Refine
Year of publication
- 2017 (12) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (12)
Language
- German (12) (remove)
Has Fulltext
- yes (12) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (12)
Keywords
- Sepsis (7)
- Meropenem (2)
- septischer Schock (2)
- Antibiotika (1)
- Aorta (1)
- BDNF (1)
- Betablocker (1)
- Bezafibrat (1)
- Brain-derived neurotrophic factor (1)
- CB1-Rezeptor (1)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (12) (remove)
Die vor kurzem veröffentlichten „Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock“ verdeutlichen die unveränderte Aktualität und Relevanz der Sepsis und des septischen Schocks. Patienten mit septischem Schock besitzen eine Krankenhaussterblichkeit von 40 %. Die dritthäufigste Ursache einer Sepsis ist eine abdominelle Infektion. Aufgrund des oft lebensbedrohlichen Verlaufs insbesondere bei alten, multi-morbiden, vorerkrankten oder immunsupprimierten Patienten ist es von enormer Bedeu-tung, die Pathogenese bzw. mögliche medikamentöse Therapiepfade zu erforschen.
Das Endocannabinoidsystem besteht aus den Cannabinoidrezeptoren (CB1 und CB2) deren endogenen Liganden, sog. Endocannabinoiden (hauptsächlich Anandamid und 2-arachidonoylglycerol) und entsprechenden Enzymen für Transport und Abbau der Endocannabinoide. Das Ziel unserer Arbeit war es, am Tiermodell die Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Sepsis zu untersuchen, um mögliche neue Therapieoptionen für die Sepsis entwickeln zu können.
Endocannabinoide können hypo- sowie hypertensive Effekte auslösen. In dem von uns gewählten Versuchsmodell (CASP) wurde nach Aktivierung des CB1- bzw. CB2-Rezeptors kein signifikanter Einfluss auf die Hämodynamik beobachtet.
Es zeigte sich in unseren Ergebnissen eine signifikante Minderung der Leukozytenadhärenz sowohl bei der Aktivierung des CB1-Rezeptors durch ACEA (2,5 mg/kg KG) als auch durch die Aktivierung des CB2-Rezeptors durch HU308 (10 mg/kg KG). In allen CASP-Gruppen zeigte sich eine signifikante Verringerung der FCD zum Zeitpunkt der Intravitalmikroskopie. Nach Gabe des CB1-Agonisten ACEA bzw. des CB2-Agonisten HU308 waren im Wesentlichen keine signifikanten Effekte im Vergleich zur unbehandelten CASP-Gruppe zu beobachten.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Endocannabinoid-System ein anti-inflammatorisches Behandlungspotential in der Sepsis aufweist. Ein akuter Einfluss auf Makro- oder Mikrozirkulation konnte in unseren Pilotexperimenten nicht beobachtet werden. Die anti-inflammatorischen Effekte der CB1- bzw. CB2-Aktivierung lassen jedoch langfristig Verbesserungen auch dieser Parameter erwarten und sollten daher in weiteren Studien untersucht werden.
Eisen als wichtigstes Spurenelement im menschlichen Körper bedingt, dass für nahezu alle Erkrankungen, insbesondere chronische und akute Entzündungsreaktionen eine fein regulierte Eisenhomöostase von besonderer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von zwei neuen Eisenchelatoren, DIBI und MAHMP auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Sepsis zu evaluieren.
Im Rahmen einer Sepsis können Eisenchelatoren eine mögliche neue Therapieoption darstellen, indem sie zum einen in verschiedenen Kompartimenten freies Eisen binden können, welches folglich nicht mehr zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies zur Verfügung steht, und zum anderen die Bioverfügbarkeit freien Eisens für Stoffwechselprozesse und Zellteilung pathogener Keime reduzieren.
Hierzu führten wir intravitalmikroskopische Untersuchungen des Darmes an zwei murinen Modellen der experimentellen Sepsis durch.
Wir konnten zeigen, dass bei Endotoxinämie eine Behandlung mit MAHMP die Leukozytenaktivierung reduziert, die intestinale Kapillarperfusion verbessert und vor einen histologischen Mukosaschaden schützt und somit anti-inflammatorisch wirkt.
