm birth (1)
- schweres Asthma (1)
- sepsis (1)
- serine protease (1)
- single-chain variable fragments (1)
- survey of neonates in pomerania (1)
- termingerechte Umsetzung (1)
- tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) (1)
- urine (1)
- vaccination coverage (1)
- ventilation (1)
- weight gain (1)
- zeitgerecht (1)
- Übergewicht (1)
- ärztliche Impfeinstellung (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (63) (remove)
Maligne Erkrankungen im Kindesalter haben eine hohe Ansprechrate auf eine Chemotherapie. Neben den Tumorzellen werden aber auch stets gesunde Zellen geschaedigt, z.B. Lymphozyten. Bei 64 Kindern mit maligner Erkrankung und erfolgter Chemotherapie werden Parameter des Immunsystems waerend und nach Chemotherapie erfasst und altersabhaengig sowie in Abhaengigkeit von der Therapiedauer analysiert.Ein halbes bis ein Jahr nach Therapieende haben sich alle Parameter normalisiert. Die laengste Erholungszeit benoetigen die T4 Lymphozyten. Signifikante Unterschiede in Abhaengigkeit vom Patientenalter bzw. der Therapiedauer treten nicht auf. Es werden nur wenige schwerwiegende Infektionen nach Therapieende beobachtet. Mit der Immunisierung der Patienten kann 1/2-1 Jahr nach Therapieende begonnen werden.
Das weltweit verbreitete HHV 7 erreicht bis ins Jugendalter Durchseuchungsraten um 80 %. Ein Teil der Bevölkerung kann sich noch im Erwachsenenalter infizieren. Der Primoinfektion folgt eine lebenslange latente Infektion mit der Möglichkeit einer Reaktivierung. Das HHV 7- Krankheitsspektrum ist bis auf eine Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung unbekannt. Patienten und Methoden: 551 Patienten (Alter 0-22 Jahre) mit einer akuten meist fieberhaften Erkrankung wurden auf eine HHV 7-Infektion hin untersucht (PCR, indirekter Immunfluoreszenztest). In 22 Fällen wurde eine aktive HHV 7-Infektion (14 Primoinfektion, 6 Reaktivierung, 2 nicht definierbare) nachgewiesen. Ergebnisse: Bei der HHV 7-Erkrankung wurden am häufigsten Fieber, Lymphknotenschwellungen und akute Entzündungen der oberen Atemwege beobachtet. Ein Exanthem trat bei knapp der Hälfte der Patienten auf. Seltener waren neurologische oder gastrointestinale Symptome. Das Krankheitsbild der Primoinfektion und der Reaktivierung unterschied sich nicht. Schlussfolgerung: 4 Verlaufsformen ließen sich differenzieren, dabei bestand ein Zusammenhang zwischen Alter bei HHV 7-Erkrankung und Krankheitsbild: 1.Exanthema subitum-ähnliche Erkrankung (bei Kleinkindern), 2.Mononukleose-ähnliches Krankheitsbild (bei älteren Kindern), 3.neurologische Manifestation, 4.katarrhalischer Verlauf. Kombinationen zwischen den einzelnen Verlaufsformen sind möglich.
Ziel dieser Arbeit war es, den prognostischen Wert neonatal abgeleiteter FAEP für das Outcome im korrigierten Alter von 12-15 Monaten bei Früh- und Neugeborenen mit perinatalen Risikofaktoren zu ermitteln. Im Weiteren sollte die Beobachtung "besserer" neonataler FAEP bei Frühgeborenen unter 35 SSW mit späteren Entwicklungsstörungen überprüft werden. Von den 226 untersuchten Kindern zeigten 179 (79,2%) ein normales neuromotorisches Outcome mit 12 Monaten, 31 (13,7%) eine leichte bis mittelschwere ZKS und 16 (7,1%) eine schwere ZKS bis hin zu einer spastischen Bedrohung. Der Chiquadrat-Test zeigt für bestimmte klinische Parameter einen hoch signifikanten Zusammenhang (p<0,001) in Bezug auf die motorische Entwicklung mit 12 Monaten, anhand der Kontingenzkoeffizienten kann man in dieser Gruppe eine Wertung vornehmen: Die Entwicklung eines Hydrozephalus (0,533) hat die größte Aussagekraft auf die spätere motorische Entwicklung, vor dem motorischen Status mit 3 Monaten (0,451), den intracraniellen Hämorrhagien (0,408), dem Microcephalus (0,371), der Schwangerschaftsdauer (0,369), der periventrikulären Leukomalazie (0,337), dem Geburtsgewicht (0,325) und dem Auftreten cerebraler Krampfanfälle (0,287). Für die neuromotorische Prognose mit Hilfe der FAEPs läßt sich bei den reifen Neugeborenen ein grenzwertig signifikanter Zusammenhang (p=0,05) erkennen, bei den Frühgeborenen unter 35 SSW dagegen kann keine Prognose mit Hilfe der FAEPs gemacht werden. Abschließend wurde anhand von matched pairs die Interpeaklatenzen I-III und I-V verglichen. Dabei wurde jedem Kind aus der Gruppe mit pathologischer motorischer Entwicklung (MOT12-2) ein Partner mit gleicher Schwangerschaftsdauer, gleichem Alter bei FAEP-Ableitung und normaler Entwicklung (MOT12=0) zugeordnet. Hierbei trat zwar wiederum ein minimaler Trend zu kürzeren IPL auf, er erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
Angeborene Fehlbildungen sind in Deutschland die zweithäufigste Ursache der Säuglingssterblichkeit und die häufigste Todesursache im Kindesalter. Dennoch existiert in Deutschland noch kein nationales flächendeckendes System zur Erfassung von Fehlbildungen. Ziel war der Aufbau eines Fehlbildungsregisters für das Bundesland Mecklenburg-Vorpommern. Die Ergebnisse beruhen auf einer 3-jährigen vollständigen Fehlbildungserfassung unter der Regie der Arbeitsgemeinschaft Neonatologie Mecklenburg-Vorpommern e.V. . Vom 01.01.2002-31.12.2004 wurden alle Lebendgeborenen, Totgeborenen, induzierten Aborte und Spontanaborte mit mindestens einer Majorfehlbildung erfasst. Neben angeborenen morphologischen Defekten wurden allgemeine Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Drogen, Medikamente, Konsanguinität)erfasst, aber auch Fehlbildungen in der Familienanamnese sowie Sensitivität pränataler Diagnostikverfahren, wie z.B. Sonografie und biochemische Serummarker. Weiter wurden die Faktoren mütterliches Gewicht, mütterliches und väterliches Alter und ethnische Aspekte dokumentiert. Erstmalig erfolgte eine Klassifikation der Fehlbildungsfälle nach Schwangerschaftsdauer und Geburtsgewicht.
