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Institute
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (13)
- Institut für Community Medicine (12)
- Institut für Pharmazie (10)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (7)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (6)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (6)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (5)
Publisher
- De Gruyter (3)
Es gibt Hinweise darauf, dass das Kleinhirn an affektiven und kognitiven Verarbeitungsprozessen und an Arbeitsgedächtnisleistungen beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden 8 Patienten mit Kleinhirninsulten (Durchschnittsalter 61,25 Jahre), die in der neurologischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald behandelt wurden und 7 Patienten mit peripher neurologischen Erkrankungen (Durchschnittsalter 56,71 Jahre), bei denen eine Kleinhirnläsion ausgeschlossen worden war, untersucht. Zur Beurteilung veränderter neuronaler Aktivitäten wurde eine 129-Kanal-Elektroenzephalographie-Studie (EEG) verwendet und mithilfe der Interpretation ereigniskorrelierter Potentiale (EKP) verschiedene affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse analysiert. In der Teilstudie 1 wurde die frühe Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli, in der Teilstudie 2 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller Stimuli, in der Teilstudie 3 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller und akustischer Stimuli und in der Teilstudie 4 die späte Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli untersucht. Zur Untersuchung der affektiven Verarbeitungsprozesse wurden Bilder verschiedenen emotionalen Inhaltes (angenehm, neutral, unangenehm) und Erregungsstufe (schwach bis stark erregend) aus dem Katalog des International Affective Picture System (IAPS) verwendet. Es wurden Bilder in schneller 333ms (Teilstudien 1 bis 3) oder in langsamer Abfolge von 1000ms (Teilstudie 4) präsentiert. Zur Untersuchung kognitiver Verarbeitungsprozesse wurden die IAPS-Bilder bearbeitet. Für die Teilstudie 2 wurden sie mit Linien (horizontal/vertikal) überlagert und für die Teilstudie 3 mit Tönen (hoch/tief) synchronisiert. Linien und Töne unterschieden sich in ihrer Wahrscheinlichkeit des Auftretens, wobei die seltenen Reize als Zielreize dienten, welche von den Probanden mitgezählt werden mussten. Es wurden durch dieses Studiendesign folgende ereigniskorrelierte Potentiale gemessen: Die EPN, die visuelle P200 und P300, die akustische P300 und das LPP. Bezüglich der frühen und späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli konnten folgende Daten erhoben werden. In der Teilstudie 1 lösten in der Läsionsgruppe nur stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand jedoch nicht. In der Teilstudie 2 war weder für schwach noch für starke erregend affektive vs. neutrale Bilder eine EPN in der Läsions- und Kontrollgruppe nachweisbar. In der Teilstudie 3 konnte zwar nur in der Kontrollgruppe für stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN nachgewiesen werden, die Gruppen unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. In der Teilstudie 4 lösten weder schwach noch stark erregend affektive Bilder ein LPP in der Läsionsgruppe aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand nicht, trotz nachweisbaren LPPs in der Kontrollgruppe für schwach erregend angenehme und stark erregend affektive vs. neutrale Bilder. Bezogen auf kognitive Verarbeitungsprozesse konnte in beiden Gruppen in der Teilstudie 2 eine visuelle P300 nach der Präsentation seltener Zielreize nachgewiesen werden. Die Läsionsgruppe wies dagegen eine signifikante visuelle P200 nach Präsentation von Zielreizen gegenüber der Kontrollgruppe auf. Eine akustische P300 (P3b) war in der Teilstudie 3 nach der Präsentation akustischer Zielreize in keiner Gruppe nachweisbar. Dagegen bestand in der Kontrollgruppe eine signifikant stärkere P3a. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer Kleinhirnläsion keine Beeinträchtigung in der frühen oder späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli aufweisen. Sie sind in der Lage, eine Bottom-up-Prozessierung visuell-affektiver Stimuli durchzuführen und sie nach ihrer Motivationsrelevanz einzuordnen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion unterscheiden sich nicht signifikant in ihrer neuronalen Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe während intra- und crossmodaler Verarbeitungsprozesse von visuell-affektiven Stimuli während visueller oder akustischer Aufgaben. Die in vielen Studien beobachteten affektiven Auffälligkeiten bei Patienten mit einer Kleinhirnischämie sind daher auf spätere Verarbeitungs- und Ausführungsprozesse von Emotionen zurückzuführen, welche einer kognitiven und somit Top-down-Kontrolle unterliegen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion benötigen allerdings mehr Arbeitsgedächtnisleistung, um die gestellte visuell-kognitive Aufgabe zu absolvieren. Des Weiteren weisen sie Beeinträchtigungen in supramodalen kognitiven Verarbeitungsprozessen auf. Je schwieriger die kognitiven Anforderungen sind, umso mehr weisen Patienten mit einer Kleinhirnläsion Beeinträchtigungen in Form veränderter neuronaler Aktivität auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass das Kleinhirn vor allem an kognitiven und weniger an affektiven Verarbeitungsprozessen beteiligt ist.
Bei moderaten sinusförmigen Betriebsspannungen tritt in reinem Stickstoff der diffuse Townsend-Modus (APTD) auf. Das elektrische Feld ist hier über den Entladungsspalt annähernd konstant, weshalb ein anodengerichteter exponentieller Anstieg der Intensität der Emission beobachtet wird. Dementsprechend ist das Intensitätsmaximum direkt vor der Anode lokalisiert. Überraschenderweise lässt sich die APTD unter den gegebenen experimentellen Bedingungen (Breite des Entladungsspalts d_Spalt=1 mm und sinusförmige Betriebsspannung) ebenfalls in einer Helium-BE genieren. Für gewöhnlich wird jedoch in einer Helium-Entladung der diffuse Glimmentladungs-Modus (APGD) beobachtet, wobei der Entladungsspalt zwischen 2-5 mm breit ist. Das Emissionsmaximum einer solchen Entladung befindet sich durch die Ausbildung eines Kathodenfallgebiets vor der Kathode. Die geringe Breite des Entladungsspalts verhindert hier jedoch die Ausbildung der APGD. Entsprechend kann sich das Kathodenfallgebiet nicht entwickeln, wodurch die Spaltspannung nur schwach einbricht. Das Intensitätsmaximum der Emissionsentwicklung befindet sich wie bei der diffusen Stickstoff-BE direkt vor der Anode. Die Zünd- und Brennspannung ist in Stickstoff größer als in Helium, da die Vibrationszustände des Stickstoffs effizient durch Elektronen angeregt werden und diesen dabei Energie entzogen wird. Helium hat jedoch keine Vibrationszustände, weshalb die Elektronentemperatur ansteigt und die Zünd- und Brennspannung deutlich geringer ist. Eine Erhöhung des Spannungsanstiegs dU/dt beeinflusst signifikant die Entladungsentwicklung in der diffusen Helium-Entladung. So führt eine Variation von der Sinus- zur Rechteckspannung zu einem Wechsel des Entladungsmodus, nämlich von der APTD zur APGD. Die Ursache hierfür ist der deutlich höhere Energieeintrag, was sich auf die Ionisationsprozesse auswirkt. Die Verwendung einer Sägezahnspannung stellt in Bezug auf den Spannungsanstieg dU/dt eine Kombination aus der Sinus- und der Rechteckspannung dar. Mit dieser Betriebsspannung war es erstmals möglich, in einer Entladungsperiode entsprechend der Spannungsgradienten beide Entladungsformen (APTD und APGD) zu beobachten und zu studieren. Durch die Oberflächenladungsmessung konnte nachgewiesen werden, dass die während eines elektrischen Durchbruchs im Entladungsvolumen transferierte Ladung vollständig auf den Dielektrika akkumuliert wird. Der Vergleich der phasenaufgelösten Oberflächenladungsdichtemessung mit der zeitlichen Integration der Stromdichte zeigt, dass die Akkumulation von Oberflächenladungen instantan mit dem Auftreten eines Strompulses stattfindet. Nach einem Entladungsstrompuls bleiben die Oberflächenladungen unabhängig vom Entladungsmodus auf dem Dielektrikum konstant, bis die Entladung in der nächsten Halbwelle erneut zündet. In der filamentierten Entladung markieren die Oberflächenladungen den Auftreffpunkt der einzelnen Mikroentladungen. Die Oberflächenladungen sind an diesen Stellen stark lokalisiert. Die gemittelten radialen Oberflächenladungsdichteprofile haben gezeigt, dass diese sowohl für die negativen als auch für die positiven Oberflächenladungen einer Gauß-Verteilung folgen. Die volle Halbwertebreite der entsprechenden Oberflächenladungsdichteprofile unterscheidet sich. Die negativen Oberflächenladungen nehmen eine größere Fläche ein als die positiven Oberflächenladungen. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Mikroentladungen über viele Entladungsperioden immer wieder an der gleichen Stelle zünden, wo sich aus einer vorhergehenden Entladung ein lokalisierter Oberflächenladungsfleck entgegengesetzter Polarität befand. Dieses Phänomen wird als Memory-Effekt bezeichnet. Durch zeitlich definiertes Abschalten der Entladung konnten die Lebensdauern von Oberflächenladungen beider Polaritäten auf dem BSO-Kristall gemessen werden. Es konnte gezeigt werden, dass der Abbau der Oberflächenladungen in zwei Zerfallsprozesse k_1 und k_2 unterteilt ist. Während des Prozesses k_1 nimmt die Oberflächenladungsdichte innerhalb einiger weniger Sekunden deutlich ab. Die Zeitkonstante k_1 ist trotz der photoleitenden Eigenschaft des BSO-Kristalls unabhängig von der Beleuchtungsfrequenz des Kristalls ist. Der zweite deutlich langsamer ablaufende Prozess zeigte hingegen eine starke Abhängigkeit von der Beleuchtungsfrequenz der BSO-Kristalls. Wurde der Kristall kontinuierlich beleuchtet, verschwanden die Oberflächenladungen unabhängig von ihrer Polarität nach wenigen Sekunden vollständig. Je kleiner die Beleuchtungsrate des Kristalls ist, desto länger waren die Oberflächenladungen nachweisbar. Der Zerfallsprozess k_2 beruht auf intrinsischen Transportprozessen. Hierbei wird davon ausgegangen, dass die negativen Oberflächenladungen durch Elektronen nahe der Oberfläche gebildet werden. Die positiven Oberflächenladungen sind Löcher im Valenzband, die durch Elektronen-Ionen-Rekombination entstehen.
