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Die vorliegende Studie untersucht den Einfluss der Alexithymie und Emotionalen Intelligenz auf das Ergebnis einer stationären psychoanalytisch orientierten Psychotherapie in Deutschland. Weiterhin werden Aussagen über die Entwicklung von Alexithymie und Emotionaler Intelligenz im Laufe des zwölfwöchigen Krankenhausaufenthaltes getroffen. 348 stationäre Patienten wurden mit den deutschen Versionen der Toronto Alexithymie Skala (TAS-20), der Symptom Checkliste (SCL-90-R) und dem Mayer- Salovey- Caruso Emotional Intelligence Test (MSCEIT 2,0) zu zwei verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung untersucht (Aufnahme- und Entlassungszeitpunkt). Die Patienten wurden mit psychoanalytische orientierte Einzel- und Gruppentherapie behandelt. Im Gegensatz zu der hypothetischen Annahme hatte die Schwere der Alexithymie und der Grad der emotionalen Intelligenz hat keinen Einfluss auf die Veränderung der psychischen Gesamtbelastung als positiven Indikator für den Therapieerfolg. Im Verlauf der Behandlung war sowohl eine signifikante Verbesserung der GSI Werte der SCL-90-R und zu einer signifikanten Verringerung der Alexithymie Werte zu beobachten. Im Gegensatz dazu zeigte der Gesamtwert der Emotionalen Intelligenz keine signifikante Veränderung. Die einzelnen Untertests der Emotionalen Intelligenz zeigten unterschiedliche und zum Teil unerwartete Ergebnisse. Diese lassen die Vermutung zu, dass es Unterschiede innerhalb der Patientengruppe gibt, die entweder zur Verbessern oder Verschlechterung emotional intelligenter Fähigkeiten im Behandlungsverlauf führen. Dies könnte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Die in der Literatur bereits beschriebene negative Korrelation zwischen Emotionaler Intelligenz und Alexithymie konnte durch die Arbeit bestätigt werden.
Die Dissertation untersucht den gesellschaftlich geführten Diskurs über die Integration der Russischsprachigen mit einer Diskursanalyse der estnischsprachigen Tageszeitung Postimees für den Zeitraum von 1995 bis 1999, um so die Rolle der aufnehmenden Gesellschaft im Handlungsfeld Integration näher zu beleuchten. Ziel der Arbeit ist es, die im Diskurs sedimentierten von der estnischen Gesellschaft geteilten Wissensbestände zur Integration herauszuarbeiten und zu beschreiben. Die linguistische Diskursanalyse orientiert sich dabei zum einem an dem Diskurslinguistischen Mehrebenen-Analysemodell (DIMEAN) und zum anderen an den Studien zum deutschen Migrationsdiskurs der Düsseldorfer Schule.
Ein wichtiger Aspekt der Pankreatitisforschung ist neben der Aufklärung der Pathophysiologie das Erkennen von Prognosefaktoren, die eine Aussage über den Verlauf einer Pankreatitis zu einem möglichst frühen Zeitpunkt nach Beginn der Erkrankung ermöglichen. Dies ist insbesondere wichtig um solche Patienten zu identifizieren, die später einen schweren Krankheitsverlauf haben, Komplikationen entwickeln und daher möglichst frühzeitig einer intensiven Überwachung und Therapie zugeführt werden müssen. Eine frühe verlässliche Prognose würde es ermöglichen vorhandene Ressourcen möglichst nur dort einzusetzen, wo sie gebraucht werden. Das Auftreten von Morbus Crohn ist mit Mutationen des NOD2 Gens assoziiert. NOD2 ist ein intrazellulärer Rezeptor zur Erkennung von krankheitsassoziierten bakteriellen Strukturen. NOD2 vermittelt die Induktion von α-Defensinen, antimikrobiellen Peptiden der Darmschleimhaut und ist somit mitverantwortlich für die Aufrechterhaltung der Darmbarriere. Da die bakterielle Translokation auch im Rahmen einer akuten Pankreatitis eine lebensbedrohliche Komplikation darstellen kann wurde in der vorliegenden Studie untersucht, ob Mutationen des NOD2 Gens (R702W, G908R, 3020InsC) in Zusammenhang mit dem Verlauf der akuten Pankreatitis stehen. Dazu wurde die DNA von 192 Patienten mit leichtem oder schwerem Verlauf einer akuten Pankreatitis und 120 gesunden Kontrollprobanden, von den Universitätsstandorten Greifswald und Magdeburg analysiert. Das Auftreten der drei NOD2-Mutationen wurde mit Taqman-Analyse und anschließender genomischer Sequenzierung untersucht. Bei der statistischen Auswertung der Ergebnisse der Patienten aus Greifswald konnte erstmals ein Zusammenhanges zwischen dem Verlauf der schweren akuten Pankreatitis und der R708W Mutation des NOD2 Gens belegt werden. Für die Kohorte der Patienten aus Magdeburg war die Assoziation der NOD2-Mutationen jedoch nicht signifikant, so dass insgesamt eine eindeutige Aussage bezüglich der Fragestellung nicht abschließend getroffen werden konnte. Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass NOD2-Mutationen als Risikofaktor bei einem schweren Pankreatitisverlauf für deren letalen Ausgang anzusehen sind. Um die Rolle der NOD2-Mutationen endgültig zu klären sollten jedoch weitere Studien mit größeren Patientenzahlen durchgeführt werden.
In dieser Arbeit werden Wege beschrieben, wie Messfehler bei der Probenahme vermieden werden können, die bisher eine quantitative Bewertung von Schimmelschäden behindert haben. Die kultivierbaren Schimmelpilze dienen hierbei als Leitparameter, um die Exposition zu messen. Die 63-µm-Hausstaubmethode Methoden: Wir haben uns zunächst dem eine Woche alten Hausstaub zugewandt, der mit der herkömmlichen indirekten Kultivierung differenziert und nach Leitgattungen (Aspergillus + Eurotium; Penicillium) in Abhängigkeit von der Gesamtzahl (Gesamtkoloniezahl) bewertet wurde. Zur Eliminierung der zusätzlichen Fehlerstreuung durch die unterschiedliche Verdünnung mit Sand wurde die herkömmliche Hausstaubmethode durch Siebung des Hausstaubs auf 63 µm ergänzt. Im Rahmen einer Studie in 80 unbelasteten Wohnzimmern im Sommer und Winter gelangten 157 Hausstaubproben zur Untersuchung, ergänzt durch weitere 20 Proben aus Räumen mit Schimmelschäden. Ergebnisse: Für die von uns entwickelte Hausstaubmethode lag die Spezifität der Hintergrundwerte bei 98,7 % (1,3 % falsch positive Befunde) und die Sensitivität für Schimmelschäden bei 100% (0 % falsch negativ, n=20) (Anhang 1). Diskussion: Unter Beachtung der Fehler und Grenzen der 63-µm-Hausstaubmethode (Anhang 2) scheint damit eine Messmethode gegeben, die zumindest Schimmelschäden richtig widerspiegelt. Das Langzeitsedimentationsverfahren Methoden: Anschließend haben wir das Sedimentationsverfahren mit dem Ziel modifiziert, Langzeitmessungen zu realisieren, indem die Schimmelpilze nicht direkt über maximal 4 h auf dem Nährboden gesammelt wurden, sondern auf trockenen sterilen Flächen (z.B. Petrischale) oder sterilen Gelatinefiltern. Die Überführung auf den Nährboden erfolgt beim Langzeitverfahren z.B. nach einer Woche (direkte Kultivierung) oder nach spätestens einem Monat (indirekte Kultivierung). Ergebnisse: Die Standardabweichung der Gesamtzahl für 30 Gelatinefilter lag bei 17 %. Im Verlauf eines Monats war auf Gelatinefiltern im Rahmen der Fehlerstreuung kein Verlust von Schimmelpilzsporen nachweisbar. Messungen mit direkter und indirekter Kultivierung auf Gelatinefiltern waren im Rahmen der Fehlerstreuung gleich. Die Messung des Jahresgangs zeigt quantitativ plausible Ergebnisse bei Messungen in einem Testraum, die von den parallel in der Außenluft durchgeführten Messungen und vom Wettereinfluss abhingen. Bei umfangreichen Untersuchungen wegen eines Wasserschadens in der Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Greifswald