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- Institut fĂŒr Chemie und Biochemie (6)
- Institut fĂŒr Geographie und Geologie (6)
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mikroRNAs (miRNAs oder miRs) sind kurze nicht-kodierende RNA-MolekĂŒle, welche die Expression einer Vielzahl von Genen regulieren können. Das versetzt sie in die Lage, onkogene Zellsignalwege auf mehreren Ebenen fördern oder hemmen zu können. Die Rolle von miRNAs im Prostatakarzinom (PCa) wird zurzeit intensiv untersucht. Einen Beitrag dazu liefert diese Arbeit, welche die Rolle der miRNA miR-1 in PCa-Zellen charakterisiert. Untersucht wurde das Expressionsverhalten von Hitzeschock-Proteinen (HSPs) und Androgenrezeptor (AR) in PCa-spezifischen Zelllinien nach Ăberexpression bzw. Inhibition von miR-1. Des Weiteren wurde mit Hilfe einer Microarray-Untersuchung nach weiteren Zielen von miR-1-Regulation gesucht. Dabei erwies sich miR-1 als zentraler Faktor in einem regulatorischen Netzwerk, in dem sich HSP70, HSP90α, AR und TGF-ÎČ als Ziele miR-1-gesteuerter Suppression darstellten. miR-1 selbst unterliegt dabei ihrerseits der Regulation durch HSP27. Die Suppression von AR und HSPs hat letztlich anti-proliferative zellulĂ€re Effekte zur Folge. Zum einen, weil HSP70 und AR pro-proliferativ wirken, zum anderen, da HSP70 und HSP90α den AR stabilisieren und dadurch seine pro-proliferative Funktion vermitteln. Auch das im Zuge einer Mircoarray-Untersuchung identifizierte miR-1-Ziel TGF-ÎČ wird durch diese miRNA negativ reguliert, was ebenfalls anti-proliferative Wirkung auf PCa-Zellen hat. Zudem wird TGF-ÎČ mit Metastasierungs-Prozessen in Verbindung gebracht, auf die miR-1, ĂŒber die Suppression von TGF-ÎČ, möglicherweise regulatorisch einwirken kann. Die in dieser Arbeit gezeigte Herabregulation von miR-1 in menschlichem PCa-Gewebe bestĂ€tigt die in vitro Ergebnisse und lĂ€sst die Schlussfolgerung zu, dass miR-1 die Funktion eines Tumorsuppressors im PCa besitzt, welcher im Zuge der Malignisierung des Karzinoms, im Sinne eines Resistenz-Mechanismus, herunterreguliert wird. Damit stellt die miR-1 ein mögliches Ziel zukĂŒnftiger pharmakologischer Intervention bei der Therapie des PCa dar.
Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer groĂen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in frĂŒheren ausgewĂ€hlten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im LĂ€ngsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach MĂ€nnern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prĂ€valenten T2DM Risiko sowohl in MĂ€nnern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (MĂ€nner: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 â 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 â 2.62). GleichermaĂen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei MĂ€nnern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der LĂ€ngsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste groĂe populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt ĂŒber eine inverse Assoziation zwischen PRL und prĂ€valentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor fĂŒr einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.
Die positive Assoziation zwischen Testosteron, Blutdruck und arterieller Hypertonie bei Frauen
(2013)
Die aHT stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren fĂŒr kardiovaskulĂ€re Erkrankungen dar. Der Einfluss der Androgene auf den Blutdruck bei Frauen ist durch bisherige Studien, welche die Assoziation zwischen der Testosteron Serumkonzentration und dem Blutdruck bei Frauen untersuchten, aufgrund von widersprĂŒchlichen Ergebnissen noch unzureichend geklĂ€rt. Daher war es Ziel dieser Studie, die Assoziation von Testosteron, Androstendion, freiem Testosteron, Sexualhormon-bindendem Globulin und Blutdruck bei Frauen sowohl im Quer- als erstmals auch im LĂ€ngsschnitt zu untersuchen. Grundlagen fĂŒr die Analysen waren die Daten von 1428 Teilnehmerinnen der Study of Health in Pomerania (SHIP), einer bevölkerungsbasierten Studie, die seit 1996 in der Studienregion Nord-Ostvorpommern durchgefĂŒhrt wird. Um Assoziationen feststellen zu können, wurden multivariate Regressionsmodelle sowohl an der Gesamtpopulation als auch an prĂ€- und postmenopausalen Untergruppen durchgefĂŒhrt. In der Gesamtpopulation war die Testosteron Serumkonzentration im Querschnitt betrachtet positiv mit Blutdruck assoziiert, allerdings bedingt durch die starke Assoziation in der postmenopausalen Subgruppe. LĂ€ngsschnittanalysen konnten die im Querschnitt festgestellten Assoziationen bestĂ€tigen. Weiterhin waren im LĂ€ngsschnitt niedrigere Testosteron Serumkonzentrationen mit einem erniedrigten Risiko von prĂ€valenter aHT vergesellschaftet. Niedrige SHBG-Konzentrationen waren mit erhöhtem Risiko von prĂ€valenter aHT in der postmenopausalen Untergruppe und einem erhöhtem Risiko von inzidenter aHT in der Gesamtpopulation assoziiert. Obwohl die genauen Wirkmechanismen der Beeinflussung des Blutdruckes durch Testosteron noch nicht abschlieĂend geklĂ€rt sind, scheinen Androgene bei Frauen eine Steigerung des Blutdrucks zu bewirken. Die KausalitĂ€t dieser Beziehung muss noch ĂŒberprĂŒft werden und daher kann Testosteron zum jetzigen Zeitpunkt nur als Risikomarker und nicht als Risikofaktor fĂŒr erhöhten Blutdruck und aHT bezeichnet werden.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulĂ€ren Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adĂ€quaten Behandlung der malignen Erkrankung fĂŒhren. Besonders ExpressionĂ€nderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache fĂŒr Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulĂ€ren sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener DignitĂ€t charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die VitalitĂ€t und Zellzahl ausĂŒbt. Ăber die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 fĂŒhrt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit ĂŒberexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulĂ€ren Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitĂ€ts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adĂ€quate Therapie ermöglichen.
Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenĂŒber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen hĂ€ufig eine deutlich verschlechterte Prognose fĂŒr den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor fĂŒr erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte wĂ€hrend der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-SensitivitĂ€t der Tumorzellen. FĂŒr die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, wĂ€hrend die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstĂ€rkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschlieĂend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhĂ€ngig hauptsĂ€chlich von zwei Kinasen an drei fĂŒr die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein fĂŒhrte zu signifikant verĂ€ndertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenĂŒber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der fĂŒr die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenĂŒber dem Zytostatikum Docetaxel fĂŒhren. Dies wĂŒrde eine zusĂ€tzliche Therapieoption fĂŒr die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
Ein Mythos ist weder eine Denkweise noch eine ErzĂ€hlung, er ist ein Prinzip, das sich im Text als unbewusster Subtext unabhĂ€ngig von Inhalt und Plot zeigt. Dieses Prinzip ist charakterisiert durch seine drei Merkmale NarrativitĂ€t, FiktionalitĂ€t und FunktionalitĂ€t. Politische Mythen tragen zur Nationenbildung bei. Im Falle Litauens ist die Literatur der Zwischenkriegszeit sehr geeignet fĂŒr die Untersuchung politischer Mythen. Diese Dissertation behandelt 24 Romane aus der litauischen Zwischenkriegszeit von GabrielÄ PetkeviÄaitÄ, Vincas Mykolaitis, Ieva SimonaitytÄ, Vladas Andriukaitis, Liudas DovydÄnas, Jurgis Jankus, Sofija KymantaitÄ-ÄiurlionienÄ, Juozas Tumas, Juozas PaukĆĄtelis, Juozas GruĆĄas, Antanas Ćœukauskas, Jonas MarcinkeviÄius, Ignas Ć einius, Kazys Puida, Kazys Boruta, PetronÄlÄ OrintaitÄ-JanutienÄ, Ć atrijos Ragana, Antanas VaiÄiulaitis und Petras Cvirka. Die Romane beinhalten politische Mythen, die sich auf das GroĂfĂŒrstentum Litauen, auf das litauische Dorf und auf den Widerstand gegen Gegner der litauischen UnabhĂ€ngigkeit beziehen. Interessanter Weise entspricht die so konstruierte litauische nationale IdentitĂ€t nicht immer den Werten, die zur GrĂŒndung des litauischen Nationalstaats gefĂŒhrt haben.
Dank der Methode der strukturell-semantischen Modellierung, die durch V. M. Mokienko entwickelt wurde, ist es möglich geworden, die Etymologien vieler phraseologischer Einheiten in den verschiedenen slawischen und nicht-slawischen Sprachen zu klĂ€ren, die dann anhand der ethnographischen Fakten zu ĂŒberprĂŒfen sind. Diese Methode hat sich bereits lĂ€ngere Zeit bei der Untersuchung der slawischen Phraseologie bewĂ€hrt und wurde von den Autoren des âHistorisch-etymologischen Wörterbuches der deutschen Phraseologieâ V. M. Mokienko und H. Walter fĂŒr die Analyse des deutschen Materials angewendet. Sie beruht auf der BerĂŒcksichtigung der lexikalischen VariabilitĂ€t der PhE in ihrer zeitlichen und rĂ€umlichen Entwicklung. Die Methode der strukturell-semantischen Modellierung hilft bei der Ermittlung des fremdsprachlichen Einflusses, die bei der Bestimmung der Quellensprache sehr wichtig ist. Aus diesem Grund verwende ich sie in meiner Arbeit bei der Analyse von PhE mit ethnokulturellen Elementen â Konzepten âFeuerâ, âErdeâ, âLuftâ und âWasserâ und innerhalb der fĂŒr die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte âNaturâ, âSchicksalâ, âSeeleâ, âGeburtâ und âTodâ. Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den phraseologischen Systemen ukrainischer, tschechischer, deutscher und russischer Sprache festzustellen. Dazu gehört, Kulturschichtliches, das zur Bildung der PhE beigetragen hat, zu identifizieren und historisch zu rekonstruieren, die Herkunft der PhE zu beschreiben und spezifisch-nationale oder internationale Besonderheiten der PhE bestimmten Sprachen aufzuzeigen. Die Erforschung und Beschreibung der kulturellen Semantik der Phraseologismen habe ich in ethnolinguistischer und konfrontativer Richtung durchgefĂŒhrt unter Anwendung der Methode der strultuell-semantischen Modellierung. Diese Richtungen ergĂ€nzen sich und werden hĂ€ufig in der phraseologischen Forschung des letzten Jahrzehnts zusammen verwendet. Die gesamte Arbeit ist in einer kognitiven Richtung gehalten, bei der die sprachlichen und nicht sprachlichen Erscheinungen nicht voneinander getrennt werden. In der kognitiven Linguistik wird Sprache als eine gesellschaftliche Erscheinung betrachtet, die mit der Geschichte des Volkes und seiner Kultur eng verbunden ist. Das in der Arbeit zusammengestellte Material habe ich aus phraseologischen, parömiologischen, mythologischen und ethnografischen Quellen gesammelt. Meine anfĂ€ngliche Vermutung war, dass die phraseologischen Einheiten mit den Elementen â Konzepten âFeuerâ, âErdeâ, âLuftâ und âWasserâ und innerhalb der fĂŒr die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte âNaturâ, âSchicksalâ, âSeeleâ, âGeburtâ und âTodâ in den untersuchten Sprachen bei der konfrontativen Analyse mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten aufweisen. Jedoch haben meine Untersuchungen auf Basis des Materials genau das Gegenteil gezeigt.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der GefĂ€Ămuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, ĂŒber den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Ăberleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten GefĂ€ĂprĂ€paraten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewĂ€hrte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Ănderung der GefĂ€ĂkontraktilitĂ€t als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird ĂŒber isometrische SpannungsĂ€nderungen ringförmiger GefĂ€ĂprĂ€parate die KontraktilitĂ€tsĂ€nderung der GefĂ€Ămuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulĂ€ren HyporeaktivitĂ€t in vitro wird durch die Inkubation der GefĂ€ĂprĂ€parate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschĂ€ftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die KontraktilitĂ€t der GefĂ€Ămuskulatur an AortenprĂ€parate der Ratte in vitro zu untersuchen. AuĂerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Ănderung der KontraktilitĂ€t und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte KontraktilitĂ€t der AortenprĂ€parate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den GefĂ€Ătonus von AortenprrĂ€paraten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der GefĂ€Ăspannung. Die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstĂ€rkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus fĂŒr die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt ĂŒber ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. AuĂerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach PrĂ€kontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei PrĂ€paraten mit Endothel eine transiente Zunahme der GefĂ€Ăspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der prĂ€kontrahierten PrĂ€parate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war fĂŒr Konzentrationen von Physostigmin â„ 10-4 M bei PrĂ€paraten ohne Endothel signifikant stĂ€rker ausgeprĂ€gt (Spannung in % der PrĂ€kontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-KanĂ€len der glatten Muskulatur zurĂŒckzufĂŒhren. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem SensitivitĂ€tsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale GefĂ€Ăspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschlieĂen um zu klĂ€ren, ob und in welchem AusmaĂ der Einfluss von Physostigmin auf den GefĂ€Ătonus an GefĂ€ĂprĂ€paraten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wĂ€re dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Die vorliegende Arbeit untersucht drogenassoziierte Strafdelikte auĂerhalb des StraĂenverkehrsgesetzes mit Hilfe einer deskripitiv beschriebenen Gesamtpopulation aus dem Zeitraum 1998 â 2004. Anhand von Kasuistiken wurde die Bedeutung des Konsums psychoaktiver Wirkstoffe einschlieĂlich Alkohol fĂŒr die Rechtsprechung unter BerĂŒcksichtigung des gutachterlichen Einflusses herausgearbeitet.