Hintergrund: Die Arbeitsfähigkeit der Bevölkerung rückt anlässlich des fortschreitenden demografischen Wandels immer weiter in den wissenschaftlichen Fokus. Der Schutz der Arbeitsfähigkeit erscheint zur Verbesserung der Ökonomie und der damit einhergehenden Unterstützung der Wettbewerbsfähigkeit eines Landes geeignet und nicht zuletzt aufgrund des zu erwartenden Vorteils in Bezug auf die Lebensqualität eines jeden Einzelnen als ein lohnenswertes Ziel. Aus diesen Gründen beteiligt sich diese Dissertation an den internationalen Bemühungen die Determinanten der Arbeitsfähigkeit zu identifizieren sowie an der Beurteilung von Maßnahmen zur betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF) hinsichtlich ihrer Effektivität, um in Zukunft die Arbeitsfähigkeit der Arbeitnehmer besser erhalten und schützen zu können. Methoden: Die Studie ist als eine prospektive Kohortenstudie angelegt und beinhaltet eine Intervention in Form eines im Rahmen der BGF angebotenen achtwöchigen Trainingsprogramms. Insgesamt füllten 393 Arbeitnehmer des Universitätsklinikums Greifswald (UKG) den ersten standardisierten Fragebogen aus. 60 Teilnehmer konnten nach Ablauf der Intervention motiviert werden den Follow-Up-Fragebogen zu beantworten. Bei der statistischen Auswertung erfolgte die Identifizierung der Determinanten der Arbeitsfähigkeit durch eine lineare Regressionsanalyse. Hierbei diente die Arbeitsfähigkeit, repräsentiert durch den Work-Ability-Index (kurz: WAI), als abhängige Variable. Die Beurteilung der Effektivität der BGF-Maßnahme in Bezug auf den WAI erfolgte durch den Wilcoxon Rank Sum – Test. Ergebnisse: Als Determinanten der Arbeitsfähigkeit konnten die Variablen Geschlecht, Führungsposition und Anzahl der belastenden Stressfaktoren identifiziert werden. Frauen wiesen einen schlechteren (B-Koeff.: -2,339, p-Wert: 0,014) und Arbeitnehmer in Führungsposition einen besseren WAI (B-Koeff.: 2,672, p-Wert: 0,004) auf. Mit steigender Anzahl der belastenden Stressfaktoren nimmt der WAI signifikant (p-Wert: 0,002) ab. Der Wilcoxon Rank Sum - Test zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen der Arbeitsfähigkeit vor und nach der BGF-Maßnahme. Schlussfolgerung: Mit Hilfe eines innovativen Ansatzes konnte gezeigt werden, dass die Arbeitsfähigkeit mit dem Stresslevel (Anzahl belastender Stressfaktoren) der Arbeitnehmer in Zusammenhang steht. Das Stresslevel bietet einen geeigneten Ansatzpunkt für Maßnahmen zum Erhalt der Arbeitsfähigkeit, nicht nur für die Studienpopulation, sondern auch, aufgrund annähender Repräsentativität, für das gesamte Kollegium des UKGs. Mit der BGF als bewährte Möglichkeit zum Schutz der Arbeitsfähigkeit und unter Berücksichtigung ermittelter gefährdeter Arbeitnehmergruppen, sollten die Bemühungen um den Erhalt der Arbeitsfähigkeit der Bevölkerung auch in Zukunft fortgesetzt werden.
In der vorliegenden Arbeit sollten zwei verschiedene Wirkstoffklassen auf ihre Fähigkeit Apoptose und Autophagozytose zu aktivieren analysiert werden. Dabei wurden 39 Sigma-Rezeptor-Liganden, die an der Universität Münster (Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard Wünsch) synthetisiert wurden, zunächst auf ihre antiproliferativen Eigenschaften in acht humanen Krebszelllinien untersucht. Anhand der Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnte gezeigt werden, dass sich große, raumfüllende Substituenten an beiden N-Atomen des Piperazin-Grundgerüstes positiv auf die Hemmung des Zellwachstums auswirken. Da die Multiple Myelom Zellinie RPMI 8226 eine hohe Dichte an Sigma-Rezeptoren exprimiert, wurde sie für weitere Versuche herangezogen. Als repräsentative Liganden wurde das Enantiomerenpaar (S)-11 und (R)-11 für weitere Versuche ausgewählt, da es neben einer guten Affinität zu beiden Rezeptor-Subtypen auch antiproliferierende Eigenschaften in der RPMI 8226-Zelllinie zeigte. Die Behandlung führte zur zeitabhängigen Induktion der Apoptose, die mit den typischen Charakteristika wie morphologische Membranausstülpungen, Annexin-V positive Zellen und der Chromatinkondensation einherging. Die Detektion von aktivierter Caspase-3, -8 und -9 im Durchflusszytometer deutete zunächst auf eine Beteiligung beider Signalwege der Apoptose hin. Da im Western Blot keine Caspase-9-Spaltprodukte detektiert werden konnten und auch die Vorinkubation mit den Caspase-Inhibitoren z-VAD-FMK und M50054 keinen Effekt auf die Apoptoserate bewirkte, scheinen die Caspasen im Sigma-Ligand-vermittelten Zelltod eine untergeordnete Rolle einzunehmen. Die frühe Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials verbunden mit der zunehmenden Konzentration des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) im Zytosol der RPMI 8226-Zellen deuten ebenfalls auf eine Caspase-unabhängige Form der Apoptose hin, die besonders für Sigma(2)-Agonisten bereits beschrieben ist. Und auch in diesem Projekt zeigen die Sigma-Liganden zytotoxische Aktivitäten, wenn sie eine Affinität zum Sigma(2)-Rezeptor aufweisen. Neben der Apoptose konnten (S)-11 und (R)-11 auch die Autophagozytose induzieren. Dieser Prozess scheint jedoch der Apoptose nachgeschaltet zu sein und weist darauf hin, dass es sich nicht um einen Schutzmechanismus der Zelle handelt, sondern eher in einer direkten Form des programmierten Zelltodes vom Typ II begründet ist. Dieser ist bisher noch nicht für Sigma-Rezeptor-Liganden beschrieben und könnte einen Vorteil gegenüber anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse darstellen. Eine Gemeinsamkeit von Sigma-Ligand-induzierter Apoptose und Autophagozytose liegt in ihrer Aktivierung durch die Lipidperoxidation. Es wurde ein sehr früher Anstieg von LPO-Produkten detektiert, der sich nur durch das lipophile Antioxidans alpha-Tocopherol beeinflussen ließ. Desweiteren konnte die antiproliferierende Wirkung von (S)- 11 und (R)-11 im MTT-Assay komplett blockiert werden, und auch die Apoptoseraten wurden durch den Radikalfänger signifikant erniedrigt. Die Hemmung der LC3-II-Expression im Western Blot durch alpha-Tocopherol verdeutlicht auch hier die Beteiligung der LPO an der Autophagozytose. Als Vertreter einer weiteren Wirkstoffklasse wurde der phtoaktivierbare Pt(IV)-Komplex FM 165, der in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Peter Sadler (Universität Warwick, UK) synthetisiert wurde, untersucht. Die antiproliferierenden Eigenschaften der photoaktivierbaren Pt(IV)-Verbindung können nicht mit der Apoptose als Zelltodmechanismus begründet werden. In diesem Fall ließen sich keine morphologischen Charakteristika nachweisen und auch die Annexin-V Anfärbung fiel negativ aus. Die weiteren Untersuchungen zeigten jedoch auch die Aktivierung der Autophagozytose durch Expression von LC3-II und p62 im Western Blot. Eine Hemmung lysosomaler Enzyme durch die Protease-Inhibitoren E64d und Pepstatin A führte zu erhöhten LC3-II-Konzentrationen sowie einer p62-Akkumulation. Im Gegensatz zu den Sigma-Rezeptor-Liganden deutet dies eher auf eine vollständige Verlaufsform hin. Da die Autophagozytose bereits nach 6 h-Behandlung mit FM 165 detektiert wurde, ist es nicht ausgeschlossen, dass es sich zunächst um eine zellschützende Funktion handeln könnte. Auch beim FM 165 scheinen oxidative Vorgänge eine wichtige Rolle hinsichtlich der Autophagozytose-Aktivierung zu übernehmen. Nach erfolgter Photoaktivierung der Zellen ließen sich ansteigende ROS Konzentrationen verzeichnen, die nach 2 h deutlich wurden und somit noch vor der Autophagozytose entstehen.