konnte der Schimmelschaden räumlich eingegrenzt und die Einhaltung der Reinraumklasse A in den anderen Räumen bestätigt werden. Diskussion: Das Verfahren konnte erfolgreich für den Praxiseinsatz validiert werden. Es bietet sich zukünftig z. B. für epidemiologische Studien in Gemeinschaftseinrichtungen, für Immissionsmessungen in der Umgebung von Biostoffemittenten oder für Kontrollmessungen in Reinräumen an. Schimmelpilzmessungen in der Raumluft Methoden: Zum Vergleich von Kurzzeit- und Langzeitmessungen in der Raumluft mit und ohne Aufwirbelung wurden Beispielmessungen gemäß der vorliegenden Normung in einer Stadtkirche und einem Gymnastikraum mit Schimmelschaden und einer Dreifelder-Sporthalle ohne Schimmelschaden durchgeführt. Ergebnisse: Im Gegensatz zu den Messungen mit Aufwirbelung konnten mit den üblichen Kurzzeitmessungen ohne zusätzliche Aufwirbelung die augenscheinlichen Schimmelpilzbelastungen nicht nachgewiesen werden (falsch negative Befunde). Bei Messungen mit natürlicher Staubaufwirbelung unter Nutzungsbedingungen in einer Stadtkirche streuten die Kurzzeitmessungen deutlich stärker als die Langzeitmessungen. Diskussion: Die möglichst standardisierte Staubaufwirbelung ist für quantitative Schimmelpilzmessungen in der Raumluft unabdingbar. Für Expositionsmessungen in der Raumluft mit Pumpen werden Langzeitmessungen unter Nutzungsbedingungen mit ausreichender natürlicher Aufwirbelung empfohlen. Reine Expositionsmessungen haben ihre Berechtigung bei epidemiologischen Studien. Mit der UFOPLAN-Studie zu den Hintergrundbelastungen durch Schimmelpilze liegen bereits Referenzwerte mit Staubaufwirbelung vor. Als Bewertungsgrundlage für Messungen mit Aufwirbelung können die 95. Perzentile der Leitgattungen Aspergillus (210 KbE/m³) und Penicillium (300 KbE/m³) dienen. Fazit: Abschließend erscheint es unter Umgehung wesentlicher Fehlerquellen möglich, quantitativ bewertbare Referenzwerte für kultivierbare Schimmelpilze im Hausstaub, im Sedimentationsstaub (z.B. für Reinräume) und in der Luft abzuleiten. Wesentliche vermeidbare Fehlerquellen sind, unabhängig davon ob chemische oder biologische Agenzien im Staub untersucht werden, die fehlende Mittelung über längere Zeiträume, die fehlende Aufwirbelung bei Luftmessungen, die Nichtbeachtung des Hausstaubalters sowie die fehlende Siebung des Hausstaubs auf 63 µm. Ein Referenzwertvorschlag für den Hausstaub liegt mit dieser Arbeit vor (Anhang 1).
Lungenkrebs ist mit rund 40.000 Todesfällen pro Jahr die häufigste Krebstodesursache in Deutschland. Daher ist es nötig neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die gezielt am Tumor angreifen und möglichst geringe Nebenwirkungsraten aufweisen. Dazu eignet sich möglicherweise das inhalative magnetische Drug Targeting, bei dem superparamagnetische Aerosoltröpfchen als Drug Carrier dienen, welche nach der Inhalation mittels eines extern angelegten Gradientenfeldes gezielt am Wirkungsort angereichert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es möglich ist superparamagnetische Aerosole mit Hilfe von Magnetfeldgradienten von ihrer Flugbahn abzulenken, um sie an einer definierten Abscheidefläche vor dem Magneten abzuscheiden. Dabei wurden einige Parameter, wie die Kerngröße der magnetischen Nanopartikel, der Tröpfchendurchmesser, die Gradientenfeldstärke, die Ferrofluidkonzentration und die Strömungsgeschwindigkeit der Luft variiert, um deren Einfluss auf die Abscheidung zu beobachten. Die Grundlage dieses magnetischen Aerosols bildet ein Ferrofluid, welches mittels Ammoniak aus Eisen(II)- und Eisen(III)-chlorid-Lösung gefällte Magnetit-Nanopartikel enthält, die durch eine Citrathülle vor Agglomeration und Sedimentation geschützt werden. Nach dem Vernebeln mit zwei Geräten, die auf unterschiedlichen Verneblungsprinzipien beruhen, sind die magnetischen Nanopartikel im Aerosoltröpfchen eingeschlossen. Die mittels Laserdiffraktometrie bestimmten mittleren Massendurchmesser betragen dabei zwischen 2,5 µm mit dem Pari Boy und 5 µm mit dem eFlow. Diese sollten durch Zusatz von Substanzen, die die Oberflächenspannung senken (Cremophor RH 40 und Ethanol), die Viskosität erhöhen (Glycerol, Cremophor RH 40 und Ethanol) oder den Dampfdruck erhöhen (Ethanol) gesenkt werden. Deutliche Effekte zeigen sich insbesondere bei Zugabe von 20 % Cremophor RH 40 und 40 % Ethanol zum Ferrofluid. Dadurch konnten die Durchmesser auf jeweils 2 µm beim Pari Boy und circa 3,4 und 3,9 µm beim eFlow reduziert werden. Die prozentuale Abscheidung des Ferrofluids wurde in verschiedenen Magnetfeldgeometrien unterschiedlicher Gradientenfeldstärke untersucht. Die Variation der Tröpfchengröße des superparamagnetischen Aerosols führt zu unterschiedlichen Ausmaßen der Ferrofluidabscheidung. Tatsächlich ist die Abscheidung des Ferrofluides nach dem Vernebeln mit dem eFlow, dessen Tröpfchendurchmesser etwa doppelt so groß wie der des Pari Boy ist, wesentlich höher. Während mit dem Pari Boy vom 1 molaren Ferrofluid im Gradientenfeld zweier gleichpoliger Stabmagnete (r x l = 15 x 25 mm) mit einer Remanenz von 1450 mT nur circa 30 % des Aerosols impaktiert werden kann, sind es mit dem eFlow unter gleichen Versuchsbedingungen etwa 80 %. Das liegt einerseits an der größeren Magnetitmasse im Tröpfchen und andererseits an der geringeren Aerosolgeschwindigkeit. Je stärker das verwendete Gradientenfeld war, desto mehr Ferrofluid konnte impaktiert werden. Desweiteren wurde die Abscheidung verschieden konzentrierter Ferrofluide (0,5; 1, 2 und 6 M) untersucht. Diese war umso größer, je konzentrierter das Ferrofluid war. Unterschiedliche Strömungsgeschwindigkeiten konnten durch Verwendung einer Vakuumpumpe untersucht werden. Es wurden zwei sehr kleine Strömungsgeschwindigkeiten (0,03 und 0,1 m/s) eingestellt, um möglichst nahe an die realen Strömungsgeschwindigkeiten in den terminalen Bronchien zu kommen. Dabei zeigte sich, dass die prozentuale Ferrofluidabscheidung bei langsamen Strömungsgeschwindigkeiten besonders hoch ist. Allerdings weisen die in dieser Arbeit verwendeten Magnete in größerer Entfernung nur noch sehr schwache Gradienten auf und sind daher für eine Anwendung an der menschlichen Lunge nicht geeignet. Die Einführung eines Modellimplantats in die Versuchsröhre sollte die Abscheidung des Ferrofluides erhöhen. Die erzielte Erhöhung der Ferrofluidabscheidung ist allerdings unbefriedigend. Die Simulation mit Mathematica® hat ergeben, dass die experimentelle Ferrofluidabscheidung geringer ist als die theoretische Abscheidung. Beim Pari Boy und 0,1 m/s unterscheiden sie sich um maximal 10 %. Beim eFlow beträgt die Differenz bis zu 8 %. Die Abweichungen zur Simulation werden durch Sedimentation des Ferrofluides verursacht. Diese ist stärker ausgeprägt als in der Berechnung, da sich die Luft beim Vernebeln durch Verdunsten von Wasser und Ausdehnung der Luft aufgrund des Joule-Thomson-Effektes abkühlt. Die kalte Luft bewegt sich nach unten und reißt das Ferrofluid mit herab. Es konnte gezeigt werden, dass sich superparamagnetische Aerosole mit Hilfe von magnetischen Gradientenfeldern gezielt in definierten Bereichen abscheiden lassen. Das Ausmaß der Abscheidung lässt sich durch Erhöhung des Gradienten und des magnetischen Momentes steigern. Mit größeren Permanentmagneten oder starken Elektromagneten ist auch ein pulmonales Drug Targeting an der humanen Lunge denkbar.