In dieser Studie wurden die Daten von 56 pädiatrischen Patienten mit schwerem Asthma bronchiale retrospektiv untersucht. In der Studiengruppe (n=27) waren zehn im Asthmaanfall verstorbene Kinder (F= fatal) und 17 im Anfall künstlich beatmete und überlebende Kinder (NF= near fatal) im Alter von 1 bis 17 Jahren. Diese beiden Untergruppen wurden miteinander und mit einer Kontrollgruppe (n=29) von schwer asthmakranken Kindern mit längerfristiger systemischer Steroidtherapie, die jedoch niemals im Asthmaanfall beatmet bzw. verstorben sind, verglichen. Es stellte sich die Frage, ob sich die Patienten durch genetisch bedingte und kaum veränderliche Merkmale unterscheiden, die bereits früh den Verlauf der Erkrankung vorhersagen lassen würden. Oder ob es beeinflussbare Faktoren sind, die zu den entscheidenden Unterschieden im Krankheitsverlauf der Patienten führen. Nach unseren Erkenntnissen gibt es keine genetisch festgelegten Phänotypen der asthmatischen Erkrankung. Wir fanden dagegen einige die Gruppen unterscheidende Faktoren, die beeinflussbar sind und zukünftig bei allen Patienten beachtet werden müssen. Glucocorticoidpflichtige Patienten ohne Beatmung unterschieden sich von verstorbenen und überlebenden beatmeten Patienten durch das häufigere Vorkommen von Asthma bronchiale in der Familie, geringeres Alter bei Krankheitsverschlechterung (Krise), früheren Therapiebeginn nach der Diagnostik, vermehrten Einsatz von inhalativen und systemischen Glucocorticosteroiden, Sensibilisierung gegen eine größere Zahl von Allergenen, bessere Compliance und häufigere Behandlung durch Spezialisten. Near-fatal Patienten sind Überlebende eines potentiell tödlichen Asthmaanfalls, die sich von den verstorbenen Kindern durch jüngeres Alter bei Diagnosestellung, einen langsameren Verlauf des akuten Asthmaanfalls und vermehrten Einsatz inhalativer Steroide unterscheiden. Auch die Suche nach Infektionen bei Verschlechterung der Symptome muss in vielen Fällen intensiviert werden.
Populationsbasierte Studie zu Prädispositionsfaktoren und Häufigkeit der Hüftgelenksdysplasie
(2006)
6.1 Zusammenfassung Ziel der prospektiven Dissertation war die Analyse von Korrelationen zwischen sonographischem Hüftbefund zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), familiärer Vorbelastung, Geschlecht und intrauterinem Lagetyp. Im Rahmen der Surveillance of Neonates in Pommerania (SNiP), einer populationsbasierten Studie zu Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren, wurden zwischen Mai 2002 und März 2004 insgesamt 2256 Neugeborene Kinder registriert (2030 termingeborene Kinder und 226 Frühgeborene Kinder). Davon erhielten 1053 Reifgeborene einen Hüftgelenksultraschall zum Zeitpunkt der U2 (4.-6. Lebenstag), sowie seit Oktober 2003 auch Frühgeborene (n=45) im korrigierten Alter von 4-5 Tagen. Die sonographische Einteilung der Befunde erfolgte nach Graf. Bei 4,9% der untersuchten Kinder wurde ein therapiepflichtiger Befund (ab Typ IIc und höher nach Graf) diagnostiziert. Bei 3,2% der Kinder fand sich ein einseitiger, bei 1,7 % ein beidseitiger pathologischer Befund. Die Analyse der Geschlechtsverteilung zeigte ein signifikant gehäuftes Auftreten bei Mädchen (6,5% w / 3,4% m, p <0,023). Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich betroffener Seite und intrauterinen Lagetyp. Analysen zur familiären Belastung wiesen eine nicht-signifikante mütterliche Prädisposition (p<0.083) aus. Signifikanter Risikofaktor für eine therapiepflichtige Hüftgelenksdysplasie ist das weibliche Geschlecht. Daneben findet sich intrafamiliär eine durch die Mutter vermittelte Prädisposition. Der frühzeitige Nachweis einer therapiepflichtigen Hüftdysplasie (zum Zeitpunkt U2) in Kenntnis relevanter Risikofaktoren erbringt möglicherweise einen prognostischen Vorteil für das Behandlungsergebnis. Prospektive Untersuchungen auf Basis größerer Fallzahlen sind erforderlich.