Hintergrund: Für Psoriasis konnte ein positiver Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt werden, die Assoziation zu subklinischer Atherosklerose wird allerdings kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war es, die Assoziation zwischen Psoriasis und der Intima-Media-Dicke (IMT) sowie der Plaque-Prävalenz der Aa. carotides zu analysieren. Methoden:Für die Studie wurden 1987 Datensätze von Männern und Frauen zwischen 25-88 Jahren aus der populationsbasierten Study of Health In Pomerania (SHIP) genutzt. Es wurde der querschnittliche Zusammenhang zwischen Psoriasis und IMT sowie der Plaque-Prävalenz der Aa. carotides anhand linearer und logistischer Regression untersucht. Die Regressionsmodelle waren adjustiert für konfundierende Variablen wie Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Alkoholkonsum, Taillenumfang, körperliche Aktivität, systolischer Blutdruck, HbA1c, Gesamt/HDL-Cholesterin und Einnahme von Antihypertensiva, ASS sowie lipidsenkender Medikation. Ergebnisse: Psoriasis zeigte eine Assoziation mit der IMT, aber nicht mit der Plaque-Prävalenz. Nachdem für die konfundierenden Variablen adjustiert wurde, zeigte sich ein mittlerer Unterschied der IMT zwischen den Probanden mit und ohne Psoriasis von 0.016 mm (95% CI: 0.004 mm - 0.028 mm, p < 0.01) und für die Plaque-Prävalenz ein Odds Ratio von 1.12 (95% CI: 0.85 - 1.47). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse unserer Studie weisen darauf hin, dass Psoriasis mit einer erhöhten IMT assoziiert ist und demzufolge zu dem atherosklerotischen Prozess und nachfolgenden kardiovaskulären Ereignissen beitragen könnte.
Die Prävalenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 % der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bezüglich der Überlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein schädigendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivität. Er dient über die damit einhergehenden erhöhten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zunächst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsfähigkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses führt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivität der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und über die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardschädigung führen können. Dementsprechend könnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdrückung der MAO-induzierten Bildung schädlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden häufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein häufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter Mäuse zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zunächst nötig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschließend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschließend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bezüglich Narkose und Körperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden können. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilitäten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass für nachfolgende Untersuchungen ein verlässliches und stabiles System zur Verfügung stand. In den weiterführenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte Mäuse nach einer Woche eine ausgeprägte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikulären Volumina, einer Reduktion der linksventrikulären Masse sowie einer Verminderung des Körpergewichtes. Mäuse, die zusätzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte Überlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalität von 30 % wies die Gruppe, die zusätzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalität von nur 10 % auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zusätzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.
Der Diabetes mellitus ist eines der großen Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Laut der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) ist Deutschland mit 12 Prozent das Land mit der höchsten Diabetesprävalenz in Europa. Für das Gesundheitssystem stellen die Erkrankung und vor allem die daraus resultierenden Begleiterkrankungen einen erheblichen Kostenfaktor dar. Studien zur Therapiequalität belegen, dass ein Großteil der Diabetiker dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte hat. Oftmals stellt sich in der Behandlung des Diabetes das Problem der regelmäßigen Therapiekontrolle. Dieses Problem wird sich vor allem in ländlichen Räumen mit mangelnder hausärztlicher Versorgung und im Hinblick auf die demographische Entwicklung weiter verschärfen. Ein allgemeiner Lösungsansatz zur Entlastung der Hausärzte wurde mit dem AGnES-Konzept (Arzt-entlastende Gemeinde-nahe E-Health gestützte, Systemische Intervention) entwickelt. Zusätzlich qualifizierte AGnES-Fachkräfte übernahmen in Delegation des Hausarztes Hausbesuche und führten ein standardisiertes Monitoring und indikationsbezogene Vitalwertmessungen durch. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Blutzuckereinstellung, die antidiabetische Arzneimitteltherapie und die arzneimittelbezogenen Probleme einer alten, multimorbiden und in seiner Mobilität eingeschränkten Patientengruppe. In der Follow-up Untersuchung werden Effekte des AGnES-Konzepts beschrieben. Insgesamt befanden sich 355 Patienten (Alter MW=79) mit gemessenen Plasmaglukosewerten (Grenzwerte: präprandiale Messung: 90-130 mg/dl; postprandiale Messung: <180 mg/dl nach ADA Guidelines 2005) und Informationen über den zeitlichen Abstand zur letzten Mahlzeit sowie einer Zustimmung zur Basisanamnese sowie einem vollständig vorliegenden Medikamentendatensatz in der Baseline-Analyse. Zur Abschätzung der Interventionseffekte wurde die gleiche Patientenkohorte im Durchschnitt nach 273 Tagen erneut standardisiert befragt sowie ein zweiter Plasmaglukosewert analysiert. Im Zeitraum dazwischen erhielten die Patienten eine Evaluation durch die behandelnden Hausärzte sowie eine pharmazeutische Betreuung durch die beteiligten Apotheken. Im Follow-up erfüllten 195 Patienten die Einschlusskriterien. Unter den 355 Patienten hatten 67,9% zum Baseline-Zeitpunkt bereits die Diagnose Diabetes mellitus, 32,1% hatten sie nicht. Es zeigte sich, dass 28,5% aller Patienten die Grenzwerte nicht einhielten. Bei den Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus waren es 35,3% während es bei den Patienten ohne Diagnose Diabetes 14,1% waren. Die antidiabetische Arzneimitteltherapie der Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus zeigte, dass insgesamt 35,7% eine Monotherapie (Insulin oder orales Antidiabetikum), 29,4% eine Kombinationstherapie und 34,9% keine Arzneimittel erhielten. Bei den Patienten, die die Grenzwerte einhielten, hatten 19,9% eine Kombinationstherapie, bei denen die sie nicht einhielten waren es 47,1%. Im Follow-up hielten noch 27,7% aller Patienten die Grenzwerte nicht ein, bei denen mit Diagnose waren es 34,7%, bei denen ohne 7,8%. Im Vergleich zur Baseline Untersuchung hatte es eine leichte Verbesserung gegeben, diese war im McNemar-Test für verbundene Stichproben jedoch für keine der Gruppen signifikant. Bei der antidiabetischen Arzneimitteltherapie zeigten sich Veränderungen in der bevorzugten Therapieart. Die Kombinationstherapie von Insulinen und oralen Antidiabetika reduzierte sich von 19,4% auf 13,9%, gleichzeitig stieg der Anteil an Insulinmonotherapie von 9,7% auf 13,9%. Insgesamt stieg der Anteil von Insulinen an allen Blutzucker senkenden Arzneimitteln leicht von 48% auf 51,2% an, während der Anteil von Sulfonylharnstoffen von 21,4% auf 18,2% fiel. Der Anteil an Diabetikern ohne antidiabetische Arzneimitteltherapie liegt in der Baseline sowie im Follow-up bei ca. 30%. Im Mittelwert haben die Patienten 7,6 weitere Medikamente eingenommen. Die Untersuchung hat gezeigt, dass es Optimierungsbedarf bei der Blutzuckereinstellung von älteren multimorbiden Hausbesuchspatienten gibt. Die Interventionseffekte zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Bei der insgesamt hohen Anzahl an eingenommenen Medikamenten ist es eine große Herausforderung, die möglichen Effekte auf den Blutzuckerspiegel sowie die möglichen Interaktionen abzuschätzen. Hierbei kann die kontinuierliche Betreuung durch die beteiligten Apotheker, sowie die regelmäßigen Blutzuckermessungen durch die AGnES-Fachkräfte sowie die Anpassung der Arzneimittel durch die Hausärzte eine Hilfe sein.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, mittels RP (rapid pacing) in vitro bzw. RAP (rapid atrial pacing) in vivo die Bedeutung der miRNAs-1 und -328 für Remodeling-Vorgänge bei Vorhofflimmern zu untersuchen. Von Interesse ist dabei einerseits die Bestimmung des zeitabhängigen Expressionsniveaus der miRNAs unter RP, während andererseits die Auswirkungen ihres funktionellen „knock-down“ auf das Protein-Expressionsmuster von Kardiomyozyten untersucht werden. Für die geplanten Analysen (RT-qPCR, 2-D-Gelelektrophorese) solletn primäre Schweine- und Mauskardiomyozyten sowie die murine HL-1-Kardiomyozytenlinie als Modelle dienen. Im Zentrum der Untersuchungen stehen dabei akut eintretende Veränderungen, da diese für den pathophysiologischen Übergang in die persistierende Rhythmusstörung relevant sind, aber aufgrund der möglichen reversiblen Natur interessante therapeutische Optionen eröffnen könnten. Aufbauend auf die bereits gewonnenen Erkenntnisse in der Literatur soll diese Arbeit einen Beitrag für das Verständnis von atrialen Remodeling-Prozessen leisten, die das Vorhofflimmern zu einer chronischen Krankheit mit erheblichen Komplikationen machen.