Ziel: Diese Studie untersuchte mit CT-Perfusion (CTP), wie sich nach laserinduzierter Thermotherapie (LITT) von pulmonalen Metastasen die lokale Durchblutung im Ablationsbereich ändert. Methoden: Es wurden 22 gesicherte pulmonale Metastasen bei zwölf Patienten vor (U1), am ersten Tag nach (U2) und vier bis sechs Wochen nach der LITT (U3) mit CTP untersucht. Es wurden für jede Perfusion die Perfusionsparameter (PP) Blutfluss (BF), Blutvolumen (BV), mittlere Transitzeit (MTT), und Permeabilitäts-Oberflächenprodukt (PS) berechnet und die Ergebnisse vor und nach LITT miteinander verglichen. Der Therapieerfolg (die technische Effektivität) wurde durch eine Verlaufskontrolle nach zwölf Monaten mit Hilfe der „response evaluation criteria in solid tumors“ (RECIST) ermittelt. Als technisch effektiv galt die LITT bei partieller Remission oder stabiler Erkrankung. Der technische Erfolg der LITT wurde als komplette Ablation definiert. Ergebnisse: Beim Vergleich der U2- mit den U1-Werten konnte ein signifikanter Rückgang der PP Blutfluss (p < 0,001), Blutvolumen (p < 0,001) und Permeabilitäts-Oberflächenprodukt (p = 0,001) beobachtet werden. Es waren keine weiteren signifikanten Änderungen eruierbar. Die Verlaufskontrolle nach RECIST zeigte für elf Metastasen eine partielle Remission (PR), für neun eine stabile Erkrankung (SD) und für zwei eine Progression (PD). 19/22 Ablationsbereiche mit SD oder PR zeigten eine Reduktion von mindestens zwei PP nach LITT. Bei 21/22 Metastasen konnte eine Korrelation zwischen der Änderung der PP BF, BV und PS bei der U2 im Vergleich zur U1 und den Therapieergebnissen nach RECIST ermittelt werden. Es zeigte sich jeweils eine Korrelation zwischen PR und drei reduzierten PP in acht Fällen, zwischen PR und zwei gefallenen PP in zwei Fällen, zwischen SD und drei reduzierten PP in sieben Fällen sowie zwischen SD und zwei gesunkenen PP in zwei Fällen. Im Gegenteil dazu ergab sich für die PD in je einem Ablationsbereich ein Anstieg von drei PP und ein Anstieg von zwei PP. Schlussfolgerung: Es könnte eine Korrelation zwischen postinterventionellen Therapieergebnissen nach RECIST und der Änderung der CT-Perfusionsparameter im Ablationsbereich (U2 im Vergleich zu U1) geben. Die CT-Perfusion hat das Potenzial, frühzeitige vaskuläre Veränderungen im Ablationsbereich nach einer Lungenmetastasen-LITT sensitiv zu erfassen und die technische Effektivität der Intervention durch Beurteilung des technischen Erfolgs direkt nach der Therapie vorherzusagen.
Neuaufgetretene, erstmalig diagnostizierte normo-/mikrozyäre Anämien - führen im Routinebetrieb oft nicht zu zielführenden Laboranforderungen. - geben im Routinebetrieb nur selten Anlass zur Retikulozytenzählung. - werden in einem hohen Prozentsatz von einer Akuten-Phase-Reaktion begleitet, die bei der Verwendung des Ferritins als Standardverfahren oft keine Aussage über den Eisenstatus erlaubt. - können bei Einsatz der neueren Verfahren sTfR, Ferritinindex und Thomas-Plot in einer großen Mehrzahl der Fälle sicher diagnostiziert werden
Zusammenfassung Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist das wichtigste nicht-lysosomale proteolytische System für den Abbau intrazellulärer Proteine. Die Inhibition des UPS kann dosisabhängig den apoptotischen Zelltod oder die Induktion einer protektiven Stressantwort auslösen. In der therapeutischen Anwendung der Proteasominhibition sind neben der Wirksamkeit auch exakte Kenntnisse der Wirkungsweise essentiell, um die primären Effekte durch die Proteasominhibition besser zu erfassen und die initialen Effekte der Vermittlung dieser zellulären Reaktion besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurden Methoden der Proteom- und Transkriptomebene kombiniert, um komplexe zelluläre Veränderungen von Endothelzellen nach Proteasomhemmung zu charakterisieren. Weiterhin wurde mittels Immunpräzipitation Ubiquitin-bindender Proteine untersucht, welche Substrate des Proteasoms nach Proteasomhemmung in Endothelzellen stabilisiert werden. Primäre humane Endothelzellen (Huvec) wurden als Modell gewählt und mit niedrigen bzw. hohen Dosierungen des Proteasominhibitors MG132 behandelt. Das Expressionsprofil wurde in einer Zeitkinetik innerhalb der ersten 6h mittels Affymetrix Chipanalysen bestimmt. Die differentielle Proteinexpression nach zwei Stunden Proteasomhemmung wurde im Gesamtzelllysat durch 2D Gelelektrophorese und anschließende Silberfärbung visualisiert. Dabei konnten mehr als 20 regulierte Proteine identifiziert werden, welche zuvor nicht direkt im Zusammenhang mit der Vermittlung einer protektiven Stressantwort nach niedrig dosierter Proteasomhemmung bekannt waren. Durch Korrelation mit den parallel durchgeführten Expressionsarrays konnte die Regulation dieser Proteine als unabhängig von der Transkription erfasst werden. Die funktionelle Annotation der Daten zeigte dabei eine Anreicherung von Proteinen der zellulären Stressantwort, der intrazellulären Signaltransduktion und des oxidativen Stresses. Diese waren differentiell reguliert nach niedrig bzw. hoch dosierter Proteasominhibition. Während die niedrig dosierte Proteasominhibition ein protektives Genmuster zeigte, induzierten hohe Dosen den apoptotischen Zelltod. Auch konnte, in Abhängigkeit vom Grad der Proteasominhibition, ein deutlicher Anstieg der freien Radikale innerhalb der Zellen nachgewiesen werden, was auf die Vermittlung der Apoptose durch freie Radikale hinweist. Mit DJ-1, Peroxiredoxin-1 und -6 wurden mehrere Sensorproteine für oxidativen Stress identifiziert. Um, neben der Proteom- und Transkriptomanalyse, auch gezielt Substrate der Proteasominhibition zu identifizieren und als mögliche Mediatoren der protektiven Stressantwort zu identifizieren, wurden Gesamtzelllysate mittels Ubiquitin-Immunpräzipitation getrennt und Ubiquitin-bindende Proteine per Massenspektrometrie identifiziert. Dabei konnte ein Set von 22 Proteinen identifiziert werden, welche spezifisch nach 2h an der Ubiquitin-spezifischen Matrix gebunden wurden. In diesem Set finden sich vor allem RNA bindende Proteine, Bestandteile des UPS und ribosomale Proteine. Um gezielt transkriptionelle Mediatoren der protektiven Stressantwort nach partieller Proteasominhibition zu identifizieren, wurde eine Subproteom-Analyse mit nukleären Extrakten von Huvec durchgeführt. Nach Visualisierung mittels DIGE-Labeling und quantitativer Auswertung konnten 361 regulierte Spots nach 2 stündiger Proteasominhibition erfasst werden. Von diesen Spots konnten 319 per MALDI-MS identifiziert werden und 152 verschiedenen Proteinen zugeordnet werden. Die funktionelle Auswertung ergab eine deutliche Überrepräsentation von RNA-bindenden und Splicing-relevanten Proteinen. Auch konnte für HnRNP A1, einem RNA-bindenden Protein, eine funktionelle Methylierung sowie eine Veränderung der subzellulären Lokalisierung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten auf die Regulation des zellulären Splicings hin. In parallel dazu angefertigten Exon-sensitiven Affymetrix Arrays wurden über 600 Gene mit differentiell regulierten Exons identifiziert, welche vor allem Gene mit Rezeptor- und Transportproteinen kodieren. Auch eine erhöhte Anzahl von Genen mit Methyltransferase-/Kinaseaktivität wurde identifiziert. Insbesondere die Methyltransferasen, welche auch bei der posttranslationalen Modifikation von HnRNP A1 eine Rolle spielen, zeigten dabei eine signifikante Regulation unter niedrig dosierter Proteasominhibition. Zusammengefasst tragen die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse dazu bei, einen detaillierten Überblick über die initialen Prozesse niedrig dosierter Proteasominhibition in Endothelzellen zu geben. Die Daten deuten dabei auf eine schnelle Adaptation der Zellen nach partieller Proteasomhemmung mittels Aktivierung einer anti-oxidativen Stressantwort sowie durch Regulation von Splicingvorgängen hin, die letztendlich in einem veränderten Expressionsprofil der Endothelzellen münden. Mit diesem systematischen Ansatz und der Kombination von Proteom- und Transkriptomanalyse konnten dabei einzelne Targets für die Mediation einer protektiven zellulären Stressantwort nach partieller Proteasomhemmung identifiziert werden.
