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- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (7)
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- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (7)
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Publisher
- S. Karger AG (15)
- Frontiers Media S.A. (8)
- De Gruyter (7)
- IOP Publishing (1)
Aktuelle Daten beweisen, dass ein Schlaganfall Immunalterationen induziert. Auf der einen Seite beinhaltet dies eine lokale Inflammation, die zu einem sekundären Wachstum der zerebralen Läsion führt und auf der anderen Seite eine systemische Immunsuppression, die das Risiko einer postischämischen Infektion steigert. Granulozyten und Monozyten als erste Barriere des Immunsystems sind von diesen Immunalterationen betroffen. Wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt, sind antimikrobielle Funktionen, wie der oxidative Burst und die NETs-Bildung, signifikant supprimiert. Das diese defekten Abwehrmechnismen mit einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber Schlaganfall assoziierten Infektionen (SAI) verbunden sind, ist wahrscheinlich. Aufgrund des geringen Einflusses einer präventiven Antibiotikatherapie auf das neurologische Outcome von Schlaganfallpatienten, scheint es notwendig zu sein, nicht nur SAI, sondern insbesondere die Immunalterationen zu therapieren. Stresshormone sind in der Induktion der Immunalterationen vielfach diskutiert. Eine inhibitorische Wirkung auf die Phagozytenfunktion konnte in den hier dargestellten in vitro Experimenten dargestellt werden. Eine eindeutige protektive Wirkung durch Betablocker konnte bisher nicht gezeigt werden. Auch unklar bleibt die Rolle des parasympathischen Nervensystems im Rahmen einer SAI bei Schlaganfallpatienten. Regulatorische T-Zellen hemmen über verschiedene Mechanismen proinflammatorische Immunantworten. Hintergrund der hier dargelegten Daten war es, den Einfluss der Treg auf die systemische Immunsuppression nach Schlaganfall zu begreifen. Aufgrund der reduzierten Treg mit verminderter Suppressionsaktivität ist es unwahrscheinlich, dass diese eine tragende Funktion in der Immunsuppression spielen. Unklar ist jedoch, ob Treg eine protektive oder eine, durch nicht-immunologische Phänomene vermittelte, schädigende Rolle in der Infarktregion spielen. Grundlage für immunmodulatorische Therapien sollte die Abwägung von pro- und antiinflammatorischen Reaktionen nach Schlaganfall sein.
Thrombozytenkonzentrate (TKs) sind wichtige Blutprodukte für die Therapie von Blutungen unter Thrombozytopenie oder bei Thrombozytenfunktionsstörungen. Trotz moderner Sicherheitsmaßnahmen können Infektionsübertragungen und immunologische Nebenwirkungen durch die Transfusion von Thrombozyten nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Pathogeninaktivierungsverfahren (PIV) wurden entwickelt, um Bakterien und Viren in TKs zu inaktivieren und die Sicherheit von TKs weiter zu erhöhen. Zu diesen Verfahren zählen u.a. das Intercept-Verfahren (Amotosalen und UVA-Bestrahlung) und das Theraflex-Verfahren (ausschließlich UVC-Bestrahlung). In dieser Arbeit wurde der Einfluss der PIV durch Amotosalen/UVA und durch UVC auf das Thrombozytenproteom untersucht, welches mit Massenspektrometrie (LC-ESI MS/MS) untersucht wurde.
Das in der Sportwissenschaft etablierte und erfolgreich angewandte Mentale Training wurde in die zahnmedizinische Ausbildung transferiert und in einer randomisiert kontrollierten Studie anhand einer VMK-Kronenpräparation an Zahn 36 auf seine Initial- und Langzeiteffekte an Studenten mit niedrigen bzw. hohen präparatorischen Erfahrungen evaluiert. Die Wirksamkeit des Mentalen Trainings wurde dabei in einem Pre-Post-Design durch einen Vergleich der Leistungsentwicklung der mental trainierten Studenten und der konventionell ausgebildeten Studenten mittels der Präparationsparameter Wissen, Prozess und Qualität überprüft. Aufgrund der unter realen Curriculumbedingungen erzielten Ergebnisse ist es zum jetzigen Zeitpunkt empfehlenswert, das Mentale Training, entgegen der im Sport üblichen Praxis, bereits bei Novizen anzuwenden.
Heart Failure is currently the most common cardiac disorder and a major public health concern worldwide. The adult mammalian heart harbors a subpopulation of cardiac progenitor cells (CPC) that are capable of improving cardiac function. The scope of this study was to delineate the molecular phenotype of a subpopulation of CPCs characterized by the expression of the stem cells antigen-1 surface marker (Sca-1+) and to further identify molecular alterations occurring under heart failure conditions. In order to understand the underlying cellular mechanisms an integrated approach of proteomics and transcriptomics-based techniques were employed. The first step towards achieving this goal was to unravel the native Sca-1+ cell characteristics of freshly isolated progenitor cells derived from healthy adult murine hearts. The proteome map of Sca-1 cells was established using a gel-based mass-spectrometry (gel LC-MS/MS) approach. For better interpretation, a comparison with the protein profiles of cardiomyocytes and Sca-1- cells obtained under similar experimental conditions was performed. All three cell-types were morphologically different in size and structure, which was also evident from their protein expression profiles. We observed that Sca-1+ cells lack endothelial-like and cardiac contractile phenotypes, unlike Sca-1- cells and cardiomyocytes, respectively. Functional assessment of both protein and gene expression profiles revealed a possible role of Sca-1+ cells in cell adhesion, migration, and proliferation. CPC remain in a dormant state under physiological condition unless challenged by myocardial injury. Previous studies revealed that resident Sca-1+ cells home to the injured myocardium but not to the healthy heart and further differentiate into functional cardiomyocytes. We investigated the molecular background of this behavior of adult Sca-1+ cells under heart failure condition which might provide a better insight into their cardiogenic potential in a pathological milieu. The double transgenic α-myosin heavy chain (MHC)-cyclin T1/Gαq overexpressing mouse was chosen as a model for heart failure. Using the comparative gene expression profiling we could detect the differential regulation of 197 genes with at least a 2-fold difference. Among these BDNF mRNA levels were 5-fold higher in the Sca-1+ cells derived from transgenic mice (Cyc+) in comparison to that of wild-type controls (Wt+). This difference was also observed at protein level. The substantially higher expression of BDNF during heart failure prompted us to investigate its regulatory effect on Sca1+ cells. In this current study we were able to show that small amounts of exogenous BDNF stimulated the migratory potential of Cyc+ cells. This effect was not seen in treated Wt+ cells. Furthermore, pulsed SILAC was employed to monitor BDNF mediated changes following treatment. After BDNF treatment, 58 proteins were differentially regulated of which proteins related to cell proliferation were reduced in level in Cyc+ cells while they displayed increased levels in Wt+ cells. Findings from bromodeoxyuridine (BrdU) assays and immunoblotting indicated that BDNF might initiate a differentiation program by repressing cell proliferation in Cyc+ cells. Taken together, it could be shown that the BDNF effect on protein synthesis of Cyc+ and Wt+ cells varied considerably, suggesting an improvement of the cardiogenic potential of Sca-1+ cells under pathological conditions. Aldosterone levels are known to be elevated during heart failure. In this part of study it was hypothesized that endocrine factors associated with heart failure might influence the migration of CPC, thereby possibly restoring the cardiac function of diseased hearts. It could be shown that high concentrations of aldosterone, similar to those found in the plasma of heart failure patients, induced the migration of Sca-1+ cells by up to 60% when compared to control, while physiological levels had no significant influence. In addition, it could be demonstrated that the aldosterone stimulus led to the activation of the mineralocorticoid receptor (MR) expressed on Sca1+ cells, which in turn facilitated migration. This was supported by application of MR antagonist eplerenone, which significantly reduced the aldosterone-induced increase in cell migration while a glucocorticoid antagonist exhibited no inhibitory effect. Hence, the results support the potential role of aldosterone in the mobilization of CPC. It is currently believed that the beneficial effects of cell-based therapies on cardiac repair are imparted to a large degree via paracrine mechanisms. We therefore focused on understanding the influence of pathophysiological levels of aldosterone on the extracellular environment of Sca-1+ cells. MS-based secretome profiling of cells treated for 24h with aldosterone treatment revealed higher levels of proteins associated with extracellular matrix remodeling and IGF signaling. Additionally, galectin-1 and gelsolin were significantly increased in level under pathological conditions indicating a possible paracrine tissue repair of Sca-1+ cells. To conclude, the global proteome and transcriptome profiles generated here revealed the molecular phenotype of Sca-1+ cells which may be used for future reference. The comparative microarray study provided deeper insight into the endogenous changes in mRNA expression during heart failure and delineated the cardiogenic characteristics of Sca-1+ cells. Moreover, the data presented here shed new light on the potential role of BDNF in regulating the mobilization and proliferation of CPCs. Our study on the influence of aldosterone on the migration and the extracellular proteome of CPCs provided new insights on the beneficial effects of this mineralocorticoid on cardiac cells.