Zusammenhänge zwischen Adipositas und maternalen Erkrankungen in der Schwangerschaft unter Berücksichtigung ausgewählter Einflussgrößen (Körpergewicht, Körperhöhe, Alter, Kinderzahl, Herkunftsland, Tätigkeit, Familienstatus, Vergleich zwischen neuen und alten Bundesländern) der Mütter für den Body-Mass-Index
Das Prostatakarzinom ist in den westlichen Ländern der häufigste Krebs des Mannes und verantwortlich für einen beträchtlichen Teil der von Krebs verursachten Todesfälle. Es ist in fortgeschrittenen Stadien einer Zytostatikatherapie nur schwer zugänglich, neue Therapieansätze sind deshalb notwendig. In dieser Hinsicht ist „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) ein aussichtsreicher Kandidat, da er selektiv toxisch auf Tumorzellen wirkt. Allerdings entfaltet TRAIL allein in vielen Tumorzellen keine ausreichende Wirkung. Die Beeinflussung intrazellulärer Resistenzfaktoren zur Sensibilisierung der Tumorzellen ist hier ein vielversprechender Ansatzpunkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die spezifische Herabregulation der Proteinkinase C(eta); in PC3-Prostatakarzinomzellen durch chimäre Zweitgenerations-Antisense-Oligonukleotide die zytotoxischen Effekte von TRAIL signifikant verstärkt. Nach „Knock-down“ der PKC(eta); zeigt sich ein deutlicher Anstieg der TRAIL-induzierten Apoptose-typischen Veränderungen, wie Caspase 3-Aktivierung und nukleosomale DNA-Fragmentierung. Außerdem kommt es zur Verstärkung der TRAIL-induzierten Störung des mitochondrialen Membranpotentials und einer erhöhten Cytochrom c-Freisetzung, was dafür spricht, dass die PKC(eta); innerhalb des Apoptosesignalweges oberhalb der Mitochondrien wirksam ist. Die PKC(eta); kann in Bezug auf TRAIL somit als ein bedeutender Resistenzfaktor in Prostatakarzinomzellen angesehen werden und ist damit ein vielversprechender Angriffspunkt zur Verstärkung der antineoplastischen Effekte von TRAIL. Im weiteren werden in dieser Arbeit mit Bcl-2 und Bcl-xL zwei bekannte antiapoptotische Proteine mit der Fragestellung untersucht, ob sie als Resistenzfaktoren in der TRAIL-induzierten Apoptose von PC3-Prostatakarzinomzellen eine wichtige Funktion besitzen. Gegen die Erwartungen hat der „Knock-down“ von Bcl-2 jedoch keinerlei Auswirkungen auf den TRAIL-induzierten Zelltod. Anders Bcl-xL: dessen Herabregulation führt zu einer signifikanten Verstärkung der Störung der Mitochondrienfunktion, der Caspase 9- und 3-Aktivitäten und des apoptotischen Zelltodes nach TRAIL-Behandlung. Die beiden Proteine scheinen in Prostatakarzinomzellen also unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den TRAIL-aktivierten Apoptoseweg zu haben, wobei Bcl-xL als vielversprechendes Zielmolekül zur Potenzierung der zytotoxischen Effekte von TRAIL genannt werden kann. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass PKC(eta); und Bcl-xL erfolgversprechende Zielmoleküle zur Verbesserung der Therapie des Prostatakarzinoms, vor allem im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung von TRAIL, darstellen.
Die Neugeborenengelbsucht stellt eine typische Anpassungsstörung der frühen Postnatalperiode dar. Bilirubinbestimmungen zählen daher zu den am häufigsten durchgeführten Untersuchungen in der Neonatologie. Verschiedene Gerätetypen können dafür verwendet werden. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden neun häufig genutzte Geräte unter Routinebedingungen beurteilt. Ziel war es, eine Empfehlung für die Reihenfolge der Nutzung der Gerätetypen für Routine-Messungen zu geben. Mit drei Hautmessgeräten, drei nicht-chemisch photometrisch messenden Geräten ( darunter 2 Blutgas-Analysatoren) sowie drei Standardlaboranalysatoren wurden Parallelmessungen nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. 124 Blutproben von 122 Neugeborenen wurden untersucht. Alle drei Standardlaboranalysatoren korrelierten sehr hoch untereinander, so dass ihr Mittelwert als Referenzwert verwendet wurde. Die Korrelationskoeffizienten für die Hautmessgeräte lagen zwischen 0,961 und 0,966, für die nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte zwischen 0,980 und 0,994. Bland-Altman Graphiken zeigten eine sehr gute Korrelation im Vergleich zum Referenzwert für alle nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte. Die Hautmessgeräte und ein nicht-chemisch photometrisch messendes Gerät unterschätzten besonders die klinisch relevanten hohen Bilirubinkonzentrationen. In der Routineversorgung von Neugeborenen sollte als erste Methode zur Bilirubinbestimmung die Messung des transkutanen Bilirubins gewählt werden. Wenn das Hautmessgerät einen Wert über 200 µmol/l misst und eine Blutgas-Analyse aus anderen Gründen benötigt wird, sollte die Bilirubinbestimmung mit in die Messung eingeschlossen werden. Andernfalls sowie bei Bilirubinwerten der nicht-chemisch photometrisch messenden Geräte über 250 µmol/l sollte eine Messung durch Standardlaboranalysatoren erfolgen.