Influenza-A-Viren sind wichtige Pathogene von Mensch und Tier. Als Erreger der klassischen Geflügelpest führen hoch-pathogene aviäre Influenzaviren (HPAIV) weltweit zu hohen Verlusten in der Geflügelindustrie. Des Weiteren stellen der zoonotische Charakter und das pandemische Potential, vor allem von Stämmen des Subtyps H5N1, eine ernste gesundheitliche Bedrohung für die Bevölkerung dar. Zur Risikobewertung dieser Viren ist es daher notwendig, genetische Marker zu ermitteln, welche die Virulenz und das Wirtsspektrum beeinflussen. Für die Identifizierung dieser Virulenzdeterminanten sind Pathogenese-Studien in verschiedenen Tiermodellen wie Hühnern und Mäusen essenziell. Bisher wurde gezeigt, dass HPAIV aus niedrig-virulenten Vorläufern durch den Erwerb eines polybasischen Spaltmotives im Hämagglutinin (HA) im Zuge der Adaptation an terrestrisches Geflügel hervorgehen. Im ersten Teil dieser Arbeit sollte daher die Fähigkeit eines niedrig-pathogenen aviären Influenzavirus (LPAIV) vom Subtyp H5N1 zur Ausbildung eines HPAIV-Phänotyps untersucht werden. Dazu wurde das revers-genetische System für das Isolat A/Teal/Germany/Wv632/05 (H5N1) etabliert und das Virus TG05 generiert. In-vitro konnte die Trypsin-Abhängigkeit als Merkmal von LPAIV bestätigt werden. Im Huhn verhielt sich dieses Virus avirulent. Durch zielgerichtete Mutagenese wurde die HA-Spaltstelle in ein polybasisches Motiv mutiert und das Virus TG05poly generiert. Das Virus war wie ein HPAIV zur in-vitro-Replikation ohne Trypsin-Zusatz fähig, löste aber nach der Infektion von Hühnern nur eine zeitlich begrenzte Erkrankung aus. Des Weiteren wurde die HA-Reassortante TG05-HAR65 generiert, deren Genom aus dem HA-Gen des HPAIV-Isolates A/Swan/Germany/R65/06 (H5N1) (R65) und den anderen sieben Gensegmenten von TG05 besteht. Dieses Virus konnte in-vitro ebenfalls Trypsin-unabhängig replizieren, führte aber zu einer Letalität von 30%. Eine weitere Reassortante, R65-HATG05poly, enthielt die umgekehrte Genkonstellation: das mutierte TG05-HA und die anderen Gensegmente des R65. An der Infektion verstarben acht von zehn Hühnern, was der Letalität von „natürlichen“ HPAIV entspricht. Der Erwerb einer polybasischen HA-Spaltstelle ist daher ein notwendiger, aber nicht hinreichender Schritt in der Evolution von LPAIV zu HPAIV. So kann nicht jeder H5- oder H7-LPAIV-Stamm als unmittelbarer HPAIV-Vorläufer dienen. Zusätzlich zur HA-Spaltstelle sind weitere Virulenz-Determinanten im HA selbst, aber auch in den anderen viralen Proteinen, vorhanden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde daher auch der Einfluss der Aminosäuren der unmittelbaren Spaltstellen-Umgebung untersucht. Dazu wurden verschiedene Virus-Mutanten des R65 mit Aminosäure-Substitutionen in der HA-Spaltstelle selbst (Motive ETR und ER) und in ihrer direkten Umgebung (HA-S346V) generiert und hinsichtlich der in-vitro-Replikation und der Virulenz im Huhn untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass HA-346S einen Vorteil für die Replikation von LPAIV und HPAIV vermittelt. T an Position 2 der Spaltstelle unterstützt die Replikation von LPAIV. Bei Erwerb der polybasischen Spaltstelle während der Evolution von LPAIV zu HPAIV müssen also auch die benachbarten Regionen im HA angepasst werden. Die H5N1 HPAIV der Clade 2.2 verbreiteten sich über infizierte Vögel von Südostasien nach Europa, infizierten aber auch eine Vielzahl von Säugerspezies. Normalerweise weisen aviäre Influenzaviren PB2-627E auf; im Gegensatz dazu besitzen die Clade 2.2-Viren PB2-627K, was sonst in humanen Stämmen zu finden ist. Um im dritten Teil dieser Arbeit den Einfluss dieser Mutation auf das breite Wirtspektrum der Clade 2.2-Viren zu untersuchen, wurde im HPAIV-Isolat R65 PB2-627K durch E ersetzt und die Virusmutante R65-PB2K627E generiert. Im Vergleich zu R65 war die Replikation von R65-PB2K627E in Säugerzellen drastisch reduziert, in Vogelzellen replizierten beide Viren jedoch gleich. Des Weiteren führte die Substitution zu einer extrem verringerten Polymerase-Aktivität auf 5% in Säugerzellen, aber nur zu einer vergleichsweise wenig verringerten Aktivität in Vogelzellen. Während die Virulenz im Huhn durch die Mutation nicht verändert wurde, konnte bei der Bestimmung der LD50 in der Maus eine drastische Attenuierung gezeigt werden. Interessanterweise revertierte bereits nach einer Mauspassage PB2-K627E zurück zu K, im Huhn erfolgte diese Reversion aber nicht. Um zu untersuchen, ob andere virale Proteine für diese Reversion notwendig sind, wurden Reassortanten generiert, welche R65-PB2-K627E und ein oder mehrere Gensegmente des R65 im Hintergrund des HPAIV A/Hong Kong/156/97 (H5N1) tragen, welches natürlicherweise PB2-627E besitzt. Mittels Zellkultur-Passagen dieser Reassortanten konnte gezeigt werden, dass die Reversion zu PB2-627K nur in Säugerzellen auftritt, und dass dazu das Nukleoprotein des R65 notwendig ist. Die schnelle Reversion zu PB2-627K in Säugerzellen und in Mäusen zeigt, dass die H5N1 HPAIV der Clade 2.2 in ihrer Evolution möglicherweise mehrere Wirte gehabt haben, zu denen wahrscheinlich auch Säuger gehörten.
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) ist ein in den Industrienationen zunehmendes Erkrankungsbild, bei der die radiologisch-interventionelle Therapie, insbesondere die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) mit fakultativer Stentimplantation, eine wichtige Rolle spielt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Auswertung von 48 interventionellen Eingriffen mittels PTA und fakultativer Stentimplantation der unteren Extremität bei paVK-Patienten. Die in den Kontrolluntersuchungen nach 1, 3, 6 und 12 Monaten erhobenen Parameter wurden bezüglich der Offenheitsrate nach bis zu einem Jahr ausgewertet, wobei die Erhebung des Knöchel-Arm-Index, die Sonografie und das Krankheitsstadium eine wesentliche Rolle spielten. Des Weiteren wurde die subjektive Bewertung der Intervention durch die Patienten in Hinsicht auf die Zufriedenheit beurteilt. Die Studie zeigte einen primären Interventionserfolg von 89,5% der Fälle (PTA: 73,9%, PTA + Stent: 100%). Nach einem Jahr fand sich eine Offenheitsrate von 76,5%, wobei die alleinige PTA mit einer Offenheit von 84,6% überlag (PTA + Stent: 71,4%). Subjektiv lag eine Verbesserung des Allgemeinzustands in 77,2% aller Fälle nach einem Jahr vor. Ein Vergleich der Ergebnisse wird jedoch durch mangelnde allgemeine Studienstandards in der Literatur und den Einfluss unterschiedlicher Patientenklientel erschwert. Im Vergleich mit ähnlichen Studien zeigt sich ein im guten Mittelfeld liegendes Interventionsergebnis. Auch die positive Auswirkung auf die Lebensqualität ist in der Literatur vorbeschrieben. Eine weitere Standardisierung von Studienbedingungen erscheint jedoch zur besseren Vergleichbarkeit sinnvoll.