Das MRP4 ist ein Mitglied der ABCC-Subfamilie der ATP-binding cassette transporters. Es transportiert eine große Vielfalt an endogenen und xenobiotischen Verbindungen aus der Zelle. Des Weiteren vermittelt MRP4 den Transport von Signalmolekülen wie z.B. zyklische Nukleotide. Das einzigartige Substratspektrum, die Regulation und die zelluläre Lokalisation des MRP4 stehen in Verbindung mit seiner möglichen Funktion beim Zell-Schutz und dem zellulären Signaling. MRP4 ist abhängig vom Zelltyp entweder in der basolateralen (Prostata, Leber) oder apikalen (Nieren, Kapillaren des Gehirns) Membran von polarisierten Zellen lokalisiert. Des Weiteren wird MRP4 auch in Thrombozyten und Erythrozyten exprimiert. Protein-Protein-Interaktionen können die Funktion, Lokalisation und Expression von Transportern in der Plasmamembran beeinflussen. Viele Interaktionen beinhalten die stabile Assoziation von Proteinen innerhalb von Multi-Untereinheitskomplexen sowie die vorübergehende Assoziation von regulatorischen Proteinen. MRP4 weist u.a. ein sogenanntes PDZ-Bindemotiv auf, welches durch die Aminosäuren ETAL charakterisiert wird und die Interaktion mit PDZ-Adaptorproteinen vermitteln kann. Speziell in Thrombozyten ist MRP4 neben der Plasmamembran auch in den δ-Granula lokalisiert. Hier könnten interagierende Proteine eine wichtige Rolle spielen. Änderungen in diesen Proteinen könnten eine Ursache für Störungen der Thrombozytenfunktion mit einer Fehllokalisation von MRP4 sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung möglicher Interaktionspartner von MRP4, insbesondere in Thrombozyten. Dafür wurde ein Fusionsprotein aus einem c-terminalen Fragment (117 Aminosäuren) des MRP4 mit der Glutathion-S-Transferase (GST) generiert. Nach Aufreinigung des Fusionsproteins (GST-MRP4) mittels Glutathion-Sepharose wurden pull-down-Experimente mit Thrombozytenlysat durchgeführt. Mittels Western Blot und LC-MS/MS-Analyse konnten als mögliche Interaktionspartner das EBP50/NHERF1, das PSD95, SNX27, die β-Untereinheit des AP3B1 und das HSP90 identifiziert werden. Durch indirekte Immunfluoreszenz konnte außerdem eine partielle Ko-Lokalisation der genannten möglichen Interaktionspartner und MRP4 in den Thrombozyten dargestellt werden. Ein weiterer Ansatz zur Untersuchung der Protein-Interaktion war die Ko-Präzipitation des MRP4 und der daran gebundenen Proteine mittels eines anti-MRP4-Antikörpers, der an magnetische beads gebunden war. Mithilfe der Ko-Immunpräzipitation konnten SNX27, HSP90, AP3B1, EBP50 und PSD95 unterschiedlich stark ko-präzipitiert werden. Es wurde untersucht, inwiefern das PDZ-Bindemotiv des MRP4 für die Interaktion der detektierten Interaktionsproteine essentiell ist. Dafür wurde ein GST-MRP4-Konstrukt ohne das C-terminale PDZ-Motiv generiert. Damit konnte gezeigt werden, dass das PDZ-Bindemotiv nur für die Interaktion mit SNX27, EBP50 und PSD95 notwendig ist, während die Bindung von AP3B1 und HSP90 unabhängig davon erfolgte. Nachdem auf Proteinebene mit verschiedenen Versuchen dargestellt werden konnte, welche Adaptorproteine mit dem MRP4 interagieren, sollte im letzten Abschnitt auf funktioneller Ebene gezeigt werden, inwiefern sich die Lokalisation des MRP4 verändert, sofern das Bindemotiv des MRP4 nicht mehr vorhanden ist bzw. die Adaptorproteine herunterreguliert werden. In Bezug auf das Herunterregulieren der Adaptorproteine wurde die megakaryoblastische Leukämie-Zelllinie M07e als Modell für Thrombozyten-Vorläuferzellen verwendet. Des Weiteren lag das Interesse bei den Interaktionsproteinen AP3, PSD95 und SNX27. Nach Transfektion der M07e-Zellen mit der entsprechenden siRNA und der sich anschließenden Immunfluoreszenz konnte gezeigt werden, dass die Ko-Lokalisation des MRP4 mit den Adaptorproteinen nach knock-down verringert und die Plasmamembran-Lokalisation von MRP4 signifikant gesteigert war. Umgekehrt sollte die Überexpression dieser Adaptorproteine die Plasmamembran-Lokalisation verringern. Dies wurde exemplarisch für SNX27 in MDCK-Zellen untersucht. Dabei sollte auch nochmals die Rolle des PDZ-Bindungsmotivs für die MRP4-Lokalisation gezeigt werden. Dafür wurden die Fluoreszenz-markierten Fusionsproteine CFP-MRP4, SNX27-YFP und das CFP-MRP4(-PDZ) synthetisiert, in MDCK-Zellen transfiziert und ihre Lokalisation mittels konfokaler Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Es zeigte sich, dass nach Ko-Transfektion des CFP-MRP4 mit SNX27-YFP das MRP4 hauptsächlich im Zell-Inneren lokalisiert war. Außerdem wurde verdeutlicht, dass das PDZ-Bindemotiv für die Internalisierung des MRP4 in das Innere der Zelle durch das Interaktionsprotein SNX27 essentiell ist. Zusammenfassend liefert diese Arbeit wichtige grundlegende Erkenntnisse zu möglichen Protein-Interaktionen von MRP4 und deren Einfluss auf die Lokalisation des Transporters. Deren mögliche physiologische und pathophysiologische Rolle für die MRP4-Funktion in Thrombozyten sollte in weiterführenden Studien näher untersucht werden.
Trotz der Verfügbarkeit von verschiedenen Impfstoffen zählen Influenza-A-Viren (IAV) nach wie vor zu den gefährlichsten humanpathogenen Krankheitserregern weltweit. Ebenso verursachen einige animale IAV-Stämme bei zahlreichen Wild- und Nutztierarten schwerwiegende und teilweise tödlich verlaufende Infektionen. Daher ist die Entwicklung moderner und effektiver Impfstoffe gegen IAV für die Tier- und Humanmedizin von größter Wichtigkeit. Im ersten Teil der Arbeit wurde auf Basis des IAV-Stamms A/Bayern/74/2009 (pH1N1) eine doppelt-attenuierte IAV-Mutante, genannt BY74-NS1-99-E, mit einem Elastase-sensitiven HA-Spaltmotiv und einer C-terminalen Verkürzung des Interferon-Antagonisten NS1 generiert und hinsichtlich ihrer Eignung als IAV-Lebendimpfstoff untersucht. In vitro zeigte sich BY74-NS1-99-E streng Elastase-abhängig und replizierte ausschließlich unter dessen Zugabe zu ähnlich hohen Titern wie der Wildtyp unter Zugabe von Trypsin. Aufgrund der geringen Elastase-Verfügbarkeit in vivo war die Mutante in ihrer Replikationsfähigkeit stark eingeschränkt und zeigte sich im Gegensatz zum Wildtyp sowohl im Mausmodell als auch im Schwein vollkommen apathogen. In der Maus führte die einmalige intranasale Applikation von BY74-NS1-99-E zu einer deutlichen Bildung von H1-spezifischen Serumantikörpern. Ihr Auftreten korrelierte mit dem Schutz der Mäuse gegen eine Belastungsinfektion mit dem homologen Wildtyp-Virus. Während eine singuläre Immunisierung mit einer Dosis von 106 TCID50 BY74-NS1-99-E komplett vor einer Replikation des homologen Belastungsvirus schützte, verhinderten Dosen ab 104 TCID50 die Ausbildung klinischer Symptome, einen Gewichtverlust und reduzierten die pulmonale Viruslast. Im Schwein erwies sich die Mutante als wenig immuogen. So ließ sich selbst nach zweifacher intranasaler Applikation mit der Mutante keine H1- oder NP- spezifische Antikörper-Antwort nachweisen. Um künftig leichter Fragen zum Zelltropismus und zur Virusausbreitung auch in Echtzeit sowohl in vitro als auch in vivo untersuchen zu können, wurde im Rahmen des zweiten Teils der Arbeit ein replikationsfähiges IAV mit einem membranständigen eGFP generiert. Die Strategie zur Herstellung des rekombinanten, Fremdgen exprimierenden Virus, basierte auf einer Veröffentlichung von Gao et al. (2010), in welcher ein IAV mit einem zusätzlichen neunten Gen-Segment beschrieben wird. Bei den in vitro Untersuchungen zum Wachstumsverhalten der mittels reverser Genetik hergestellten Mutante BY74-eGFP, wurde eine im Vergleich zum parentalen Wildtyp verminderte Replikationseffizienz festgestellt. Genetisch zeigte sich BY74-eGFP weitgehend stabil. Die Ergebnisse der Western-Blots sowie die Immunfärbungen zur konfokalmikroskopischen Auswertung deuteten stark auf eine Inkorporation des NA-eGFP-Fusionsproteins in die virale Membran der Mutante hin. Ein solches Reportergen-exprimierendes Virus könnte zukünftig als molekulares Werkzeug bei der Untersuchung und Aufklärung der genauen Verläufe einer IAV-Infektion in vitro und in vivo dienen. Ziel des dritten Teils dieser Arbeit war es, auf Grundlage der Arbeiten von Gao et al. (2010) und Stech et al. (2005), ein Elastase-abhängiges IAV, welches zwei verschiedene Hämagglutinine (H1 und H3) exprimiert, zu generieren und auf seine Eignung als LAIV im Mausmodell zu untersuchen. Als Basis für das generierte Neunsegmentvirus BY74-H1H3-E diente der Stamm A/Bayern/74/09 (pH1N1). Das zusätzlich bereitgestellte neunte Gensegment codierte für das H3-HA des Stammes A/Swine/Bissendorf/IDT1864/2003 (H3N2) (SB03). Bei den In-Vitro-Untersuchungen zur Expressions-Stabilität konnte zwar zunächst eine schwache H3-HA-Expression in den infizierten Zellen beobachtet werden, jedoch reduzierte sich diese von Passage zu Passage und verschwand letztendlich. Die Genomanalyse zeigte, dass das H3-tragende Gensegment letztlich verloren ging. Im Vergleich zum Wildtyp wies das potentielle Impfvirus in vitro eine stark verringerte Replikationsfähigkeit auf. Im Mausmodell erwies sich die BY74-H1H3-E-Mutante im Gegensatz zu A/Bayern/74/09 (pH1N1) und A/Swine/Bissendorf/IDT1864/2003 (H3N2) als vollkommen apathogen. Eine zweifache intranasale Immunisierung mit 103 TCID50 der dualen Virusmutante induzierte eine deutliche H1-spezifische und zum Teil eine moderate H3-spezifische Antikörper-Antwort. Sie schützte die Tiere bei einer homologen Belastungsinfektion BY74-Wildtyp (H1N1) komplett vor einem Gewichtsverlust und der Ausbildung klinischer Symptome. Bei einer heterosubtypischen Belastungsinfektion mit SB03-Wildtyp (H3N2) reduzierte sie den Gewichtsverlust und die klinischen Symptome. Die Doppelimmunisierung führte sowohl bei den Tieren, die einer homologen als auch bei den Tieren die einer heterologen Belastungsinfektion unterzogen worden waren zu einer Reduktion der pulmonalen Viruslast. Insgesamt erfüllte BY74-H1H3-E die Anforderungen eines potentiellen dualen LAIV-Kandidaten nur bedingt.