The pollen record is a powerful proxy to reconstruct past terrestrial vegetation, but quantifying plant abundances is strongly limited because plants produce pollen in different amounts and pollen is dispersed differently. Further complications arise from the use of percentage data. Finally, a pollen grain deposited at a site may have arrived from proximate or distant sources, which implies that a single pollen sample may reflect very different vegetation scenarios. Present thesis suggests improving quantitative reconstructions of past vegetation by refined calibration of the pollen-vegetation relationship (paper I) and application of the downscaling approach (papers II-IV). Paper I primarily addresses the questions of pollen production and dispersal by calibrating the pollen-vegetation relationship. Data analysis employs the common extended R-value (ERV) approach and a new data-model comparison method, which appears more suitable than the ERV approach. For the first time PPEs have been calculated using three contrasting pollen dispersal options, including a Lagrangian stochastic (LS) model. The study proves that the underlying pollen dispersal model is a crucial parameter in PPE calculations and that the calculations with the LS model produce more reliable and realistic PPEs. Papers II to IV address quantitative reconstructions of past vegetation. Using the newly developed downscaling approach, the three studies explore fine scaled vegetation patterns in NE Germany during the Late Glacial and early Holocene. The main assumption of the downscaling approach is that the present day pattern of abiotic site conditions (e.g. the pattern of soil substrates) existed, at least to a large extend, also during the study periods. The basic principle of the approach is to test, whether pollen deposition in sites across a landscape is correlated to that site pattern. The first application of the approach (paper II) has shown a close correlation between PINUS pollen percentages and the distance weighted abundance of sandy soils and between BETULA pollen percentages and the distance weighted abundance of morainic till during the AllerÞd period, indicating that pine and birch formed rather separate stands on either substrate type. The cooling of the Younger Dryas induced significant changes in the vegetation of NE Germany. By combining pollen percentage and pollen accumulation rate data paper III identified a sharp vegetation boundary between the Mecklenburg and Brandenburg area at about 53 °N. The downscaling approach, here used with pollen accumulation rate data, suggests that in the North small tree stands could only exist in sheltered positions. The sharp vegetation boundary is possibly related to a climatic gradient and the southern permafrost limit, which itself may result from the formation of sea ice on the North Atlantic north of 53°N during winter. The warming of the Holocene again allowed the expansion of forests in the study area. Paper IV uses high resolution pollen (accumulation rate) data to study the successive forest formation, including the immigration of hazel, and explores vegetation patterns and composition during these successive stages using the extended downscaling approach. This approach addresses the problems related to differential pollen production, dispersal and the use of percentage data by applying simulations. It reveals that initially pine and birch established, as during the AllerÞd period, in largely separate stands with pine dominating on sandy soils and birch dominating on fine grained soils. Also open rich vegetation persisted, possibly due to seasonal drought, mainly on fine grained soils. Hazel later mainly spread on sites that received additional wetness from ground or surface water; it did not enter pine dominated forests on well drained sandy soils. Overall, the early Holocene vegetation of the study area was sharply differentiated by soil humidity and fertility. To conclude, present thesis has revealed vegetation patterns and species site preferences in NE Germany during three periods of the Lateglacial and early Holocene. The results improve our understanding of vegetation history in northern Central Europe, specifically for periods of rapid climate change. The approaches applied are flexible with respect to the type and quality of pollen data used and may be implemented using standard software packages.
Aufgrund steigender Patientenzahlen gewinnt die Palliativmedizin in den Industrienationen immer mehr an Bedeutung. HĂ€ufig wĂŒnschen die Patienten, in der HĂ€uslichkeit gepflegt zu werden und auch dort zu versterben. Eine Versorgung der Palliativpatienten in der HĂ€uslichkeit ist möglich und muss der Versorgung im Krankenhaus um nichts nachstehen. Die ambulante Versorgung dieser Patienten stöĂt, gerade in dĂŒnn besiedelten Gebieten mit starken strukturassoziierten VerĂ€nderungen wie im Landkreis Ostvorpommern, auf Grenzen hinsichtlich regelmĂ€Ăiger Hausbesuche von medizinischem Personal, insbesondere durch niedergelassene Ărzte. Durch eine randomisierte, prospektive Studie wurde geprĂŒft, ob sich durch eine telemedizinische Intervention mit Hilfe regelmĂ€Ăiger Telefonanrufe ein Vorteil der Versorgung fĂŒr diese Patienten ergibt. AuĂerdem wurde geprĂŒft, ob das Studiendesign durchfĂŒhrbar und machbar war. In der vorliegenden Pilotstudie konnte die Patientenzielgruppe erreicht werden. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. AuĂerdem zeigte sich eine hohe Schmerz- und Symptombelastung der Projektpopulation. Die zusĂ€tzlichen Telefonanrufe wurden von den Patienten positiv bewertet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe, die regelmĂ€Ăige Telefonanrufe erhalten hat, und der Gruppe, die nur die ĂŒbliche palliativmedizinische Betreuung erhalten hat, hinsichtlich der Entwicklung der Schmerzen, der LebensqualitĂ€t, der Symptome, der MobilitĂ€t, der AktivitĂ€t, der Arztbesuche oder der Krankenhausverweildauer zur Base- Line und zur Follow- Up Befragung festgestellt werden. Bei einigen Interventionspatienten konnte eine temporĂ€re Schmerzreduktion nach einer Intervention in Form einer telefonischen Umstellung der Schmerzmedikation erreicht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten, die regelmĂ€Ăige Telefonanrufe erhalten haben, die Schmerzbedarfsmedikation als Selbstmedikation gezielt einsetzen konnten. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die den Effekt von regelmĂ€Ăigen Telefonanrufen zur Betreuung von in der HĂ€uslichkeit gepflegten Palliativpatienten untersucht hat. Eine analoge Studie, durchgefĂŒhrt bei chronischen Schmerzpatienten, bestĂ€tigt diese Ergebnisse. Auch hier erwiesen sich regelmĂ€Ăige Telefonanrufe als wirkungsvoll, da eine signifikante Schmerzreduktion in der telemedizinisch betreuten Gruppe erreicht werden konnte.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-AktivitĂ€t bewirkte, die sowohl durch eine unterdrĂŒckte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung lieĂ weitere, AR-unabhĂ€ngige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrĂŒckt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhĂ€ngige Reduktion der Zellzahl zur Folge hĂ€tte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhĂ€ngig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhĂ€ngig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhĂ€ngige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums fĂŒhren. Abirateron ist ein Ă€uĂerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese EffektivitĂ€t liegt möglicherweise in den vielfĂ€ltigen Wirkmechanismen begrĂŒndet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frĂŒhen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Die Ergebnisse dieser explorativen Studie zeigen, dass Schmerzerfahrungen bei Jugendlichen in der Region Vorpommern allgemein hĂ€ufig sind und dabei am hĂ€ufigsten die Schmerzlokalisationen Kopf-, Bauch-, RĂŒcken- und Menstruationsschmerzen benannt werden. Es zeigt sich eine signifikant höhere PrĂ€valenz von Schmerzen auf Seiten des weiblichen Geschlechts, bei der die PrĂ€valenz im Altersverlauf zunimmt. Es sind daher gröĂere Anstrengungen notwendig, um die möglichen Ursachen genauer analysieren zu können und daraus resultierend bessere AnsĂ€tze fĂŒr die PrĂ€vention von Schmerzen bei Jugendlichenn zu entwickeln. Effektivere Behandlungsstrategien und rechtzeitige AufklĂ€rungskampagnen bei Kindern und Eltern ĂŒber Entstehungsmechanismen und Triggerfaktoren von Schmerzen könnten einer Chronifizierung der SchmerzzustĂ€nde im Erwachsenenalter entgegen wirken. Dadurch kann ein erheblicher Beitrag zur Senkung sozioökonomischer Kosten durch Schmerzen geleistet werden. Aufgrund der vielen biologischen, morphologischen und psychosozialen VerĂ€nderungen wĂ€hrend des Jugendalters muss diesem Altersabschnitt eine SchlĂŒsselrolle in der Ătiopathogenese von Schmerzen eingerĂ€umt werden. Daher sind gerade hier genaue Kenntnisse ĂŒber die Verbreitung von Schmerzen und den Altersverlauf bei Kindern und Jugendlichen unter BerĂŒcksichtigung der Faktoren, die im Verlauf des Jugendalters wirken, fĂŒr das VerstĂ€ndis chronischer Schmerzen von zentraler Bedeutung.
Die chirurgische HĂ€ndedesinfektion stellt eine der am meisten akzeptierten hygienischen MaĂnahmen im Gesundheitswesen dar. Die regelmĂ€Ăige Anwendung von HĂ€ndedesinfektionsmitteln birgt jedoch die Gefahr, die Haut der HĂ€nde nachhaltig zu schĂ€digen. Zur persönlichen SchutzausrĂŒstung eines Chirurgen sollte demzufolge die regelmĂ€Ăige Anwendung von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten gehören, um die Haut zu schĂŒtzen und zu pflegen. Ziel der online durchgefĂŒhrten Fragebogenerhebung war die Ermittlung reprĂ€sentativer Angaben zur Compliance von Hautschutz und Hautpflege im Alltag des deutschen Chirurgen. 1433 DatensĂ€tze wurden in die Auswertung einbezogen. 57 % der antwortenden Chirurgen gaben an, dass Ihnen der Unterschied zwischen Hautschutz- und Hautpflegecreme bekannt sei. 5,2% wenden zu Arbeitsbeginn ein HautschutzprĂ€parat und 13,7% eine Hautpflegecreme an. 77,8% setzen keines der beiden Produkte zu Arbeitsbeginn ein. Als GrĂŒnde fĂŒr eine Nichtanwendung wurde in 23,9% der Arbeitsstress, in 27,6% unangenehmes GefĂŒhl und in 10,2% Zweifel an der NichtbeeintrĂ€chtigung der Wirksamkeit der chirurgischen HĂ€ndedesinfektion genannt. 46 % der Chirurgen gaben an, unter mindestens einer HautverĂ€nderung zu leiden. Aus dieser Datenerhebung ergibt sich die Notwendigkeit, chirurgisches Personal zur Anwendung von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten zu motivieren und aufzuklĂ€ren. Da der Einfluss von Hautschutz- und HautpflegeprĂ€paraten auf die chirurgische HĂ€ndedesinfektion bisher nicht praxisrelevant untersucht wurde, nahmen wir die bestehenden Zweifel der Befragten zum Anlass, diese Fragestellung in einer Anwendungsstudie zu ĂŒberprĂŒfen. An der Studie nahmen 26 freiwillige Teilnehmer teil. Sie fand ĂŒber einen Zeitraum von 18 d im cross-over Verfahren statt. Die WirksamkeitsprĂŒfung der chirurgischen HĂ€ndedesinfektion ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die Hautschutz- und HautpflegeprĂ€parate anwendete und der Gruppe, die auf diese Produkte verzichtete. ErwartungsgemÀà war die Hautfeuchte nach der Pflegephase signifikant höher als in der Phase ohne Anwendung von Hautschutz und Hautpflege. Die Ergebnisse zeigen, dass Hautschutz und Hautpflege wie in der hier gewĂ€hlten PrĂŒfkonstellation auch wĂ€hrend des Arbeitsalltags des Chirurgen ohne BeeintrĂ€chtigung der HĂ€ndedesinfektionswirkung möglich ist.
Am Tiermodell fĂŒhrt eine ischĂ€mischer PrĂ€- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem IschĂ€mie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung Ă€hnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischĂ€mischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA wĂ€hrend der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β fĂŒhrt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhĂ€ngig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu ĂŒberprĂŒfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. HierfĂŒr sollten genetisch verĂ€nderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten ĂŒberexprimiert werden und die Zellen anschlieĂend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen ZellschĂ€digung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte fĂŒr die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestĂ€tigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen Ă€hnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschĂŒtzt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestĂ€tigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. FĂŒr weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -AktivitĂ€t hochspezifisch zu beeinflussen.
Hintergrund: Da OCD gehĂ€uft mit anderen Erkrankungen assoziiert ist, rĂŒckten Fragestellungen bezĂŒglich der KomorbiditĂ€t in den Fokus wissenschaftlicher Forschungen. Dabei ist der genaue Zusammenhang zwischen Zwangs- und Essstörungen bisher noch nicht endgĂŒltig geklĂ€rt. Manche Familienstudien haben gezeigt, dass OCD innerhalb von Familien und bei einzelnen Individuen gehĂ€uft mit ED auftritt. Auch gibt es Ăber-schneidungen in der Symptomatik beider Erkrankungen. Die Frage nach der Existenz gemeinsamer Vererbungs- oder Risikofaktoren und damit auch der Ătiologie konnte noch nicht abschlieĂend geklĂ€rt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Thematik mittels KomorbiditĂ€ts- und Kosegregationsanalysen untersucht. Methodik: Im Rahmen einer kontrollierten Multicenterstudie wurden 253 Zwangspatienten nach DSM-IV, deren 567 erstgradige Angehörige, 133 Kontrollpersonen ohne OCD-Diagnose und deren 396 erstgradige Verwandte mittels SADS-LA-IV direkt oder FISC indirekt evaluiert. Zwangssymptome wurden mit der Y-BOCS qualifiziert und quantifiziert. OCD- und ED- (AN und BN) Diagnosen wurden nach DSM-IV generiert. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi-Quadrat-Test, exaktem Test nach Fisher, binĂ€rer logistischer Regressionsanalysen und Ermittlung der Odds Ratios. Ergebnisse: Obwohl AN und BN in allen ED-Gruppen hĂ€ufiger bei Indexprobanden als bei Kontrollpersonen vorkamen, ergaben sich lediglich bei Anobuli I und II signifikante Unterschiede. Eine OCD-Diagnose, jĂŒngeres Alter und weibliches Geschlecht waren Risikofaktoren fĂŒr das Auftreten einer Essstörung. Im letzten Schritt der Kosegregationsanalyse wurden in allen ED-Gruppen keine signifikanten PrĂ€valenzunterschiede fĂŒr AN und BN bei Angehörigen von Index- und Kontrollprobanden gefunden. Fazit: Obwohl ED bei Zwangspatienten hĂ€ufiger auftraten als bei Kontrollprobanden, ergaben sich nur dann signifikante Befunde, wenn AN und BN gemeinsam betrachtet wurden. Dies galt sowohl fĂŒr klinische oder subklinische FĂ€lle als auch fĂŒr klinische FĂ€lle alleine. Die Resultate unterstĂŒtzen jedoch nicht die Annahme einer Kosegregation von Zwangs- und Essstörungen innerhalb von Familien.