In der vorliegenden Untersuchung wurde bei Probanden aus dem Subprojekt „Psychosoziale Gesundheit in Familien“ der bevölkerungsrepräsentativen Basisstudie „Study of Health in Pomerania, SHIP“ sowohl der Zusammenhang von Temperament, Charakter und Persönlichkeit, als auch des DRD2 rs6276 Genotyps mit der Alkoholtrinkmenge analysiert. Die Untersuchung erfolgte zum einen in einer Gesamtstichprobe, welche sowohl Probanden mit als auch ohne Alkoholdiagnose enthielt und zum anderen in einer Normalstichprobe, welche nur Probanden ohne Alkoholdiagnose enthielt. Die aus der beschriebenen Literatur abgeleiteten Hypothesen bezüglich erhöhter Trinkmengen bei hohem Neugierverhalten und Neurotizismus, sowie niedriger Belohnungsabhängigkeit und Selbstlenkungsfähigkeit konnte in der Gesamtstichprobe signifikant bestätigt werden. Probanden mit niedrigem Beharrungsvermögen zeigten zudem im Trend erhöhte Trinkmengen. Die Hypothese, dass geringe Werte in Schadensvermeidung mit hohen Trinkmengen assoziiert sind, konnte in der Gesamtstichprobe nicht bestätigt werden. Über die aufgestellten Hypothesen hinaus waren auch niedrige Werte in Kooperativität assoziiert mit erhöhten Trinkmengen. Die Auswertung der Normalstichprobe zeigte wenige mit der Gesamtstichprobe übereinstimmende Ergebnisse. Lediglich niedrige Werte für Kooperativität waren in beiden Stichproben mit hohen Konsummengen assoziiert. Die Hypothesen, dass erhöhte Trinkmengen, sowie kürzere Abstinenzphasen mit dem DRD2 rs6276 A/A-Genotyp assoziiert sind, konnten in der Gesamtstichprobe (mit DNA) bei den männlichen Probanden bestätigt werden. Die Interaktion von Beharrungsvermögen bzw. Selbstlenkungsfähigkeit (sowie im Trend auch Kooperativität) und dem DRD2 rs6276 Genotyp war assoziiert mit der Trinkmenge. Bei den weiblichen Probanden konnte dies nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass gewisse Merkmalsausprägungen von Temperament, Charakter und Persönlichkeit, sowie der Genotyp des DRD2 rs6276 in Abhängigkeit vom Geschlecht, mit der Trinkmenge assoziiert sind. Niedrige Werte in Kooperativität könnten im Hinblick auf die identischen Ergebnisse in der Gesamt- und Normalstichprobe ein Prädiktor für erhöhte Trinkmengen und somit vielleicht für die Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit sein. Es erscheint durchaus plausibel, dass Probanden mit niedrigen Werten in Kooperativität (entspricht: intolerant, teilnahmslos, egoistisch, nachtragend, gewissenlos) höhere Trinkmengen aufweisen. So wäre es denkbar, dass diese den aus der mangelnden Kooperativität entstehenden interpersonellen Stress über Alkohol kompensieren. Niedrige Werte in Kooperativität sind zudem ein Charakteristikum zahlreicher Persönlichkeitsstörungen, welche wiederum mit erhöhtem Substanzkonsum assoziiert sind. Zur Überprüfung dieser Hypothese wäre eine longitudinal angelegte Studie indiziert.
Maligne Erkrankungen zeigen oft charakteristische genetische Veränderungen. Das Auffinden derartiger Veränderungen wurde in den letzten Jahren durch verfeinerte molekulare Techniken erleichtert. Viele genetische Ereignisse in den maligne transformierten Zellen sind jedoch noch ungeklärt. Die präzise Bestimmung der Bruchpunktregionen chromosomaler Veränderungen bei T-Zell akuten lymphatischen Leukämien ist Inhalt dieser Arbeit. Hierzu wurde die „Fine Tiling-Comparative Genomhybridisierung“ (FT-CGH) mit der „Ligation mediated-PCR“ (LM-PCR) kombiniert. Diese Methoden wurden zunächst an Zelllinien etabliert und anschließend in verschiedenen Leukämieproben eingesetzt. Chromosomale Aberrationen gehen häufig mit Verlust oder Gewinn von genetischem Material einher. Diese unbalancierten Anomalien lassen sich durch die Comparative Genomhybridisierung (CGH) ermitteln. Dieses Verfahren ermöglicht Differenzen der DNA-Menge einer zu untersuchenden Probe bezogen auf eine interne Kontrollprobe zu detektieren. Bei der Fine Tiling-CGH werden gezielt chromosomale Abschnitte hochauflösend auf eventuelle Abweichungen des DNA-Gehaltes analysiert. Anschließend werden die detektierten Bruchpunktregionen der DNA Schwankungen mittels der LM-PCR untersucht. Ein Abgleich mit einer internen Kontrollzelllinie HEK 293-T lässt atypische PCR-Fragmente bei der untersuchten Probe aufspüren. Der anschließende Sequenzabgleich unter der Verwendung des BLASTn Suchprogramms (National Center for Biotechnology Information) führte in den untersuchten Zelllinien, wie auch in den T-Zell akuten lymphatischen Leukämieproben zur Identifizierung verschiedener genomischer Veränderungen. Neben einfachen Deletionen wurden auch bisher ungeklärte komplexere chromosomale Translokationen nachgewiesen. So konnte unter anderem bei einer lymphoblastischen T-Zell-Leukämie die Translokation t(12;14)(q23;q11.2) auf genomischer Ebene geklärt werden. Hierbei fand im Abschnitt 14q11 innerhalb des TRA/D Locus eine Deletion von 89 Kilobasen statt. Die Bruchenden wurden mit der Sequenz des open reading frames C12orf42, welches im 12q23 Chromosomenabschnitt lokalisiert ist, zusammengelagert. Bei dieser chromosomalen Aberration wurde die C12orf42 Sequenz zerstört und 1,3 Kilobasen deletiert. Des Weiteren konnte bei einer akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie die Inversion inv(14)(q11q32) mit involvierten TRA/D und IGH Locus auf Sequenzebene geklärt werden. Der Bruch des 14q11 Bereiches fand zwischen dem Genabschnitt der konstanten Region (TRAC) des TRA/D Locus und dem DAD1 (defender against cell death 1) Gens statt, wobei im beteiligten genetischen Abschnitt keine Rekombinasesignalsequenz (RSS) zu finden ist. Dieses belegt, dass fehlerhafte Umlagerungen innerhalb des Genoms nicht ausschließlich auf die Rekombinase zurückzuführen sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Kombination aus FT-CGH und LM-PCR eine präzise Bruchpunktanalyse unbekannter chromosomaler Aberrationen, welche mit Imbalancen einhergehen, ermöglicht. Diese genaue Analyse dient der Identifizierung von Genen, welche direkt und indirekt durch diese genomischen Umlagerungen betroffen sind. Das Wissen über diese Veränderungen kann für das Verständnis der Pathogenese, für diagnostische Zwecke und zum Nachweis der minimalen Resterkrankung eingesetzt werden. Eine Klärung beteiligter Gene und Signalwege wird es erlauben, zielgerichtete und individualisierte Therapiestrategien zu entwickeln.