Im CASP-Modell führte die Behandlung einer polybakteriellen Peritonitis mit DIBI zur signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung. Dies begründen wir hauptsächlich durch eine antibakterielle Wirkung von DIBI, welche durch extrazelluläre Eisenrestriktion quantitativ das Bakterienwachstum reduziert, und folglich über eine Reduktion Toxin-vermittelter, intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden sekundär antiinflammatorisch wirkt.
Lipidsenkende Medikamente werden in der Therapie von Dyslipidämien genutzt. In den Experimenten werden nicht diese bekannten Wirkungen von lipidsenkenden Medikamenten untersucht, sondern die sich für Simvastatin und Bezafibrat andeutenden Effekte auf die glatte Muskulatur von Gefäßen dargestellt. Jeder in
Betracht kommende nachweisbare direkte Effekt der genutzten Substanzen auf Gefäße könnte klinisch eine Signifikanz aufweisen. Diese müsste weiter untersucht werden. Mit der Hypothese wird angenommen, dass es durch Simvastatin und Bezafibrat zu einer Spannungsänderung glatter Gefäßmuskulatur kommen könnte.
Diese Annahme ist experimentell in einer tierexperimentellen Studie weiter verfolgt worden.
Durch Untersuchung von Aortenringen der Rattenaorta mittels isotonischer Myotonometrie in vitro kann der Einfluss von Simvastatin und Bezafibrat auf die Spannung arterieller glatter Muskulatur gemessen werden. Bei Relaxationsexperimenten mit Präkontraktion erfolgt zur genaueren Eruierung zugrunde liegender Mechanismen von Spannungsänderungen die Zugabe von Rezeptorblockern. Bei Kontraktionsexperimenten wird, nach Inkubation von Bezafibrat oder Simvastatin, KCl kumulativ hinzugefügt. Zur Darstellung der Ergebnisse dienen nichtlineare Regressionskurven mit Angabe des negativen dekadischen Logarithmus der ermittelbaren halbmaximalen Effekte.
Simvastatin und Bezafibrat erzeugen bei Präkontraktion mit 20 mM KCl ohne Endothel eine signifikante Relaxation. Bei den übrigen Experimenten mit Präkontraktion mit oder ohne Blockierung von Rezeptoren sind mit Simvastatin und Bezafibrat keine signifikanten Relaxationen vorhanden. Bei Blockierung der solGC, AC und KCa kommt es bei höchster Simvastatinkonzentration zur nicht signifikanten
Anspannung. Bei Kontraktionsexperimenten mit KCl sind bei Simvastatin keine signifikanten Sensitivitätsunterschiede vorhanden. Bei Bezafibrat zeigt sich ein signifikanter Unterschied von inkubierten und nicht inkubierten Aortensegmenten mit und ohne Endothel auch unabhängig von Bezafibrat.
Es zeigt sich bei beiden Substanzen ein direkter Effekt auf die elektromechanische Kopplung bei glatter Gefäßmuskulatur der Ratte bei geringen Kaliumkonzentrationen ohne Endothel. Genaue zugrunde liegende Mechanismen können dabei noch untersucht werden. Bei Simvastatin kann ein Zusammenhang mit der KCa an diesen Effekten beteiligt sein. Bei Simvastatin besteht eine Anspannung bei hohen Konzentrationen bei blockierter solGC und der AC ohne Signifikanz.
In weiteren Studien könnten humane Gefäße auf die gezeigten Effekte hin untersucht werden.
Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus.
Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden:
1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde.
7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.
Im Rahmen der Sepsis besitzt die Mikrozirkulation und insbesondere die intestinale Mikrozirkulation eine tragende Rolle in Bezug auf Organversagen und septischen Schock und ist somit ausschlaggebend für die Prognose septischer Patienten.
Ziel der Arbeit war es, den antiinflammatorischen Einfluss des TRL4-Antagonisten CRX-526 auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Endotoxinämie zu untersuchen. CRX-526 ist ein Lipid A imitierendes Molekül, welches die Signaltransduktion am TRL4-Rezeptor hemmt.
Für die Untersuchungen ist das Endotoxinmodell genutzt worden. Die Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels Intravitalmikroskopie. Der Einsatz von CRX-526 führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung charakteristischer Parameter der intestinalen Mikrozirkulation. Die FCD der Lamina muscularis circularis wurde durch den Einsatz von CRX-526 nach Endotoxinämie signifikant gesteigert (p< 0,05). CRX-526 hatte darüber hinaus einen Einfluss auf die Leukozyten Endothel Interaktionen der septischen Tiere. So ist die Anzahl der adhärenten Leukozyten in den V1- und V3-Venolen nach CRX-526-Gabe signifikant gesunken.
