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Einfluss von Cerivastetin auf die Expression von eNOS und LOX-1 in humanen venösen Endothelzellen
(2005)
Die vorliegende Arbeit behandelt den Einfluss von Cerivastatin auf die TNF-alpha-modulierte Expression von eNOS (endotheliale NO-Synthase) und LOX-1, dem Rezeptor für oxidiertes LDL, in humanen venösen Endothelzellen. Sie beinhaltet die Untersuchung der mRNA- und Proteinebene, dafür erfolgt die Generierung eines Antikörpers gegen LOX-1. Im Alamar-blue-Test zeigt sich keine physiologisch relevante Abnahme der Viabilität der behandelten Zellen. Die Inkubation mit TNF-alpha führt zu inversen Effekten auf die Expression von eNOS und LOX-1. Es zeigt sich eine Minderung der eNOS-mRNA- und Proteinexpression, die durch Cerivastatin reversibel ist. Die Statinwirkung ist auf mRNA-Ebene vollständig, auf Proteinebene teilweise durch Mevalonat antagonisierbar. Für LOX-1 zeigt sich eine konzentrations- und zeitabhängige Steigerung der LOX-1 -mRNA-und Proteinexpression nach Stimulierung mit TNF-alpha. Nach 8-stündiger Inkubation mit Cerivastatin kommt es zu einer Minderung der LOX-1-mRNA- und Proteinexpression im Vergleich zu zytokin-stimulierten Zellen. Nach 12 Stunden führen niedrigere Konzentrationen Cerivastatin zu einer geringen Abnahme der der mRNA-Expression, während höhere Konzentrationen die Expression signifikant steigern. Unter allen Cerivastatinkonzentrationen kommt es im Trend zu einer Zunahme der LOX-1 Proteinexpression in TNF-alpha-stimulierten Zellen. Die Effekte des Statins auf LOX-1 sind nur zum Teil durch Mevalonat antagonisierbar.
Grundlagen. Bei der Koronaren Herzkrankheit (KHK) wurden neben dem chronischen, prohferativ-entzündlichen Prozeß der Atherogenese auch akut entzündliche Vorgänge bei der Plaquedestabilisierung sowie bei Ischämie und Reperfusion beschrieben. Hierauf zielende, therapeutisch-antiinflammatorische Interventionen sind Gegenstand intensiver Forschung Sie erfordern begleitend eine Charakterisierung des physiologischen, inflammatorisch-antiinflammatorischen Gleichgewichts bei den einzelnen Manifestationsformen der KHBC. Methoden. Anhand eines breiten Spektrums leukozytärer Oberflächenmarker, löslicher Plasmafaktoren und eines in-vitro-Funktionstests wurden inflammatorische und antiinflammatorische Phänomene bei KHK-Patienteo mit stabiler Angina pectoris (n=22), instabiler Angina pectoris (n=17) sowie akutem Myokardinfarkt (n=19) im Vergleich zu Kontrollprobanden (n=16) beschrieben. Einzelne Parameter wurden weiterhin bei einer Subgruppe der Infarktpatienten (n=5) zeitlich verfolgt. Ergebnisse. Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigen eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von IL-6 sowie eine tendenzielle Erhöhung des TNF-a-Spiegels als Hinweis auf eine akute Inflammation. Weiterhin finden sich erhöhte Plasmakortisolspiegel als Marker einer Streßreaktion. Gleichzeitig kommt es beim Myokardinfarkt zu einer signifikanten, im Verlauf reversiblen Reduktion der monozytären HLA-DR-Expression, einem Phänomen der antiinflammatorischen Konversion von Monozyten. Entsprechend ist die LPS-induzierte in-vitro-Produktion vonTNF-a in der Akutphase des Infarktes reduziert- Ein bei Infarktpatienten signifikanter IL-10-Anstieg kann als pathogenetisches Bindeglied zwischen Inflammation bzw. Streßreaktion und dem beobachteten antiinflammatorischen Phänomen angesehen werden. Im weiteren werden leukozytäre Rekrutierungsphänomene sowie veränderte Expressionsmuster leukozytärer Adhäsionsmoleküle und Fcy-Rezeptoren ebenso wie die Plasmaspiegel löslicher Adhäsionsmoleküle in Bezug auf Inflammation und Antiinflammation bei KHK-Patienten dargestellt. Schlußfolgerungen. Der überwiegende Teil der hier bei KHK-Patienten beobachteten immunologischen Phänomene ist als Resultat einer Inflammation zu erklären. Beim akuten Myokardinfarkt kommt es zur Überlagerung mit Phänomenen einer verstärkten antiinflammatorischen Gegenreaktion bzw. einer streßbedingten Immunmodulation. Eine klinische Einordnung dieser Beobachtungen erfordert weitergehende Untersuchungen.