Eine adĂ€quate FlĂŒssigkeitssubstitution stellt im Rahmen der Sepsis und des septischen Schocks einen Grundpfeiler der Basistherapie dar. Hierbei spielt nicht nur die Aufrechterhaltung der MakrohĂ€modynamik, sondern auch der Erhalt der Kapillarperfusion eine entscheidende Rolle. FĂ€llt diese Barriere beispielsweise im Intestinum, folgt die Bakterientranslokation in das Blut und eine VerschĂ€rfung der Sepsis ist die Folge. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass HydroxyethylstĂ€rke-haltige Lösungen immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte âĂ€ltererâ (200/0,5) und âneuererâ (130/0,4) HES Lösungen auf die intestinale Mikrozirkulation im Rahmen einer experimentellen Sepsis zu untersuchen und zu vergleichen. Es sollten etwaige immunmodulatorische Unterschiede sowie differente EinflĂŒsse auf die Kapillarperfusion genauer beleuchtet werden. Als Vergleich dienten Untersuchungsgruppen, die mit Ringerlaktat sowie mit volumenĂ€quivalenten Mengen Ringerlaktat behandelt wurden. Die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) wurde als Tiermodell genutzt. Zur Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation wurde die Intravitalmikroskopie verwendet. Hierbei erfolgte die Untersuchung der Kapillarperfusion sowie der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum der Ratte. Zudem wurden klinische Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur aufgezeichnet sowie anti- und proinflammatorische Zytokine im Blut bestimmt. Zu Beginn des Experimentes herrschten in allen Untersuchungsgruppen normotone DruckverhĂ€ltnisse, so dass makrohĂ€modynamische EinflĂŒsse ausgeschlossen werden konnten. Es zeigte sich, dass alle HES-PrĂ€parate sowie eine volumenĂ€quivalente FlĂŒssigkeitssubstitution mit Ringerlaktat die Kapillarperfusion signifikant verbessern. Unterschiede zwischen âneuerenâ und âĂ€lterenâ HES-Lösungen sind, mit Ausnahme von Tetraspan, welches einen geringeren Effekt auf die Kapillarperfusion in der Lamina muscularis circularis aufweist, nicht vorhanden. Zudem zeigte sich kein Vorteil zugunsten von HES PrĂ€paraten im Vergleich zur volumenĂ€quivalenten Substitution mit Ringerlaktat. Alle HES-Lösungen, hier ebenfalls Tetraspan in einem Teilbereich ausgenommen, fĂŒhrten zu einer signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum. Dies spiegelte sich jedoch nicht in den systemischen Zytokinleveln wider. Infusionslösungen mit HydroxyethylstĂ€rke zeigen, ungeachtet der Generation, akute positive immunmodulatorische sowie mikrozirkulatorische Effekte. Gerade in der FrĂŒhphase der Sepsis kann dies, bei gleichem Volumeneffekt, ein Vorteil im Gegensatz zu Ringerlaktat oder NaCl-Lösungen mit sich bringen. Somit sollte die Gabe von HES in diesem Krankheitsstadium erwogen werden. Da der Darm weiterhin als Motor des Multiorganversagens im Rahmen der Sepsis gilt, sollten in dieser Hinsicht zukĂŒnftige experimentelle Studien untersuchen, inwieweit sich neue Ansatzpunkte der kausalen Therapie ergeben.
Das Fach Rechtsmedizin unterlag in den letzten Jahren gewissen Fehlentwicklungen. Ganze Institute zu schlieĂen und die Versorgung der Gebiete mit rechtsmedizinischen Dienstleistungen aus der Ferne zu betreiben, ist als nicht tragbar einzustufen. Als theoretischer Hintergrund fĂŒr diese Arbeit wurde sich der betriebswirtschaftlichen Krisentheorie bedient. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, ursĂ€chliche Faktoren fĂŒr die derzeitige Entwicklung des Faches und des Institutes fĂŒr Rechtsmedizin Greifswald aufzuzeigen. Die betriebswirtschaftliche Krise des Institutes fĂŒr Rechtsmedizin Greifswald hat folgende Ursachen: Die abgegrenzten Versorgungsgebiete und damit die Festsetzung der Institute zu regionalen Monopolen, haben sich als nicht optimal herausgestellt. Aufgrund eines annĂ€hernd gleichen QualitĂ€tsstandards mĂŒssen die Institute unabhĂ€ngig von ihrer VersorgungsgröĂe eine festgelegte Anzahl an Personal und an GerĂ€ten vorhalten. Das fĂŒhrt dazu, dass die kleineren Institute aufgrund ihrer Versorgungsgebiete nur unwirtschaftlich arbeiten können. Private Anbieter im Dienstleistungsbereich der Forensischen Labore dringen in die monopolisierten MĂ€rkte der jeweiligen Standorte ein und bieten ihre Dienstleistungen kostengĂŒnstig an. Sie können durch die beschriebene Markterweiterung Economies of Scale erzielen. Ein weiterer Krisenfaktor ist in der Zusammensetzung der Kundenstruktur zu sehen. Bisher werden von der Rechtsmedizin in hohem MaĂ nur öffentliche Auftraggeber bedient. Der Markt mit Privatkunden kann als nahezu unerschlossen definiert werden. In einem nĂ€chsten Schritt wurde auf die Dienstleistungserstellung unter BerĂŒcksichtigung des Distanzreibungseffektes eingegangen. Die Laborbereiche haben sich als standortungebunden herausgestellt. Die Inanspruchnahme der Leistungen der Labore ist weitestgehend unabhĂ€ngig vom Standort. Hingegen ist der Bereich der Forensischen Medizin als standortgebunden zu betrachten, da der Kunde in den Dienstleistungserstellungsprozess direkt eingebunden werden muss. Auf die standortgebundenen Dienstleistungen wirkt der Distanzreibungseffekt, da mit der Entfernung vom Institut die Inanspruchnahme der Dienstleistungen abnimmt. Als Empfehlung aus den Erkenntnissen des Distanzreibungseffektes ist zu sagen, dass zusĂ€tzliche AuĂenstellen gegrĂŒndetwerden sollten, vor allem in FlĂ€chenlĂ€ndern wie Schleswig-Holstein, Mecklenburg- Vorpommern oder Brandenburg. In diesen LĂ€ndern stehen groĂe VersorgungsrĂ€ume einer geringen Anzahl an Einwohnern gegenĂŒber. Aufgrund der groĂen Distanzen mĂŒssen die Rechtsmediziner direkt vor Ort erreichbar sein und ihre Dienstleistungen den verschiedenen Kundenkreisen anbieten. Hier sei der Aufbau von Opferambulanzen (körperliche Untersuchungen) und Besichtigungen von Leichen (Leichenschau) erwĂ€hnt. Die weiteren Punkte kritische Personalausstattung, VergĂŒtungsstruktur, Leasingkosten und Cherry Picking sollen an dieser Stelle nur erwĂ€hnt werden. Die Krisensymptome Ă€uĂern sich im Anstieg der Fixkosten, der Abnahme der AuftrĂ€ge und einem negativen Betriebsergebnis der Forensischen Labore. Anhand der identifizierten Krisenursachen konnten im Anschluss auf Grundlage der generischen Wettbewerbsstrategien sogenannte KrisenbewĂ€ltigungsstrategien entwickelt werden. Die wichtigsten Modelle bestehen in der gezielten GrĂŒndung von AuĂenstellen in rechtsmedizinisch unterversorgten Regionen, der Erlaubnis von Fusionen mit anderen UniversitĂ€ts- bzw. Landesinstituten und der GrĂŒndung von strategischen Allianzen. Die verschiedenen Modelle bergen jeweils Vor- und Nachteile gegenĂŒber dem Status Quo. Als Ergebnis ist jedoch festzuhalten, dass der Erhalt der universitĂ€ren Institute Vorrang vor deren SchlieĂung haben sollte. Nur so kann die Vielfalt in der Forschung und das hohe Niveau in der Lehre, der Facharztweiterbildung und der Dienstleistungserbringung der deutschen Rechtsmedizin erhalten bleiben. Es besteht jedoch der Bedarf, sich mit den vorgestellten betriebswirtschaftlichen Modellen auseinanderzusetzen, damit in Zukunft eine effiziente Dienstleistungserbringung unter Ausnutzung der eingesetzten Faktoren möglich ist. Aus diesem Grund sind die Nachteile, die sich durch die Modelle fĂŒr die Rechtsmedizin gegenĂŒber dem Status Quo im Einzelnen ergeben, zu prĂŒfen.
Sowohl Kaubewegungen als auch deren Kaumuster erweisen sich als sehr komplexe und variantenreiche VorgĂ€nge, welche durch zahlreiche Faktoren beeinflusst werden können. Bei 271 vollbezahnten Probanden, davon 109 mĂ€nnliche und 162 weibliche, aus der bevölkerungsreprĂ€sentativen Basisstudie SHIP-0 wurden die Kaubewegungen mit dem Jaw Motion Analyser (JMA) der Firma Zebris Medical (D-Isny) aufgezeichnet. Als viskoelastisches Kaugut wurde jeweils ein GummibĂ€rchen der Firma Haribo (D-Bonn) verwendet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine eindeutigen Unterschiede der VariabilitĂ€t der Ăffnungs- und SchlieĂbewegungen des Inzisalpunktes in okklusaler NĂ€he in Bezug auf Geschlecht, Alter, bevorzugter Kauseite oder Dysfunktionsgrad. Lediglich die SchlieĂbewegungen weisen eine tendenzielle Abnahme der VariabilitĂ€t bei steigendem Dysfunktionsgrad auf. Wie auch bei den Kaubewegungen besteht bei den Kaumusterfeldverteilungen eine hohe Ăhnlichkeit zwischen angewiesenem Rechts- und Linkskauen. Die Auswertung zeigt, dass weder die Bevorzugung einer Kauseite noch das Geschlecht einen erkennbaren Einfluss haben. In AbhĂ€ngigkeit vom Alter hingegen nimmt tendenziell mit steigendem Alter die relative Anzahl der FĂ€lle mit zahngefĂŒhrten Anteilen (KMF A) zu. Die Auswertung der Kaumusterfeldverteilung nach allgemeinen Dysfunktionsgraden lĂ€sst keine eindeutige Zuordnung einzelner Kaumusterfelder (KMF) zu. Das tropfenförmige KMF C tritt bei allen Schweregraden verhĂ€ltnismĂ€Ăig am hĂ€ufigsten auf. Lediglich im konkreten Fall der Gelenkdysfunktion lieĂ sich fĂŒr beide angewiesenen Kauseiten eine charakteristische Zunahme der prozentualen Anzahl der FĂ€lle mit Dysfunktionen im KMF D feststellen. Im Einzelfall hat eine Kaumusterklassifizierung somit keine gesicherte Aussagekraft ĂŒber das Vorhandensein oder gar die Art einer Dysfunktion.
Ziel: Evaluation des Curriculums Endodontie hinsichtlich der Lehrinhalte und Lehrmethodik, des Einflusses auf den Behandlungsalltag und das Behandlungsergebnis, sowie der EDV-Kenntnisse der Kursteilnehmer. Material & Methode: subjektive Evaluation mittels prĂ€- und postcurriculĂ€rer Fragebögen; objektive Evaluation mittels prĂ€-/intra-/postcurriculĂ€rer Beurteilung von WurzelfĂŒllungen im Röntgenbild; Statistik mittels der Prozedur xt-logit in Stata Version 12.1. Ergebnis: Eine Verbesserung der (Be-) Handlungskompetenz war sowohl subjektiv als auch objektiv nachweisbar. Die Ergebnisse waren nicht signifikant.
Trotz intensiver Forschung ist die Pathogenese der Glaukomerkrankung noch nicht vollkommen verstanden. Verschiedene vaskulĂ€re Faktoren wie Bluthochdruck, eine niedrige okulĂ€re Perfusion und ein nĂ€chtlicher Blutdruckabfall wurden als Risikofaktor fĂŒr die Entstehung und Progression der Glaukomerkrankung identifiziert. AuĂerdem wurde in den letzten Jahren das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit der glaukomatösen SehnervschĂ€digung in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob und inwieweit das OSAS einen Einfluss auf die okulĂ€re Durchblutung bei Patienten mit primĂ€rem Offenwinkelglaukom hat. Dazu unterzogen sich 46 POWG Patienten einer nĂ€chtlichen Polygraphie. ZusĂ€tzlich wurden der Blutdruck und der Intraokulare Druck (IOD) alle 3 Stunden von 6 Uhr bis 24 Uhr gemessen. 31 der 46 Glaukompatienten hatten ein OSAS. Die sich daraus ergebende PrĂ€valenz von 68% ist deutlich höher als die in der Normalbevölkerung mit 2-4% zu erwartende PrĂ€valenz. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den normal schafenden Patienten und den OSAS Patienten im mittleren okulĂ€ren Perfusionsdruck (mOPD) und im systolischen Blutdruck (SBD). Der diastolische Blutdruck (DBD) und der IOP waren bei den OSAS Patienten signifikant höher. Der mOPD, SBD und DBD waren um 24 Uhr signifikant niedriger als zu allen anderen ermittelten Tageszeiten. Die Glaukomerkrankung wird durch verschiedene Faktoren wie dem Blutdruck, dem Augeninnendruck und der okulĂ€ren Perfusion beeinflusst. Um die Pathogenese jedoch vollkommen zu verstehen sind weitere Studien und Forschungen nötig.
Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der hĂ€ufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen IschĂ€miegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer IschĂ€mie/Reperfusion fĂŒhren können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer IschĂ€mie fĂŒhrt meist zu einer zusĂ€tzlichen SchĂ€digung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von IschĂ€mie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines KoronargefĂ€Ăes die InfarktgröĂe drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der MyokardschĂ€digung nach einer IschĂ€mie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugefĂŒhrte pharmakologische Substanzen auslösen lĂ€sst. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der InfarktgröĂe in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schĂŒtzenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschĂ€ftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren. Eine IschĂ€mie am Herzen fĂŒhrt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das SchlĂŒsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert fĂŒr ein intrazellulĂ€res, zytosolisches Renin, welches ausschlieĂlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt fĂŒhrt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schĂŒtzt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren und mögliche Signalwege der zellschĂŒtzenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprĂŒft. Im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kĂŒrzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der InfarktgröĂe im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen gefĂŒhrt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches ĂŒber eine Angiotensin II Synthese zu EntzĂŒndungen und Fibrose am Herzen fĂŒhrt [108, 109]. Des Weiteren konnte ĂŒber Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschĂŒtzenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schĂŒtzende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im IschĂ€mie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin ĂŒberexprimieren gezeigt werden.