TGF-ß ist ein pleiotrophes Molekül das nicht nur im Immunsystem eine wesentliche Funktion in der Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz besitzt, sondern auch Differenzierung und Expansion in vielen Geweben reguliert. Von TGF-ß sind drei Isoformen beschrieben, die alle an den gleichen Rezeptor binden. Dieser TGF-ß Rezeptor I kann für sich allein zwar TGF-ß binden, aber kein Signal in die Zelle übermitteln. Hierfür ist der TGF-ß Rezeptor II erforderlichlich. Die Arbeitsgruppe von Prof. Yeh beschäftigt sich intensiv mit der Entwicklung des fetalen humanen Ovars. Zum Zeitpunkt der von mir durchgeführten Untersuchungen war nicht bekannt ob und wenn ja in welchen Reifestadien TGF-ß an der Regulation der Entwicklung von fetalen Ovarien beteiligt ist. Ziel dieser Studie war es daher die Translation und Expression der TGF-ß Isoformen und der TGF-ß Rezeptoren I und II im fetalen humanen Ovar zu untersuchen. Die Transkription wurden mittels rtPCR untersucht und die Proteinexpression mittels Immunhistochemie nachgewiesen. Ich konnte zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Expression der TGF-ß Isoformen und ihrer Rezeptoren nachweisen. Die Immunhistochemie zeigte darüber hinaus, dass die Verteilung in den Zelltypen (Oozyten und Granulosazellen) in Geweben des ersten und des zweiten Trimenons unterschiedlich reguliert ist. Im zweiten Trimenon zeigte sich, im Vergleich mit jüngeren Ovarien, eine insgesamt höhere Färbeintensität sowie eine Bevorzugung der Oozyten für alle hier untersuchten Proteine. Diese Ergebnisse stützen unsere ursprüngliche Hypothese, dass TGF-ß in der untersuchten Entwicklungsperiode auch im Ovar eine Bedeutung besitzt. In einem zweiten Teil der Untersuchungen wurde die Expression von TGF-ß und seiner Rezeptoren in der reifen humanen Placenta untersucht. Es war bekannt, dass TGF-ß exprimiert wird, ob auch die für die biologische Wirkung erforderlichen TGF-ß RI und RII vorhanden sind, war jedoch nicht bekannt. Hier konnte im Rahmen meiner Arbeit die Expression aller TGF-ß Isoformen als auch der Rezeptoren nachgewiesen werden. Spätere Arbeiten konnten die von uns gefundenen Ergebnisse im Wesentlichen bestätigen. Zusammenfassend zeigen die hier vorgelegten Daten, dass TGF-ß zu kritischen Zeitpunkten der fetalen Ovarentwicklung exprimiert wird. Ob sich hier Ansatzpunkte ergeben um Krankheitsbilder deren Ursprung in der fetalen Entwicklungsperiode vermutet werden, wie z. B. das Polycystische Ovar besser zu verstehen, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen.
Im Rahmen eines assoziierten Projektes zur Study of Health in Pomerania wurde die Lage des Auges in der Orbita bestimmt. Wir arbeiteten dabei mit der Probandenkohorte SHIP-Trend. Insgesamt standen MRT-Datensätze von 2152 Probanden zu Verfügung. Die Daten lagen im DICOM-Format vor. Für die Bildauswertung nutzten wir den DICOM-Betrachter OsiriX (v3.9.2, 32-bit). Da eine große Achsenlänge des Sehorgans einen Exophthalmus vortäuschen kann, bestimmten wir neben der Lage des Bulbus oculi jeweils auch die Bulbusachsenlänge. Die Messung der Bulbusachsenlänge erfolgte ebenfalls anhand der MRT-Aufnahmen. Anschließend konnten die Messwerte auf eine Assoziation mit diversen weiteren gesundheitsbezogenen Parametern überprüft werden. Die transversale T1-gewichtete MRT-Serie mit einer Voxelgröße von 1mm x 1mm x 1mm erwies sich für die Datenerhebung als am besten geeignet. Die Messungen wurden an derjenigen Bildebene durchgeführt, in der das Auge die größte Ausdehnung aufwies und sowohl der Hornhautscheitel als auch der Sehnervenkopf am Bulbus oculi dargestellt waren. Da es sich bei geschlossenen Augenlidern oftmals schwierig gestaltete, den äußeren Rand der Hornhaut auf den radiologischen Schnittbildern zweifelsfrei zu erkennen, nutzten wir die Rückseite der Kornea als Bezugspunkt für unsere Messungen. Die Bulbusachsenlänge war durch eine Strecke definiert, die von der Rückseite der Kornea bis zum Krümmungsmittelpunkt am posterioren Pol des Bulbus oculi reichte. Für die Lageermittlung des Sehorgans wurden zwei verschiedenen Vorgehensweisen angewandt. Zunächst führten wir eine Verbindungslinie zwischen den seitlichen Begrenzungen beider Augenhöhlen (interzygomatische Linie) ein. Die vordere Exophthalmometrie beschrieb die Lage des Augapfels durch den senkrechten Abstand der interzygomatischen Linie von der Rückseite der Hornhaut. Die Messstrecke musste dabei auf Höhe des Hornhautapex liegen. Die hintere Exophthalmometrie war durch eine Strecke definiert, die sich zwischen der interzygomatischen Linie und dem posterioren Augenpol ausdehnte.
Insgesamt konnten die Messdaten von 1808 Probanden in die darauffolgende statistische Analyse übernommen werden. Das Durchschnittsalter betrug 51,5 Jahre. In der vorderen Exophthalmometrie unterschieden sich die Mittelwerte beider Geschlechter signifikant (m.: r.: 16,4mm, l.: 16,3mm/w.: r.: 15,2mm, l.: 15,0mm). Auch bei der hinteren Exophthalmometrie ergaben sich geschlechtsspezifische Unterschiede (m.: rechts: 6,7mm, links: 6,8mm / w.: rechts: 7,3mm, links 7,4mm). Zwischen dem rechten und linken Auge war für keinen Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten. Demgegenüber beeinflusst die Bulbusachsenlänge das Hervorstehen der Augen sehr wohl (p<0,001). Um einen Pseudoexophthalmus zukünftig sicher von einem Exophthalmus mit Krankheitswert unterscheiden zu können, führten wir einen Quotient aus dem Ergebnis der vorderen Exophthalmometrie und der Bulbusachsenlänge eines Auges ein (Quotient Ex/Al). Darüber hinaus besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem BMI eines Menschen und der individuellen Position des Auges innerhalb der Orbita. Studienteilnehmer mit einem BMI >30kg/m² wiesen im Vergleich zu Studienteilnehmern mit einem BMI <25kg/m² im Mittel eine rund 2 mm höhere Protrusion des Bulbus oculi auf. Mit dem gewählten Auswertungsalgorithmus konnte erstmals veranschaulicht werden, dass der Einfluss des BMI unabhängig von der Bulbusachsenlänge, dem Alter und Geschlecht besteht. Ebenso fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Taillen- bzw. Hüftumfang und der Augenposition. Steigt der Taillen- bzw. Hüftumfang um einen Zentimeter geht das mit einer Vorverlagerung des Bulbus oculi um 0,05 Millimeter einher. Die Körpergröße hatte innerhalb unserer Untersuchung keine Auswirkung auf die Position des Augapfels. Vielmehr war die Körpergröße mit der Bulbusachsenlänge der Probanden assoziiert. Die Zunahme der Körpergröße um einen Zentimeter ging mit einer rund 0,03 mm höheren Achsenlänge des Sehorgans einher. Innerhalb der Kohorte war eine gewisse Altersabhängigkeit der Bulbusachsenlänge zu beobachten. Im hohen Probandenalter nahm die Achsenlänge ab (0,008 mm/Jahr). Auch die Exophthalmometrie ließ Alterskorrelationen erkennen. Das Hervorstehen der Augen nahm bis zu einem Probandenalter von 50 Jahren zu, um anschließend auf einem Plateau zu verweilen. Als besondere Beobachtung fällt jedoch auf, dass die Resultate der hinteren Exophthalmometrie bei den über 70-Jährigen wieder ansteigen, während die Ergebnisse der vorderen Exophthalmometrie nahezu unverändert bleiben. Die statistische Analyse konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Schilddrüsenparametern und der Lage des Sehorgans aufzeigen. Für diesen Zweck wurden Interviewdaten, Sonografiebefunde der Schilddrüse sowie die TSH- und Anti-TPO-Konzentration im Blutplasma ausgewertet.