Ziel: Beurteilung der Hirnreifung bei Frühgeborenen am Termin mittels MRT Bildgebung und Korrelation zu peripartalen pathologischen Einflüssen. Methode: Auswertung von 160 MRTs in Bezug auf Gyrierung/Sulcierung und Myelinisierung anhand des v. d. Knaap Scores und McArdle Scores durch zwei für die Krankengeschichte verblindete Auswerter. Korrelierung zu prospektiv festgelegten systemischen und neurogischen Pathologien sowie zu Einflüssen der neonatologischen Intensivmedizin. Ergebnisse: Die Hirnentwicklung der 37-42 Schwangerschaftswoche ist unabhängig vom Geburtsalter. Langzeitige Beatmungstherapien (Intubation, CPAP) verzögern die Myelinisierung sowie die Reifung des Cortex in bestimmten Hirnregionen. Diskussion:Nicht alleine das Alter bei Geburt sondern auch intensivmedizinische Einflüsse und peripartale Pathologien beeinflussen die Hirnentwicklung Frühgeborener signifikant. Insbesondere respiratorische Probleme haben einen ungünstigen Einfluss auf die Hirnreifung.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Das Problem der Auswahl eines geeigneten Spenders für eine allogene Stammzelltransplantation mittels Testung auf HLA-Kompatibilität ist von enormer Bedeutung, da mit den „Antigen-Eigenschaften“ des Transplantates eine Reihe möglicher, gefürchteter Komplikationen, wie GvHD, Rezidive oder Abstoßungsreaktionen, einhergehen. Daneben wird der Einfluss weiterer Proteine außerhalb der Gene des MHC vermutet. Basierend auf Transplantationsstudien bei Erwachsenen untersuchten wir den IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus, den TGFbeta +861 T/C Polymorphismus im Intron 5 und den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus auf Assoziationen mit möglichen Verläufen von Stammzelltransplantationen bei Kindern. Für die Analysen standen uns DNA Proben und klinische Daten einer deutschlandweiten Spender/Empfängersammlung von AML(n=48) und ALL(n=114) Patienten zur Verfügung. Als Kontrollpopulation dienten die gesunden, unverwandten Spender. Die Genotypverteilung der Polymorphismen wurde mit der Methode der Polymerasekettenreaktion und anschließendem Restriktionsverdau typisiert und die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Chi- Quadrat Testes nach Pearson. Bezüglich des IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus ist der CC Genotyp in beiden Patientenkollektiven signifikant häufiger vertreten als in der Kontrollgruppe. Bei AML Patienten war der CC Genotyp außerdem mit einem Rezidiv und dem Versterben nach Rezidiv assoziiert. Bei ALL Patienten war der CC Genotyp mit einem „Increasing Mixed Chimerism“ (IncreasMC) nach der Transplantation signifikant assoziiert. Bezüglich des TGFbeta +861 T/C Polymorphismus konnte gezeigt werden, dass ALL Patienten, die an einer Infektion verstarben, überzufällig häufig mit dem Genotyp TT transplantiert wurden. Außerdem wurde deutlich, dass AML Patienten mit einem IncreasMC signifikant häufiger mit einem genotypisch ungleichen Spender transplantiert wurden und AML Patienten mit einer Kompletten Remission signifikant häufiger ein genoytpisch identisches Transplantat bekamen. Im Hinblick auf den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus zeigte sich, dass die AML Patienten, die an einer Infektion verstarben, signifikant häufiger heterozygot waren als alle anderen AML Patienten. Die Prüfung der HLA-Kompatibilität ist bei der Spenderauswahl das wesentliche Verfahren. Unsere Daten weisen darauf hin, dass auch andere Genregionen für die Kompatibilität eines Transplantates ausschlaggebend sein können. Bei der Spenderauswahl dürfte daher in Zukunft die Genotypisierung polymorpher Gene auch außerhalb der MHC-Region an Bedeutung gewinnen.