âPlasmamedizinâ bezeichnet einen jungen und interdisziplinĂ€ren Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen fĂŒr medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering ĂŒber physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen fĂŒr die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der gröĂten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles AtmosphĂ€rendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunĂ€chst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Ăberleben der Tumorzellen. Die zellschĂ€digenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay fĂŒhrten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. ZellschĂ€digende Effekte nahmen bei lĂ€ngerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante ZellschĂ€digung. LĂ€ngere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden fĂŒhrten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter HĂŒhnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflĂ€chlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration â DETiP) von bis zu 60 ÎŒm erreicht. ZukĂŒnftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Methoden zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen fĂŒr labordiagnostische Parameter
(2013)
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm â dem Referenzbereich â oder auĂerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das ĂŒber 25 Jahre alte, bisher gröĂtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation fĂŒr klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus GrĂŒnden der schlechten PraktikabilitĂ€t, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien ĂŒbernommen â welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, reprĂ€sentieren. Die von der IFCC befĂŒrwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass fĂŒr in dem Probandenkollektiv unterreprĂ€sen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner StichprobenumfĂ€nge gar keine beziehungsweise keine aussagekrĂ€ftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geĂ€uĂert â zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung fĂŒr theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der QuantilschĂ€tzer speziell fĂŒr kleine StichprobengröĂen keine sehr zuverlĂ€ssigen und prĂ€zisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem VerstĂ€ndnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlĂ€ssigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen fĂŒr labordiagnostische Parameter fĂŒr alle Subpopulationen â explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen â zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswĂŒrdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewĂ€hlten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erlĂ€uterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen â an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem UniversitĂ€tsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden â vorgenommen. Die drei Methoden der QuantilschĂ€tzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der ToleranzschĂ€tzung gemÀà der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren fĂŒr die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden groĂen StichprobenumfĂ€ngen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und fĂŒr 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen fĂŒr die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die GĂŒte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien ZuverlĂ€ssigkeit und PrĂ€zision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts fĂŒr Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald abgeglichen â auch unter BerĂŒcksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder GeschlechtseinflĂŒsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen fĂŒr alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien ToleranzschĂ€tzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen fĂŒr alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der QuantilschĂ€tzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch fĂŒr kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die gröĂte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur PrĂ€vention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive BekĂ€mpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) â Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer verĂ€nderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird ĂŒber die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest fĂŒr die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhĂ€sionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als hĂ€ufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte ĂŒber die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprĂŒft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten FlĂ€chen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunĂ€chst fĂŒr reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten OberflĂ€chen bestĂ€tigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestĂ€tigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich fĂŒr die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel lĂ€nger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlĂ€ssig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht fĂŒr den klinischen Einsatz, z. B. zur EffizientĂŒberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer AdhĂ€sionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt fĂŒr den Einsatz auf belebten OberflĂ€chen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Zusammenfassung Ziel: OberflĂ€cheneigenschaften im Mikro- und Nanometerbereich, die Löslichkeit, Effekte der Abbauprodukte und die sich verĂ€ndernde OberflĂ€chenmorphologie, spielen eine bedeutende Rolle in der Einheilung von Implantaten in den Knochen. So beeinflussen diese OberflĂ€cheneigenschaften maĂgeblich die Zellzahlen, das Ăberleben, die Verbreitung und Morphologie von VorlĂ€uferzellen. Es war Ziel dieser Studie, das Wachstumsverhalten von VorlĂ€uferzellen auf verschiedenen OberflĂ€chendekorationen, wie sie auf dentalen Implantaten zum Einsatz kommen, zu untersuchen. Es sollte anhand verschiedener Parameter bestimmt werden, wie das Zellwachstum von der OberflĂ€chenbeschaffenheit abhĂ€ngt. Die so gewonnenen Ergebnisse können eine Aussage ĂŒber die BiokompatibilitĂ€t der getesteten OberflĂ€chendekorationen liefern. Material und Methoden: Es wurden DUOTex-OberflĂ€chen, Bonit- und Kalziumsilikat (CaSi) OberflĂ€chendekorationen, sowie abgebaute Bonit-OberflĂ€chendekorationen genutzt. Darauf wurden vor- und nicht vordifferenzierte ((+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs) humane Nabelschnurblutstammzellen (USSC) kultiviert. Zur Bestimmung der OberflĂ€chentopographien im Nanometerbereich, sowie der Ra Werte, wurde mit dem AFM (Atomic-Force-Microscope) und dem REM (Rasterelektronenmikroskop) gearbeitet. Durch Messungen der Fluoreszenzfarbstoffbindung an die NukleinsĂ€ure, sind die Zellzahlen nach 24 h, sowie 7, 14 und 28 Tagen bestimmt worden. Die Werte fĂŒr abgegebenes Ca2+ der OberflĂ€chen, wurden mittels einer Farbkomplexbildung und der Messung ihrer IntensitĂ€t erhoben. Mit dem REM wurden die Morphologie und die Verbreitung der USSCs untersucht. Ergebnisse: Die Ra Werte betrugen: DUOTex = 0,537 ”m, CaSi = 0,669 ”m, Bonit abgebaut = 0,865 ”m, Bonit = 1,234 ”m. Die lateralen AbstĂ€nde der OberflĂ€chen im Nanometerbereich betrugen: DUOTex = 41-57 nm, CaSi 113-158 nm, Bonit > = 160 nm. Zwischen den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden unterschiedlich starke Erhöhungen (p<0,05) der mittleren Zellzahlen fĂŒr die (+) DAG USSCs oder (-) DAG USSCs auf den verschiedenen OberflĂ€chen beobachtet. Die höchsten mittleren Zellzahlen fĂŒr (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs an den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden auf den DUOTex OberflĂ€chen, sowie CaSi OberflĂ€chendekorationen gefunden. Es konnten Unterschiede (p<0,05) in den mittleren Zellzahlen, vergleichend zwischen (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs auf der jeweiligen OberflĂ€chenart an den Tagen 1, 7, 14 und 28 beobachtet werden. FĂŒr eine Kultivierungszeit von 24 h war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl und Ra fĂŒr die (-) DAG USSCs statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch folgende Funktion beschrieben: Zellzahl = 2285,6 âą Ra-2+4506,6. Nach sieben Tagen, in der Proliferationsphase, war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl der (-) DAG USSCs und Ra ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch die Funktion: Zellzahl = 8817,0 âą Ra-2+ 13035,3 beschrieben. Nach dem Abbau der Bonit-OberflĂ€chendekoration wurden gegenĂŒber nicht vorbehandelten Bonit-OberflĂ€chendekorationen nach 24 h und 7 Tagen höhere mittlere Zellzahlen bei (+) DAG USSCs beobachtet (p<0,05). ZusĂ€tzlich konnte ein signifikanter Anstieg der Zellzahlen (p<0,05), verglichen von Tag 1 zu Tag 7, fĂŒr (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs nachgewiesen werden. Die Messung der Ca2+ Ionen ergab, dass die Bonit- und CaSi OberflĂ€chendekorationen Ca2+ in das NĂ€hrmedium abgaben. Die CaSi OberflĂ€chendekoration nĂ€herte sich einem Ca2+ Level, vergleichbar der DUOTex OberflĂ€che. FĂŒr die Bonit-OberflĂ€chendekoration konnte ein RĂŒckgang des Ca2+ im NĂ€hrmedium beobachtet werden. Die Ausbreitung, sowie Form der (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs waren Ă€hnlich, wurden aber abhĂ€ngig von der Wachstumsunterlage unterschiedlich schnell erreicht. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die USSCs sensitiv auf Beschaffenheit im Mikro- und Nanometerbereich, sowie die Degradation von OberflĂ€chen reagieren. OberflĂ€chen mit geringen Ra Werten, sowie kleinen lateralen AbstĂ€nden im Nanometerbereich, haben sich gĂŒnstig auf die Zellzahlen der USSCs ausgewirkt. Durch VerĂ€nderungen von abbaubaren OberflĂ€chen wurden ebenfalls die Zellzahlen der USSCs deutlich erhöht. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Vordifferenzierung der USSCs Einfluss auf das Wachstumsverhalten hatte.
Nachweis der Expression von Adrenorezeptoren auf murinen und humanen Pankreaskarzinomzelllinien
(2013)
Das Pankreaskarzinom ist eine der bösartigsten Krebserkrankungen des Menschen und gehört zu den hĂ€ufigsten Krebstodesursachen. Die heute zur VerfĂŒgung stehenden Therapiemöglichkeiten sind begrenzt und nicht zufriedenstellend. Es ist umso wichtiger neue und alternative TherapieansĂ€tze zu erforschen, um in Zukunft den Patienten eine bessere Prognose und PrĂ€ventionsmaĂnahmen zu ermöglichen. Generell scheint Stress und die dadurch bedingte AusschĂŒttung von Stresshormonen eine wichtige Rolle in der Tumorpathogenese zu haben. Es konnte bereits bei einigen anderen TumorentitĂ€ten gezeigt werden, dass Stress, vermittelt ĂŒber Katecholamine und die konsekutive Aktivierung von Adrenorezeptoren zu einer Proliferation, Invasion und Migration von Tumorzellen fĂŒhren kann. Ebenso konnte ein inhibitorischer Effekt auf das Tumorwachstum nach der Behandlung mit entsprechenden Antagonisten, also Adrenorezeptor-blockierenden Substanzen, beobachtet werden. Obwohl es diese Erkenntnisse bereits gibt, sind die zu Grunde liegenden Pathomechanismen auf molekularer und zellulĂ€rer Ebene nur unzureichend erforscht. Ein VerstĂ€ndnis gerade dieser Pathomechanismen bildet jedoch die Grundlage fĂŒr die Entwicklung neuer Therapieoptionen. Die vorliegende Arbeit charakterisiert murine und humane Pankreaskarzinomzellen auf zellulĂ€rer Ebene bezĂŒglich des Vorhandenseins von Adrenorezeptoren. Die verschiedenen Pankreaskarzinomzelllinien wurden mit drei unterschiedlichen wissenschaftlich etablierten Methoden auf die Genexpression und das Vorhandensein der Rezeptoren untersucht. ZunĂ€chst wurde mittels des Real-Time-PCR-Verfahrens die Genexpression der Rezeptoren auf den Zellen ermittelt und quantifiziert. Im folgenden Schritt wurden die Adrenorezeptoren auĂerdem auf Proteinebene mit Hilfe der Western Blot-Methode auf den Tumorzellen dargestellt. AbschlieĂend konnten die Rezeptorproteine in der ImmunfluoreszenzfĂ€rbung nachgewiesen und so veranschaulicht werden. Die Arbeit konnte zeigen, dass sowohl alpha- als auch beta-Rezeptoren bei den murinen und den humanen Karzinomzelllinien exprimiert werden. Zum Teil konnten Unterschiede bezĂŒglich des Vorhandenseins der Subtypen der Adrenorezeptoren ausgemacht werden. Der beta1-Adrenorezeptor wurde nur bei den humanen Karzinomzelllinien MiaPaCa-2 und BXPC-3 nachgewiesen, wohingegen der beta2-Rezeptor bei allen untersuchten Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Die Expression des alpha1b-Adrenorezeptor wurde bei den murinen Zelllinien 6606PDA, 6606liver und DT7265 und der humanen Zelllinie BXPC-3 nachgewiesen. Der alpha1d-Rezeptor wurde nur bei murinen Zelllinien, d.h. bei 6606PDA, 6606liver, TD1, TD2, DT7265 gefunden. Die Expression des alpha2a-Adrenorezeptors wurde mit Ausnahme der humanen Zelllinie BXPC-3 bei allen anderen untersuchten Pankreaskarzinomzelllinien nachgewiesen werden, wohingegen der alpha2b-Adrenorezeptor nur bei den humanen Zelllinien nachgewiesen werden konnte. Welche Bedeutung diesen Unterschieden in QualitĂ€t und QuantitĂ€t zukommt, bleibt weiterhin offen. Sicher ist, dass jede der Pankreaskarzinomzelllinien mit Stressrezeptoren ausgestattet ist. Welche Funktion sie haben und wie groĂ ihre Bedeutung fĂŒr die Tumorpathogenese ist, muss in weiteren Studien untersucht werden. Möglicherweise könnten die Adrenorezeptoren der Pankreastumorzellen als Angriffspunkt neuer Therapien dienen.
Die vorliegende Arbeit berichtet ĂŒber die Probleme psychisch kranker und sehr junger Eltern. Die Herausforderung, die die Elternschaft ohnehin mit sich bringt, ist unter diesen UmstĂ€nden noch gröĂer. Damit es eine zu bewĂ€ltigende Herausforderung bleibt und nicht zu einem unĂŒberwindbaren Problem mit negativen Folgen fĂŒr die Entwicklung des Kindes und der Eltern wird, ist es notwendig, frĂŒhzeitig und prĂ€ventiv zu handeln. Die Gruppe dieser Eltern benötigt passgenaue und individuelle Interventionen mit möglichst niedrigschwelligen ZugĂ€ngen. Dies scheint innerhalb des Modellprojekts " Chancen fĂŒr Kinder psychisch kranker undâoder suchtbelasteter Eltern" gelungen zu sein. In die Untersuchungen sind zum ersten Erhebungszeitpunkt 117 MĂŒtter mit ihren 142 Kindern einbezogen worden. 44,4% der MĂŒtter gelten als jugendliche MĂŒtter. ZusĂ€tzlich wurde eine Referenzgruppe aus 37 gesunden MĂŒttern mit ihren 41 Kindern betrachtet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt konnten die Daten von insgesamt 69 (n=31 jugendliche und n=38 erwachsene) MĂŒtter berĂŒcksichtigt werden. Bei der Auswertung der gewonnenen Ergebnisse zeigt sich, dass es aus Sicht der Kinder gelungen ist, primĂ€r prĂ€ventiv zu arbeiten, auch wenn diese bereits deutlich auffĂ€lliger sind, als die Kinder der Vergleichsgruppe. Die Daten weisen zudem darauf hin, dass auch sechs Monate nach Interventionsbeginn keine gestiegenen VerhaltensauffĂ€lligkeiten bei den Kindern beschrieben werden, sondern sogar weniger AuffĂ€lligkeiten zu finden sind. FĂŒr die Ausgangslage der untersuchten MĂŒtter gilt, dass beide Interventionsgruppen (jugendliche und erwachsene MĂŒtter) von starker psychischer Symptomatik und psychosozialen Belastungen berichten. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen sich vor allem bei den psychosozialen Bedingungen, wĂ€hrend die psychopathologische Situation sich kaum unterscheidet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt sind die psychosozialen Belastungen und die psychopathologische aktuelle Symptomatik in beiden Interventionsgruppen erheblich gesunken. Wie erwartet profitieren vor allem jugendliche MĂŒtter und berichten deutlich weniger aktuelle Symptombelastung und elterliche Belastungen, wĂ€hrend gleichzeitig mehr soziale UnterstĂŒtzung wahrgenommen wird. Erwachsene MĂŒtter hingegen schildern zum zweiten Erhebungszeitpunkt deutlich weniger Problemen der FamilienfunktionalitĂ€t. Die Teilnehmerinnen beider Interventionsgruppen berichten zudem von hĂ€ufigen Kontakten sowohl zum medizinischen als auch zum Jugendhilfesektor. Bei jugendlichen MĂŒttern kann allerdings ein stĂ€rkeres Inanspruchnahmeverhalten festgestellt werden. Die Versorgungszufriedenheit ist gegeben, wenngleich erwachsene MĂŒtter zufriedener sind als jugendliche MĂŒtter. Eine Ausnahme stellt die psychiatrischeâpsychologische Hilfe dar. Diese wurde im Vorfeld des Projektes nur von wenigen Betroffenen in Anspruch genommen. Hinsichtlich der Vernetzung der Institutionen der verschiedenen Segmente werden die Kooperationen eher als nicht zufriedenstellend und wenig regelmĂ€Ăig beschrieben. RegelmĂ€Ăigkeit in den Kontakten ist jedoch mit einer höher Zufriedenheit verbunden. Zusammenfassend lĂ€sst sich sagen, das gemÀà der Definition des Wissenschaftlichen Beirats des Nationalen Zentrums das Ziel "FrĂŒher Hilfen", nĂ€mlich die frĂŒhzeitige und nachhaltige Verbesserung der Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft, mit dem Modellprojekt "Chancen fĂŒr Kinder psychisch kranker undâoder suchtbelasteter Familien" entsprochen worden ist und die Umsetzung dieses Zieles gut gelungen ist. Die Ergebnisse stellen zudem ein ermutigendes Signal dar, Projekte dieser Art weiter zu fördern. Ein Ăbergang in die Regelfinanzierung muss ein langfristiges Ziel sein, da sowohl von der EffektivitĂ€t passgenauer Interventionen aber auch von einem erheblichen Bedarf fĂŒr diese ausgegangen werden kann. FĂŒr ein interdisziplinĂ€res Vorgehen stellt das Modellprojekt ein gutes Beispiel dar, auch wenn noch viele Fragen offen sind und neue Schwierigkeiten aufgedeckt wurden.
Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroĂen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhĂ€ngige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C fĂŒhrt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhĂ€ngigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was ĂŒber den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhĂ€ngig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lĂ€sst und ob die VaskulitisschĂ€den teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich hĂ€ufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen BlutgefĂ€Ăe der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung fĂŒhren kann.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen EntzĂŒndungsreaktionen nach intramuskulĂ€rer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten TitanplĂ€ttchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafĂŒr waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter AcrylsĂ€ure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben fĂŒr eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie fĂŒr eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. FĂŒr die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgefĂŒhrten In-vivo-Untersuchungen war es zunĂ€chst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens fĂŒr die weiteren Untersuchungen. AnschlieĂend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen EntzĂŒndungsantwort nach intramuskulĂ€rer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-PlĂ€ttchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie fĂŒr beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-prĂ€sentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich fĂŒr die PPAAc-beschichteten Ti-PlĂ€ttchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstĂ€rkte chronische EntzĂŒndungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschlieĂenden zweiten Studie fĂŒr drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. DafĂŒr erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsstĂ€ndigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-prĂ€sentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation fĂŒr diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen fĂŒr die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwĂ€cher ausgeprĂ€gt als fĂŒr die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. DarĂŒber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNÎł sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich fĂŒr 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben fĂŒr die PPAAc-Gruppe in der SpĂ€tphase einen gegensĂ€tzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, wĂ€hrend in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhĂ€siven ImplantatoberflĂ€chen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. DarĂŒber hinaus konnte fĂŒr die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen fĂŒhren. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94â99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191â1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676â683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299â1307).
Der TRPC6 Kanal ist Teil einer Familie nicht selektiver KationenkanĂ€le, den Transient-Receptor-Potential-Canonical KanĂ€len. Der TRPC6 Kanal ist durch Diacylglycerol (DAG), ein Spaltprodukt der Phospholipase C, aktivierbar. Durch den Kinaseinhibitor ML-9 kann er inaktiviert werden. In der Skelettmuskulatur von Wildtyp-MĂ€usen und Dystrophin-defizienten mdx-MĂ€usen wird der TRPC6 Kanal stark exprimiert. Eine Beteiligung des TRPC6-Kanals am Store-Operated-Calcium-Entry (SOCE) wurde ebenso diskutiert wie ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Ionenkanal (ROC). In dieser Arbeit wurde der Kalziumeinstrom des Sarkolemms mit Hilfe der Mangan-Quench-Technik an MĂ€useskelettmuskelzellen untersucht. Der TRPC6 Kanal wurde mittels ML-9 inhibiert mit dem Ziel einen möglichen Einfluss auf den Kalziumeinstrom in die Skelettmuskelzellen der MĂ€use zu untersuchen. Dies geschah sowohl in Ruhe als auch nach Entleerung der intrazellulĂ€ren Kalziumspeicher. Es konnte nachgewiesen werden, dass der TRPC6 Kanal nicht zum Ruhekalziumeinstrom in der Skelettmuskulatur beitrĂ€gt. Er ist dort zwar hoch exprimiert, jedoch unter Ruhebedingungen nicht aktiv. Da der Kanal durch DAG und auch Hyperforin aktivierbar ist, spricht dies fĂŒr ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Kanal in Skelettmuskelzellen. Durch die Anwendung des SERCA-Inhibitors Thapsigargin konnte der SOCE sowohl in Wildtyp- als auch mdx-Skelettmuskelzellen dargestellt werden. Nach Vorinkubation mit Thapsigargin zeigte sich jeweils ca. eine Verdoppelung der Quenchraten im Vergleich zu den Ruhebedingungen. Auch nach Entleerung der Kalziumspeicher blieb der TRPC6 Kanal inaktiv. Der TRPC6-Kanal ist am SOCE-Mechanismus, zumindest in MĂ€useskelettmuskelzellen, nicht beteiligt. Eine Beteiligung anderer Mitglieder der TRPC-Familie bleibt jedoch denkbar. FĂŒr eine mögliche Beteiligung des Kanals am pathologisch erhöhten Kalziumeinstrom des Sarkolemms, wie sie im Rahmen der Pathogenese der Duchenne-Muskeldystrophie diskutiert wird, konnten in dieser Arbeit keine Hinweise gefunden werden. Hinsichtlich der getesteten Parameter unterschieden sich die Muskelfasern von Wildtyp-MĂ€usen nicht von den Zellen Dystrophin-defizienter mdx-MĂ€use.
LASP-1 (LIM und SH3 Protein 1) ist ein aktinbindendes Struktur- und Signalprotein. Es spielt eine Rolle bei der Migration, Proliferation und Differenzierung von Zellen. Im Mamma-, Ovarial- und Urothelkarzinom sowie im kolorektalen und hepatozellulĂ€ren Karzinom werden Ăberexpressionen beschrieben, die mit klinischen Parametern korrelieren. In dieser Arbeit wurde die Lokalisation des Proteins im benignen Prostatagewebe, in der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) und im Prostatakarzinom analysiert. Hierzu wurden Gewebeschnitte von Prostatakarzinomen von insgesamt 50 Patienten mittels Immunhistochemie und Prostatakarzinomzelllinien (DU-145, PC-3, LNCaP) mittels Immunfluoreszenz und Transfektion von LASP-GFP-Plasmiden untersucht. LASP-1 wurde im Zytoplasma und im Zellkern von Zellen nicht-neoplastischer DrĂŒsen und Zellen der prostatischen intraepithelialen Neoplasie (PIN) exprimiert. Im Prostatakarzinom war eine heterogene LASP-1-Expression auffĂ€llig. In den Zellkernen des Prostatakarzinoms kam eine starke ImmunreaktivitĂ€t signifikant hĂ€ufiger vor als in denen nicht-neoplastischer Zellen. Die IntensitĂ€t der ImmunfĂ€rbung fĂŒr LASP-1 nahm mit fortschreitender Entartung der Gewebe zu, d. h. Zellen der Perineuralscheideninvasionen wiesen die stĂ€rkste AnfĂ€rbung auf. Des Weiteren war mit steigendem Gleason-Muster eine vermehrte Expression von LASP-1 in den Zellkernen der Tumorzellen zu finden. Je höher die T-Kategorie des Karzinoms war, desto mehr LASP-1 kam in den Zellkernen der Tumorzellen vor. Bei positivem Lymphknotenstatus zeigte sich vermehrt eine starke ImmunreaktivitĂ€t in den Zellkernen der Tumorzellen im PrimĂ€rtumor. In den Prostatakarzinomzelllinien DU-145, PC-3 und LNCaP wurde LASP-1 immunzytochemisch nachgewiesen und eine Kolokalisation mit Aktin in der Zellperipherie an Zell-Zell-Kontakten, Zell-Substrat-Kontakten und ZellmembranauslĂ€ufern bestĂ€tigt. AuĂerdem zeigte sich eine Kolokalisation von LASP-1 und Vinculin in FokaladhĂ€sionen und Zell-Zell-Kontakten. Die Transfektion der Zellen mit LASP-GFP-Plasmiden fĂŒhrte zu einer Hemmung der Zellmigration in den Prostatakarzinomzelllinien DU-145 und LNCaP, wĂ€hrend bei PC-3-Zellen die Migration nicht durch die Transfektion beeinflusst wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen folgern, dass LASP-1 eine Rolle fĂŒr die AdhĂ€renz und MotilitĂ€t von Prostatakarzinomzellen spielt und ein Zusammenhang zwischen der LASP-1-Expression und der MalignitĂ€t sowie klinischen Parametern des Prostatakarzinoms besteht.
Die PrĂ€valenz von Ăbergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-JĂ€hrigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% ĂŒbergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen PrĂ€disposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen BetĂ€tigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten MorbiditĂ€ts- und MortalitĂ€tsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf fĂŒr effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu GewichtsreduktionsmaĂnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. FĂŒr die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen AnsĂ€tzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und PrĂ€diktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen GewichtsverĂ€nderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie ReliabilitĂ€t, ValiditĂ€t und ObjektivitĂ€t ĂŒberprĂŒft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten AbstĂ€nden nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationĂ€ren Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Ăbergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische VerĂ€nderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren fĂŒr kardiovaskulĂ€re und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur VerĂ€nderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationĂ€ren Behandlung zeigten die Variablen: âBerufstĂ€tigkeit der Elternâ, âdie tĂ€gliche Zeit am PCâ, âErnĂ€hrungsverhaltenâ, âSchulkonflikteâ, âAllgemeines Wohlbefindenâ, âResilienzâ, âStressbewĂ€ltigung â Suche nach sozialer UnterstĂŒtzungâ, âStrukturierter Tagesablaufâ, und âFamilienklima (Zusammenhalt)â prognostisch die gröĂte Relevanz fĂŒr eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang lieĂ sich bei den Variablen âHerkunftsortâ, âSchulbildung des Vatersâ sowie bei der âHyperaktivitĂ€tâ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezĂŒglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Hintergrund: FĂŒr die EinschĂ€tzung der Notwendigkeit einzelner HygienemaĂnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tĂ€tigen Ărzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus AnsĂ€tze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der BerĂŒcksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele FachkrĂ€fte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. HierfĂŒr erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft fĂŒr Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft fĂŒr Chirurgie verteilt. AuĂerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und OrthopĂ€die von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollstĂ€ndig ausgefĂŒllt zurĂŒckgegeben und konnten in die Arbeit einflieĂen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass HygienefachkrĂ€fte im Durchschnitt die HygienemaĂnahmen als wichtiger einstufen als das von Ărzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items âatraumatisches Arbeitenâ und âNarkosefĂŒhrungâ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der EinschĂ€tzung der Bewertung einzelner HygienemaĂnahmen zwischen HygienefachkrĂ€ften und allen Ărzten, unabhĂ€ngig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass HygienefachkrĂ€fte nicht alle abgefragten Items fĂŒr wichtiger einstuften als Ărzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von HygienefachkrĂ€ften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis fĂŒr weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berĂŒcksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl fĂŒr die Forschung als auch fĂŒr die tĂ€gliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lĂ€sst sich festhalten, dass HygienemaĂnahmen stĂ€ndig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschĂ€tzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel fĂŒhren dabei tĂ€glich zu neuen Herausforderungen.
Einleitung: Akuter und chronischer Alkoholkonsum sind bezĂŒglich Ursache, Diagnostik und Therapie des polytraumatisierten Patienten ein bedeutender Faktor. Die Studie untersuchte den bisher nur in der post mortem Diagnostik nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Harnblasenvolumen (HBV) und Blutalkohol in einem in vivo-Kollektiv, sowie die Genauigkeit der US-Formel gegenĂŒber der 3D-Volumetrie in der CT zur Volumenberechnung. Material und Methoden: Die Methodenbetrachtung zur Volumenmessung erfolgte mittels Phantomkörperberechnung. CT-Untersuchungen, Laborparameter, toxikologische Befunde und Anamnese von 1242 polytraumatisierten Patienten wurden retrospektiv betrachtet, in die finale Studienpopulation wurden 831 Patienten aufgenommen. Das VerhĂ€ltnis von Harnblasenvolumen zu HĂ€matokrit bzw. HĂ€moglobin dienten als Surrogatparameter. U-Test, ROC-Analysen, Cutoff-Wert-Bestimmung und der Spearmans Korrelationskoeffizient kamen zur statistischen Analyse und Auswertung zur Anwendung. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikant geringere mittlere Abweichung der 3D-Volumetrie von 6,79 ± 2,3 % zum Realvolumen im Vergleich zur US-Volumetrie mit 21,2 ± 7,9 % in der Modellbetrachtung. Es existierte ein signifikanter Unterschied (US: p < 0,01; 3D: p < 0,01) zwischen Patienten mit pos. und neg. toxikologischem Befund. Positive toxikologische Befunde korrelieren signifikant positiv mit dem HBV (US: r = 0,352; 3D: r = 0,405; p †0,01). Berechnungen mittels 3D-Volumetrie des HBV polytraumatisierter Patienten ergab eine SensitivitĂ€t/SpezifitĂ€t von 50,9 % / 76,3 % bei einem Cutoff von 416,3 ml hinsichtlich einer Alkoholintoxikation. Die SensitivitĂ€t konnte auf 64,2 % gesteigert werden, wenn ein Index aus HBV und Serumkreatinin berechnet wird. HierfĂŒr liegt der Cutoff-Wert bei 4,2 ml*l/ÎŒmol. Diskussion: Die CT-Volumetrie ist die verlĂ€sslichere und genauere Messmethode zur Bestimmung des HBV. Der Zusammenhang zwischen einem gesteigertem HBV und einem positivem Ethanolkonsum ist signifikant und sollte als suspektes radiologisches Zeichen fĂŒr eine Ethanolintoxikation Beachtung finden.