In dieser Arbeit wurde die Wirksamkeit der Antiseptika Chlorhexidindigluconat CHX 0,0001 % u. 0,00000625 %), Polihexamethylenbiguanid (PHMB 0,0001 % u. 0,000025 %) und Octenidinhydrochlorid (OCT 0,0002 % u. 0,00005 %) mit gewebekompatiblen Atmosphärendruckplasmen (TTP) mit dem Edelgas Argon als Trägergas mit und ohne Zumischung von 1% Sauerstoff, generiert mit dem kINPen09 und einer Hohlelektroden-Dielectric-Barrier Discharge Plasmaquelle (HDBD) sowie der alleinigen Gasbehandlung (Trägergas ohne Plasmagenerierung) in Bezug auf die Vermehrungshemmung bzw. Eradikation von C. albicans ATCC 10231, C. albicans SC 5314, P. aeruginosa ATCC 9027, P. aeruginosa SG 81, S. epidermidis ATCC 12228, S. epidermidis RP 62A, S. mutans DSM 20523 und S. sanguinis DSM 20068 untersucht. Die Antiseptika wirkten über den gesamten Untersuchungszeitraum von 32 h auf die Mikroorganismen ein, die TTP-Behandlungen nur 60 s. Die Vermehrung der Mikroorganismen wurde alle 30 min anhand der optischen Dichte der Testkulturen gemessen und die Fläche unter dem resultierenden Graphen (Area under the curve, AUC) charakterisiert. Bei C. albicans ATCC 10231 und SC 5314 wurde die Vermehrung vollständig von OCT 0,0002 % und der Plasmabehandlung mit HDBD mit Sauerstoffzuführung gehemmt. Die HDBD-und kINPen09- Behandlungen ohne Sauerstoffzufuhr waren beim ATCC-Stamm nur unwesentlich weniger effektiv. Die restlichen Antiseptika zeigten nur eine geringe Wirkung. Bei der Behandlung von P. aeruginosa SG 81 kam es weder durch die verwendeten Antiseptika noch durch das Plasma zu einer vollständigen Vermehrungshemmung. Insgesamt stellten sich hier die Plasmabehandlungen als deutlich effektiver heraus als die Behandlungen mit den Antiseptika. Auch bei P. aeruginosa ATCC 9027 zeigte die Behandlung mit den Antiseptika einen geringeren Effekt. Im Ganzen reagierten die gramnegativen P. aeruginosa in diesen Versuchen am wenigsten empfindlich auf die antiseptischen Behandlungen. Bei der Behandlung von S. epidermidis RP 62A bewirkten die Antiseptika PHMB 0,0001 % und OCT 0,0002 % eine vollständige Vermehrungshemmung. Die Argongaskontrolle und die Plasmabehandlung mit dem kINPen09 waren ebenso wie die Behandlung mit CHX 0,0001 % etwas weniger wirksam. Beim nicht biofilmbildenden ATCC 12228 Stamm von S. epidermidis, der nicht mit Plasma behandelt wurde, führte nur OCT 0,0002 % zu einer vollständigen Vermehrungshemmung. Bei S. mutans DSM 20523 konnte keine der untersuchten antiseptischen Behandlungen zu einer vollständigen Vermehrungshemmung führen. Am effektivsten stellten sich die Behandlungen mit OCT, PHMB und die Plasmaanwendung mit dem kINPen09 ohne und mit 1 % Sauerstoffbeimischung heraus. Die Behandlung von S. sanguinis DSM 20068 wurde ausschließlich mit Plasma bzw. deren Gaskontrollen durchgeführt. Hier waren die Plasmabehandlungen mit dem kINPen09 und deren Gaskontrollen den HDBD-Behandlungen überlegen. Von allen getesteten Antiseptika stellte sich Octenidin 0,0002 % als das am breitesten wirksame und effektivste Antiseptikum heraus. Bei der Behandlung der Candida- und S. epidermidis-Stämme führte dies zu einer vollständigen Hemmung der Proliferation bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von 32 h. CHX 0,0001 % und PHMB 0,0001 % unterschieden sich bis auf die Behandlung von S. epidermidis RP 62A und S. mutans DSM 20523 mit der Überlegenheit für PHMB 0,0001 % nicht in ihrer Wirksamkeit. Die Plasmabehandlungen von 60 s waren mit Ausnahme von S. epidermidis den über den gesamten Untersuchungszeitraum einwirkenden Antiseptika ebenbürtig oder signifikant überlegen. Die Behandlung mit TTP könnte damit eine wirksame Alternative oder Ergänzung zu den herkömmlichen Antiseptika darstellen, um z.B. die Vermehrung von Mikroorganismen in einer infizierten Wunde zu hemmen und somit die Immunabwehr zu unterstützen und Entzündungen zu verzögern oder zu verhindern.
Die vorliegende Arbeit liefert Beiträge zur optischen und elektrischen Charakterisierung des dynamischen Verhaltens von Plasmaspezies in Atmosphärendruck-Plasmen insbesondere mit Hinsicht auf den Einsatz in der Plasmamedizin. Dabei wurde ein breites Spektrum verschiedener Diagnostiken angewandt, um die Zugänglichkeit zur Bestimmung weiterer Plasmaparameter an Atmosphärendruck zu prüfen. Diese Arbeit stellt eine neue Methode zur Bestimmung der Ionendichte bei Atmosphärendruck- Bedingungen vor, bei der elektrische Oszillationen ausgewertet werden, deren Ursprung ionenakustische Wellen im Plasma sind. Weiterhin wurden neben relativen optischen Messungen wie der phasenaufgelösten optischen Fotografie (PROI) und der Kreuz- Korrelations-Spektroskopie (CCS) auch absolute optische Messungen mit der interferometrischen Hakenmethode und dem Pockels-Effekt durchgeführt. Anhand von elektrischen Messungen wurde ferner gezeigt, dass mit einer Strom- und Spannungs-Charakteristik der Einfluss von Aufbauparametern, wie der Kapillarposition oder dem Gasfluss, auf das Plasma untersucht werden kann. Gegenstand der Untersuchungen waren verschiedene Plasmaquellen, die für eine Nutzung in der Plasmamedizin entwickelt wurden. Sowohl die elektrischen Messungen des Parametereinflusses als auch die Bestimmung der Ionendichte erfolgten an der selbstpulsenden transienten Funkenentladung in Argon an offener Atmosphäre. Der geringe Filamentdurchmesser und der dennoch hohe Entladungsstrom ermöglichen die Detektion der ionenakustischen Instabilität. Darüber hinaus wurde diese erratisch zündende Entladung räumlich und zeitlich aufgelöst mit der CCS spektroskopisch untersucht. Dabei wird insbesondere die Selbst-Triggerung der CCS ausgenutzt, um einen Zeitbezug trotz des großen Entladungsjitter zu erhalten. Für die PROI wurden die räumlich und zeitlich stabilen Entladungsanordnungen der Nadel-Platte-Geometrie und des Kapillarjets in Helium gewählt. Die Anordnungen wurden mit einer periodischen Sinusspannung betrieben und wiesen Entladungsspalte von d = 5 - 15 mm auf. Eine besondere Anforderung der Messung mit dem Pockels-Effekt ist zu der räumlichen und zeitlichen Stabilität eine dielektrische Gegenelektrode, welche bei der Anordnung des Kapillarjets möglich war. Bei der Anwendung der interferometrischen Hakenmethode kam neben einem Erdgas-Sauerstoff-Mischgasbrenner sowohl eine Mikrowellen-Entladung (Plexc) als auch ein MHz-Plasmajet (kINPen) zur Anwendung. Die Bedeutung der elektrischen Messungen, besonders der Strom- und Spannungscharakteristik einer Entladung, wurde an dem Parametereinfluss der Kapillarposition einer erratisch zündenden transienten Funkenentladung vorgestellt. Es konnte gezeigt werden, dass der Zeitunterschied zwischen dem Stromsignal eines Vorstreamers und der Hauptentladung durch das Einbringen einer Kapillare in den Entladungsspalt deutlich verringert wird. Insbesondere der Beitrag der lokalen elektrischen Feldstärkeerhöhung an der Kapillarkante und der Diffusionsanteil der Umgebungsluft wurden als Ursachen, durch Vergleich einer Feldsimulation mit der Beobachtung der Vorphase an der Kapillarkante in den CCS-Messungen, diskutiert. Anschließend konnte gezeigt werden, dass der Leistungseintrag in die Vorphase durch die Platzierung der Kapillare deutlich reduziert werden kann. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ist die Beobachtung von ionenakustischen Wellen als Oszillationen im Abklingen des Stromsignals einer erratisch zündenden transienten Funkenentladung. Hierzu war es nötig, elektrische Störungen zu erkennen und zu eliminieren. Es konnte ein Erdschleifen-freier Aufbau realisiert werden. In diesem Aufbau zeigt sich, dass die Signale der ionenakustischen Welle ausschließlich in einem bestimmten Gasflussbereich beobachtet werden. Die gemessene Frequenz der Oszillationen wurde als Ionenplasmafrequenz f_{pl ,i} identifiziert und enthält daher Angaben zu den Ionendichten im Bereich von n_{Ar_2^+} = 3•10^{14} cm^{-3} bis 1•10^{12} cm^{-3}. Nach einer Abschätzung der zu erwartenden Elektronendichte, die der gemessenen Ionendichte sehr nahe kommt, wurde die Dispersionsrelation für die vorhandenen Entladungsbedingungen aufgestellt und gelöst. Dabei zeigt sich eine starke zeitliche Dämpfung über die Ionen-Neutralteilchenstöße sowie eine räumliche Verstärkung für die Ionenplasmafrequenz. Aus der Dämpfung der Oszillationsamplituden konnte die Ionen- Neutralteilchen-Stoßfrequenz nu_i = 3•10^7 Hz ermittelt werden. Weiterhin ergibt sich aus der Lösung der Dispersionsrelation ein Existenzbereich für die ionenakustischen Wellen in Abhängigkeit von der Ionendichte und der elektrischen Feldstärke.