Das Alexithymie-Konstrukt beschreibt eine Störung affektiv-kognitiver Natur mit drei pathophysiologischen Hauptmerkmalen: der Schwierigkeit, Gefühle wahrzunehmen, diese zu kommunizieren und einem stereotypen, an äußeren Ereignissen orientierten Denkstil. Darüber hinaus leiden hochalexithyme Individuen an Schwierigkeiten im Bereich sozialer Interaktionen. Dieser Vulnerabilitätsfaktor wäre ein mögliches Bindeglied zwischen Alexithymie und psychischen sowie psychosomatischen Erkrankungen. Eine Erklärung für die sozialen Schwierigkeiten könnte in einem beeinträchtigten Erkennen emotionaler Gesichtsausdrücke liegen. Diese Studie untersucht die Hypothese eines mit Alexithymie assoziierten Defizites beim Erkennen emotionaler Gesichtsaudrücke an einer klinischen Population. Darüber hinaus werden Hypothesen zur Bedeutung spezifischer Emotionsqualitäten sowie zu Gender-Unterschieden getestet. 38 ambulante und stationäre psychiatrische Patienten (22 Frauen und 16 Männer) wurden mit der Toronto-Alexithymie-Skala (TAS-20), der Montgomery-Åsberg Depression Scale (MADRS), der Symptom-Check-List (SCL–90-R) und der Emotional Expression Multimorph Task (EEMT) untersucht. Als Stimuli des Gesichtererkennungsparadigmas dienten Gesichtsausdrücke von Basisemotionen nach Ekman und Friesen, die zu Sequenzen mit sich graduell steigernder Ausdrucksstärke angeordnet waren. Mittels multipler Regressionsanalyse konnte eine signifikante Assoziation von TAS-20 Punktzahl mit der Anzahl der Gesamtfehler und Fehlern beim Erkennen ängstlicher Gesichtsausdrücke gezeigt werden (beide beta = 0,47; p < 0,05). Die TAS-20 Punktzahl erklärte 12,6% (Gesamtfehler) und 12,5% (ängstliche Gesichtsausdrücke) der Varianz in der Fehlerzahl. In der geschlechtergetrennten Analyse zeigte sich für die weiblichen Stichprobe darüber hinaus eine signifikante Prädiktorqualität von Alexithymie für wütende Gesichtsausdrücke, während im männlichen Stichprobenteil kein signifikanter Zusammenhang zwischen TAS-20 Punktzahl und Fehlern in der Gesichtererkennung zutage trat. Kein Zusammenhang bestand ebenfalls zwischen der Zeit, nach der die Probanden die emotionalen Sequenzen stoppten, um ihre Bewertung abzugeben (Antwortlatenz) und Alexithymie. Die Ergebnisse der Arbeit unterstützen das Vorliegen eines mit Alexithymie assoziierten Defizites beim Erkennen emotionaler Gesichtsausdrücke in einer heterogenen, klinischen Stichprobe. Dieses Defizit könnte die Schwierigkeiten hochalexithymer im Bereich sozialer Interaktionen zumindest teilweise begründen und so eine Prädisposition für psychische sowie psychosomatische Erkrankungen erklären.
HINTERGRUND: Es ist bekannt, dass bei septischen Patienten die Procalcitonin(PCT)-Konzentration im Blut erhöht ist. Die Mikrozirkulation dieser Patienten ist verschlechtert. Diese Veränderung der arteriellen Reaktivität könnte unter anderem mit den erhöhten PCT-Werten in Verbindung stehen. Wir testeten in vitro den direkten Effekt von PCT auf die isometrische Spannung von gesunden Rattenaorten. METHODE: Zu den in unseren Versuchsaufbau in Krebslösung eingespannten 2-3mm langen Aortenringen gaben wir PCT in ansteigenden Dosen; zum Teil präkontrahierten wir die Ringe mit 5*10-7M Phenylephrin (PE), um auch eine mögliche relaxierende Wirkung von PCT festzustellen. Nach Inkubation (30 Minuten oder 24 Stunden) in 5µg/ml PCT wurde die Dosis-Wirkbeziehung von PE mit der Kontrollgruppe verglichen. Für alle weiteren Versuche inkubierten wir die eine Hälfte der Präparationen mit 5µg PCT über 24 Stunden (zum Vergleich wurde die andere Hälfte in reiner Krebslösung inkubiert). Den Präparationen einer Versuchsreihe wurde das Endothel vor Inkubation mechanisch entfernt. Nach Präkontraktion mit PE 5*10-8M bzw. 5*10-7M wurden Veränderungen der Relaxation von Natrium-Nitroprussid (SNP) im Vergleich zur Kontrolle untersucht. In anderen Versuchen inkubierten wir (nach Präkontraktion mit PE) mit Thapsigargin (Ca-ATPase-Hemmer am sakroplasmatischen Retikulum)10-6M, L-NAME (NO-Synthase-Hemmer) 5*10-4M, SQ (cAMP-Produktions-Hemmer)10-4M, bzw. ODQ 10-5M (cGMP-Produktions-Hemmer) über 10 Minuten, um dann SNP in ansteigenden Dosen zu geben. Außerdem relaxierten wir die Ringe mit Isoproterenol (ISO) und Natriumazid (SA), und kontrahierten sie mit Natrium-orthovanadat (SOV). ERGEBNISSE: Es lässt sich für die direkte Gabe von PCT weder eine signifikante Relaxation bzw. Kontraktion feststellen. Des Weiteren hat PCT keinen Effekt auf die Kontraktion mit PE (weder nach 30minütiger bzw. 24stündiger Inkubation). Nach Kontraktion mit PE 5*10-8M lassen sich die Aortenringe mit SNP relaxieren, wobei die in PCT inkubierte Aortenringe (EC50:13,3 ± 0,22) im Vergleich zur Kontrollgruppe (13,5 ± 0,19) signifikant schlechter relaxieren (Mittelwert ± Standardfehlervon EC50; p< 0,024; n=12). Auch nach Präkontraktion mit PE 5*10-7M ist eine signifikante Verschlechterung der Relaxation der inkubierten Gruppe zu erkennen (EC50: 8,2 ± 0,05 für die Inkubation vs. 8,5 ± 0,06 für die Kontrolle; p< 0,017; n=8). Durch den Zusatz von Thapsigargin, L-NAME bzw. SQ nach Präkontraktion mit PE lässt sich der Unterschied, der bei Relaxation mit SNP zwischen den beiden Gruppen bestand, aufheben. Auch die Entfernung des Endothels führt zu einer Angleichung der Dosis-Wirkbeziehung von SNP in beiden Gruppen. ODQ inhibiert die Wirkung von SNP an den Präparationen, und es kommt zu keiner Relaxation. PCT hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Relaxationen mit ISO und SA, bzw. Kontraktionen mit SOV. SCHLUSSFOLGERUNG: PCT hatte keinen direkten Effekt auf die glatte Muskulatur der Aortenringe. Aber nach langer Inkubation (24Stunden) kommt es zur Hemmung der Wirkung von SNP. Es lässt sich vermuten, dass PCT eine Inhibition der Wirkungskaskade von SNP hervorruft. Diesem Effekt könnte die erhöhte intrazelluläre Ca2+-Konzentration und/oder die verminderte Bereitstellung von NO in der glatten Muskelzelle zu Grunde liegen. Begründet werden kann diese These mit der Tatsache, dass nach Inkubation mit Thapsigargin, L-NAME und SQ, bzw. nach Endothelentfernung die SNP-Wirkung nicht beeinflusst wird.