In der vorgelegten Studie wurde erstmalig die supraforaminale horizontale Umstellungsosteotomie des Unterkiefers bezĂŒglich der prĂ€- und postoperativen Kondylenposition im Zusammenhang mit der Kondylenpositionierung (Kaduk et al. 2012), anhand von DVT-DatensĂ€tzen umfassend nachuntersucht. DafĂŒr standen DatensĂ€tze von insgesamt 24 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten (prĂ€operativ, postoperativ, Verlaufskontrolle) zur VerfĂŒgung, wobei aber nicht bei allen Patienten Untersuchungen zu allen drei Zeitpunkten vorlagen. Die DatensĂ€tze jedes Patienten wurden durch Bildregistrierung anhand der SchĂ€delbasis zueinander ausgerichtet und die Unterkiefer dreidimensional rekonstruiert. Mit Hilfe der zueinander ausgerichteten dreidimensionalen Modelle wurden quantitative und qualitative VerĂ€nderungen der Lage des proximalen und distalen Fragments zwischen den Untersuchungszeitpunkten, die Position der Osteotomie hinsichtlich ihrer vertikalen Orientierung am aufsteigenden Unterkieferast und deren ZusammenhĂ€nge untersucht. Dabei wurden neben metrischen auch erstmals Volumenmessungen durchgefĂŒhrt. Zudem konnten UmbauvorgĂ€nge des Unterkiefers beobachtet werden. Die optimale Orientierung des Osteotomiespalts bei einem supraforaminalen Vorgehen ist ein aktuelles Thema, zu dem hier genaue Zahlen vorgelegt werden konnten. Die Position der Osteotomie kann danach noch weiter nach kaudal verlegt werden, so dass ein gröĂeres und besser zu kontrollierendes proximales Fragment und ein einfacheres Vorgehen bei der Osteosynthese resultiert. Ein Einfluss der Position der Osteotomie auf das AusmaĂ der VerĂ€nderung der Kondylenposition konnte nicht festgestellt werden, obwohl einige untersuchte FĂ€lle darauf hindeuteten. Neben der Orientierung wurde auch die Konsolidierung des Osteotomiespalts untersucht und mittels Volumenberechnungen nachgewiesen. Da die vorliegende Studie erstmals supraforaminale Osteotomien nĂ€her untersucht, ist der Vergleich mit Ă€hnlich gelagerten Studien hinsichtlich der Ergebnisse zur Kondylenposition schwierig. UnabhĂ€ngig davon ist die Studienlage hinsichtlich der angewendeten Untersuchungs- und Operationsverfahren sehr inhomogen. Die Ergebnisse zur VerĂ€nderung der Lage des proximalen Fragments nach Umstellungsosteotomie lassen jedoch vermuten, dass das Vorgehen der supraforaminalen Umstellungsosteotomie in dieser Hinsicht keine Nachteile gegenĂŒber der sagittalen Umstellungsosteotomie birgt. Die Resultate zu quantitativen VerĂ€nderungen der Kondylenposition sind mit einer aktuellen Untersuchung zur sagittalen Umstellungsosteotomie vergleichbar (Paula et al. 2013). Auch die festgestellten qualitativen VerĂ€nderungen entsprechen weitestgehend den Beobachtungen zahlreicher aktueller Studien zur Kondylenposition bei sagittalen Umstellungsosteotomien (Harris et al. 1999, Alder et al. 1999, Motta et al. 2010, Bauer 2006, Aleman 2008). Die horizontale supraforaminale Osteotomie stellt daher eine sinnvolle Alternative zur sagittalen Osteotomie dar, zumal dem hohen Risiko einer SchĂ€digung des Nervus mandibularis mit einer Inzidenz von etwa 28% bei sagittalen Osteotomien (Ow und Cheung 2009) ein minimales Risiko einer NervschĂ€digung von 0 bis 0,5% bei supraforaminalen Osteotomien gegenĂŒbersteht (Kaduk et al. 2012; Seeberger et al. 2012; Scheuer und Höltje 2001). In der vorgelegten Studie konnte zudem festgestellt werden, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der quantitativen VerĂ€nderung der Kondylenposition zwischen den untersuchten ZeitrĂ€umen existierten. Daraus kann man schlussfolgern, dass bei Kondylenpositionierung die Kondylenposition wĂ€hrend und nach der Operation konstant bleibt, so dass die angewandte Positionierungsmethode als effektiv beurteilt werden kann. Die Kondylenpositionierung wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Aus Greifswalder Sicht ist die Anwendung eines Kondylenpositionierungssystems jedoch der manuellen Positionierung vorzuziehen, da eine Fehlpositionierung bei der manuellen âgefĂŒhltenâ Methode grundsĂ€tzlich nicht auszuschlieĂen ist. AuĂerdem trĂ€gt bei der supraforaminalen Osteotomie die Positionierung im Vergleich zur sagittalen Osteotomie deutlich zur Erleichterung der methodisch schwierigeren Osteosynthese bei und wird auch deshalb als kaum verzichtbar betrachtet (Kaduk et al. 2012). In der vorliegenden Studie wird eine Methode prĂ€sentiert, mit der sich Umstellungsosteotomien anschaulich und detailliert evaluieren und auch komplexe VorgĂ€nge wie beispielsweiĂe Remodelingprozesse dreidimensional gut darstellen lassen. Auch wenn 3D-Studien noch relativ aufwendig sind, könnte die Analyse dreidimensionaler Rekonstruktionen von VolumendatensĂ€tzen in Zukunft eine vordergrĂŒndige Rolle in der Diagnostik spielen, was durch den Trend zur 3D- Bildgebung in der Medizin unterstrichen wird.
Analyse der Hygienekosten in einer Zahnklinik am Beispiel der AOK Rheinland/Hamburg in DĂŒsseldorf
(2013)
Die Umsetzung gesetzlicher Anforderungen sowie der Richtlinien des RKI und des DAHZ tragen wesentlich zur Erhaltung der Hygiene in der zahnĂ€rztlichen Praxis bei. Das erhöht die QualitĂ€t der zahnĂ€rztlichen Behandlung und minimiert die Risiken, die hygienebedingt die Gesundheit des behandelnden zahnĂ€rztlichen Teams und des Patienten gefĂ€hrden können. Andererseits stellt ein kontinuierliches Schritthalten mit den technologischen Fortschritten und Vorgaben der HygienemaĂnahmen ein betriebswirtschaftliches Thema fĂŒr die Zahnarztpraxis dar, weil zwischen der QualitĂ€t der Leistungen einer Zahnarztpraxis und den Aufwendungen zur GewĂ€hrleistung der QualitĂ€t eine ökonomisch vertretbare Relation bestehen muss, wenn die Zahnarztpraxis langfristig erhalten bleiben soll. Die Analyse der Hygienekosten der Zahnklinik der AOK im Jahr 2010 zeigte, dass die wesentlichen angefallenen Kosten fĂŒr die Unterbindung der Infektionsverbreitung auf den Wegen aufgewendet worden sind, die in dieser Arbeit unter Hygienesachkosten zusammengefasst wurden. Sie ergaben in der Summe 66.721,22 âŹ. GemÀà der Analysenergebnisse stellen die Kostenarten Personalkosten (PK) und Medizinprodukte (G1) die zwei wesentlichen Anteile der Kosten der Zahnklinik der AOK mit einem Anteil von ca. 72 % Kosten dar (entsprach 92.061,07 âŹ). Die Verwendungszwecke der Personalkosten umfassen arbeitsmedizinische Untersuchungen, Schutzimpfungen, Reinigungskraft und Sterilisationsdienst, wobei Schutzimpfungen den niedrigsten und der Sterilisationsdienst den höchsten Kostenanteil verursachten. Die ĂŒbrigen Kosten verteilten sich wie folgt: Berufs- und Schutzkleidung 14.892,00 âŹ, Antiseptika 1.216,18 âŹ, Zertifizierung und QualitĂ€tsmanagement 7.667,00 âŹ, GerĂ€te 12.411,74 âŹ. Damit ergibt sich ein Gesamtbetrag fĂŒr die Hygienekosten fĂŒr das Jahr 2010 von 128.247,99 âŹ. Eine Prognose der Hygienekosten auf Grund der Kostenerfassung fĂŒr vier Quartale eines Jahres ist nicht möglich, da dieses Vorgehen unrealistische Ergebnisse liefert. Es wird daher empfohlen, fĂŒr eine Prognose die Daten von mindestens drei aufeinander folgenden Jahren zu verwenden.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frĂŒhe Metastasierung, spĂ€te Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis fĂŒr darauf aufbauende prĂ€klinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo ĂŒber einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. ErgĂ€nzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse Ă€nderten sich auch in situ kaum. WĂ€hrend das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengĂŒnstig, untersucherunabhĂ€ngig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer SensitivitĂ€t und SpezifitĂ€t. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschlieĂend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementĂ€res Bild aufgezeigt werden.
Nach einem AbriĂ ĂŒber die Geschichte der Klinik kommt der Verfasser auf die Zeit des Nationalsozialismus zu sprechen. ZunĂ€chst berichtet er ĂŒber die Ărzte der Klinik, ĂŒber alle Ărzte, nicht nur ĂŒber Chefs und OberĂ€rzte (I. Hauptabschnitt). Es folgt der Versuch, Krankenakten auszuwerten (II. Hauptabschnitt). Letzterer stellt keine belastbare Statistik dar, denn ein groĂer Teil der ursprĂŒnglichen Aktenmenge steht nicht mehr zur VerfĂŒgung. Dem Verfasser ging es darum, ein aussagekrĂ€ftiges, hinreichend zuverlĂ€ssiges Bild des Krankengutes jener Zeit zu zeichnen. Zu diesem Bild gehört das Ergebnis einer Recherche nach ErbgesundheitsfĂ€llen.
Als ein hochwirksamer Mechanismus zur Generierung und Aufrechterhaltung einer lokalen Toleranz des adaptiven Immunsystems wurde die durch inflammatorische Stimuli, wie IFN-gamma, TNF-alpha oder Lipopolysaccharide, induzierbare EnzymaktivitĂ€t der Indoleamin 2,3- Dioxygenase (IDO) erkannt, welche durch den Abbau der essentiellen AminosĂ€ure Tryptophan die Bildung toxischer/immunregulativer Metabolite (Kynurenine) initiiert, und dadurch adaptive Immunreaktionen durch Bildung eines tolerogenen Milieus am Ort ihrer Expression wirkungsvoll unterdrĂŒckt. Das in der Sepsis beobachtete Versagen des Immunsystems wird als Immunparalyse bezeichnet. Darunter wird die anhaltende Hypoinflammation bei persistierender Infektion im septischen Syndrom verstanden. Der funktionelle Immunzelldefekt, durch den die septische Immunparalyse gekennzeichnet ist, scheint maĂgeblich fĂŒr die MortalitĂ€t in der hypoimmunen Phase des septischen Syndroms verantwortlich zu sein. Die zuvor genannten Beobachtungen fĂŒhren zu der Frage, inwieweit eine Steigerung des durch IDO eingeleiteten Kynureninabbauweges im septischen Syndrom beobachtet werden kann, und ob ein Zusammenhang mit dem Schweregrad des Syndroms und damit mit der Pathophysiologie der Sepsis besteht. Die frĂŒhzeitigere und richtige Erkennung einer Sepsis bei gefĂ€hrdeten Patienten wĂŒrde einen bedeutenden Vorteil bei der erfolgreichen Behandlung gewĂ€hren. Ein besseres VerstĂ€ndnis der immunregulativen Mechanismen in der Sepsis könnte von entscheidender Relevanz fĂŒr die Beeinflussung der mortalitĂ€tsdeterminierenden Immunparalyse und damit fĂŒr die erfolgreiche Behandlung der Sepsis sein. Aus diesem VerstĂ€ndnis lieĂen sich immunmodulatorische / immunrekonstitutive TherapieansĂ€tze ableiten. Zur Bestimmung der KynureninstoffwechselaktivitĂ€t bei septischen Patienten wurde eine Methode zur simultanen Messung von SchlĂŒsselmetaboliten dieses Stoffwechsels mittels quantitativer Tandem Massenspektrometrie etabliert. Diese ermöglichte die nĂ€herungsweise Bestimmung der IDO AktivitĂ€t sowie der AktivitĂ€t des durch sie eingeleiteten Stoffwechselweges aus humanen Plasmaproben. Im Rahmen einer klinischen Studie an 100 intensivtherapierten chirurgischen Patienten wurde der Verlauf der Plasmakonzentrationen der SchlĂŒsselmetabolite wĂ€hrend des Intensivaufenthaltes gemessen und mit intensivmedizinischen Routinelaborparametern, immunologischen Laborparametern sowie klinischen Parametern und Scores verglichen. In septischen Patienten ist der durch IDO eingeleitete Kynureninabbauweg deutlich aktiviert. Die Aktivierung des Abbauweges erfolgt sehr frĂŒh im septischen Syndrom und differenziert in dem untersuchten Patientengut septische von nicht septischen Patienten besser als Procalcitonin (PCT). In einer multivariaten Varianzanalyse konnte ein Zusammenhang besonders hoher Plasmakonzentrationen der Kynurenine mit dem Zustand des septischen Schocks sowie mit dem septischen Nierenversagen nachgewiesen werden. Die plasmatische Akkumulation der Kynurenine in der Niereninsuffizienz wurde im Rahmen einer weiteren Studie an Patienten in verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz nĂ€her untersucht. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen der Kynurenine in AbhĂ€ngigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz konnte in dieser Studie auch unabhĂ€ngig von dem Vorliegen einer Sepsis gezeigt werden. Niedrige Tryptophanspiegel im Plasma von kritisch kranken und septischen Patienten sprechen fĂŒr eine verminderte VerfĂŒgbarkeit von Tryptophan fĂŒr abhĂ€ngige Stoffwechselwege, wie die Synthese von Indoleaminen und als Substratquelle fĂŒr den zellulĂ€ren Energie- stoffwechsel. Die beobachteten Konzentrationen der Kynurenine erreichen Werte, welche in vitro und in vivo im Mausmodell durch eine zytotoxische Wirkung auf natĂŒrliche Killerzellen, B-Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten als immunregulatorisch wirksam nachgewiesen wurden. Es kann somit festgehalten werden, dass bei septischen Patienten ein immunsuppressiver Mechanismus zu einem sehr frĂŒhen Zeitpunkt aktiviert wird und eine systemische AusprĂ€gung erfĂ€hrt, die sich experimentell als hoch wirksam erwiesen hat. Die Beobachtung der erhöhten Konzentrationen der Kynurenine und deren Korrelation mit Indikatoren chronischer EntzĂŒndungsprozesse hsCRP (High Sensitivity C Reactive Protein) und sTNFR-1 (Soluble Tumor Necrose Factor Receptor-1) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz stĂŒtzen die These sowie neuere Erkenntnisse einer chronischen Inflammation als zugrundeliegenden Pathomechanismus des Nierenversagens. Die vorliegenden Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse ĂŒber einen immunsuppressiven Mechanismus, welcher in der Sepsis bereits zu einem sehr frĂŒhen Zeitpunkt des Syndroms aktiviert wird und eine mögliche Bedeutung fĂŒr die Entstehung der septischen Immunparalyse sowie des akuten Nierenversagens im septischen Multiorganversagen haben könnte.
Im ersten Teil erfolgt ein Vergleich der postoperativen LebensqualitÀt der Single-Port-Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie mittels LebensqualitÀtsfragebogen SF-36 und Nottingham Health Profil in prospektiver bizentrischer Studie mit 66 Patienten. Im zweiten Teil die Untersuchung der Fallzahlenentwicklung von 2008 bis 2010 nach Anwendung der Single-Port-Methode in Deutschland und Vorstellung einer Marketingstrategie zur Fallzahlensteigerung.