Bezugsnormen stellen in der Leistungsmotivation ein zentrales Konstrukt dar. Durch die Bewertung eines Handlungsresultats an individuellen, sozialen oder kriterialen Bezugsnormen wird die Leistungsgüte bestimmt. Während individuelle Bezugsnormen eine temporale Perspektive eröffnen und somit den Zusammenhang von Anstrengung und Leistungszuwachs erkennbar machen und ihnen motivational förderliche Effekte zugesprochen werden, kann an der sozialen Bezugsnorm der Rangplatz in einer Vergleichsgruppe bestimmt werden. Die soziale Bezugsnorm soll motivational hemmende Wirkung haben. Diese angenommenen Effekte werden unter Berücksichtigung von Zielorientierung und Persönlichkeitsfaktoren genauer untersucht. Als theoretischer Rahmen dient hierbei das hierarchische Modell der Motivation. In Studie 1 (N = 204) zeigt sich eine differentielle Wirkung der Bezugsnormen: Unterschiede finden sich im Interesse an der Aufgabe, im Zielcommitment und im Fähigkeitsselbstkonzept. In Studie 2 wird der gemeinsame Einfluss von Zielorientierungen und Bezugsnormen auf die Aufgabenwahl geprüft. In dieser Untersuchung (N = 546) können die angenommenen Zusammenhänge nicht gezeigt werden. Vielmehr findet sich ein relevanter Zusammenhang von Neurotizismus und Vermeidungs-Leistungszielorientierung. In Studie 3 (N = 90) wird geprüft, ob sich die Präferenz für eine Leistungsrückmeldung mit klassischen motivationspsychologischen Variablen vorhersagen lässt. Die Ergebnisse erlauben keine Vorhersage anhand der gewählten Variablen. Es zeigt sich jedoch wiederum ein relevanter Zusammenhang von Neurotizismus und Vermeidungs-Leistungszielen. Vor dem Hintergrund des hierarchischen Modells der Motivation kann das Konstrukt der Bezugsnormen in den aktuellen theoretischen Rahmen eingeordnet werden. In den drei berichteten Studien werden die geprüften Annahmen teilweise bestätigt. Die Ergebnisse werden unter Berücksichtigung des gefundenen Zusammenhangs von Neurotizismus und Vermeidungs-Leistungszielorientierung diskutiert.
Ziel dieser Arbeit war die funktionelle Charakterisierung von zwei putativen Virulenzgenen von Burkholderia pseudomallei. Es wurde ein klassischer LysR-Typ Transkriptionsregulator (BPSL0117) mittels Tn5 Mutagenese als wichtiger Virulenzfaktor gefunden und mit verschiedenen in vitro, in vivo und weiterer molekularer Methoden wie gelfreie Proteomics untersucht. Daneben wurde ein hypothetisches Protein (BPSS1528 = bapA) mit unbekannter Funktion aus einen Typ-III-Sekretionssystem gezielt deletiert und funktionell beschrieben. Diese Mutante wies letztlich keine eingeschränkte Virulenz im Vergleich zum Wildtypstamm aus.
Zusammenfassung: Heparin ist ein häufig verwendetes Medikament, das zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eingesetzt wird. Eine unerwünschte Nebenwirkung des Heparins ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), die paradoxerweise mit potentiell lebensbedrohlichen arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen assoziiert ist. Die Erkrankung wird durch die Bil-dung von Thrombozyten-aktivierenden Antikörpern der Klasse Immunglobulin G (IgG) aus-gelöst. Diese sind gegen Komplexe aus dem Thrombozytenprotein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin gerichtet. Die zugrunde liegende B-Zell-vermittelte Immunität entspricht nicht der klassischen Immunantwort und führt zu einer frühzeitigen und transienten Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern der Klassen IgM und IgG. In der vorliegenden Arbeit wurden die B-Zellen, die an der Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern beteiligt sind, identifiziert. Hierfür wurden die Mäuse systemisch mit PF4/Heparin-Komplexen immunisiert. Das Vorliegen einer Immunantwort wurde durch den Nachweis der Antikörperproduktion mittels eines neu entwickelten Fluid-Phase ELISA nach-gewiesen. Der Einsatz von rekombinanten Maus-PF4/Heparin-Komplexen zeigte, dass die beim Menschen für die HIT charakteristisch frühe und transiente Antikörperproduktion auch im Mausmodell auftritt. Diese Immunantwort war spezifisch für PF4/Heparin-Komplexe und konnte nicht durch andere unspezifische Reize wie ein Gewebetrauma oder dem Modellanti-gen Ovalbumin ausgelöst werden. Der Nachweis der anti-PF4/Heparin-Antikörper-sezernierenden B-Zellpopulation(en) wurde durch die Etablierung des Zell-spezifischen Enzym-gekoppelten Immun-Spot Tests (ELISPOT) auf der Fluid-Phase Basis – Detektion der PF4/Heparin-Antikörper-Komplexe in der löslichen Phase – ermöglicht. Unterschiedliche Gewebe/Kompartimente (Milz, Knochen-mark, Peritonealhöhle) von naiven, nicht-immunisierten und PF4/Heparin-immunisierten Mäusen wurden mit diesem Assay auf das Vorliegen von PF4/Heparin-spezifischen B-Zellen untersucht. Während in nicht-immunisierten Mäusen ausschließlich B-Zellen nachgewiesen werden konnten, die anti-PF4/Heparin-Antikörper der Klasse IgM produzierten, wurden in immunisierten Mäusen sowohl kurzlebige PF4/Heparin-spezifische IgM (7%)- als auch IgG (25%)-sezernierende B-Zellen detektiert. Die spezifischen Zellen befanden sich in beiden Fällen in der Milz. Dieses Gewebe dient als Nische für follikuläre, Marginalzonen (Mz)- und B1-B-Zellen, wobei sie im Fall der Mz-B-Zellen die einzige Überlebensnische darstellt. Den Hauptanteil der Antikörper-produzierenden Milzzellen bilden die follikulären B-Zellen, deren Antikörperproduktion T-Zell-abhängig ist. Als Hauptquelle der anti-PF4/Heparin-Antikörper konnte diese Zellpopulation ausgeschlossen werden, da T-Zell-defiziente Mäuse nach der Behandlung mit PF4/Heparin weiterhin spezifische Antikörper produzierten. Normale Mäuse, denen vor der PF4/Heparin-Behandlung die Milz und somit die Mz-B-Zellen operativ entfernt wurden, konnten hingegen keine anti-PF4/Heparin-Antikörper mehr bilden. Dies zeigt, dass B1-Zellen allein nicht ausreichend sind, um die anti-PF4/Heparin-Antikörperproduktion zu induzieren, und dass Mz-B-Zellen für die Immunantwort notwendig sind. Der Mechanismus, der die Aktivierung der PF4/Heparin-spezifischen Mz-B-Zellen auslöst, ist bisher nicht im Detail bekannt. Jedoch konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die in vitro Stimulation von B-Zellen mit Mitogenen wie CpG und SAC antigenunabhängig zur Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörpern führt. Dies lässt vermuten, dass neben dem Kontakt mit dem Antigen auch andere immunstimulatorische Faktoren in die Induktion der Immunantwort gegen Maus-PF4/Heparin-Komplexe involviert sind.