In this work the mechanisms leading to the generation of the various reactive oxygen and nitrogen species (RONS) in a cold atmospheric plasma (CAP) jet and means to control their composition were studied. The investigated CAP jet kinpen is typically operated with Ar feed gas (pure or with molecular admixtures), driven at a frequency of approximately 1 MHz and features fast ionization waves or guided streamers, traveling at velocities of several km/s. The complex reaction networks were investigated by numerical and experimental techniques. Detailed experimental, analytical and computational investigations on the mass and heat transport in the plasma plume were performed: A novel analytical approach to diffusion in jet flows, the non-dispersive path mapping approximation (NDPM) was developed. The method for the first time allows for an estimation of the ambient species density in the near-field of jets that feature a non-homogeneous flow-field. The NDPM approximation was employed for the evaluation of laser induced fluorescence measurements on OH. Through combining measurements and NDPM approximation, this approach yielded an estimation for the ambient species density at the position of the guided streamers, not only in the laminar, but also in the (standard) turbulent operating regime. Accurate measurements of the temporally averaged ambient species density and temperature in the plasma plume were obtained by quantitative Schlieren measurements. The method yields temperature values with sub-Kelvin accuracy and, through combination with computational fluid dynamics (CFD) simulations, allowed for an estimation of the calorimetric power of the jet. In order to obtain a defined environment for the jet to operate in, a shielding gas device was designed in this work, which creates a gas curtain of defined composition around the plasma plume. The plasma dynamics on the ns timescale was investigated by phase resolved optical measurements. The effect of different shielding compositions ranging from pure N2 to pure O2 on guided streamer propagation was investigated. An electrostatic focusing mechanisms was discovered, which promotes the propagation of guided streamers along the channels formed by a noble gas in the plume of plasma jets operating in electronegative gases (such as air or O2). Two zero-dimensional (volume averaged) models were developed: First, the local processes in the guided streamer were modeled using an electron impact reaction kinetic model, which is closely correlated to densities of metastable argon (Ar*) obtained by laser atom absorption measurements. This first model shows that Ar* is the species which dominantly drives the plasma chemistry in the plasma plume. This is exploited in the second plug-flow reaction kinetics model, which is employed to investigate the formation of long-living RONS and uses an Ar* source term as sole energy input. The model uses the previous experimental data on mass and heat transport and temporal dynamics as input and is in turn verified by quantitative FTIR absorption measurements on O3, NO2, N2O, HNO3 and N2O5 in the far-field of the jet, where large absorption lengths can be achieved using a multi pass cell. For the evaluation of the zero-dimensional model, the time-of-flight of RONS from their generation to reaching the multi pass cell was determined using CFD simulations. The insight gained through this combined experimental-modeling approach on the reaction networks revealed relevant control parameters and enabled adjusting the plasma chemistry towards a desired RONS output. Through choosing appropriate feed-gas admixtures and shielding gas compositions, it is possible to generate an NOx-dominated plasma chemistry, although the jet usually produces a strongly O/O3-dominated chemistry. Understanding and controlling the plasma chemistry of cold atmospheric plasma sources for medical applications is not only essential for research, but is also the key for designing future plasma sources for specific medical applications that yield an optimum efficacy and avoid potential side effects of plasma treatment.
Clostridium (C.) difficile ist beim Menschen ein bedeutender Erreger von Krankenhaus-assoziierten Durchfallerkrankungen. Die vorliegende Dissertation umfasst die Erhebung und Analyse der ersten epidemiologischen Daten zu C. difficile in deutschen Heim- und Nutztierbeständen und die Entwicklung eines neuartigen DNA-Microarrays, der eine einfache Ribotypisierung von C. difficile ermöglicht. In drei Studien wurden Kotproben von Hunden, Katzen, Ferkeln und Kälbern kulturell auf C. difficile untersucht. Das Bakterium wurde aus 5 von 135 Katzenkot- (3,7%), 9 von 165 Hundekot- (5,4%), 176 von 999 Kälberkot- (17,6%) und 147 von 201 Schweinekotproben (73,1%) isoliert. Neugeborene Ferkel und Kälber waren in den ersten 2 bzw. 3 Lebenswochen signifikant häufiger kulturpositiv für C. difficile als ältere Tiere. Die in den Studien isolierten Stämme wurden 25 Ribotypen zugeordnet; darunter befanden sich 6 bisher nicht beschriebene Varianten. Bei den Ferkelproben dominierten die einander sehr ähnlichen Ribotypen 078 (55% der Isolate) und 126 (20%). Die Ribotypen 033 (57% der Isolate) und 078 (17%) wurden bei Kälbern am häufigsten vorgefunden. Basierend auf ihren Typisierungsprofilen wurden die Ribotypen in einer UPGMA-Analyse (Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean) untereinander verglichen. Von den 25 bei den untersuchten Tieren gefundenen Ribotypen formten 11 einen Cluster, zu dem auch die Ribotypen 033, 078 und 126 gehörten und in dem sich 90% aller in den beiden Nutztierstudien isolierten Stämme wiederfanden. Alle Isolate dieses Clusters waren zudem PCR-positiv für ein binäres Toxin und, im Gegensatz zu allen nicht zu dem Cluster gehörenden Ribotypen, PCR-negativ für den MLVA-Lokus A6Cd. Hierdurch, aber auch durch frühere Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass die dem Cluster zugeordneten Ribotypen 033, 045, 078 und 126 den gleichen MLST-Typ (ST-11, Multilocus Sequence Typing) und eine charakteristische Deletion (delta 39 bp) im Toxinregulatorgen tcdC aufweisen, wird die These einer genetische Verwandtschaft unterstützt. In allen untersuchten Tierpopulationen wurden Ribotypen gefunden, die mit C.-difficile-Infektionen des Menschen assoziiert werden. Da Stämme des Ribotyps 078 in deutschen und europäischen Krankenhäusern zunehmend häufiger als Ursache von Durchfallerkrankungen auftreten, wurden alle ermittelten MLVA-Daten von Ribotyp-078-Stämmen humanen und tierischen Ursprungs mit entsprechenden Daten anderer Studien aus 5 europäischen Ländern verglichen. In einer hierbei durchgeführten Minimum-Spanning-Tree-Analyse mit 294 Datensätzen wurde die genetische Abgrenzung von MLVA-Typen unterschiedlicher geographischer Herkunft verdeutlicht und belegt, dass einige aus Tieren und Menschen isolierte C.-difficile-Stämme sehr ähnlichen oder sogar identischen MLVA-Typen entsprechen. Die in den Haus- und Nutztierstudien isolierten C. difficile wurden anschließend mit dem neu entwickelten DNA-Microarray ribotypisiert. Das Sondendesign des Microarrays basiert auf der bei C. difficile modular aufgebauten Intergenic Spacer Region (ISR), welche auch Zielstruktur der herkömmlichen Ribotypisierungsmethoden ist. Die Sonden wurden von in der GenBank-Datenbank publizierten ISR-Modulsequenzen und theoretisch möglichen Modulsequenzkombinationen abgeleitet. Nachdem die Eignung des Arrays in theoretisch und praktisch durchgeführten Experimenten belegt werden konnte, wurde mit 142 repräsentativ ausgewählten C.-difficile-Stämmen eine 48 Ribotypen umfassende Datenbank aus Referenzhybridisierungsmustern erstellt. Diese Referenzmuster wurden anschließend in einer Ähnlichkeitsmatrix-Analyse untereinander verglichen, wobei 27 Referenzmuster eindeutig differenziert werden konnten. Zu den gut unterscheidbaren Ribotypen gehörten u.a. die häufig mit humanen C.-difficile-Infektionen assoziierten Ribotypen 001, 014/020, 027 und 078/126. Nicht unterscheidbar hingegen waren die 11 Ribotypen des oben beschriebenen Clusters, wodurch sich die These ihrer molekularen Verwandtschaft weiter erhärtet. Die Praxistauglichkeit des DNA-Microarrays wurde abschließend in einer Anwendungsstudie überprüft. Hierbei wurden 50 C.-difficile-Stämme, die im Rahmen eines anderen Projektes aus Kotproben von Haustieren und deren Besitzern isoliert wurden, mit herkömmlicher und DNA-Microarray-basierter Ribotypisierung vergleichend untersucht. Berücksichtig man, dass durch den Microarray einige sehr ähnliche Ribotypen derzeit noch nicht unterschieden werden können, wurden alle Isolate dem richtigen Ribotypen bzw. der richtigen Ribotypengruppe zugeordnet. Darüber hinaus wurden 6 für das Microarray unbekannte Ribotypen korrekt als „neu“ und klar voneinander unterscheidbar erkannt. Zusammenfassend trägt das Dissertationsprojekt zum Verständnis über das Vorkommen von C.-difficile-Genotypen in Heim- und Nutztierbeständen bei und präsentiert einen neuartigen DNA-Microarray zur einfachen Ribotypisierung von C. difficile.
Urological Complications and BK Virus-Associated Diseases Under Allogenic Stem Cell Transplantation
(2016)
Every year 50,000 patients receive a stem cell transplantation worldwide, but there is lack of data pertaining to urological complications. Methods: We performed a retrospective analysis of all adult patients undergoing their first allogenic stem cell transplantation from January 2011 to June 2013 in our institution. Statistical tests performed were Pearson's correlation, chi-square testing and logistic regression using SPSS 22.0. Results: We identified 39 patients (22 males, 17 females). Twenty four patients (61.5%) had a urological complication. Most frequent urologic complications were bacterial urinary tract infection (n = 13; 33.3%), acute renal failure (n = 6; 15.4%) and BK virus-associated haemorrhagic cystitis (n = 5; 12.8%). BK viruria was detected in 12 patients (30.8%). We observed an association of creatinine increase (about 20 µmol/l at time of onset of BK viruria) with BK viruria (Pearson's correlation 0.64; p = 0.01), and BK viruria is significantly linked to acute renal failure (Pearson's correlation 0.35; p = 0.029). In univariate regression, BK viruria is significantly linked to urological complication (p = 0.025). Conclusions: We suggest that BK virus infection during stem cell transplantation can lead to BK virus associated nephropathy, which is so far only known from patients after kidney transplantation.