In Deutschland leben derzeitig mehr als eine Million Menschen mit demenziellen Erkrankungen. Rund 60% dieser Patienten leben in Privathaushalten und werden dort überwiegend von Familienmitgliedern betreut. Das Fortschreiten der Erkrankung geht mit einem steigenden Pflegebedarf einher, so dass der Pflege elementare Aufgaben innerhalb der Demenzversorgung zukommen. Im Rahmen der Ausbildung in der Gesundheits- und Krankenpflege bzw. Altenpflege gewinnt die Thematik Demenz zunehmend an Bedeutung. Für eine qualitätsgesicherte und evidenzbasierte Koordination der Behandlung und Betreuung ist jedoch eine Weiterqualifizierung der Pflegefachkraft notwendig. Eine Analyse der bestehenden Fort- und Weiterbildungsoptionen zeigt dabei, dass bisher keine Qualifizierung auf das spezifische Handlungsfeld der ambulanten, netzwerkbezogenen Demenzversorgung fokussiert. Ein neuer Lösungsansatz ist die Qualifizierung und der Einsatz von Pflegefachkräften nach dem Konzept des Dementia Care Managements, wie es im Centre for Integrated Dementia Care Research (CIDC) in einer Kooperation zwischen den Universitäten Rostock und Greifswald und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) aktuell entwickelt und evaluiert wird. Dazu ist es zunächst erforderlich, das Aufgaben- und Tätigkeitsfeld einer Pflegefachkraft im Dementia Care Management zu identifizieren und darauf basierend einen Qualifizierungsbedarf abzuleiten. Unter Berücksichtigung der Primärausbildung Gesundheits- und Krankenpflege bzw. Altenpflege sind in einem zweiten Schritt hieraus entsprechende Qualifizierungsinhalte zu entwickeln, was den Inhalt der vorliegenden Dissertationsarbeit darstellt. Diese leistet somit eine Vorarbeit für die Entwicklung eines Curriculums für die zukünftigen Dementia Care Manager. Die Bearbeitung der Fragestellung erfolgte in einem dreistufigen Forschungsprozess unter Anwendung einer Datentriangulation in Form eines Mixed Methodology Designs aus qualitativen und quantitativen Forschungsansätzen. Datentriangulation meint die Einbeziehung von verschiedenen Datenquellen. In Bezug auf das Arbeitsfeld eines Dementia Care Managers konnten insgesamt 27 Aufgaben und Tätigkeiten identifiziert werden. Die Vorstellungen zum Aufgabenfeld des Dementia Care Managers stimmen in 18 der 27 Tätigkeiten zwischen Pflegefachkräften und Hausärzten überein. Bezüglich der neun Tätigkeiten, in denen sich die Vorstellungen bei den Pflegefachkräften und Hausärzten deutlich unterscheiden, sollte im Rahmen des praktischen Einsatzes der Dementia Care Manager besonderes Augenmerk gelegt werden. Aus dem so entwickelten Aufgabenfeld des Dementia Care Managers lassen sich notwendige Kompetenzen ableiten, die eine Pflegefachkraft aufweisen sollte, um die Durchführung und Umsetzung der Tätigkeit als Dementia Care Manager in hoher Qualität zu gewährleisten. Die Thematik Demenz in der regulären Ausbildung zur Gesundheits- und Krankenpflege bzw. Altenpflege wird in den verschiedenen Ausbildungseinrichtungen in einer unterschiedlichen Stundenanzahl gelehrt. So beträgt der Stundenumfang an der beruflichen Schule am Dietrich-Bonhoeffer-Klinikum in Neubrandenburg 20 Stunden in beiden Ausbildungsgängen. Diese Arbeit zeigt, dass zur Übernahme der Aufgaben im Dementia Care Management durch Pflegefachkräfte eine Weiterqualifizierung der pflegerischen Profession erforderlich ist. Auch die befragten Pflegefachkräfte (79,3%), Hausärzte (90,3%) und pflegende Angehörige (63,3%) sehen für die Pflegefachkraft, die als Dementia Care Manager tätig werden wollen, einen Qualifizierungsbedarf, der das gegenwärtige Qualifizierungsangebot erheblich übersteigt. Im Rahmen der Qualifizierung sollten vor allem Grundlagen der Demenzerkrankung, medizinische Inhalte, Pflege, Kommunikation und Beratung sowie Themen der netzwerkbezogenen Demenzversorgung vermittelt werden. Limitationen dieser Arbeit betreffen unter anderem die geringe Grundgesamtheit der befragten Gruppen von Hausärzten (N=32), Pflegefachkräften (N=145) und pflegende Angehörige (N=108). Die getroffenen Aussagen der drei Zielgruppen sind damit beschränkt. Die Resultate dieser Arbeit lassen wichtige Hinweise zum Aufgaben- und Tätigkeitsfeld eines Dementia Care Managers ableiten. Durch die Identifizierung wichtiger Qualifizierungsinhalte kann ein wertvoller Beitrag zur Konkretisierung des Dementia Care Management Konzeptes geleistet werden.
Bisher wird die Wirksamkeit von Wundantiseptika und antiseptischen Wundauflagen zunächst im quantitativen Suspensionstest ermittelt und bei in vitro nachgewiesener Wirksamkeit die klinische Prüfung unter der Voraussetzung der Zulassung durch eine Ethikkommission durchgeführt. Da jedoch der Suspensionstest den Anwendungsbedingungen eines Wundantiseptikums nicht gerecht wird, sollte untersucht werden, ob sich ein praxisnaher Objektträgertest als zweite Prüfstufe zur Prüfung der mikrobioziden Wirksamkeit von Wundantiseptika eignet. Als Keimträger wurden kreisförmige Metallplättchen mit einem Durchmesser von 2 cm und einer Stärke von 1,5 mm aus nichtrostendem Stahl mit der Suspension des Testorganismus kontaminiert, für 30 min angetrocknet, die zu testenden Wundauflagen für die Dauer der Einwirkungszeit aufgelegt und danach die Anzahl der rückgewinnbaren überlebenden Testorganismen bestimmt. Aus der Differenz der Ausgangskontamination und der Anzahl rückgewinnbarer kultivierter Testorganismen wird der logarithmische Reduktionsfaktor berechnet. Mit dem Keimträgertest ist es möglich, die Wirksamkeit praxisnäher und mit höheren Anforderungen an die Wirkungsentfaltung als im Suspensionstest zu ermitteln, weil der Kontakt zwischen Wundauflage und aufgetragener Suspension der Testorganismen weniger intensiv ist als bei Durchmischung einer Prüflösung mit Testorganismen im Suspensionstest . Zeitabhängig erwies sich der getestete silberhaltige Wundschaumverband Biatain Ag als mikrobiozid effektiv. Nach 24 h wurde gegenüber S. aureus und P. aeruginosa ein Reduktionsfaktor von 2 log, gegenüber einem MRSA Stamm von 3 log erreicht. Dagegen war die silberfreie Wundauflage nicht nur wirkungslos, sondern innerhalb von 24 h war eine deutliche Vermehrung der Testbakterien auf dem Keimträger feststellbar, die z. T. fast 2 log erreicht.