Die Synthese und der Abbau von mikrobieller Biomasse sind fundamentale biologische Prozesse auf unserer Erde. Im Gegensatz zu zellulären Syntheseleistungen wurde der Eliminierung von mikrobieller Biomasse allerdings bisher weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Die Auflösung von Bakterienzellen wird als Bakteriolyse bezeichnet. Innerhalb von natürlichen Bakteriengemeinschaften wird die Bakteriolyse eingeleitet durch verschiedene mikrobielle Prozesse und wird schließlich durch die Degradation komplexer bakterieller Zellwandbausteine bedingt. Sie ist ein fundamentaler Vorgang zur Energie- und Nährstoffversorgung, sowohl im Rahmen der Saprotrophie, also dem Abbau von toten Bakterienzellen, als auch der Bakterivorie, der Prädation an lebenden Bakterien. Der Prozess der Bakteriolyse ist bei beiden Ernährungstypen abhängig von extrazellulären Enzymen und bioaktiven Metaboliten, die den enzymatischen Angriff ermöglichen oder verstärken und letztlich zur Zerstörung des Zellmaterials beitragen. Bakteriolytische Substanzen und Metaboliten besitzen eine hohe Anwendungsrelevanz, beispielsweise für die Zurückdrängung von Bakterien in vielen verschiedenen Bereichen des Lebens und werden in Anbetracht der weltweit steigenden Verbreitung von Krankheits- und Schaderregern sowie von Antibiotikaresistenzen dringend benötigt. Um Zugang zu neuen antimikrobiellen Substanzklassen zu erhalten, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit 35 stark bakteriolytische Bakterienisolate aus Brackwasser gewonnen und charakterisiert, darunter 31 von verschiedenen Probenahmeorten der Ostsee und 4 aus dem brackwasserhaltigen Bereich des Balchaschsees in Kasachstan. Alle bakteriolytischen Isolate wurden morphologisch und physiologisch charakterisiert. Eine Auswahl bakteriolytischer Stämme wurde zusätzlich taxonomisch identifiziert. Von den bakteriolytischen Umweltisolaten aus der Ostsee konnten zehn Stämme eindeutig den vier Bacillus-Arten B. pumilus, B. subtilis, B. megaterium und B. licheniformis zugeordnet werden (Brack et al. 2013). Unter den Isolaten aus dem Balchaschsee wurden drei Stämme als Pseudomonas veronii und ein Stamm als Paenibacillus apiarius identifiziert. Die Isolate aus dem Balchaschsee zeichneten sich durch eine starke Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von Pseudomonas putida, Escherichia coli, Micrococcus luteus und Arthrobacter citreus aus und waren zum Teil in der Lage, auch autoklavierte Zellen dieser Arten zu degradieren. Für das Isolat Paenibacillus apiarius SBUG 1947 wurde nach Analyse von Wachstumskurven und elektronenmikroskopischen Aufnahmen eine besonders deutliche Lyseaktivität gegenüber lebenden Zellen von A. citreus in Flüssigkultur nachgewiesen (Brack et al. 2014c). In einem umfangreichen systematischen Screening über die bakteriellen Isolate aus der Ostsee zeigten ausgewählte Bacillus-Stämme aller vier identifizierten Arten lytische Aktivitäten gegenüber lebenden Zellen von grampositiven und gramnegativen Bakterien der Arten Arthrobacter citreus, Micrococcus luteus und Pseudomonas putida sowie zum Teil gegenüber Hefen wie Trichosporon mucoides. Diese und weitere Mikroorganismen wie Aeromonas sp., Bacillus subtilis, Chromobacterium violaceum, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens wurden in Form von autoklavierten und pasteurisierten Zellen ebenfalls durch die Bacillus-Stämme lysiert (Brack et al. 2013). Das stark bakteriolytische Isolat B. pumilus SBUG 1800 zeigte zudem in Flüssigkultur eine deutliche Bakteriolyseaktivität gegen pasteurisierte und lebende Zellen von A. citreus, wobei selbst ein geringes Inokulum von B. pumilus zu einer raschen Abtötung sowie Auflösung der Wirtszellen führte, wie in Wachstumsversuchen und mit Hilfe von elektronenmikroskopischen Aufnahmen gezeigt werden konnte. Die stärkste Lyseaktivität gegenüber lebensfähigen A. citreus-Zellen konnte nach 3,5 bis 4,5 Stunden der Inkubation in Co-Kultur mit verdünnter Nährbouillon beobachtet werden. Um den Bakteriolyseprozess genauer zu charakterisieren, wurden im Folgenden Veränderungen im extrazellulären Metabolom und Proteom unter verschiedenen Kulturbedingungen untersucht. So wiesen die zellfreien Kulturüberstände von B. pumilus SBUG 1800, coinkubiert mit pasteurisierten Zellen von A. citreus, nachweislich eine starke bakteriolytische Aktivität auf, was auf die Anwesenheit von extrazellulären Lysefaktoren hindeutete. Diese lytischen Faktoren sollten mit Hilfe von analytischen Messmethoden nachgewiesen und biochemisch charakterisiert werden. Mittels gekoppelter Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) wurden im Kulturüberstand von B. pumilus SBUG 1800, inkubiert in Gegenwart von pasteurisierten Zellen von A. citreus, verschiedene 2,5 Diketopiperazine detektiert. Hierdurch gelang der erste wissenschaftliche Nachweis der Sekretion der Diketopiperazine Cyclo(-Ala-Pro), Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Val-Pro), Cyclo( Ile-Pro), Cyclo(-Leu-Pro), Cyclo(-Pro-Pro), Cyclo (-HyP-Pro), Cyclo (-Pro-Met) und Cyclo(-Phe-Pro) durch das Umweltisolat B. pumilus SBUG 1800 aus der Ostsee sowie auch durch den Laborstamm B. pumilus SBUG 1921 (auch B. pumilus Jo2). Beide Stämme reagierten nach 4 h der Inkubation in einem Mineralsalzmedium mit einer erhöhten Produktion der Diketopiperazine Cyclo(-Gly-Pro), Cyclo(-Ala-Pro) und Cyclo(-Val-Pro) auf das Vorhandensein pasteurisierter A. citreus-Zellen. Auch in zehnfach verdünnter Nährbouillon wurden diese Diketopiperazine produziert. Die detektierten antimikrobiellen Diketopiperazine wiesen gegenüber verschiedenen Teststämmen eine Hemmwirkung auf, die bereits bei sehr geringen Konzentrationen von 1 µg ml-1 einsetzte. Für die Diketopiperazine konnte jedoch keine bakteriolytische Funktion nachgewiesen werden, weder gegenüber lebenden noch gegenüber abgetöteten Bakterienzellen (Brack et al. 2014a). Sie wirken daher als Stoffwechsel inaktivierende Vorstufe für einen nachfolgend einsetzenden bakteriolytischen Prozess. Um den unbekannten Lysefaktor aus dem zellfreien Überstand von B. pumilus SBUG 1800 zu identifizieren, wurde unter anderem die Lipopeptid-Fraktion der Zellen gewonnen und mittels LC-MS analysiert. Dabei wurden neun verschiedene Pumilacidine, darunter zwei bislang unbeschriebene Lipopeptide mit den Molekülmassen 1007 und 1021, detektiert. Da die Lipopeptidextrakte lebende Wirtzellen lysierten, können die Pumilacidine als eine erste Gruppe von wirksamen Lysefaktoren im untersuchten Prädator-Wirt-System angesehen werden. Die Konzentration der Pumilacidine ist ähnlich der Diketopiperazin-Konzentration nach vier Stunden der Inkubation in verdünnter Nährbouillon höher in Anwesenheit von pasteurisierten oder lebenden Zellen von A. citreus als im Kontrollmedium ohne Wirtszellen. Neben den antimikrobiellen Diketopiperazinen und den bakteriolytischen Pumilacidinen konnte mittels Gelelektrophorese die bakteriolytische Wirksamkeit einer großen Bandbreite von extrazellulären Enzymen aus B. pumilus SBUG 1800 nachgewiesen werden. Zwei der bakteriolytisch wirksamen Enzyme konnten mit Hilfe massenspektrometrischer Methoden als die Zellwandhydrolasen N-Acetylmuramoyl-L-Alaninamidase und β N Acetylglukosaminidase