HĂ€ndedesinfektionsmittel können durch bestimmte Agenzien wie z. B. Hautcremes beeinflusst werden. Fragestellung der Arbeit war, ob die Interaktion von einem alkoholischen HĂ€ndedesinfektionsmittel mit zwei verschiedenen Massagemitteln die Wirksamkeit der HĂ€ndedesinfektion beeinflusst. Der Hauptversuch war eine Desinfektionsstudie, angelehnt an die EN 1500, mit 21 Probanden. Nach Kontamination mit E. coli wurden Vorwerte ermittelt, dann fand eine 20-minĂŒtige Massage statt, anschlieĂend wurde das Massagemittel mit PapierhandtĂŒchern abgerieben, die HĂ€ndedesinfektion durchgefĂŒhrt und Nachwerte ermittelt. Darauf aufbauende Untersuchungen beinhalteten zum einen Experimente ĂŒber die Bedeutung des Abreibens mit PapierhandtĂŒchern und ĂŒber die Ăberlebensrate der Bakterien nach der Massage. Zum anderen sollten die Untersuchungen zeigen, ob von Massagemittel eingeschlossene Erreger im Gegensatz zu Erregern an der OberflĂ€che der Mittel erschwert an die ProbesammelflĂŒssigkeit abgegeben werden und wie die Desinfektionseffizienz von auf dem Massagemittel liegenden, nicht einmassierten Bakterien ist. Beim Hauptversuch sowie beim Versuch ohne PapierhandtĂŒcher waren die Reduktionsfaktoren der Massagegruppen signifikant höher als die der Referenzgruppe. Die folgenden Experimente ergaben, dass möglicherweise ein Teil der E. coli Bakterien wĂ€hrend der Massage abstirbt. Des Weiteren ergaben unsere Resultate, dass von Massagemittel eingeschlossene Bakterien kaum an das Probesammelmedium abgegeben werden, wohingegen oberflĂ€chlich auf dem Massagemittel befindliche Bakterien ohne Probleme in die SammelflĂŒssigkeit gelangen. Findet die Desinfektion von oberflĂ€chlich auf den Massagemittel liegenden nicht massierten Bakterien statt, so gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reduktionsfaktoren. Es gibt zwar im Hauptexperiment signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Reduktionsfaktoren. Jedoch ist das darauf zurĂŒckzufĂŒhren, dass die Bakterien möglicherweise wĂ€hrend der Massage teilweise absterben bzw. die Abgabe an das Sammelmedium durch die Massagemittel behindert wird. Als Schlussfolgerung kann abgeleitet werden, dass Physiotherapeuten wahrscheinlich ihre HĂ€nde nach der Massage desinfizieren können, ohne dass die Desinfektionsleistung des alkoholischen PrĂ€parates dadurch herabgesetzt wird. 72 Um das Ergebnis zu verifizieren, sollten in Zukunft VersuchsablĂ€ufe geplant werden, bei denen die Massagezeit kĂŒrzer gewĂ€hlt wird, um den Fehlerfaktor des Bakterienabsterbens zu minimieren.
Das In vitro-Testsystem der GefĂ€Ă-simulierenden Durchflusszelle (vessel-simulating flow-through cell, vFTC) ermöglicht die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Arzneistoff-freisetzenden Stents (drug-eluting stents, DES) zwischen dem Perfusionsmedium, dem Hydrogelkompartiment und dem in der Stentbeschichtung verbliebenden Wirkstoffanteil. Die vorliegende Forschungsarbeit hatte zum Ziel, die physikochemischen Eigenschaften des GefĂ€Ă-simulierenden Gelkörpers (ein 3 %iges Alginat-Gel) unter Erhaltung definierter Materialeigenschaften wie ElastizitĂ€t, Festigkeit und FormstabilitĂ€t der Hydrogelkompartimente unter Perfusionsbedingungen zu verĂ€ndern und den Einfluss der Einbettungsbedingungen auf die Wirkstofffreisetzung und -verteilung von mit Modellwirkstoffen-beschichteten Stents in der vFTC zu untersuchen. Die Modifizierung der physikochemischen Eigenschaften des Alginat-basierten Hydrogelkompartimentes konnte durch Integration des hydrophoben Adsorbens LiChroprepÂź RP-18 sowie durch den Austausch der wĂ€ssrigen Phase durch die o/w-Emulsion Lipofundin erfolgreich abgeschlossen werden. Dabei zeigte die 5 %ige LiChroprep-Formulierung eine schnelle Gelierung, ergab formstabile Gelkörper und beobachte Auswaschungseffekte des inkorporierten Adsorbens (bei einem Masseanteil im Gel von †10 %) unter Perfusion in der vFTC blieben aus. Eine maximale Ănderungen der Verteilungseigenschaften ergab sich fĂŒr die Kombination der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren mit dem LiChroprep-Gel (Verteilungskoeffizient von ~ 5). Im Rahmen der Freisetzungs- und Verteilungsuntersuchungen in der vFTC konnte eine Anreicherung im LiChroprep-Gel (gegenĂŒber dem Alginat-Gel) beziehungsweise eine Ănderung der Wirkstoffverteilung zwischen den Kompartimenten Freisetzungsmedium, Hydrogel und Stentbeschichtung jedoch nicht bestĂ€tigt werden. Die numerische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente zeigte jedoch, dass im Fall von Triamteren der Einfluss einer Gelhydrophobisierung auf die Freisetzung und Verteilung mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit des Modellwirkstoffes aus der Stentbeschichtung zunimmt. FĂŒr die In vitro-Testung von DES in der vFTC ĂŒber einen verlĂ€ngerten Versuchszeitraum von 28 Tagen konnten geeignete, Langzeit-stabile Gelformulierungen aus Agar, Agarose, Polyacrylamid und Polyvinylalkohol gefunden werden. Diese unterschieden sich hinsichtlich ihrer Herstellungstechnik, ihren Quellungseigenschaften, ihrer makroporösen Gelstruktur, ihren Verteilungs- und Diffusionseigenschaften sowie den Materialeigenschaften, Gelfestigkeit und ElastizitĂ€t. Der Vergleich der mit Hilfe des Texture Analyser ermittelten Kraft-Deformations-Profile der Gelkörper vor und nach 28-tĂ€giger Perfusion in der vFTC zeigte, dass die untersuchten Materialeigenschaften, Festigkeit und ElastizitĂ€t, im Fall der Agarose-, Polyacrylamid- und Polyvinylalkohol-Gelkörper trotz kontinuierlicher Scherbeanspruchung durch Perfusion des Gellumens nahezu unverĂ€ndert waren. Aufgrund der schnellen und simplen Herstellungstechnik, der milden Gelierungsbedingungen, der elastischen Eigenschaften und der nahezu unverĂ€nderten mechanischen StabilitĂ€t unter Flussbedingungen in der vFTC erscheint das Agarose-Gel der vielversprechendste Kandidat der fĂŒr die vFTC neu entwickelten Gelformulierung zu sein. Die Untersuchung der Diffusions- und Verteilungseigenschaften in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten ergab eine Gleichverteilung der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren zwischen dem Agar-, dem Agarose- beziehungsweise dem Polyacrylamid-Gel und dem flĂŒssigem Kompartiment, wĂ€hrend fĂŒr die Polyvinylalkohol-Formulierung eine minimale Anreicherung (Verteilungskoeffizient von ~ 2) im Hydrogel gezeigt werden konnte. Die Wirkstoffdiffusion im Gel variierte von 2 x 10-4 mm2/s fĂŒr Polyvinylalkohol, 5 x 10-4 mm2/s fĂŒr Alginat und Polyacrylamid bis 8 x 10-4 mm2/s fĂŒr Agarose. Die theoretische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente-Methode ergab in AbhĂ€ngigkeit unterschiedlicher Entleerungsgeschwindigkeiten aus dem Wirkstoffreservoir und unter BerĂŒcksichtigung der unterschiedlichen Verteilungs- und Diffusionseigenschaften von Triamteren in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten die schnellste Wirkstofffreisetzung in das Gel und die höchste Wirkstoffanreicherung im Gel im Fall des Polyvinylalkohol-Gelkörpers. In AbhĂ€ngigkeit unterschiedlicher Diffusionsgeschwindigkeiten in einem Modellgel (bei konstantem Verteilungskoeffizienten- und gleichbleibenden Entleerungsgeschwindigkeiten aus der Polymerbeschichtung) konnte gezeigt werden, dass die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe ins Freisetzungsmedium mit steigender Wirkstoffdiffusion im Hydrogel reduziert ist. Gleichzeitig ist die Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir gesenkt, wĂ€hrend der absolut ins Hydrogel eluierte Wirkstoffanteil steigt sowie terminal anschlieĂend langsamer ins Medium rĂŒckverteilt wird. So scheinen die physikochemischen Eigenschaften des Hydrogelkompartimentes im Rahmen der experimentell durchgefĂŒhrten Gelmodifikationen/Gelbildnersubstitution eine untergeordnete Rolle auf das Freisetzungs- und Verteilungsverhalten der Modellwirkstoffe aus DES in der vFTC zu spielen. Die numerischen Modellierungen der experimentellen Wirkstofffreisetzung zeigen jedoch, dass eine Ănderung der Verteilungs- und Diffusionskoeffizienten im Hydrogel und in der Stentbeschichtung zu Konzentrationsunterschieden in den Verteilungskompartimenten fĂŒhren kann. So nimmt mit zunehmender Hydrophobisierung des Hydrogelkompartimentes, mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir und einer verlangsamten Diffusion im Hydrogel der Einfluss des Hydrogelkompartimentes auf die Wirkstofffreisetzung und verteilung in der vFTC zunimmt.
Metabolomics is the scientific study of metabolites of an organism, cell, or tissue. Metabolomics makes use of different analytical approaches. In this thesis, an analytical platform consisting of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS, EI/quadrupol) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS, ESI/TOF) was used for metabolite analysis. Due to the high physicochemical diversity of metabolites, the usage of different analytics is profitable. Focusing on metabolome analysis of microorganisms, the development of viable protocols was prerequisite. To ensure metabolome samples of best possible quality, particularly the sampling procedure has to be optimized for each microorganism to be analyzed individually. In microbial metabolomics, the energy charge value is a commonly used parameter to assure high sample quality (Atkinson 1968). The pathogenic bacterium Staphylococcus aureus and the biotechnical relevant bacterium Bacillus subtilis were main target of research. The sampling protocol development âA protocol for the investigation of the intracellular Staphylococcus aureus metabolomeâ (Meyer et al. 2010) and âMethodological approaches to help unravel the intracellular metabolome of Bacillus subtilisâs (Meyer et al. 2013) confirmed the need for development and verification of viable protocols. It was observed, that minor differences in the sampling procedure can cause major differences in sample quality. Using the validated analytical platform and the optimized protocols, we were able to investigate the metabolome of S. aureus and B. subtilis under different conditions. Investigations of the pathogenic bacterium S. aureus are of major interest due to its increasing resistance to antibiotics. Methicillin (multi)-resistant S. aureus (MRSA) strains are responsible for several difficult-to-treat infections. The cell wall of bacteria is the target of an array of antibiotics, like the beta-lactam antibiotics. Our study âA metabolomic view of Staphylococcus aureus and Its Ser/Thr kinase and phosphatase deletion mutants: Involvement in cell wall biosynthesisâ (Liebeke et al. 2010) revealed the influence of the serine-threonine kinase on cell wall biosynthesis of S. aureus. LC-MS based metabolome data uncovered prevalent wall teichoic acid precursors in the serine-threonine kinase deletion mutant (ÎpknB), and predominantly peptidoglycan precursors in the phosphatase deletion mutant (Îstp), compared to the S. aureus wild type strain 8325. This uncovered a so far undescribed importance of the serine-threonine kinase on the cell wall metabolism and provides new insights into its regulation. The nasopharynx and the human skin are often the ecological niche of S. aureus. Furthermore, S. aureus exists outside its host, for example on catheters. Depending on its niche, S. aureus is exposed to several stress factors and limitation conditions, such as carbon source limitation and starvation. To cope with the latter, a number of regulatory cellular processes take place. In âLife and death of proteins: a case study of glucose-starved Staphylococcus aureusâ (Michalik et al. 2012) protein degradation during glucose starvation was monitored. An intriguing observation was that proteins involved in branch chain amino acid biosynthesis and purine nucleotide biosynthesis were distinctly down-regulated in the clpP mutant. This lead to the assumption of a stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Intracellular metabolome data revealed higher GTP concentrations in the clpP mutant. This may explain the higher CodY activity and thereby stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Since different S. aureus strains are known to colonize different niches, global carbon source (glucose, glucose 6-phosphate, glycerol, lactate, lactose and a mixture of all) and carbon source limitation dependent exo-metabolome analyses were performed using three different S. aureus strains (HG001: laboratory strain, EN493: human endocarditis isolate and RF122: bovine mastitis strain). The most apparent observation was that RF122 can utilize lactose best, while EN493 and HG001 are better at utilizing glucose-6-phosphate compared to the bovine RF122 strain. Bacillus subtilis is an extensively studied Gram-positive and non-pathogenic bacterium. In the functional genomics approach âSystem-wide temporal proteomics profiling in glucose-starved Bacillus subtilisâ (Otto et al. 2010) growth phase dependent changes in the proteome, transcriptome and extracellular metabolome were monitored. By mass spectrometric analysis of five different cellular subfractions, ~ 52% of the predicted proteins could be identified. To confirm and complete the proteomic data transcriptome and extracellular metabolome analyses were performed. The extracellular metabolome data ensured that cells were glucose-starved and revealed growth phase dependent metabolic footprints. In âA time resolved metabolomics study: The influence of different carbon sources during growth and starvation of Bacillus subtilisâ ((Meyer et al. 2013) submitted) four different compounded cultivation media were investigated as only glucose, glucose and malate, glucose and fumarate and glucose and citrate as carbon source. It could be shown, that B. subtilis is able to maintain an intracellular metabolite homeostasis independent of the available carbon source. On the other hand, in the exo-metabolome, carbon source as well as growth phase dependent differences were detected. Furthermore, in this study the influence of ATP and GTP on the activation of the alternative RNA polymerase sigma factor B (ÏB) was discussed. The concentration of ATP and GTP decreased for all conditions, as cells entered the stationary growth phase. While cell growth on solely glucose and during growth on glucose and additional malate, the ATP and GTP concentrations increased slightly when the consumption of the second carbon source was initiated. Only under these conditions, a considerable ÏB activity increase during the transition from exponential to stationary growth phase was observed. Furthermore, the developed sampling protocol for metabolome analysis of B. subtilis enabled us to be part of a âmulti omicsâ system biological approach to study the physiological adjustment of B. subtilis to cope with osmotic stress under chemostat conditions.
Im klinischen Alltag werden im Rahmen der Ăbergabe zwischen Notarzt und Klinik nach VerkehrsunfĂ€llen immer wieder technische Parameter vom Unfallort genannt. Ob diese Informationen zur verbesserten EinschĂ€tzung der Verletzungsschwere nĂŒtzen, ist bisher nicht ausreichend untersucht worden. Um dieser Frage nachzugehen, wurden Daten von 100 realen FĂ€llen aus der Datenbank der Unfallforschung Greifswald in einem mehrstufigen Experiment erfahrenen NotĂ€rzten in Fragebogenform prĂ€sentiert. Dabei wurden zunĂ€chst einfache Routineparameter, dann erweiterte Parameter und schlieĂlich Fotos der UnfĂ€lle dargeboten. Gefordert war eine EinschĂ€tzung der Verletzungsschwere eines beteiligten PKW-Fahrers in den vier am ISS-Wert orientierten Kategorien âleicht verletztâ, âschwer verletztâ, âlebensgefĂ€hrlich verletztâ und âtotâ. Zur Auswertung erfolgte eine Dichotomisierung in âleicht und schwer verletztâ (ISSâ€15) versus âlebensgefĂ€hrlich verletzt und totâ (ISS 16-75). Berechnet wurden die Ăbereinstimmung der Teilnehmer im Hinblick auf die Verletzungsschwere jenseits des Zufalls (kappa-Statistik) sowie die diagnostische TestgĂŒte (SensitivitĂ€t, SpezifitĂ€t, FlĂ€che unter der ROC-Kurve, Likelihood Ratios) technischer Unfallparameter. Die Beobachter-Ăbereinstimmung der Verletzungsschwere unter Kenntnis einfacher oder erweiterter technischer Parameter sowie Bildparameter lag bei kappa-Werten von 0,42, 0,65 und 0,61. Die SensitivitĂ€t schwankte zwischen den Beobachtern und je nach unterschiedlicher Informationsmenge zwischen 18 und 80%, die SpezifitĂ€t zwischen 41 und 89%. Durch die PrĂ€sentation von Fotos vom Unfallort lieĂ sich eine Steigerung der SensitivitĂ€t erzielen. Die Verschiebung der Vortest-Wahrscheinlichkeit von 50% fĂŒr eine lebensbedrohliche Verletzung betrug im Falle negativer technischer Befunde maximal 40%, im positiven Fall 67%. Im Rahmen dieser umfangreichen Untersuchung unter Nutzung realer UnfĂ€lle und erfahrener NotĂ€rzte konnte erstmals gezeigt werden, dass technische Unfallparameter isoliert keine sichere Vorhersage der Verletzungsschwere zulassen. Ob technische Parameter zusammen mit medizinischen Parametern eine verbesserte erste EinschĂ€tzung ermöglichen, muss Ziel weiterer Untersuchungen sein.