Abschnitt I: Die Klasse II-Adenylylcyclasen (AC) stellen eine Gruppe von löslichen Toxinen dar, welche die Pathogenität einer ganzen Reihe von Krankheitserregern vermitteln, darunter Bacillus anthracis (Milzbrand), Bordetella pertussis (Keuchhusten) und Pseudomonas aeroginosa (u. a. Pneumonien). Im Rahmen des ersten Abschnittes dieser Arbeit wurde der aus B. anthracis stammende, sogenannte "Ödemfaktor" als Modellenzym ausgewählt, um die biologische Aktivität eines experimentellen Nucleotidanalogons gegenüber Adenylylcyclasen zu testen. Die gestellten Anforderungen an diese Verbindung, sowie die entsprechenden Lösungsansätze waren: 1) Einführung einer sterisch anspruchslosen, fluoreszierenden Reporterfunktion für in vitro-Bindungsstudien (N-Methylanthranylsäure), 2) Verhinderung von Acylübertragungsreaktionen des Fluorophors (Amid- statt Esterbindung) und 3) Erhöhung der Hydrolysestabilität des Triphosphatrestes (bioisosterer Austausch der terminalen Phosphoranhydridbindung). Die Synthese des Nucleotides ging von 2'-Amino-2'-Desoxyadenosin aus und wurde in zwei Schritten vollzogen. Zunächst wurde mit Hilfe eines Festphasenreagenz-unterstützten Protokolls N-Methylanthranilsäure amidartig an die 2'-Position geknüpft. Anschließend wurde dann in einem Ein-Topf-Verfahren an die 5'-Position eine triphosphatanaloge Seitenkette angebracht, in der die beta- und gamma-Phosphoratome statt über eine Dichlormethylenbrücke verbunden waren. Der Ki-Wert der so erhaltenen Verbindung (2'-MANT-2'-dAppCCl2p) gegenüber der isolierten AC-Domäne des B. anthracis-Ödemfaktors wurde in einem alpha[32P]-ATP-basierten kinetischen Assay mit 8,8 mM ermittelt. Diese Untersuchungen wurden durch einen FRET-basierten Bindungsassay ergänzt. Obwohl die Aktivität der Zielverbindung damit um ein bis zwei Größenordnungen niedriger war, als die von unmittelbar verwandten Substanzen, konnten nichtsdestotrotz die gestellten strukturellen Anforderungen an ein molekulares Werkzeug realisiert werden. Abschnitt II: Die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies, wie z. B. von Wasserstoffperoxid, ist ein unvermeidbarer Vorgang in allen anaerob lebenden Organismen. Daher entstanden im Laufe der Evolution eine ganze Reihe von biologischen Mechanismen, welche diese i. d. R. toxischen Verbindungen effektiv zu beseitigen vermögen. Ein Vertreter ist das selenhaltige Enzym Glutathionperoxidase (GPx), welches Wasserstoffperoxid und andere organische Hydroperoxide zu Wasser bzw. den korrespondierenden Alkoholen unter Verbrauch von Glutathion abbaut. Darüber hinaus wird aber auch zunehmend die Rolle von Wasserstoffperoxid als einem proapoptotischen Signalstoff diskutiert, was GPx zu einem interessanten pharmakologischen Ziel werden lässt. Durch Überexpression von GPx könnte die Apoptoseneigung eines Tumors gesenkt und somit dessen Vitalität erhöht werden, was sich unter anderem in einer gesteigerten Resistenz gegenüber bestimmten Zytostatika äußern kann. Auf dieser Arbeitshypothese aufbauend wurde die Synthese eines reversiblen GPx-Inhibitors angestrebt. Als Leitstruktur diente N'-(4-Hydroxybenzyliden)-2-(2-Methylimidazol-1-yl)essigsäurehydrazid, welches in einer Vorarbeit in einem in silico-Screening aufgedeckt worden war. In einem kombinatorischen Ansatz wurde sowohl die Arylessigsäure-Untereinheit (5 Varianten), als auch die Benzyliden-Komponente (7 Varianten) abgewandelt. Zur Darstellung der so projektierten Substanzbibliothek mussten zunächst die benötigten Arylessigsäurehydrazide synthetisiert werden. Diese wurden anschließend unter Einsatz eines Mikrowellen-gestützten Syntheseprotokolls mit den entsprechenden Benzaldehyden kombiniert. Von allen theoretisch möglichen Kombinationen konnten 30 Acylhydrazone in ausreichender Menge und Reinheit synthetisiert werden. Aufgrund technischer Probleme bei der Durchführung des Mikrotiterplatten-basierten GPx-Assays lagen zum Abschluss dieser Arbeit noch keine biologischen Daten vor.
Aktinische Keratosen sind in der Dermatologie auf Grund ihrer Häufigkeit, ihrer bevorzugten Lokalisation in kosmetisch sensiblen Gebieten, wie im Gesicht und ihrer Neigung zur malignen Entartung von großer Bedeutung im klinischen Alltag. Daher sollten sie frühzeitig erkannt und effektiv therapiert werden. Zu dem gegenwärtigen Spektrum der Therapieoptionen gehören unter anderem die Kryotherapie, die operative Entfernung, topische Behandlungen mit Diclofenac/ Hyaluronsäure und Imiquimod, sowie die photodynamische Therapie. In dieser Arbeit wurde der hohe Stellenwert der PDT durch Erfassung von Effektivitäts und Verträglichkeitsparametern in der Behandlung aktinischer Keratosen ermittelt. 62 Patienten wurden mit 5-Aminolävulinsäure und Rotlicht einer Wellenlänge von etwa 630 nm behandelt. Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe eines eigens entwickelten Fragebogens. Fotodokumentationen und Biopsien wurden durchgeführt um den Behandlungserfolg zu objektivieren. Die kosmetischen Ergebnisse wurden sowohl in der Selbstbewertung durch die Patienten, als auch in der Fremdbewertung der Fotodokumentationen durch 105 Medizinstudenten und einen unabhängigen Oberarzt mit langjähriger klinischer Erfahrung als sehr gut gewertet. Klinisch wurde durch zwei PDT-Behandlungen mit 5-ALA und einer Energiedosis von 80 J/cm2 eine Vollremission bei 51 der 62 behandelten Patienten erzielt (82%). Die histologische Kontrolle von 15 der 62 Patienten ergab eine Vollremission bei 12 von 15 Patienten (80%). Somit gab es eine hohe Übereinstimmung zwischen der gestellten klinischen und histologischen Diagnose. Die PDT erscheint insgesamt in Hinblick auf die Wirksamkeit, das kosmetische Ergebnis, das Nebenwirkungsprofil und die akute und langfristige Verträglichkeit den oben genannten Therapien ebenbürtig oder sogar überlegen zu sein. Aus diesen Gründen geht die PDT mit einer hohen Akzeptanz durch die Patienten einher. Ein eindeutiger Vorteil der PDT liegt in der Behandlung der so genannten „field cancerization“. Durch ihre flächenhafte Wirkung lassen sich neben den sichtbaren Läsionen auch subklinische Läsionen in ausgedehnten, chronisch UV-geschädigten Hautarealen effektiv therapieren, und es treten weniger Rezidive bzw. Neoplasien in unmittelbarer Nähe der Primärläsion auf. Auf Grund der Tatsache, dass die PDT nicht invasiv ist und theroretisch beliebig oft wiederholt werden kann, eignet sie sich hervorragend für die Behandlung von Hautveränderungen mit einer schwierigen anatomischen Lokalisation und in kosmetisch sensiblen Arealen, wo andere Therapien, wie eine Operation oder die Kryotherapie auf Grund einer Narbenbildung oder Pigmentveränderung zu unbefriedigenden kosmetischen Ergebnissen führen könnten. Weiterhin ist die PDT äußerst praktikabel. Aufgrund dieser Tatsachen hat die PDT zu Recht einen festen Platz im Therapiespektrum bei aktinischen Keratosen verdient und sollte unter bestimmten Umständen als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erhöhte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten ausübt. Da der Signalweg über die Proteinkinase AKT und seine Effektormoleküle wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellulären Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den frühesten Präneoplasien verstärkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormoleküle (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Präneoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher lässt sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellulärer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner für die Induktion des lipogenen Phänotyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, ähnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erklärungsansätze für die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulinämischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt darüber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ansätze für die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.
In dieser Studie aus dem Jahre 2012 wurden zwei verschiedenen Operationsmethoden zur Therapie des zervikalen Radikulärsyndroms verglichen im Bezug auf klinische, radiologische und bewegungsanalytische Operationsergebnisse/ Parameter. Dabei wurde die Goldstandardmethode der Fusion, die seit 1950 angewendet wird mit der neuen Innovation der Bandscheibenendoprothetik verglichen. Insgesamt nahmen 80 Patienten an dieser Studie teil. Von diesen 80 Patienten erhielten 35 Patienten die ACDA- Methode (anterior cervical decompression and arthroplasty) und 45 Patienten die ACDF- Methode (anterior cervical decompression and fusion). Diese beiden Hauptgruppen wurden dann entsprechend der Anzahl der versorgten Segmente in ihre Untergruppen unterteilt. Diese waren: Gruppe A= monosegmentale ACDA (n= 18), Gruppe B= bisegmentale ACDA (n= 17), Gruppe C= monosegmentale ACDF (n= 16), Gruppe D= bisegmentale ACDF (n= 17) und Gruppe E= trisegmentale ACDF (n= 12). Dann wurden sowohl die beiden Hauptgruppen, als auch alle Untergruppen im Bezug auf klinische (40), radiologische (15) und bewegungsanalytische (12) Parameter mit einander verglichen. Anschließend wurden beide Hauptgruppen und alle Untergruppen mit einer Kontrollgruppe (n= 25) verglichen hinsichtlich der bewegungsanalytischen Parameter. Die Statistik für diese Studie wurde in dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald angefertigt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass wir bei der Notwendigkeit einer monosegmentalen Versorgung die ACDA- Methode empfehlen müssen hinsichtlich klinischer und bewegungsanalytischer Parameter. Ist aber eine bisegmentale Versorgung notwendig, dann ist die ACDF- Methode das bessere Verfahren im Bezug auf klinische und bewegungsanalytische Parameter. Kernaussage dieser Studie ist: Die Anzahl der zu versorgenden Segmente stellt einen wesentlichen Parameter bei der Entscheidung zw. ACDA und ACDF da.