identifiziert werden (Brack et al. 2014b). Im Kontext der aktuellen Fachliteratur deuten die hier vorgestellten Ergebnisse darauf hin, dass Bacillus-Arten sich als Intragilden-Prädatoren in das marine mikrobielle Nahrungsnetz einordnen lassen. Bei Nahrungsmangel, vergleichbar mit dem Wachstum in der vielfach verwendeten, zehnfach verdünnten Nährbouillon, greift B. pumilus benachbarte Mikroorganismen an, um diese als Nährstoff- und Energiequellen für das eigene Überleben zu nutzen durch die damit verbundene Lyse von Nahrungskonkurrenten den Prozess der eigenen Sporulation zu retardieren. Der Vorgang der Bakteriolyse im untersuchten Prädator-Wirt-System läuft dabei nach dem dargelegten Kenntnisstand folgendermaßen ab. In der Co-Kultur wird das Wachstum der Wirtsbakterienart A. citreus durch neun verschiedene Diketopiperazine mit antibakterieller Wirksamkeit inhibiert. Die Gesamtkonzentration der Diketopiperazine liegt bei über 80 µg ml-1. Gleichzeitig verursachen die ausgeschiedenen Pumilacidine A bis I als Hauptfaktoren der Bakteriolyse die initiale Zellpermeabilisierung, und den Zelltod der Wirtsbakterien, wahrscheinlich bedingt durch eine Desintegration von Membranstrukturen, woraufhin der austretende Zellinhalt im Medium verfügbar wird. Für die Degradation der freiwerdenden makromolekularen Nährstoffe sekretiert B. pumilus ein breites Spektrum von verschiedenen hydrolytischen extrazellulären Enzymen, welche die komplexen Zellbestandteile zu metabolisierbaren Oligomeren und Monomeren zersetzen (Brack et al. 2014b). Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse über den Hergang der Bakteriolyse im ausgewählten Prädator-Wirt-System können neue, anwendungsrelevante Ansätze für die Zurückdrängung von schädlichen Mikroorganismen abgeleitet werden. Neben der detailliert untersuchten Art Bacillus pumilus stehen weitere lytische Bakterien zur Verfügung, deren Wirkstoffe und lytische Enzyme, ein großes Potential zur Zerstörung von mikrobiellen Zellen und
Zielsetzung: Der Weite des Ventrikelsystems kommt in der neuroradiologischen Diagnostik eine zentrale Bedeutung zu. Doch auch heute mangelt es noch an validen Daten zum physiologischen Alterungsprozess der Ventrikel. Das Volumen der Seitenventrikel soll mit einem neuen Ansatz einer semiautomatischen Volumetrie anhand von MRT-Daten der SHIP-Studie an einer großen Studienpopulation bestimmt werden. Anhand der erhobenen Daten sollen altersspezifische Normwerte generiert, sowie epidemiologische Einflussfaktoren untersucht werden. Die Gültigkeit bereits etablierter Indices (Evans Index, Frontal and Occipital Horn Ratio) zur Beurteilung der Weite des Ventrikelsystems soll überprüft und für die FOHR ein Schwellenwert definiert werden. Methodik: Es wurden 2988 gesunde Probanden aus dem Kollektiv der SHIP-Studie mittels kranialer MRT-Aufnahmen untersucht. Mit Hilfe der semiautomatischen Volumetrie mittels FSL FAST und ALVIN-Maske wurden die Volumina der Seitenventrikel, der grauen und weißen Hirnsubstanz, das gesamte Liquorvolumen, sowie komplettes Hirn- und Schädelvolumen bestimmt und mit Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und BMI korreliert. Des Weiteren wurden bei den Probanden EI und FOHR bestimmt und mittels einer ROC-Analyse die Schwellenwerte für ein erhöhtes Ventrikelvolumen (VV) beurteilt. Ergebnisse: Das durchschnittliche VV betrug für alle Probanden 22,8 ± 11,0 ml. Frauen hatten dabei ein signifikant geringeres VV als Männer (im Mittel 20,0 ± 9,5 vs. 26,0 ± 11,7 ml; p<0,001), zeigten jedoch eine stärkere relative Zunahme des VV mit zunehmendem Alter (153,7% vs. 134,9%). Das VV und das gesamte Liquorvolumen nahmen kontinuierlich mit zunehmendem Alter zu, während sich die Volumina der grauen und weißen Hirnsubstanz konstant verringerten. EI und FOHR erreichten als Testparameter eine hohe Spezifität (97,2% vs. 96,9%). Die Sensitivität war bei beiden Indices mäßig und bei der FOHR höher als beim EI (70,1% vs. 55,4%). Schlussfolgerungen: Der vorgestellte neue Ansatz der semiautomatischen Volumetrie von Hirngewebe als Kombination von FSL FAST und der ALVIN-Maske ist in der Lage ein großes Probandenkollektiv zeitlich effektiv, mit überschaubarem Aufwand und validen Ergebnissen auszuwerten. Anhand der SHIP-Daten konnten erstmals valide Normwerte für das Volumen der Seitenventrikel in einer gesunden Normalbevölkerung für alle Altersklassen erhoben werden. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation des VV mit dem Alter, die bei Männern stärker ausgeprägt war als bei Frauen. Die weiteren Parameter Größe, Gewicht und BMI stellten keine relevanten Einflussfaktoren für das VV dar. Die Indikatoren EI und FOHR sind beide auf Grund ihrer hohen Spezifität gute Screening-Parameter im klinischen Alltag und gut geeignet, um eine Ventrikulomegalie auszuschließen. Die FOHR ist dabei ein besserer Parameter als der EI, wobei als Indikator für ein dilatiertes Ventrikelsystem ein Schwellenwert von FOHR>0,4 genutzt werden sollte.
Das diplomatische Protokoll ist ein integraler Bestandteil der zwischenstaatlichen Beziehungen. Darüber hinaus regelt das Protokoll innerstaatliche zeremonielle Strukturen bzw. die offiziellen Formen der staatlichen Repräsentation. Neben der Pflege der internationalen Beziehungen zwischen Staaten gibt es eine Vielzahl von Bereichen, in denen offizielle Beziehungen zwischen staatlichen und nicht-staatlichen Akteuren bestehen. Beispielsweise nehmen internationale Unternehmen im Rahmen von Global Governance eine zunehmend bedeutende Rolle ein. Hierbei stellt sich die Frage, ob bzw. inwieweit sich Wirtschaftsunternehmen an die Einhaltung protokollarischer Gepflogenheiten gebunden fühlen. Die vorliegende Dissertation widmet sich der institutionellen Komposition von Ordnungen, die sich in der Politik sowie darüber hinaus in anderen Bereichen der Gesellschaft widerspiegeln. Sie untersucht die Anwendung von protokollarischen Gepflogenheiten in Unternehmen. Thematisch bewegt sich die Forschungsarbeit im disziplinenübergreifenden Dreieck aus internationaler Diplomatie, politischer Theorie und Unternehmenskommunikation bzw. -repräsentation. Die zentrale Frage lautet: Gibt es ein mit dem Staatsprotokoll vergleichbares Unternehmensprotokoll, welches entsprechend dem Staatsprotokoll funktioniert? Im Kern der empirischen Studie geht es darum aufzuzeigen, inwieweit das Protokoll in global agierenden Wirtschaftsunternehmen mit dem internationalen diplomatischen Protokoll vergleichbar ist. Die empirische Grundlage bilden zu Teilen Organisations- und Geschäftsverteilungspläne sowie 72 leitfadengestützte Experteninterviews, geführt im Zeitraum von 2008 bis 2012. Das Ergebnis belegt empirisch, dass es sich beim Protokoll um eine politische Institution handelt. Des Weiteren wird eruiert, wie sich das Protokoll aus der Sicht der interviewten Protokollexperten im staatlichen und öffentlichen Bereich darstellt. Vor diesem Hintergrund werden die hierbei gewonnenen Befunde mit denen aus den Interviews mit den Protokollexperten aus der Industrie abgeglichen. Abschließend kommt diese Forschungsarbeit zu dem Fazit, dass das Unternehmensprotokoll in großen Teilen mit dem diplomatischen Protokoll vergleichbar ist.