Zusammenfassend zeigt CRX-526 eine antiinflammatorische Wirkung im Endotoxinmodell der Sepsis. In weiteren klinischen Studien sollte diese antiinflammatorische Wirkung und ihr Nutzen für die Therapie septischer Patienten untersucht werden, um eine zusätzliche Möglichkeit für adjunktive Maßnahmen im Rahmen der Sepsistherapie zu finden.
Bereits Hippokrates war sich der Gefahr der Sepsis bewusst. Damals noch ein Todesurteil, fordern die Sepsis-Patienten noch heute das medizinische Personal der Krankenhäuser. Hohe Sterblichkeiten, Fallzahlen und Kosten stellen immense Herausforderungen dar. Umso wichtiger sind gute Forschungsergebnisse, um die Sterblichkeit zu senken und die Krankheitsverläufe nachhaltig zu beeinflussen. 2007 konnte erstmalig eine hohe Prävalenz der schweren Sepsis und des septischen Schockes in Deutschland gezeigt werden. Da die Inzidenz nur geschätzt wurde, startete das Kompetenznetz Sepsis im Jahr 2013 die INSEP-Studie.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Daten aus Mecklenburg-Vorpommern. Am 4. November 2013 litten 20,1 % der beobachteten Patienten an einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Diese Daten reihen sich im Vergleich zu internationalen Daten im Mittelfeld ein und zeigen einen Anstieg gegenüber den deutschen Daten von 2007. Die Inzidenz während der Studiendauer betrug zwischen 268 und 288 / 100 000 Einwohner, liegt damit über vergleichbaren prospektiven Daten und entspricht etwa retrospektiven Daten. Eine Studie deutscher Abrechnungsdaten zeigte, dass nur 50,7 % der Patienten mit schwerer Sepsis und 74,3 % der Patienten mit septischem Schock auf Intensivstationen behandelt wurden, sodass die wahre Inzidenz bei etwa 500 \ 100 000 Einwohner liegen müsste. Während ihres Krankenhausaufenthalts verstarben 37,6 % der beobachteten Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, 42 % im Zeitraum von 90 Tagen. Die entspricht etwa 1800 Patienten pro Jahr. Basierend auf diesen Daten müssten die schwere Sepsis und der septische Schock als die Haupttodesursache in Mecklenburg-Vorpommern angesehen werden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen offenbaren einige Probleme in Bezug auf Repräsentativität und Übertragbarkeit. Dennoch erlauben sie die Grundannahme, dass die schwere Sepsis sowohl in der Inzidenz als auch in der absoluten Sterblichkeit in offiziellen Statistiken deutlich unterschätzt wird und verdeutlichen damit die Dringlichkeit weiterer Analysen.
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
Unabhängig vom medizinischen Fortschritt stellt die Sepsis auch im 21. Jahrhundert ein Krankheitsbild mit hoher Mortalitätsrate, progredienter Inzidenz und zunehmender volkswirtschaftlicher Bedeutung dar. Ein zentraler therapeutischer Faktor ist der Erhalt mikro- und makrozirkulatorischer Hämodynamik. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Modulation von Tyrosinkinasen und Tyrosin-Phosphatasen die Mikrozirkulation in septischen Zuständen positiv beeinflussen kann.
Wir untersuchten die Auswirkungen des Tyrosine receptor kinase B -Agonisten Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) auf die intestinale Mikrozirkulation und Leukozyten-Endothel-Interaktion unter experimenteller Endotoxinämie mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie. Hierzu wurden die funktionelle, dysfunktionelle und nicht-funktionelle Kapillardichte der Lamina muscularis longitudinalis, circularis und des Stratums mucosae sowie die Leukozytenadhärenz der Venolen der submukösen Darmwand bestimmt. Ergänzend erfolgte eine Messung der hämodynamischen Parameter Herzfrequenz und mittlerer arterieller Blutdruck, sowie von Körpertemperatur, Blutgasen und Laktatkonzentration. Eine Bestimmung von Zyto- bzw. Chemokinen erfolgte mittels Fluorescent Bead Immunoassay.