Selbst hergestellte illegale Waffen sind weltweit bekannt. Häufig werden dabei Gas- oder Alarmwaffen (sog. Schreckschusswaffen) derart umgebaut, dass damit Projektile verschossen werden können. In Deutschland zählen zu den illegalen Waffen auch sogenannte „Kartoffelkanonen“, die meist nicht in krimineller Absicht, sondern von Jugendlichen aus Experimentierlust oder zum Zeitvertreib hergestellt werden. Sie weisen eine sehr einfache Bauart auf, die meist nur aus einer Explosionskammer mit einem entsprechenden Zündmechanismus sowie einem Lauf besteht, und lassen sich mit wenigen Grundkenntnissen und überall erhältlichen Materialien herstellen. Das Funktionsprinzip dieser Kartoffelkanonen beruht auf der Explosion eines Gas-Luft-Gemisches, die zu einer schlagartigen Druckexpansion führt, die das Geschoss durch den Lauf beschleunigt. Mit diesen Kanonen lassen sich beachtliche Schussleistungen erzielen. Von forensisch-traumatologischer Relevanz sind diese Schussapparate durch die schweren Verletzungen, über die in der medizinischen Literatur bisher kasuistisch berichtet wurde. Um das Wirkungspotenzial einer Schusswaffe beurteilen zu können, ist das Verständnis der physikalischen und technischen Grundlagen zwingend notwendig. Insbesondere zu den extremen physikalischen Vorgängen in der Waffe während der Schussentwicklung (Gasdruckkurvenverlauf, maximaler Gasdruck, maximaler zeitlicher Gasdruckanstieg) lagen für Kartoffelkanonen bisher keine Daten vor. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein experimentelles Modell entwickelt, um die grundlegenden innen- wie außenballistischen Vorgänge darzustellen und die diese Vorgänge beschreibenden physikalischen Parameter zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurde eine Gaskanone konstruiert, um unter Laborbedingungen verschiedene Gas-Luft-Gemische (Acetylen, Wasserstoff, Ethylen) als Treibmittel zur Beschleunigung eines Testprojektils im Kaliber 46 mm zu untersuchen. Mittels eines piezoelektrischen Druckaufnehmers wurde der Gasdruck in der Explosionskammer erfasst. Die Geschwindigkeit des Testprojektils wurde mittels einer Lichtschrankenanlage gemessen. Aus der Gasdruckkurve über der Zeit wurden der maximale Gasdruck pmax, der maximale zeitliche Gasdruckanstieg (dp/dt)max sowie die zeitlichen Parameter der Gasexplosion ermittelt. Nach dem Bewegungsgesetz wurden die Beschleunigung a(t), die Geschwindigkeit v(t) sowie der Geschossbodenweg s(t) des Projektils im Lauf berechnet und daraus die theoretische Mündungsgeschwindigkeit ermittelt. Der maximale Gasdruck wurde zwischen 1,4 bar (Ethylen) und 4,5 bar (Acetylen) ermittelt und lag deutlich über dem maximalen Prüfdruck der Kunststoffrohre, die häufig für den Bau dieser Kartoffelkanonen verwendet werden. Somit wurde der Nachweis erbracht, dass bei diesen Kartoffelkanonen ein erhebliches Risiko einer unfallmäßigen Waffensprengung besteht. Der größte maximale Druckanstieg wurde für Wasserstoff mit (dp/dt)max = 607 bar/s berechnet. Die Mündungsenergie lag zwischen 67 J (Ethylen) und 204 J (Acetylen). Die Wertung der ermittelten ballistischen Größen mit der Hilfe von ein- und mehrparametrigen Traumamodellen belegt das Risiko schwerster Verletzungen, das von diesen ungewöhnlichen Schussapparaten ausgeht.
Glucocorticoid Receptor Gene Variants and Neonatal Outcome in Very-Low-Birth-Weight Preterm Infants
(2016)
Background: Induction of lung maturation by prenatal steroid treatment has become the standard of care for pregnant women at risk for preterm birth. In addition to the beneficial effects on lung maturation, prenatal steroids have been shown to reduce the incidence of neonatal death, necrotizing enterocolitis, sepsis, and intraventricular hemorrhage. However, little is known about the role of interindividual differences in corticoid sensitivity arising from polymorphisms in the glucocorticoid receptor (GR) gene. Objectives: To assess the impact of GR polymorphisms N363S (rs56149945), R23K (rs6190), and BclI (rs41423247) on neonatal outcome. Methods: The GR polymorphisms N363S, R23K, and BclI were examined in 10,490 very-low-birth-weight (VLBW) preterm infants from 49 German tertiary level neonatal units (German Neonatal Network, GNN) with respect to neonatal outcome. Results: Infants carrying the BclI genotype were at higher risk to develop bronchopulmonary dysplasia (BPD) (OR 1.12 per BclI allele, 95% CI: 1.02-1.23, p = 0.013) in a logistic regression model adjusted for gestational age, mechanical ventilation, and small for gestational age status. A similar relative risk was seen in the children (89.4%) who received antenatal betamethasone treatment (OR 1.16, 95% CI: 1.05-1.27, p = 0.003), whereas no such effect was detectable in infants without antenatal steroids. N363S and R23K did not show any stable association with neonatal outcome parameters. Conclusion: Except for a slightly higher risk of BPD in carriers of the GRBclI variant, the GR gene polymorphisms BclI, N363S, and R23K did not affect neonatal outcome parameters in this large multicenter cohort of VLBW preterm infants.
Die Glykoproteine gB und gH-gL sind bei allen Herpesviren konserviert und wichtig für den Viruseintritt und die direkte Zell-Zell-Ausbreitung. Allerdings kann sich PrV in Abwesenheit von gL noch in einem sehr geringen Ausmaß von Zelle zu Zelle ausbreiten, was Reversionsanalysen durch serielle Zellkultur-Passagen einer gL-negativen PrV-Mutante erlaubt. So konnte in einem Passageexperiment die Revertante PrV-ΔgLPassB4.1 isoliert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden die molekularen Grundlagen der gL-unabhängigen Infektiosität von PrV-ΔgLPassB4.1 untersucht. Dabei wurden Mutationen in den Glykoproteinen gB, gH und gD nachgewiesen und deren Auswirkung auf die Proteinfunktion mit Hilfe von transienten Transfektions-Fusionsassays untersucht. Die Aufklärung der Kristallstrukturen eröffnete die Möglichkeit, über zielgerichtete Mutagenese die Funktion von gH-gL besser zu analysieren. Erstaunlich war, dass im gH des Impfstammes PrV-Bartha ein ansonsten hochkonserviertes Prolin durch Serin ersetzt ist. Für dieses Prolin wurde postuliert, dass es für die Ausbildung einer ebenfalls bei allen Herpesviren konservierten Disulfidbrücke notwendig ist. Um den Effekt der Substitution und die Funktion der Disulfidbrücke zu testen, wurden gH Mutanten hergestellt, die entweder Prolin oder Serin an Position 438 oder Serin statt Cystein an Position 404 exprimierten. Diese wurden in transienten Transfektions-Fusionsassays sowie während einer Virusinfektion getestet. Obwohl die Aminosäuresequenzen der gH-Proteine der Herpesviren nur eine geringe Homologie aufweisen, sind die Kristallstrukturen erstaunlich ähnlich. Daher sind konservierte Strukturmotive wie die Disulfidbrücke in der Domäne III, für die eine Bedeutung für die Faltung und Stabilität der Domäne III postuliert wurde, von besonderem Interesse. Um weitere funktionsrelevante konservierte Regionen in Domäne III aufzudecken, welche für die Lokalisierung und Funktion des gH wichtig sein könnten, wurden zunächst Sequenzvergleiche zwischen EBV und PrV gH unter Berücksichtigung der vorhandenen gH-Kristallstrukturen durchgeführt. Hierbei wurden komplexe Interaktionsnetzwerke über Wasserstoffbrückenbindungen zwischen konservierten und benachbarten nicht-konservierten Aminosäuren vorhergesagt. Diese wurden im EBV und PrV gH mutiert und die gH-Proteine anschließend auf ihre Oberflächenexpression und Fusionsfunktion untersucht. Zusätzlich wurden PrV Rekombinanten mit entsprechenden gH-Mutationen hergestellt und charakterisiert.
Der Androgen-Rezeptor ist zentraler Regulator der PCa-Zelle und maßgeblich an der Entwicklung eines kastrationsresistenten Tumorstadiums beteiligt. Daher sollten mögliche Interaktionspartner der Androgen-Rezeptor-Achse identifiziert und deren regulatorischer Einfluss untersucht werden. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte einerseits eine positive Korrelation zwischen dem AR und dem HSP27 in PCa-Zellen als auch eine direkte Beeinflussbarkeit des AR durch das HSP27 gezeigt werden. In den Androgen-abhängigen LNCaP-Zellen war ein höheres endogenes HSP27-Level als in den Androgen-unabhängigen PC3-Zellen nachweisbar. Ein gezielter HSP27-Knock-Down in LNCaP-Zellen führte zu einer signifikanten Reduktion der AR-mRNA als auch des AR-Proteins. Darüber hinaus zeigte sich eine Reduktion der transkiptionellen Aktivität des AR in Form einer verringerten Anzahl an PSA-Transkripten. In Übereinstimmung damit führte eine HSP27-Überexpression in PC3-Zellen zu einer Re-Expression der AR-mRNA, obgleich kein funktionelles AR-Protein nachweisbar war. Auch die transkriptionelle Aktivität blieb unbeeinflusst. Als potentieller Modulator dieser AR-HSP27-Interaktion konnte die MikroRNA miR-1 identifiziert werden. Diese stand in negativer Korrelation zum AR und dem HSP27 in den verwendeten PCa-Zelllinien. So konnte in LNCaP-Zellen mit hohem endogenen HSP27-Level eine niedrigere miR-1-Nachweisrate als in den weniger HSP27 exprimierenden PC3-Zellen nachgewiesen werden. Ein Beleg für die direkte Interaktion des HSP27 mit der miR-1 ist die Tatsache, dass in PC3-HSP27-Zellen eine deutlich niedrige miR-1-Expression als in PC3-Zellen nachweisbar war. Abschließend bestätigen diese Daten die direkte Beteiligung des HSP27 und der miR-1 an der AR-Signalkaskade und die direkte Beeinflussbarkeit des AR durch HSP27. Dies unterstreicht die potentielle pharmakologische Einsatzfähigkeit beider Targets in der Therapie des Prostatakarzinoms.
Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide and a disease with a variety of risk factors including hypotension, nutrition/obesity, and smoking but also increased age. In an ageing society stroke is a great challenge and leaves the survivors with disabilities. The aim of this dissertation was to investigate the immunologic changes post ischemic stroke, in order to use a better understanding for new therapeutic approaches as well as for improvement of translation of results from bench to bedside. Ischemic stroke leads to a local and peripheral immune activation. On the other side an immune dysfunction/suppression occurs, that leads to a higher risk of stroke-associated infections. In this dissertation, a long-lasting elevation of HMGB1 after stroke and a correlation with blood leukocyte numbers could be shown. HMGB1 seems to be an important mediator of an endogenous inflammation and an interesting target for post-stroke immunomodulation. In a further study we showed that the quality of the immune response of infiltrating T cells has an impact on the neurologic outcome and functional recovery after experimental stroke. Importantly, a mechanism of how infections, mimicked by LPS injections, could worsen the outcome of stroke patients was revealed. In the context of stroke-induced immunosuppression regulatory T cells as an immunosuppressive T cells subset seem to not play a role as their suppressive capacity is reduced after stroke. Interestingly, the CD39 expression on Tregs is similarly increasing with age in humans and mice. This shows the importance of an age equivalent in experimental studies. In search of predictors for the outcome after stroke as well as the risk of infections, we performed single nucleotide polymorphism genotyping in the IL-1RN and TLR4 gene of stroke patients. Functional significant variants in the IL-1RN and TLR4 genes may have an impact on outcome and systemic markers of inflammation post stroke but these findings need to be replicated in studies with much larger cohorts.
Nach Schlaganfall werden infolge einer einsetzenden Immunsuppression häufig Sekundärinfektionen beobachtet. Diese beeinflussen das Outcome und die Mortalität der Patienten bedeutend. In der vorliegenden Arbeit wurden als Mechanismen der angeborenen Immunantwort die Migration, Phagozytose und NETose neutrophiler Granulozyten und Monozyten untersucht, um mögliche Einschränkungen infolge der Immunsuppression zu erkennen. Dafür wurden Leukozyten von Schlaganfallpatienten mit denen gesunder Probanden verglichen. Während Migration und Phagozytose nach Schlaganfall unbeeinträchtigt waren, zeigten sich für die mittlere NET-Fläche am Tag 1 nach Schlaganfall deutlich reduzierte Werte nach Stimulation mit fMLP und PMA im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dieser Effekt verlor sich in der ersten Woche nach Schlaganfall. In der reduzierten NET-Fläche kann eine mögliche Ursache für das Auftreten von Sekundärinfektionen gesehen werden.
Die erhobenen Daten der retrospektiven matched-pair-Analyse sprechen dafür, dass die Verwendung von niedrig dosiertem Alemtuzumab (10/20 mg) eine mögliche Alternative zum Einsatz von ATG vor unverwandter Transplantation bzw. zur antikörperfreien Konditionierung vor familiärer Transplantation ist. Es zeigte sich keine Unterlegenheit bei der Manifestation einer chronischen GvHD, Alemtuzumab hatte weniger akute Toxizität als ATG, die Gruppe der mit Alemtuzumab behandelten Patienten im Vergleich zur ATG-Gruppe hatten einen verminderten Bedarf an Blutprodukten (sowohl für Erythrozyten- als auch besonders ausgeprägt für Thrombozytenkonzentrate).
Das Pankreaskarzinom gehört zu den wenigen malignen Erkrankungen mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate im nur einstelligen Bereich, die sich seit mehr als dreißig Jahren nicht wesentlich verändert hat. Trotz intensiver Forschung sind die Therapieerfolge bei Patienten mit Pankreaskarzinom noch immer unzureichend. Die in den letzten Jahren in den Fokus gerückten Immuntherapien zeigen erste vielversprechende Ergebnisse, die immunologische Charakterisierung von Virotherapien im Pankreaskarzinom, steht noch am Anfang. Die onkolytische Wirkung des NDV Feldisolates R75/98 wurde bisher nicht untersucht. Daher wurden in dieser Arbeit zunächst das direkte onkolytische Potential sowie die NDV-induzierte Expressionsänderung immunmodulatorischer Moleküle in sechs humanen und vier murinen Tumorzelllinien pankreatischen Ursprungs evaluiert. Mit Ausnahme der murinen Panc02 Zelllinie waren alle Zelllinien zu unterschiedlichem Ausmaß durch NDV infiziert. In humanen Zellen war neben einer Proliferationsinhibition ebenfalls Apoptose zu verzeichnen. Diese Effekte waren in murinen Zelllinien weniger stark ausgeprägt, diese Zelllinien reagierten mit deutlich gesteigerter Expression von MHC I und Rae-1δ sowie verminderter TGF-β Sekretion. Die Ergebnisse der in vitro Untersuchungen stellen eine Verbindung zwischen den für die Tumorentstehung verantwortlichen Mutationen und dem dadurch bedingten Phänotyp mit der Anfälligkeit für eine NDV-Infektion dar. Zur Charakterisierung der Immunantwort nach NDV-Infektion hinsichtlich der Induktion einer sekundären anti-Tumor Immunantwort wurde ein murines, orthotopes Pankreastumormodell genutzt, in welchem zwei verschiedene syngene Zelllinien in das Pankreas implantiert wurden. Die Infektion von Mäusen mit NDV R75/98, denen spontan entstandene DT6606PDA Zellen implantiert wurden, führte bereits zwei Tage nach Infektion zu einer Verkleinerung des Tumors durch direkte Onkolyse und die zeitgleiche Induktion der NK-Zell-Antwort. Außerdem wurde das durch TGF-β vermittelte inhibitorische Milieu durch die NDV-Infektion aufgehoben. Die NK-Zellen wurden durch das Fehlen von MHC I und die Expression viraler Proteine und Rae-1δ auf den DT6606PDA Zellen zur Zell-vermittelten Lyse aktiviert. Im weiteren Verlauf kam es zur Aktivierung des adaptiven Arms des Immunsystems und die Infiltration von CD8+ und CD4+ T-Zellen in das Tumorgewebe und zur Zell-vermittelte Tumorlyse. Die Bildung von NDV-spezifischen Antikörpern ermöglichte zudem die Opsonierung der Tumorzellen durch infiltrierte Makrophagen. Unter Verwendung von UV-inaktiviertem Virus konnte diese Induktion der humoralen Immunantwort ebenfalls beobachtet werden, die Tumorabstoßung blieb allerdings aus. Der adoptive Transfer NDV-aktivierter Splenozyten zeigte, dass die Erhöhung der Immunogenität durch NDV zwar förderlich ist, jedoch keine Voraussetzung für eine erfolgreiche Tumorabstoßung darstellt. So ist in diesem Modell die Aktivierung der Immunsystems durch NDV und damit die Aufhebung der Tumor-assoziierten Immuninhibition der Schlüssel zu einer erfolgreichen Tumorabstoßungsreaktion. Die adaptive, spezifische anti-Tumor Immunantwort verhindert weiterhin das Rezidiv im murinen Modell des Pankreaskarzinoms. Diese Erkenntnisse wurden durch die Verwendung von Panc02 Zellen im Pankreastumormodell bestätigt. So führte die NDV-vermittelte Rekrutierung und Aktivierung von NK-Zellen zwar zu einer starken Reduktion der Tumormasse innerhalb der ersten Woche nach Infektion, jedoch blieb die Induktion der spezifischen adaptiven Immunantwort aus. Zurückzuführen war dies auf die Implantation dieser Zellen, die zu einer zu einer generellen Immunsuppression durch TGF-β führte. Die NK-Zell-vermittelte Tumorzelllyse begünstigte das immunoediting und führte so zur Bildung eines nicht-immunogenen, immunsuppressiv wirkenden Tumors. Dadurch wurde nicht nur die Induktion der adaptiven Immunantwort verhindert, sondern auch eine anhaltende NK-Zell-vermittelte Lyse unterbunden und führte zum Rezidiv im Panc02 Modell. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass NDV R75/98 in der Lage ist, sowohl direkte Onkolyse auszulösen als auch die Immunogenität der Tumorzellen zu erhöhen. Diese wiederum steigert die Zell-vermittelte Tumorzelllyse und fördert ein pro-inflammatorisches Milieu. Die NDV-vermittelte Induktion der adaptiven Immunantwort und damit die Aufhebung der Tumor-assoziierten Immunsuppression stellen jedoch die Grundvoraussetzung der erfolgreichen Ausbildung einer anti-Tumor Immunantwort dar und gewährleisten gleichzeitig die Verhinderung eines Rezidivs. In Anbetracht der unzureichenden Therapieerfolge mit klassischen Chemotherapien und der ersten Erfolge immunmodulatorischer Therapien sollte die NDV-vermittelte Tumorabstoßung weiter aufgeklärt und als mögliche Alternative in klinischen Studien zur Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs in Betracht gezogen werden.