ZIEL: Vergleich der direkt gemessenen Gesamtkörperfettmasse (FM%) mit indirekten Methoden zur Bestimmung des Gesamtkörperfettes (body mass index standard deviation score (BMI-SDS)) und des zentralen Körperfettes (Taille-Höhe-Relation (THR); Taillenumfang (TU)) anhand der Vorhersage Adipositas assoziierter Risikofaktoren (RF) in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit hoher Prävalenz des Metabolischen Syndroms (MetS2/5). METHODEN: FM% (Dual X-ray Absorptiometrie), BMI-SDS, THR, TU und die RF Cholesterol, Triglyzeride, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, systolischer und diastolischer Blutdruck, Blutglukose, Alanin-Amino-Transferase (ALT) sowie Harnsäure wurden bei 117 übergewichtigen und adipösen deutschen Kindern und Jugendlichen bestimmt. ERGEBNISSE: In der Vorhersage eines Clusters aus RF sind FM%, BMI-SDS, THR und TU vergleichbar (Analyse der “area under receiver operating characteristic curves” zur Vorhersage von mindestens 2 von 5 Komponenten des MetS2/5). Durch die Messfunktionen des zentralen Körperfettes (THR, TU) wird mit Ausnahme der ALT ein größerer Anteil der Varianz der einzelnen RF erklärt als durch BMI-SDS oder FM% (einfache lineare Regression). Der TU erklärt für 4 von 9 RF den Hauptteil der Varianz. Er ist somit für die meisten RF ein stärkerer Prädiktor des Gesundheitsrisikos als FM%, BMI-SDS oder THR. Für etwa 1/3 der RF zeigt sich ein Vorteil in der gemeinsamen Verwendung von BMI-SDS und TU zur Abschätzung der Adipositas assoziierten Komorbidität (multiple Regression). Für die untersuchten 11- bis 16 jährige Mädchen und Jungen werden Grenzwerte für die Fettmessfunktionen vorgelegt, die sich an der Komorbidität orientieren. Für den BMI-SDS zeigt die untere und obere Grenze eine gute Übereinstimmung mit den von der International Obesity Task Force definierten Grenzen für Adipositas und extreme Adipositas. ZUSAMMENFASSUNG: Für ein “Screening” nach einem erhöhten Körperfett assoziierten Gesundheitsrisiko hat die direkt gemessene FM% keinen Vorteil gegenüber den anthropometrischen Methoden BMI-SDS, THR oder TU. Obwohl die Messmethoden zur Bestimmung des zentralen Körperfettes - besonders der TU –eine stärkere Vorhersagekraft für die Risikofaktoren als die Messmethoden des Gesamtkörperfettes zeigen, sind die Unterschiede gering und abhängig vom jeweiligen RF. Eine Kombination von BMI-SDS und TU scheint zur Abschätzung des Gesundheitsrisikos besonders geeignet.
Einleitung: Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT – Congenital Anomalies of the Kidney and the Urinary-Tract) sind die Hauptursache chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern. Der Ultraschall bietet eine nicht invasive, strahlenfreie Methode um diese Fehlbildungen frühzeitig zu erkennen und sie anschließend einer adäquaten Therapie zuzuführen, bevor es zu klinischen Symptomen kommt. Ziel dieser populations-basierten Studie war es zu untersuchen, ob ein zusätzliches Ultraschall-screening der Nieren und ableitenden Harnwege im Alter von 3-10 Lebenstagen (U2) die Früherkennung der renalen Fehlbildungen verbessert. Des Weiteren sollte untersucht werden, welche klinische Relevanz diese, erst später erkannten Fehlbildungen haben. Methoden: Die vorliegende, populations-basierte, Studie untersuchte zwei Geburten¬jahrgänge der Region Ost-Vorpommern. 1789 Kinder konnten von März April 2003 bis März 2005 in die Studie eingeschlossen werden. Es wurden neben Informationen bezüglich der der Schwangerschaft, der Geburt, der klinischen Untersuchung des Neugeborenen und der Familien- und Sozialanamnese auch die Ergebnisse des renalen Ultraschall-Screenings erhoben. Alle Neugeborenen mit auffälligen Befunden wurden nachkontrolliert. Die Daten wurden mit denen der Kinder verglichen, die im Screening unauffällig waren, jedoch in den ersten 6 Lebensmonaten klinisch renale Auffälligkeiten zeigten zeigten. Ergebnisse: Bei 66 (3,7%) der 1789 untersuchten Kinder wurde während des Studienzeitraumes (pränatales Screening, postnataler Ultraschall und Erfassung klinischer Symptome während der ersten sechs Lebensmonate) eine CAKUT diagnostiziert. Davon wurden 12 (18,3%) pränatal, 44 (66,7%) postnatal und weitere 10 (15.2%) innerhalb der ersten sechs Lebensmonate erkannt. Die häufigste Nephropathie war die Hydronephrose (83,3%), von diesen 55 Fällen zeigten vier (7,3%) eine bilaterale Hydronephrose, zwei (3,6%) zusätzlich eine Malformation des Ureters und fünf (9,1%) einen vesico-uretero-renalen Reflux. Männliche Neugeborene wiesen häufiger (63,6%) eine renale Fehlbildung auf als weibliche Neugeborene (36,4%) (p<0,025). Innerhalb der Gruppe der Neugeborenen mit CAKUT waren auffällige Befunde des ZNS-Ultraschallscreening häufiger (18,8%) als in der Gruppe der Neugeborenen ohne renale Fehlbildungen (5,4%) (p<0,001). Andere signifikante Unterschiede bezüglich der Fehlbildungen, Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder anderer Geburtsparameter waren nicht feststellbar. Durch die Kombination des prä- und postnatalen Ultraschallscreenings, im Vergleich zum reinen pränatal-Screening, verbesserte sich die Sensitivität von 18,2% auf 84,8% bei nahezu gleich bleibender Spezifität. 31 (47%) der Kinder mit CAKUT erhielten eine weiterführende Diagnostik, Prophylaxe oder Therapie, 64,5% von ihnen wurden erstmalig durch das Ultraschallscreening zur U2 diagnostiziert. Diskussion: Der höchste Anteil an erkannten Fällen von CAKUT zeigte die Kombination aus prä- und postnatalem Ultraschallscreening, da 66% der obstruktiven Uropathien nur postpartal entdeckt wurden. Die Spezifität von 99,6 % und Sensitivität von 84,8% erlaubt die Diagnose einer CAKUT mit einem positiv prädiktiven Wert (PPV) von 88,8 % und den Ausschluss einer solchen Fehlbildung mit einem negativ prädiktiven Wert (NPV) von 99,4 %. Diese Vorhersagewerte sind für die gegebene Screening-Situation adäquat und unterstützen die Hypothese, dass ein flächendeckendes Ultraschallscreening in dieser Kombination ein positives Kosten-Nutzen-Verhältnis ergibt.