Die intravenöse Applikation von BDNF führte unter Endotoxinämie zu einer signifikant erhöhten konstanten Leukozytenadhärenz in den Venolen dritten Grades der Darmwand und zu einer tendenziellen Zunahme um ca. 33 % in den Venolen ersten Grades. Die funktionelle Kapillardichte zeigte sich hingegen nach Behandlung der Endotoxinämie in den Laminae musculares longitudinalis und circularis tendenziell reduziert. Die Dichte nicht-funktioneller Kapillaren verhielt sich konkordant nach Behandlung mit BDNF tendenziell erhöht. Die Behandlung mit BDNF führte zu keiner Beeinträchtigung der Hämodynamik, jedoch zu einer signifikanten Basenabweichung unter Endotoxinämie. Eine Veränderung der Zytokinspiegel wurde nach BDNF-Applikation nicht verzeichnet.
Die Hinweise auf eine Verschlechterung der intestinalen Kapillarperfusion und der Nachweis einer verstärkten Leukozytenaktivierung nach BDNF-Applikation in systemischer Inflammation identifizieren die Blockade der durch endogenem BDNF vermittelten Kaskaden als mögliches therapeutisches Ziel. Es scheint daher sinnvoll, in weiterführenden tierexperimentellen und ggf. klinischen Studien den Nutzen von BDNF-Antagonisten in der Therapie systemisch-inflammatorischer Zustände wie der Sepsis zu evaluieren
Die hier vorgestellte Pilotstudie erfolgte in einem Zeitraum von 19 Monaten basierend auf Notarzteinsätzen im Raum Nienburg. Es wurden insgesamt 10 Patienten mit frisch aufgetretenen Schlaganfällen untersucht. Dafür wurde die Nahinfrarotspektroskopie als Methode verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, wie sich die rSO2 bei Patienten mit akutem Schlaganfall verhält und ob es einen Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der SpO2 mit der rSO2 gibt. Um die regionale zerebrale Sauerstoffsättigung zu dokumentieren, wurde das NIRS-Gerät verwendet. Zwei der untersuchten Fälle waren intrazerebrale Blutungen. Ein Fall wurde im Krankenhaus als epileptischer Anfall mit Schlaganfallsymptomatik dargestellt. Die übrigen Fälle waren akute ischämische Insulte. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die NIRS-Methode möglicherweise ein Insult schon in der Prähospitalphase erkannt werden kann. Von den zehn beobachteten Fällen zeigte die rSO2 -Messung in sechs Fällen (Patienten 1, 4, 6, 7, 8 und 9) niedrigere rSO2- Werte auf der aktuell betroffenen Hemisphäre an als die nicht betroffene Hemisphäre. In allen sechs Fällen war in der Anamnese kein alter Schlaganfall bekannt. Es handelte sich jeweils um ein Erstereignis. In einem Fall konnte eine massive Hirnblutung aufgrund einer Ruptur der A. basilaris diagnostiziert werden (Patient 5). Hier verliefen die beiden rSO2 - Kurven fast parallel. In drei Fällen (Patienten 2,3 und 10) waren die rSO2-Werte auf der betroffenen Hemisphäre aktuell niedriger als auf der nicht betroffenen Hemisphäre. In diesen drei Fällen hatten die Patienten in der Anamnese einen alten Schlaganfall. Es wird daher vermutet, dass es bei diesen Fällen nach dem Erstereignis zu einer ischämischen Präkonditionierung und zu Ausbildung von Gefäßkollateralen gekommen sein könnte. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der rSO2 konnte nur in einem Fall (Patient 5) dokumentiert werden. Diese Patientin musste intubiert werden. Der Blutdruck sank durch die Narkose. Es reduzierten sich auf beiden Hemisphären die rSO2- Werte. In den übrigen Fällen waren die Blutdruckwerte hypertensiv. Es konnte kein direkter Zusammenhang beobachtet werden. Vermutlich ist durch den Schlaganfall die Autoregulation außer Kraft gesetzt worden. Es wird angenommen, dass die Blutdruckwerte dennoch ausreichten, um einen ausreichenden CBF zu gewährleisten. Es ist aber davon auszugehen, dass bei sinkenden Blutdrücken auch die rSO2-Werte sinken würden wie bei Zusammenfassung 66 der 5. Patientin. Um präzisere Aussagen zu treffen, sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig. Durch den Anstieg des SpO2-Wertes durch Sauerstoffgabe sind in fast allen Fällen (Patienten 1, 2, 3, 6, 7, 8 und 9) auch die rSO2-Werte angestiegen. Hier sind ebenfalls noch weitere Untersuchungen notwendig, um die Hypothese zu untermauern, dass ein Anstieg der SpO2 durch Sauerstoffgabe die rSO2 -Werte verbessert. Die NIRS-Methode eignet sich möglicherweise in Zukunft dafür, dass einerseits ein Schlaganfall schon prähospital im Rettungsdienst erkannt werden kann und anderseits durch die rSO2-Werte die zerebrale Blutversorgung beeinflusst werden kann. Die Ungenauigkeit der Messungen durch Artefakte könnte in Zukunft durch die Hybridtechnologie verbessert werden (Vgl. Winther Schytz, H., 2015). Durch die Regulierung des Blutdruckes anhand der rSO2-Werte und der SpO2 könnte einer weiteren Hirnschädigung bei akutem Schlaganfall schon im Rettungsdienst entgegengesteuert werden.