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die dritthäufigste Krebserkrankung und bei Männern die am häufigsten zum Tode führende Tumorentität. Zur Therapieplanung und prognostischen Einschätzung sind insbesondere das Tumorstadium und der Performance-Status des Patienten entscheidend. Derzeit beruht die Beurteilung der funktionellen Kapazitäten von Patienten noch zum großen Teil auf subjektiver Einschätzung seiner Aktivität und Leistungsfähigkeit unter Anwendung des ECOG oder des Karnofsky-Index. Diese Arbeit umfasst die Deskription und Überlebenszeitanalyse einer Patientenpopulation der Universitätsmedizin Greifswald und prüft die Frage einer prognostischen Relevanz von objektiv ermittelbaren funktionellen Werten aus Lungenfunktion und Spiroergometrie für das Gesamtüberleben der Patienten mit Bronchialkarzinom. Die Arbeit erfasst und analysiert die Daten aller Patienten mit neudiagnostiziertem Bronchialkarzinom, welche vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 im Universitätsklinikum Greifswald zur Diagnostik und Therapie stationär aufgenommen wurden. Die Datenbank setzt sich aus den Daten der Dokumentation des klinischen Krebsregisters Tumorzentrum Vorpommern e.V. und den funktionellen Daten aus dem Krankenhausinformationssystem des Klinikums zusammen. Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit von Tumorstadium und Histologie sind nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt worden. Zur Ermittlung der prognostischen Wertigkeit der Funktionsparameter ist eine Cox-Regressions-Analyse univariat und multivariat unter Adjustierung für die etablierten Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Gewicht, Tumorstadium, Histologie und ECOG-Grad durchgeführt worden. Im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 wurden im Universitätsklinikum Greifswald 515 Patienten (391 Männer) zur Diagnostik und Therapie aufgenommen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 65 ± 10 Jahren und die mediane Überlebenszeit bei 8,12 Monaten. Die histologische Untersuchung ergab bei 81,2% ein NSCLC. Bei der Majorität der Patienten (68,6%) wurde ein UICC-Stadium IIIB oder IV diagnostiziert, der Anteil von Patienten mit Stadium I, II und IIIA entsprach 12,2%, 6,4% und 18,5%. Die Überlebenszeitanalyse ergab eine absolute 5-Jahres- Überlebensrate der gesamten Patientenpopulation von 11% und einen signifikanten Einfluss von Tumorstadium und Histologie. Eine Lungenfunktionsprüfung lag bei 79,6% und eine zusätzliche Spiroergometrie bei 42,2% der Patienten vor, es zeigten 84 sich mehrheitlich größere Normwertabweichungen. Die univariate Analyse ergab einen prognostischen Einfluss von 10 der 13 überprüften Funktionswerte. Differenzen von einer Standardabweichung gingen mit Senkungen des Mortalitätsrisikos von 18% (VEmax) bis 41% (VE/VCO2_AT) einher. Unabhängig von den etablierten Faktoren erwiesen sich die Funktionsparameter FEV1, TLC, VEmax und VE/VCO2_AT in der multivariaten Analyse als signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben. Eine Limitierung dieser Studie ergibt sich aus dem niedrigen Anteil an Patienten mit frühen Tumorstadien als auch aus der fehlenden Durchführung von Spiroergometrien bei allen Patienten. Wünschenswert sind die Weiterführung der Datensammlung und die Wiederholung der prognostischen Analyse für eine größere Patientengruppe. Damit wären eine Steigerung der statistischen Power, die Bestimmung soliderer Cut- Off-Werte und eventuell auch die Identifizierung weiterer signifikanter Faktoren in der multivariaten Analyse anzunehmen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Studien, welche die Hypothese zur prognostischen Relevanz von Parametern aus Lungenfunktion oder Spiroergometrie für alle Patienten mit Bronchialkarzinom überprüft haben. Diese Untersuchung zeichnet sich durch die Einbeziehung aller UICC-Stadien, eine verhältnismäßig große Patientengruppe und die Auswertung relativer Funktionswerte aus. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Bevölkerungs- struktur des Flächenlandes Mecklenburg-Vorpommern. Bei der im bundesweiten Vergleich geringsten Bevölkerungsdichte behandeln die Universitätskliniken als Maximalversorger Patienten eines großen Einzugsgebietes, sodass die Patientenpopulation dieser Studie eine repräsentative Grundgesamtheit darstellt. Diese Arbeit belegt bei Patienten mit Bronchialkarzinom die prognostische Bedeutung von Lungenfunktion und Spiroergometrie, welche die Leistungsfähigkeit und Funktionalität von Patienten objektiv darstellen können. Eine differenzierte Bewertung der Funktionalität von Patienten mit adäquatem ECOG-Grad oder Karnofsky-Index wird ermöglicht. Die Werte von FEV1, TLC, VEmax sowie VE/VCO2_AT haben dabei offenkundig eine besondere Relevanz. Die Ergänzung des konventionellen Patientenmanagements um die Beurteilung der funktionellen und spiroergometrischen Werte kann die Therapieplanung und die prognostische Einschätzung der Patienten optimieren.
Hintergrund: Erkrankungen am Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptursache einer limitierten Überlebensdauer von Patienten nach erfolgreicher Nierentransplantation. Eine vaskuläre Kalzifikation der Gefäßmedia und osteogene Transformation der glatten Muskelzellen seien der Grund dafür. Das Matrix Gla Protein konnte als protektiver Faktor diesbezüglich ausfindig gemacht werden. Nach aktuellem Wissen ist wenig über die Wirkungen von Ciclosporin A, Mycophenolatmofetil und Sirolimus auf VSMC und die Gefäßkalzifikation bekannt. Methoden: Es wurde ein in vitro Modell mit CASMC verwendet. Die Kalzifikation wurde über die von Kossa-Färbung mit daran angeschlossener Kalziumlösung- und -bestimmung über den o-Cresolphthalein-Komplexon-Assay sowie Proteinkonzentrationsermittlung über den mikro BCA-Assay quantifiziert. Die MGP-Konzentration wurde per Western Blotting ermittelt, die MGP-, OCN- und OPG-Expression per real-time-RT-PCR. Ergebnisse: Die extrazelluläre Kalzifikation nahm unter Ciclosporin A in höheren Konzentrationen zu, die Expression des Kalzifikationsinhibitors MGP wie die Expression der Osteoblastenmarker OCN und OPG nahm ab bzw. veränderte sich ohne weitere Mediumzusätze nicht. Unter MMF war die Kalzifikation im Kalzifikationsmedium signifikant geringer als in der Kontrolle, die Expression des MGP sank nur leicht und die des OCN und OPG änderten sich kaum. Unter Sirolimus 1 und 10 waren die extrazellulären Kalzifikationen geringer, unter Sirolimus 100 vermehrt als in der Kontrolle, die Expression der untersuchten Parameter nahm leicht ab oder veränderte sich nicht. Unter Vitamin K1 war die Kalzifikation deutlich geringer und die MGP-Expression nahm signifikant zu, die des OCN und OPG nicht signifikant. Das MGP konnte im Western Blot nicht nachgewiesen werden. Thesen: Nach diesen Daten ist ein konzentrationsabhängiger kalzifikationsinduzierender Einfluss durch Ciclosporin anzunehmen. Dagegen zeigen Vitamin K1, Mycophenolatmofetil und Sirolimus eine kalzifikationsinhibierende Wirkung. Ein möglicher Benefit von Patienten hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos, die mit letzteren beiden Immunsuppressiva behandelt werden, ist nicht auszuschließen. Vitamin K1 könnte als zusätzliche Medikation zum Gefäßschutz nach Nierentransplantation diskutiert werden. Weitere Studien sind jedoch erforderlich.
In der vorliegenden Studie wurde der Processus styloideus morphologisch und topographisch beschrieben und Zusammenhänge zwischen definierten Parametern dieses Schädelfortsatzes und ausgewählten Schädel- und Weichteilparametern geprüft. Für die Untersuchungen standen 122 DVT-Datensätze von erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden zur Verfügung, welche mit Hilfe der NewTom 3G Software vermessen wurden. Mögliche alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede wurden berücksichtigt. Die Morphologie des Processus styloideus stellte sich mit Längenmaßen von 8 mm bis 88 mm und anterioren Neigungswinkeln von 17 bis 103 Grad als sehr variationsreich dar. Männliche Probanden wiesen mit einem Mittelwert von 36 mm signifikant längere Processus styloidei auf als weibliche mit 30 mm. Eine Zunahme der Länge des Processus styloideus mit steigendem Alter der Probanden konnte nicht festgestellt werden. Die Ausrichtung des Processus styloideus erwies sich als unabhängig von Alter und Geschlecht. Beide Processus styloidei waren weitgehend bilateral symmetrisch angeordnet. Der Abstand des Proc. styloideus zu den meisten Messpunkten am Kopf stellte sich bei weiblichen Probanden als signifikant kürzer heraus als bei männlichen. Die Beziehungen zwischen den Längenmaßen, Winkelwerten und Abstandswerten des Processus styloideus wurden geprüft und konnten nicht bestätigt werden. Daraus ergibt sich eine von Schädel- und Weichteilparametern unabhängige Variation des Proc. styloideus.