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste primäre Knochentumor im Kindes- und Jugendalter nach dem Osteosarkom. Vor der Ära der Chemotherapie überlebten weniger als 10% der Patienten. Heutige Therapieprotokolle favorisieren die primäre Induktionschemotherapie gefolgt von Lokaltherapie (chirurgische und radiotherapeutische Alternativen) und adjuvanter Chemotherapie. Mit diesen neuen Therapieansätzen ist es gelungen, die Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit lokoregionaler Erkrankung auf 55-70% zu erhöhen. Doch nach wie vor haben Patienten mit Fernmetastasen bei Diagnosestellung sowie mit einem Rezidiv der Erkrankung eine mit ca. 15-20 % wesentlich schlechtere Fünfjahresprognose, insbesondere bei disseminiertem Befall von Knochen und/oder Knochenmark. Es besteht also die Notwendigkeit, neue Therapieoptionen zu entwickeln, die sowohl die Überlebensrate der Patienten erhöhen als auch mit einer niedrigen systemischen Toxizität verbunden sind. Diese Arbeit untersuchte das antineoplastische Potential von Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs), einer relativ neuen Klasse von Chemotherapeutika, für die Behandlung von Ewing-Sarkomen. Dazu wurden die Effekte der HDIs Suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA), Natriumbutyrat (NaB) und MS-275 auf die Ewing-Sarkom-Zelllinien SK-ES-1 und WE-68 analysiert. Alle drei Substanzen induzierten effektiv den Zelltod in beiden Zelllinien, wie die Propidiumjod-Aufnahme-Analyse bewies. Jedoch variierten die drei HDIs in ihrer Wirkweise. SAHA und NaB führten zur mitochondrialen Depolarisation und Caspase-3- und -9-Aktivierung. Die zytotoxischen Effekte dieser beider Substanzen, wie Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, DNA-Fragmentation und Zelltod, konnten durch den Einsatz des Pancaspase-Inhibitors z-VAD-fmk signifikant reduziert werden. Im Gegensatz dazu war MS-275 ein wesentlich schwächerer Induktor der Caspase-9- und-3-Aktivität. Ebenso war die durch diese Substanz ausgelöste mitochondriale Membrandepolaristion deutlich geringer. Entsprechend besaß auch der Pancaspase-Inhibitor z-VAD-fmk nur schwache protektive Wirkungen auf den MS-275-induzierten Zelltod. Die zytotoxische Wirkung der HDIs zeigte sich als abhängig von Transkription und de novo Proteinsynthese, gemessen durch Vorbehandlung mit dem Transkriptions-Inhibitor Actinomycin D und dem Proteinsynthese-Inhibitor Cycloheximid. Nach Hemmung der Caspasen durch den Pancaspase-Hemmstoff z-VAD-fmk stellte sich in der Zellzyklus-Analyse ein HDI-vermittelter G2/M-Arrest dar. Der Mechanismus über den HDIs die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus arretieren ist bisher nicht endgültig geklärt. Es wird aber eine erhöhte Expression der CDK-Inhibitoren p21 und p27 damit in Zusammenhang gebracht. In der WE-68-Zelllinie konnte mittels Western-Blot-Analyse eine verstärkte Expression von p21 nach HDI-Behandlung nachgewiesen werden. Darüber hinaus beschäftigte sich diese Arbeit mit der Frage, ob HDIs die zytotoxische Wirkung von konventionellen Zytostatika wie Etoposid und Vincristin oder des Zelltod-induzierenden Zytokins TRAIL zu steigern vermögen. Die Kombination von HDIs mit Zytostatika resultierte in additiver Zytotoxizität. Die kombinierte Gabe von SAHA, NaB oder MS-275 mit TRAIL führte zu additiven Effekten in den als TRAIL-resistent beschriebenen SK-ES-1-Zellen, während in den WE-68-Zellen supraadditive Effekte zu verzeichnen waren. Weiterhin wurde deutlich, dass HDIs die Expression des proapoptotischen TRAIL-Rezeptors-2 nicht erhöhten, sondern vielmehr diese reduzierten. Mit Hilfe der spezifischen Caspase-8-Hemmung und dem Einsatz einer Caspase-8-defizienten Ewing-Sarkom-Zelllinie (CADO-ES-1) konnte gezeigt werden, dass die aktivierte Caspase-8 zwar für die TRAIL-induzierte Apoptose essentiell, aber für den HDI-induzierten apoptotischen Zelltod in Ewing-Sarkom-Zellen nicht notwendig ist. Diese Ergebnisse deuten zusammenfassend darauf hin, dass die HDIs durchaus als eine neue Behandlungsstrategie sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit TRAIL oder Etoposid und Vincristin in Frage kommen könnten.