Die Nervenstimulation ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Nervenlokalisation in der Regionalanästhesie. Mittels Ultraschall visualisierten wir nach konventioneller Nervenstimulation mit Stromstärken von 0,2-0,5 mA zur Plexus-brachialis-Blockade die Nadel-Nerv-Distanz, die Position der Nadelspitze im interskalenären Raum und die Ausbreitung einer NaCl 0,9% Lösung. Ein direkter Nadel-Nerv-Kontakt konnte in 7/43 Patienten gesehen werden. In 21/43 Fällen war eine korrekte Nadel-Nerv-Distanz von 1-4 mm verzeichnet werden, in 15/43 Fällen betrug die Nadel-Nerv-Distanz 6-18 mm. Eine korrekte Ausbreitung der Testflüssigkeit um den Plexus brachialis herum war in 51,2% der Fälle zu erreichen.
Trotz der medizinischen Fortschritte der letzten Dekaden sind die Inzidenz und die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks weiterhin sehr hoch. Dies stellt Mediziner vor die Herausforderung neue Therapiestrategien unter der Berücksichtigung aktueller Forschungsaspekte zu entwickeln. Hierbei könnten Betablocker eine entscheidende Rolle spielen. Sie senken die Herzfrequenz und könnten damit unter anderem der sepsis-assoziierten myokardialen Dysfunktion entgegenwirken. Unklar ist bislang wie sich insbesondere eine Neuansetzung und auch eine Absetzung einer bestehenden Betablocker-Therapie während der Sepsis auswirken. Ziel dieser Dissertation ist es daher, den Einfluss einer Betablocker-Gabe auf die 90-Tage-Letalität als primären Studienendpunkt zu untersuchen. Dabei findet erstmals eine differenzierte Betrachtung des Einnahmezeitraumes statt, wonach die Patienten in vier Gruppen eingeteilt werden. Die vorliegende retrospektive Beobachtungsstudie analysiert die Daten von 606 Patienten, die sich in der Zeit von Januar 2010 bis Dezember 2013 in der Universitätsmedizin Greifswald in intensivstationärer Behandlung befanden. Die Patienten erfüllten die Kriterien der schweren Sepsis und des septischen Schocks, gemäß der Kriterien der ACCP/SCCM-Konsensuskonferenz.
Das Absetzen einer bestehenden chronischen Betablocker-Therapie geht im Gegensatz zu einer medikamentösen Fortführung mit einer signifikanten Erhöhung der 90-Tage-Letalität (p=0,046) einher. Gleichzeitig hat eine Neuansetzung keinen negativen Einfluss auf das Überleben. Die Applikation eines Betablockers ist nicht mit einem erhöhten Bedarf an Vasopressoren und inotropen Medikamenten assoziiert. Die vorliegende Studie legt daher nahe, dass eine bestehende Therapie mit Betablockern nicht abgebrochen werden sollte, da diese mit einer erhöhten Letalität einhergeht. Um eine endgültige Aussage zu treffen, ist die Durchführung prospektiver, randomisierter und placebokontrollierter Multicenterstudien notwendig.
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.