Einhergehend mit dem Zuwachs an bildgebenden Befunden, die auf Dysfunktionen in komplexen kortikalen Netzwerken bei Personen mit ADHS hinweisen, gewannen auch störungsspezifische Modelle der ADHS zunehmend an Komplexität. Während frühe Modelle spezifische Kerndefizite, insbesondere ein kognitives und motorisches Inhibitionsdefizit, als ursächlich annahmen (Barkley, 1997; Quay, 1997), sehen aktuelle Theorien die ADHS nicht singulär determiniert, sondern durch mehrere Faktoren bedingt. Neben exekutiven Dysfunktionen betonen sie auch die Bedeutsamkeit von motivationalen Prozessen am Zustandekommen des klinischen Phänotyps (Nigg & Casey, 2005; Sagvolden, Johansen, Aaase, & Russell, 2005; Sergeant, 2000; Sonuga-Barke, 2002). Eines dieser Modelle, die Verzögerungsaversions-Hypothese, die im Laufe der Jahre zu einem umfassenden theoretischen Erklärungsmodell der ADHS weiterentwickelt wurde (Dual Pathway Model; Sonuga-Barke, 2002; 2005), geht davon aus, dass Kinder mit ADHS gegenüber nicht von ADHS betroffenen Kindern über einen stärker ausgeprägten motivationalen Stil verfügen, Verzögerungen in Handlungsabläufen bewusst zu vermeiden und möglichst unmittelbare Handlungskonsequenzen zu bevorzugen, um aversive Zustände des Wartens zu vermeiden. Ein erhöhtes Ausmaß an Verzögerungsaversion wurde seit der Formulierung dieser Hypothese bei Kindern mit ADHS in einer Vielzahl von Studien nachgewiesen. An die Verzögerungsaversions-Hypothese anknüpfend beschäftigt sich die vorliegende Arbeit sich mit den Fragestellungen, ob Verzögerungsaversion lediglich ein Phänomen des Kindes- und Jugendalters darstellt, oder ob es sich auch bei Erwachsenen mit ADHS manifestiert (Marx et al., 2010), wie spezifisch Verzögerungsaversion für das Störungsbild der ADHS gegenüber anderen psychischen Störungsbildern ist (Vloet et al., 2010; Wilhelm et al., 2011) und inwiefern externe Anreize im Sinne moderierender Faktoren geeignet sind, das auf der Verhaltensebene gezeigte Ausmaß an Verzögerungsaversion positiv zu beeinflussen, d. h. es zu mildern oder möglicherweise sogar zu nivellieren (Marx et al., 2011; 2013). Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass Verzögerungsaversion ein zeitlich überdauerndes motivationales Defizit darstellt, welches nicht allein bei Kindern, sondern altersinvariant auch bei Erwachsenen mit ADHS auftritt (Marx et al., 2010; 2013). Dieses Defizit kann jedoch durch motivationale Anreize positiv beeinflusst werden. So können antizipierte finanzielle Belohnungen und subjektiv hoch bedeutsame, nicht finanzielle positive und negative Verhaltenskonsequenzen das gegenüber Kontrollpersonen erhöhte Ausmaß an Verzögerungsaversion mindern und sogar ausgleichen (Marx et al., 2011; 2013). Hinsichtlich der Spezifität von Verzögerungsaversion für das Störungsbild der ADHS konnte eine Abgrenzung gegenüber der Zwangsstörung gezeigt werden (Vloet et al., 2010), eine ätiopathologische Differenzierung von Essstörungen gelang hingegen nicht (Wilhelm et al., 2011). Die Befunde der vorliegenden Arbeit weisen wichtige Implikationen für die theoretische Modellbildung auf, indem sie den Geltungsbereich des Dual Pathway-Modells der ADHS (Sonuga-Barke, 2002) auf das Erwachsenenalter ausweiten und eine Verbindung zwischen dem exekutiven und dem motivationalen Pfad des Modells schaffen, die durch Moderatoreffekte generiert wird: In Abhängigkeit von der subjektiven Valenz antizipierter Verstärker scheint eine verstärkte exekutive Kontrolle motivationaler Funktionen stattzufinden, die Personen mit ADHS dazu bewegt, trotz verzögerungsreicher Kontexte möglichst optimale Leistungsergebnisse zu erzielen. Ferner lässt sich aus der vorliegenden Arbeit ein therapeutischer Nutzen ableiten: Während die Verzögerungsaversions-Hypothese davon ausgeht, dass das auf der Verhaltensebene mit Verzögerungsaversion assoziierte dysfunktionale Verhalten von Kindern mit ADHS in verzögerungsreichen Kontexten durch die häufige und unmittelbare Belohnung funktionalen Verhaltens positiv beeinflusst werden kann (Sagvolden et al., 2005), lassen die aktuellen Ergebnisse (Marx et al., 2011) vermuten, dass eine unmittelbare Verstärkung erwünschten Verhaltens nicht zwangsläufig immer notwendig ist, sondern dass auch längere Zeitintervalle überbrückt werden können, wenn die antizipierte Belohnung eine hohe subjektive Relevanz aufweist.
In der Arbeit wird die Ganztagsschule als neue Schulkultur analysiert und bestehende Ansätze schulischer Gesundheitsförderung diskutiert. Mit Hilfe einer Zeitbudgeterhebung sowie einer Schülerbefragung zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Schulmerkmalen an Ganztags- und Halbtagsschulen in Mecklenburg-Vorpommern wird empirisch untersucht, welche Bedeutung die Ganztagsschule für die Gesundheit und für den Alltag der Schüler hat. Die erhobenen Daten der Ganztags- und Halbtagsschüler werden gegenübergestellt und mittels statistischer Testverfahren auf Unterschiede hin untersucht. Der Einfluss der Ganztagsschule auf die Gesundheit der Schüler wird mittels Korrelations- und Regressionsanalysen überprüft. Die Ergebnisse zeigen, dass 1. die Ganztagsschüler ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität positiver einschätzen und mit ihrem Zeitbudget zufriedener sind als die Halbtagsschüler; 2. sich Ganztags- und Halbtagsschüler im Zeitbudget einzelner Tätigkeitsbereiche unterscheiden, insbesondere in der institutionalisierten Freizeit; 3. die Ganztagsschüler einzelne Schulmerkmale positiver einschätzen als die Halbtagsschüler, was auf eine veränderte Schulkultur in der Ganztagsschule schließen lässt; 4. schulische Merkmale existieren, die in einem signifikanten Zusammenhang zur gesundheitsbezogene Lebensqualität der Schüler stehen.
Glutaredoxine (Grxs) gehören zur Enzymgruppe der Oxidoreduktasen und sind Teil der Thioredoxin-Familie. Grxs katalysieren die reversible (De-)Glutathionylierung von Proteinen und die Reduktion von Protein-Disulfiden. Diese Aktivitäten sind entscheidend für diverse redoxvermittelte Signaltransduktionsprozesse in den verschiedenen Kompartimenten der Zelle. Zudem werden sie im Zusammenhang mit der neuronalen Entwicklung, neurodegenerativen Erkrankungen und der Krebsentstehung und -progression gesehen. Säugetiergenome kodieren vier Grxs (Grx1, Grx2, Grx3 und Grx5) mit zytosolischer, nukleärer oder mitochondrieller Lokalisation. Von humanem Grx2 wurden bisher drei Isoformen charakterisiert. Das mitochondrielle Grx2a wird ubiquitär exprimiert, während die nukleären und zytosolischen Isoformen Grx2b und Grx2c ein Vorkommen in Testes und Krebszellen aufweisen. Grx2c ist an der Aussprossung von Axonen beteiligt und daher entscheidend für die Hirnentwicklung. Die Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen führt zu einem elongierten Phänotyp mit filopodienartigen Ausläufern, der in vorangegangenen Studien gut beschrieben wurde. Als potentielles Ziel der Grx2c-Wirkung wurde das Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) identifiziert. In der Tat konnte ein Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 ermittelt werden. Grx2c wurde als spezifische Reduktase identifiziert, während MICALs (molecule(s) interacting with CasL) als potentielle Oxidasen dieses Schalters vermutet werden. Basierend auf diesen vorangegangenen Ergebnissen erarbeiteten wir die Hypothese, dass der Thiol-Disulfid-Schalter in CRMP2 die Interaktion des Proteins mit Regulatoren der Aktinpolymerisation und -verzweigung (das heißt Sra1/Cyfip1 und wave regulatory complex) kontrolliert und dadurch die Dynamik des Zytoskeletts beeinflusst. Hauptsächliches Ziel der Arbeit war die Überprüfung dieser Hypothese. Besonders die Protein-Protein-Interaktionen und deren Abhängigkeit vom CRMP2-Redoxstatus sollten untersucht werden. Unter Verwendung von HeLa-Zellen und Grx2c-exprimierenden HeLa-Zellen (HeLa-Grx2c-Zellen) konnte mittels Immunopräzipitation und unter Verwendung quervernetzender Substanzen keine direkte Interaktion zwischen Sra1/Cyfip1 und CRMP2 festgestellt werden. Es zeigte sich jedoch eine Co-Immunopräzipitation von Sra1/Cyfip1 und MICAL2, was für eine direkte Interaktion der beiden Proteine spricht. Des Weiteren fanden sich bei Betrachtung von Bandenmustern nach in vivo Quervernetzung Anhaltspunkte für eine indirekte Interaktion von CRMP2 und MICAL2. Die Auswertung von Western Blots ergab teils deutliche kompensatorische Änderungen im Expressionsmuster der untersuchten Proteine bei Überexpression von Grx2c in HeLa-Zellen. So kam es zur Erhöhung der Sra1- und Beta-Aktin-Menge, während sich die MICAL2-Menge in der Zelle verringerte. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse wurde ein neues Modell erstellt, welches auf einer indirekten Interaktion von CRMP2, MICAL2 und Sra1/Cyfip1 via Plexin A (Teil des Semaphorin3A-Rezeptors) beruht. In diesem Modell wirken MICAL2 über Oxidation und Grx2c über Reduktion von CRMP2, was zu konformationellen Änderungen des CRMP2s führt. Die oxidierte, geschlossene Konformation inhibiert Sra1 über Bindung an MICAL2, während die reduzierte, offenere Konformation zu einer Freigabe und Aktivierung von Sra1 führt und letztendlich in der Aktinpolymerisation und -verzweigung mündet. Dieser Mechanismus hat eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese verschiedenster Krebserkrankungen und neurodegenerativer Erkrankungen. Die weitere Beleuchtung der Rolle des Redoxschalters in CRMP2 und die genaue Kenntnis dessen Involvierung in spezifische Signalwege wie der Sema3A-Signalkaskade, basierend auf dem neu erstellten Modell, könnten zukünftig bei der Verwirklichung gezielter pharmakologischer Therapien gegen Krebserkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt werden.