Histondeacetylaseinhibitoren stellen eine neue Klasse von Substanzen für die Krebsbehandlung dar und besitzen ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Ihre antineoplastische Wirkung wird durch die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histonproteinen hervorgerufen und bewirkt über die Aktivierung von Tumorsupressorgenen und Genen der Zellzyklusregulation präferenziell in malignen Zellen Zellzyklusarrest, terminale Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit der Substanz Vorinostat ist in den USA bereits der erste Histondeacetylaseinhibitor für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, während weitere Substanzen im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden. Die genauen Wirkmechanismen der Histondeacetylaseinhibitoren sind jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es ist insbesondere unklar, welche Bedeutung Caspasen und andere Proteasen in diesem Zusammenhang für den Ablauf des Zelltodes haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Proteasen für den Histondeacetylaseinhibitor-vermittelten Zelltod mit Hilfe spezifischer Inhibitoren analysiert. Die Experimente wurden an den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SK-OV-3, der Mammakarzinomzelllinie MCF-7 und der kindlichen Medulloblastomzellinie DAOY durchgeführt. Dabei zeigte die Inhibition von Calpainen oder Cathepsinen (Cysteinproteasen) keine schützende Wirkung. Jedoch bewirkten Vorbehandlungen mit dem Caspasehemmstoff z-VAD-fmk und mit dem Serinproteasehemmstoff AEBSF protektive Effekte. Zunächst wurden für den Hemmstoff z-VAD-fmk die ausgeprägteren Effekte vermutet, da dieser mit den Caspasen die hauptverantwortlichen Proteasen der Apoptose direkt hemmt. Erstaunlicherweise war in den Experimenten jedoch zu beobachten, dass die Schutzwirkung von AEBSF bereits ab einer Behandlungsdauer von circa 48–72 Stunden stärker ausgeprägt war als diejenige von z-VAD-fmk und dass sie über einen längeren Zeitraum anhielt. Weitere Versuche zum Serinprotease-abhängigen Zelltod zeigten, dass die verantwortliche Serinrotease am mitochondrialen Weg der Apoptose beteiligt ist und im Proteasenetzwerk der Apoptose möglicherweise parallel oder übergeordnet zu den Caspasen agiert. Für die mitochondriale Serinprotease HtrA2/Omi wird eine wichtige Rolle beim Caspase-unabhängigen Zelltod diskutiert. Um eine mögliche Beteiligung nachzuweisen wurde diese Protease durch den Hemmstoff UCF-101 inhibiert. Dies führte jedoch zu keinen protektiven Effekten. Mit den spezifischen Hemmstoffen TPCK und TLCK wurden ebenso trypsinähnliche beziehungsweise chymotrypsinartige Serinproteasen gezielt gehemmt, ohne jedoch protektive Effekte hervorzurufen, so dass die Serinprotease, auf der die Effekte beruhen, zwar durch AEBSF gehemmt wurde, jedoch durch den Einsatz weiterer Inhibitoren nicht näher spezifiziert werden konnte. Für den Zelluntergang bei der Behandlung mit Histondeacetylaseinhibitoren und unter Proteasehemmung sind auch alternative apoptotische Mechanismen und Arten des Zelltodes beschrieben. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung sowohl bei der Behandlung mit Vorinostat als auch unter Vorbehandlung mit den Proteasehemmstoffen z-VAD-fmk und AEBSF zeigte sich, dass der Zelltod morphologisch den Kriterien der Apoptose entsprach und kein nekrotischer Zelltod auftrat. Über die Untersuchung des serinproteaseabhängen Zelltodes bei der Behandlung mit Vorinostat hinaus, wurden weitere Histondeacetylaseinhibitoren und Zytostatika auf protektive Effekte einer Vorbehandlung mit AEBSF analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Serinproteaseabhängigkeit durchaus wirkstoffabhängig ist. So konnte für Vorinostat und Trichostatin A aus der Gruppe der Hydroxamsäuren der Histondeacetylaseinhibitoren eine Serinproteaseabhängigkeit nachgeweisen werden. Ebenso war dies der Fall bei den Zytostatika Cisplatin (Platinderivat) und Etoposid (Podophyllotoxin). Hingegen kam es bei der Behandlung mit den Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 (Benzamid) und Natriumbutyrat (kurzkettige Fettsäure) sowie mit Paclitaxel (Taxan) zu keiner Protektion und Reduktion des Zelltods durch die Vorbehandlung mit AEBSF. Besonders interessant ist es, dass es innerhalb der Histondeacetylaseinhibitoren große Unterschiede hinsichtlich der Serinproteaseabhängigkeit gibt. Offensichtlich existieren mechanistisch deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen, welche diese Unterschiede bedingen. Andererseits spricht die Tatsache, dass diese Effekte stoffklassenübergreifend auch bei der Verwendung von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen beobachtet werden können dafür, dass Serinproteasen in der Tat eine wichtige Rolle im Proteasenetzwerk der Apoptose spielen und somit für das Verständnis der Wirkweise zytotoxischer Behandlungen von großem Interesse sind.