Das Bewusstsein dafĂŒr, dass mit Zufallsbefunden, d.h. nichtintendierten Befunden aus medizinischen Untersuchungen, vielschichtige ethische Herausforderungen einhergehen können, hat in den letzten Jahren zugenommen; dennoch sind Entscheidungen hinsichtlich eines ethisch verantwortlichen Umgangs mit Zufallsbefunden nach wie vor mit groĂen Unsicherheiten behaftet: Der einschlĂ€gige ethische Regulierungsstand bleibt zum Teil vage, die Perspektive der Betroffenen selbst weitestgehend unberĂŒcksichtigt. Die vorliegende empirisch-ethische Arbeit untersucht vor diesem Hintergrund am Beispiel von Zufallsbefunden aus dem Kontext der Ganzkörper-MRT-Untersuchung in SHIP, welche Auswirkungen Zufallsbefunde auf die betroffenen StudienteilnehmerInnen haben können; darĂŒber hinaus soll eine EinschĂ€tzung der LeistungsfĂ€higkeit des gegenwĂ€rtigen ethischen Regulierungsstandes vorgenommen werden. FĂŒr den empirischen Teil der Untersuchung wurden, unter Anwendung eines Mixed-Methods-Ansatzes, SHIP-ProbandInnen, die sich im Zeitraum vom 3. MĂ€rz bis zum 23. Juli 2010 in Greifswald einer Ganzkörper-MRT unterzogen hatten, befragt. Das zweistufige Vorgehen beinhaltete zunĂ€chst die zweimalige Befragung mittels eines SelbstausfĂŒller-Fragebogens: Der erste (Pre-) Fragebogen wurde den ProbandInnen unmittelbar nach der MRT ausgehĂ€ndigt und von diesen noch im Untersuchungszentrum ausgefĂŒllt (n=439). Der zweite (Post-) Fragebogen wurde postalisch verschickt, nachdem die ProbandInnen entweder eine Mitteilung ĂŒber einen Zufallsbefund erhalten hatten oder feststand, dass sie keine Mitteilung erhalten wĂŒrden (n=409). Die Erhebung abschlieĂend, wurden auĂerdem noch 20 Face-to-Face Interviews mit ProbandInnen gefĂŒhrt, die in den Fragebogen angeben hatten, dass sie bestimmte Phasen des Untersuchungs- bzw. Mitteilungsprozederes als sehr belastend empfunden haben und/oder eine erneute Teilnahme verweigern wĂŒrden. Im normativ-theoretischen Teil der Arbeit erfolgt eine Darstellung des derzeitigen forschungsethischen Regulierungs- und Diskussionsstandes. Im Fokus stehen dabei die als besonders relevant identifizierten Problembereiche âInformed Consentâ, âFragen des Umgangs mit Zufallsbefundenâ und âRisk-Benefit-Assessmentâ. Die ZusammenfĂŒhrung der Ergebnisse der empirischen Untersuchung mit den Ăberlegungen aus der theoretischen Grundlegung ermöglicht schlieĂlich eine ethische Reflexion in Form eines Abgleichs zwischen dem forschungsethisch Gebotenen (Sollen) und dem ĂŒber die empirische Untersuchung zugĂ€nglich werdenden Ist-Stand (Sein). Ergebnis dieses Abgleichs sind insbesondere ethisch begrĂŒndete EinschĂ€tzungen im Hinblick auf Optimierungspotentiale beim Umgang mit Zufallsbefunden aus bildgebenden Verfahren in populationsbasierter Forschung. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung durchgefĂŒhrten Analysen berechtigen insgesamt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1) Das hĂ€ufig in ProbandInnenstudien auftretende PhĂ€nomen der Therapeutic Misconception tritt trotz eines sorgfĂ€ltigen und mehrstufigen AufklĂ€rungsprozederes vor der Ganzkörper-MRT auch im Studienkontext von SHIP auf und stellt eine GefĂ€hrdung des Informed Consent dar. 2) Die AnfĂ€lligkeit der ProbandInnen fĂŒr Therapeutic Misconception schrĂ€nkt deren FĂ€higkeit zu einem realistischen Risk-Benefit-Assessment ein, zumal ein solcher AbwĂ€gungsprozess insgesamt durch viele UnwĂ€gbarkeiten in der EinschĂ€tzung von potentiellen Risiken und Nutzen einerseits und durch fundamentale methodische Unklarheiten erschwert ist. Die gröĂte Herausforderung stellt 3) der Umgang mit den Zufallsbefunden dar und zwar sowohl auf einer konkreten als auch auf der theoretisch-regulatorischen Ebene: Belastung entsteht bei den MRT-ProbandInnen vor allem durch die Folgen eines rein schriftlichen Mitteilungsmodus sowie durch lange Zeiten der Ungewissheit bis zur AbklĂ€rung der mitgeteilten Ergebnisse. Aber gerade zum Mitteilungs- oder AbklĂ€rungsmodus von Zufallsbefunden liegen auf regulatorischer Ebene keine verbindlichen Empfehlungen vor; ebenso wenig abschlieĂend geklĂ€rt sind die grundsĂ€tzlicheren Fragestellungen, a) was ĂŒberhaupt als Zufallsbefund angesehen werden soll, b) durch wen Ergebnisse aus ProbandInnenstudien auf Zufallsbefunde untersucht werden sollen und c) wie valide ein Zufallsbefund sein muss, damit er ĂŒberhaupt mitgeteilt wird. Hier wĂ€re eine Einigung auf eine verbindliche und die Interessen der ProbandInnen berĂŒcksichtigende Vorgehensweise wĂŒnschenswert.
Die Magnetresonanztomografie (MRT) gilt als etabliertes Verfahren zur Darstellung anatomischer Strukturen und Pathologien des Auges und der Orbita. Durch eine stetige Erhöhung der FeldstĂ€rke von zunĂ€chst 1 Tesla (T) auf 1,5T und 3T und die Verwendung kleiner OberflĂ€chenspulen war es möglich die Untersuchungszeiten zu reduzieren und die rĂ€umliche Auflösung deutlich zu verbessern. Mit der EinfĂŒhrung von Ultra-Hochfeld-GerĂ€ten mit einer FeldstĂ€rke von 7T ergeben sich neue Möglichkeiten der Bildgebung, insbesondere kleiner Strukturen des menschlichen Körpers wie dem Auge. Die Darstellung im Submillimeterbereich wird auch als MR-Mikroskopie bezeichnet. Alle Untersuchungen sind an einem 7.1T Kleintier-MRT der Firma Bruker (Clinscan, Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Deutschland) unter Verwendung kleiner OberflĂ€chenspulen durchgefĂŒhrt worden. Um die MR-Mikroskopie fĂŒr das Auge zu nutzen wurden zunĂ€chst ex vivo Untersuchungen an Schweineaugen durchgefĂŒhrt um die einzelnen Sequenzparameter Echozeit (TE), Relaxationszeit (TR), Bandbreite (Bw) und Matrix systematisch zu optimieren. Als Ziel wurde ein möglichst hohes Signal-zu-Rausch-VerhĂ€ltnis (SNR) der einzelnen Strukturen des Bulbus verwendet. Es zeigte sich, dass eine optimale Untersuchungssequenz immer ein Kompromiss aus maximal zu erreichender Auflösung und Messzeit ist. Als optimale Parameter fĂŒr eine T2-gewichtete Sequenz ergaben sich eine TE-Zeit von ca. 25 ms und eine TR-Zeit von 4500 ms, bei möglichst kleinem FOV und groĂer Matrix. Im Anschluss wurde die Methode zur Untersuchung verschiedener intraokularer Implantate wie eines Glaukomstents und verschiedener Linsenersatzverfahren im Rahmen der experimentellen ophthalmologischen Chirurgie zunĂ€chst ex vivo und dann in vivo im Kaninchenmodell etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Darstellung eines Glaukomstents sowohl ex als auch in vivo im Submillimeterbereich verzerrungsfrei möglich ist. Der Fluss ĂŒber den Stent konnte indirekt nachgewiesen werden, eine Quantifizierung gelang nicht. Auch die Darstellung verschiedener Linsenersatzverfahren wie die Einbringung eines kĂŒnstlichen Polymers in den Kapselsack oder die Implantation unterschiedlicher kĂŒnstlicher Intraokularlinsen war möglich. Der ausgeprĂ€gte Chemical Shift Artefakt konnte durch eine Variation der Bandbreite verringert werden. Die verzerrungsfreie und hochauflösende Darstellung der Linse gelingt sowohl vor als auch nach chirurgischer Intervention und ermöglicht somit eine exakte OP-Planung sowie eine hervorragende Kontrolle des Ergebnisses. Es wurden verschiedene humane Augen ex vivo mit unterschiedlichen pathologischen Raumforderungen nach klinisch indizierter Enukleation im Ultra-Hochfeld untersucht. Die Raumforderungen konnten so hochauflösend dargestellt werden, dass eine Beurteilung der Binnenstruktur, der exakten Ausdehnung und auf Grund des unterschiedlichen Signalverhaltens auch die Infiltration der umgebenden Strukturen möglich war. Es zeigte sich eine hervorragende Korrelation mit den anschlieĂend angefertigten histologischen PrĂ€paraten. Die gewonnen Ergebnisse konnten auf ein humanes in vivo-Modell ĂŒbertragen werden. Erste Ergebnisse wurden bereits als Poster auf dem ISMRM 2013 veröffentlicht.
Unter Atherosklerose versteht man einen mit zunehmendem Alter fortschreitenden degenerativen Prozess in den Arterien. Die Atherosklerose und damit assoziierte kardiovaskulĂ€re Erkrankungen werden fĂŒr 2020 bis 2030 als Haupttodesursache weltweit prognostiziert. Die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) werden unter zahlreichen pathophysiologischen Bedingungen, wie zum Beispiel bei der Atherogenese exprimiert. Im Fokus vieler Arbeiten lag bisher oft die Funktion des Protease-aktivierten Rezeptors-1 (PAR-1), dem Prototyp der Protease-aktivierten Rezeptoren. Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors-2 (PAR-2), bei der Entwicklung von atherosklerotischen LĂ€sionen in vivo, wurde bisher nur in AnsĂ€tzen verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals anhand eines neuen Mausmodells, mit einem doppelten knockout in den Genen fĂŒr den PAR-2 (PAR-2-/-) und das Apolipoprotein E (ApoE-/-), der Einfluss des PAR-2 auf die Atherogenese in vivo beschrieben werden. Der knockout des ApoE-Gens ist ein probates Mittel in der Atheroskleroseforschung, da so die Entwicklung von atherosklerotischen LĂ€sionen in MĂ€usen gefördert wird, die im wildtypischen Kontext aufgrund des Lipidprofils der Tiere gar nicht oder nur in geringem MaĂe auftreten. Die Analyse der atherosklerotischen LĂ€sionen in den Aorten und AortenursprĂŒngen von PAR-2-/-;ApoE-/--MĂ€usen zeigte eine deutliche Reduktion der Atherogenese im Vergleich mit ApoE-/--Tieren. Weiterhin lieĂ sich ein Einfluss des Par-2 auf den Lipidstoffwechsel detektieren. Es wurde erstmals beschrieben, dass eine Defizienz des PAR-2- und ApoE-Gens bei MĂ€usen einen Anstieg des Körpergewichts bedingt. ZusĂ€tzlich wurden im Lebergewebe der Tiere erhöhte Lipideinlagerungen beobachtet und erniedrigte mRNA Expressionen der hepatischen Triglyzerid-Lipasen, im Anschluss an eine cholesterinreiche Western DiĂ€t, detektiert. Diese Befunde lieĂen auf eine verminderte FunktionalitĂ€t der Leber schlieĂen, die in einer Akkumulation von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin im Blutserum der Doppel-knockout MĂ€use resultierte. Trotz der entstanden proatherosklerotischen Effekte wurden in den GefĂ€Ăen der PAR-2-/-;ApoE-/--Tiere kleinere und stabilere atherosklerotische Plaques nachgewiesen, die im Anschluss an vier Monate Western DiĂ€t eine gröĂere Menge an Makrophagen/mm2 enthielten. Die StabilitĂ€t der Plaques resultierte aus einer erhöhten Anzahl an glatten GefĂ€Ămuskelzellen (SMC) und einer verminderten Apoptoserate, im Vergleich mit den Kontrolltieren. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass der PAR-2 eine wichtige Funktion bei der Entstehung von atherosklerotischen LĂ€sionen einnimmt, da bei PAR-2-Defizienz ungeachtet der Entwicklung von proatherosklerotischen Risikofaktoren eine deutliche Reduktion der atherosklerotischen LĂ€sionen erfolgte.
Die hier prĂ€sentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Ăbertragung von angeeigneten motorischen FĂ€higkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des ArbeitsgedĂ€chtnisses bei Pianisten wĂ€hrend der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen AktivitĂ€ten fĂŒr das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmĂ€Ăige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage fĂŒr die bessere DurchfĂŒhrung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale AktivitĂ€t Ă€hnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein prĂ€zise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale AktivitĂ€t auf, im Sinner einer Ăkonomisierung der motorischen Areale.
Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor fĂŒr oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulĂ€ren glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), ScherkrĂ€fte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trĂ€gt vermutlich zur InstabilitĂ€t von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom fĂŒhren kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgefĂŒhrter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik fĂŒr Innere Medizin B der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flĂŒssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit HĂ€matoxylin/Eosin (H.E.), Ălrot O (fĂŒr Lipide), Elastica-van Gieson (fĂŒr Kollagen) und von-Kossa (fĂŒr Verkalkungen) gefĂ€rbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die AminosĂ€uren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten SekundĂ€rantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 SignalintensitĂ€ten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgefĂŒhrt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei MĂ€nnern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und DyslipoproteinĂ€mie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren InstabilitĂ€t somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.