Refine
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2) (remove)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
- prorenin (2) (remove)
Institute
Erhöhte Plasma-Prorenin- und Plasma-Aldosteron-Konzentrationen werden mit der Entwicklung kardialer Endorganschäden in Verbindung gebracht. Beim transgenen Cyp1a1ren-2 Tiermodell sind durch Variation des auf enteralem Wege verabreichten Prorenin-Transgen-Induktors Indol-3-Carbinol (I3C) die Prorenin-Sekretion und in der Folge die Aldosteron-Sekretion sowie die Höhe des Blutdrucks titrierbar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob die Hypertonie bei Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten (TGR) mit einer kardialen Fibrose bzw. Inflammation einhergeht. TGR und transgen-freie Fischer-F344-Ratten (F344) erhielten für zwei bzw. zwölf Wochen I3C (0,167 bzw. 0,125 %). Die Plasma-Prorenin-, -Renin-, und -Aldosteron-Konzentrationen wurden bestimmt. Im linken Ventrikel wurde mittels real-time RT-PCR der mRNA-Gehalt kardialer Marker für Hypertrophie und Fibrose (Transforming growth factor-ß1 [TGF-ß1], Endothelin-1 [ET1], Kollagen Typ 3 [Col3]), oxidativen Stress (funktionelle Untereinheit der Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat-Oxidase [gp91phox]), und Inflammation (Interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 [ICAM1]) bestimmt. Außerdem wurde das Ventrikelgewebe histologisch untersucht. I3C-Gabe führte bei TGR zu einer moderaten kardialen Hypertrophie ohne histologische Anzeichen einer Fibrose oder Inflammation. Zweiwöchige I3C-Gabe führte bei TGR zu einem Anstieg der Plasma-Prorenin- (70-fach), und -Aldosteron- Konzentration (4,6-fach) sowie des kardialen mRNA-Gehaltes von Col3 und gp91phox. Bei zwölfwöchiger I3C-Gabe war die Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR sogar ca. 260-fach und die Plasma-Aldosteron-Konzentration ca. 4-fach gegenüber dem Ausgangswert erhöht. Beide Parameter blieben bis zum Ende der zwölfwöchigen Behandlung erhöht. Die Plasma- Renin-Konzentration war hingegen nach vier Wochen I3C auf ca. 25% des Ausgangwertes erniedrigt und blieb bis Versuchsende auf diesem Niveau. Der kardiale mRNA-Gehalt von TGF-ß1, ET1, gp91phox und ICAM1 war nach zwölfwöchiger I3C-Gabe bei TGR erhöht, während zwölfwöchige I3C-Gabe bei F344 zu einer Abnahme des kardialen mRNA-Gehaltes von ET1 und gp91phox führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Hyperaldosteronsimus und eine bis zu 260- fach erhöhte Plasma-Prorenin-Konzentration bei TGR in einem Modell der chronischen, nicht-malignen arteriellen Hypertonie keine fibrotischen und inflammatorischen Veränderungen am linken Ventrikel erzeugen.
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C führt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhängigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was über den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhängig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lässt und ob die Vaskulitisschäden teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich häufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen Blutgefäße der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung führen kann.