In der neonatologischen Intensivstation des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin in Greifswald war nach Einführen des Muttermilchsupplements FMS (Milupa®) für frühgeborene Kinder ein vermehrtes Auftreten metabolischer Azidosen aufgefallen. Dieser Eindruck sollte durch eine klinische Studie verifiziert oder falsifiziert werden. Durch die vorliegende prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie konnte die Hypothese, dass das Muttermilchsupplement FMS für eine signifikant erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen verantwortlich ist, verifiziert werden. Daraufhin wurde nach möglichen Erklärungen für diese metabolischen Azidosen gesucht. Die wahrscheinliche Ursache wurde in einer Imbalanz der Elektrolytzusammensetzung des Muttermilchsupplements gesehen. Um diese Ursächlichkeit zu beweisen und die erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen zu beseitigen, wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Milupa eine neue Rezeptur für das Muttermilchsupplement FMS entwickelt. Eine Folgestudie (nicht mehr Gegenstand dieser Dissertation) mit der neuen Rezeptur des Muttermilchsupplements FMS (FMS*) hatte zum Ergebnis, dass die Inzidenzen von metabolischen Azidosen unter Muttermilchsupplementierung mit FM 85 und FMS* keinen signifikanten Unterschied mehr aufwiesen. Den gewonnenen Ergebnissen unserer Studien zum Trotz werden noch viele Forschungsergebnisse notwendig sein, um die Ursachen für metabolische Azidosen von frühgeborenen Kindern unter der Supplementierung mit Fortifiern gänzlich zu erklären.
Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.
TNF-alpha und TRAIL representieren interessante Kandidaten für die Behandlung von malignen Tumoren. Verschiedene Krebszellen weisen eine Resistenz gegenüber dem zytotoxischen Effekt von TRAIL und TNF-alpha auf, so dass eine alleinige Tumorbehandlung mit TRAIL und TNF-alpha unzureichend sein kann. In unserer Arbeit erforschten wir die Apoptoseinduktion in der Lungenkarzinomzelllinie A549 nach TRAIL und TNF-alpha-Applikation in Kombination mit der Inhibition der antiapoptotischen Proteine Bcl-xl und PKC-eta. Die Transfektion der A549-Zellen mit chimeren Antisense-ODN ergab eine zeit- und dosisabhängige Suppression von Bcl-xl und PKC-eta, wie sich in der RT-PCR und Western-Blot-Analyse zeigte. Die Suppression von Bcl-xl und PKC-eta führte zu einer verstärkten zytotoxischen Wirkung des TRAIL in Caspase-Aktivitätstests und in der Zellzyklusanalyse. Eine Apoptoseinduktion nach Gabe von TNF-alpha konnten wir in der Zelllinie A549 jedoch nicht erkennen. Unsere Schlussfolgerung ist, das Bcl-xl und die PKC-eta als wesentliche Resistenzfaktoren gegenüber TRAIL agieren und verwertbare Ziele darstellen, um die zytotoxischen Effekte von Apoptose-induzierenden Substanzen wie zum Beispiel TRAIL zu verstärken.
Studien mit bildgebenden Verfahren zeigen bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Erwachsenen unterschiedliche Aktivierungen in präfrontalen, limbischen und paralimbischen Regionen, sowie in den Basalganglien. Es gibt jedoch bislang keine entsprechenden Daten für adipöse und normalgewichtige Kinder und Jugendliche. Ziel dieser Studie war es, Unterschiede in den durch Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt aktivierten Hirnregionen von adipösen und normalgewichtigen Kindern herauszufinden. Hierfür wurden 22 adipöse und 22 normalgewichtige Kinder (Durchschnittsalter: 13,5 Jahre) mit der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Während die Kinder Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt, emotional positive und emotional neutrale Bilder sahen, wurden die Hirnaktivität und die Herzrate gemessen. Zusätzlich wurden psychologische Daten erhoben. Adipöse Kinder wiesen bei Betrachtung der Bilder mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf als die normalgewichtigen Kinder. Je stärker diese DLPFC-Aktivierung war, umso niedriger war das Selbstwertgefühl der Kinder. Im Gegensatz dazu wiesen normalgewichtige Kinder bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung des Nucleus caudatus und des Hippocampus auf. Bei allen Stimuli zeigten sie eine stärkere Aktivierung des anterioren Cingulums (ACC) und des Thalamus als die adipösen Kinder. Adipöse Kinder zeigten bei den Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine verminderte Herzratendezeleration und somit eine abgeschwächte autonome Orientierungsreaktion. Die Intensität der autonomen Orientierungsreaktion korrelierte positiv mit der Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (OFC). Aus unseren Ergebnissen lässt sich folgern, dass adipöse Kinder auf visuelle Nahrungsreize mit verstärkten präfrontalen inhibitorischen Kontroll-mechanismen reagieren. Hierdurch werden die Regulation der Nahrungsaufnahme und das Essverhalten gestört, was zur Entstehung der Adipositas beitragen könnte.