Patienten mit besonderer Krankheitsschwere auf der Intensivstation sind durch beeinträchtigte okuläre Schutzmechanismen erheblich gefährdet, Komplikationen des Sehorgans zu entwickeln. Verschiedene klinische Faktoren mit Einfluss auf die natürlichen okulären Schutzmechanismen wirken als Risikofaktor. Ziel dieser Untersuchung war es, Leitsymptome und Prädiktoren zu identifizieren, um eine Verbesserung der Risikoeinschätzung am Auge und der Anwendung von Augenpflege-Verfahrensanweisungen zu erreichen. Zwischen Februar 2007 und April 2010 wurde bei 433 Intensivpatienten der Universitätsmedizin Greifswald ein augenärztliches Konsil durchgeführt. 283 Konsile konnten in der retrospektiven Untersuchung berücksichtigt werden. Schwerpunkt der Auswertung waren die klinisch-ophthalmologischen Leitsymptome sowie Risikofaktoren für die Entwicklung von ophthalmologischen Komplikationen. Ergänzend hierzu wurde eine prospektive Befragung von Pflegekräften und die Beobachtung gängiger Augenpflegepraxis auf Intensivstationen der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt. Ein ophthalmologisches Risikoprofil, zusammengesetzt aus validiert belegten Risikofaktoren, wurde durch die Literaturrecherche erstellt und besteht aus folgenden Parametern: Einsatz von Muskelrelaxantien, Beatmung, konjunktivales Ödem, Lagophthalmus, kardiovaskuläre und neurologische Begleiterkrankungen. Die Altersverteilung aller Patienten wies eine Häufung im 6. und 7. Lebensjahrzehnt (39,6% aller Patienten) mit einem mittleren Alter von 59,4 Jahren und einem Überwiegen der männlichen Patienten (63,3% vs. 36,7% weibliche Patienten) auf. Als statistisch signifikante Leitsymptome für die Entwicklung von ophthalmologischen Komplikationen bei Intensivpatienten konnten ein Lagophthalmus, eine Chemosis sowie eine Rötung identifiziert werden. In multiplen Analysen zeigte sich eine statistisch signifikante Assoziation von Auffälligkeiten am Auge bei Intensivpatienten, die sediert und muskelrelaxiert wurden. Auch eine Beatmung konnte als Risikofaktor heraus gestellt werden. Patienten mit konsiliarisch angeordneten Lidschlussmaßnahmen wiesen ein erhöhtes Risikoprofil für ophthalmologische Komplikationen auf. Hervorzuheben ist, dass konsiliarisch betreute Patienten mit einem ophthalmologischen Risikoprofil eine längere Verweildauer (16,8 Tage vergleichend zu 14,7 Tage ohne Risikoprofil), eine längere Sedationsdauer (7,3 Tage vergleichend zu 6,2 Tage ohne Risikoprofil) und eine längere Beatmungsdauer (12,7 Tage vergleichend zu 10,7 Tage) aufwiesen. Die Pupillenuntersuchung als regelmäßige Begutachtung des Auges wurde bei 42,5% aller Patienten in einem 6-stündlichen Intervall durchgeführt und konnte als korrelierender Faktor zu ophthalmologischen Komplikationen heraus gestellt werden. Nebenerkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems waren unter den Komorbiditäten der Konsilpatienten mit 50,2% am häufigsten vertreten und mit einem signifikant erhöhten Risiko für ophthalmologische Auffälligkeiten assoziiert. Komorbiditäten des Nervensystems sowie von psychischen- oder Verhaltensstörungen gingen ebenfalls mit einem signifikant erhöhten Risiko für Komplikationen der Augen einher. Die Wahrscheinlichkeit, ein ophthalmologisches Krankheitsbild zu entwickeln, war ebenfalls bei Patienten mit Nebenerkrankungen der endokrinen Erkrankungen, der Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten statistisch signifikant erhöht. Insgesamt waren 59,0% aller untersuchten Patienten von einer Augenpflege durch das Pflegepersonal abhängig und 10,9% intermittierend unselbständig in der Augenpflege. Auf Grund steigender Patientenzahlen und Beatmungsfälle auf deutschen Intensivstationen kommt der Augenpflege und Erkennung von Risikopatienten eine besondere Rolle zu. Die hier identifizierten Risikofaktoren und Leitsymptome wirken sich auf den klinischen Verlauf und die Entwicklung von Seheinschränkungen des einzelnen Patienten aus. In diesem Bewusstsein ist es möglich, mit geeigneten Maßnahmen eine optimale patientenorientierte Prävention während des intensivmedizinischen Aufenthaltes zu gewährleisten. Der Implementierung von Augenpflege-Verfahrensanweisungen und der Schulung von Augenpflege kommt hier eine besondere Bedeutung zu.
Observed recent and expected future increases in frequency and intensity of climatic extremes in central Europe may pose critical challenges for domestic tree species. Continuous dendrometer recordings provide a valuable source of information on tree stem radius variations, offering the possibility to study a tree's response to environmental influences at a high temporal resolution. In this study, we analyze stem radius variations (SRV) of three domestic tree species (beech, oak, and pine) from 2012 to 2014. We use the novel statistical approach of event coincidence analysis (ECA) to investigate the simultaneous occurrence of extreme daily weather conditions and extreme SRVs, where extremes are defined with respect to the common values at a given phase of the annual growth period. Besides defining extreme events based on individual meteorological variables, we additionally introduce conditional and joint ECA as new multivariate extensions of the original methodology and apply them for testing 105 different combinations of variables regarding their impact on SRV extremes. Our results reveal a strong susceptibility of all three species to the extremes of several meteorological variables. Yet, the inter-species differences regarding their response to the meteorological extremes are comparatively low. The obtained results provide a thorough extension of previous correlation-based studies by emphasizing on the timings of climatic extremes only. We suggest that the employed methodological approach should be further promoted in forest research regarding the investigation of tree responses to changing environmental conditions.
Podozyten, die hochspezialisierten viszeralen Epithelzellen des Glomerulus, bedecken die Außenseite der glomerulären Kapillaren und sind für die Filtration des Blutes in der Niere essentiell. Eine Schädigung der Podozyten geht mit dem Verlust ihrer komplexen dreidimensionalen Struktur, dem sogenannten Fußfortsatz-Effacement einher. Effacement und Detachment, das Ablösen der Podozyten von der glomerulären Basalmembran, führen zur Ausscheidung von hochmolekularen Proteinen mit dem Urin und in vielen Fällen zu einer nicht heilbaren chronischen Nierenerkrankung (CKD). In der Vergangenheit wurde anhand von Zellkulturstudien und Versuchen an Ratten und Mäusen die These aufgestellt, dass Podozyten entlang der glomerulären Basalmembran wandern können. Da diese Experimente jedoch bisher nicht eindeutig belegen konnten, dass es sich bei den beobachteten Zellen tatsächlich um vollständig differenzierte Podozyten handelte und diese Fragestellung für das Verständnis der Pathogenese chronischer Nierenerkrankungen und damit für die Entwicklung neuer Therapieverfahren von wesentlicher Bedeutung ist, wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, Fluoreszenz-markierte Podozyten in vivo in lebenden Zebrafischlarven zu beobachten. Dazu wurde zunächst durch Kreuzung ein transgener Zebrafischstamm generiert, dessen Larven vollständig transparent sind und das grün-fluoreszierende Protein unter Kontrolle des wt1a-Promoters in Podozyten exprimieren. Mit der 2-Photonenmikroskopie konnten nun in Langzeitaufnahmen einzelne Podozyten in fünf bis sechs Tage alten Zebrafischlarven beobachtet werden. Hierbei zeigte sich eindeutig, dass Podozyten über Zeiträume von bis zu 23 Stunden nicht wandern. Da mit dieser Technik auch einzelne Primärfortsätze der Podozyten beobachtet werden können, konnte erstmals gezeigt werden, dass sich auch diese nicht signifikant innerhalb eines Beobachtungszeitraums von bis zu 23 Stunden bewegten. Als Nachweis, dass mit dieser Beobachtungsmethode dynamische Podozyten nachgewiesen werden können, wurde die Bewegung einzelner Zellen während der Bildung des Glomerulus über einen Zeitraum von 3 Tagen verfolgt. Um ferner auszuschließen, dass Podozytenfortsätze sehr schnelle, oszillierende Bewegungen vollführen, wurden einzelne Podozyten in sehr kurzen Intervallen aufgenommen und das Bewegungsmuster analysiert. Auch hier zeigten sich keine dynamischen Eigenschaften der Podozyten im lebenden Organismus. Somit kann davon ausgegangen werden, dass Podozyten unter physiologischen Bedingungen in lebenden Zebrafischlarven kein dynamisches Verhalten zeigen, sondern als statische Zellen anzusehen sind.
Generally, all works dealt primarily with the biodiversity and phylogeny of leaf-inhabiting fungi of three Ficus species (F. benjamina, F. elastica and F. religiosa) with the exception of the bioprospecting which focused on discovering antimicrobial activities and secondary metabolite production. Investigations took place in natural and urban forests in the Philippines and in tropical greenhouse gardens in Germany.
Das Pankreaskarzinom ist die zehnthäufigste (Männer) bzw. neunthäufigste (Frauen) Tumorerkrankung in Deutschland. Aufgrund der häufig fatalen Prognose ist es gleichzeitig die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland. 5 Jahre nach Diagnosestellung sind im Mittel nur noch weniger als 8 % der Betroffenen am Leben. Bei regelhaft fehlenden Frühsymptomen erfolgt die Diagnosestellung häufig in bereits fortgeschrittenen Tumorstadien mit stark begrenzten therapeutischen Möglichkeiten. Da vielfältige Wechselwirkungen von chronischem Stress und beschleunigter Tumorprogression bekannt sind, könnte Stress die äußerst limitierte Prognose des Pankreaskarzinoms noch zusätzlich verschlechtern. Hierzu untersuchte die vorliegende Arbeit den Einfluss von Katecholaminen auf progressionsfördernde Veränderungen der Tumorzellbiologie von Pankreaskarzinomzelllinien in vitro. Untersucht wurden die Expression von MMP-2/-9, das Migrations- und Invasionsverhalten der Tumorzellen sowie die Auswirkungen von Katecholaminen auf das Proliferationsverhalten. Um eine mögliche Relevanz dieser Befunde in vivo zu überprüfen wurde die Tumorprogression unter chronischer Stressexposition in einem syngenen, orthotopen und immunkompetenten Tumormodell an C57BL/6N Mäusen mittels Überlebensanalysen und magnetresonanztomografischer Bildgebung untersucht. Schließlich wurde mit Propranolol in vitro und in vivo eine mögliche therapeutische Option evaluiert. Es ergaben sich vielfältige Hinweise für eine durch Stress erleichterte Tumorprogression des Pankreaskarzinoms in vivo und in vitro. Katecholamine stimulieren die Gelatinase-Aktivität, Migration, Invasion und Proliferation humaner Pankreaskarzinomzellen. Chronischer Stress führt in einem immunkompetenten Mausmodell zu erhöhter Tumorlast und verschlechterter Überlebensprognose. Diese Effekte sind zumindest partiell durch eine β-Rezeptorblockade mit Propranolol reversibel. Die vorliegende Untersuchung beschreibt fatale Auswirkungen von chronischem Stress auf die Tumorprogression. Auf Hinweise zu primär- und tertiärpräventiven Effekten von Betablockern bei malignen Grunderkrankungen des Menschen könnten bald adjuvante perioperative Studien mit einer Propranololgabe nach Tumorresektion folgen.
Zerebrale kavernöse Malformationen sind Gefäßfehlbildungen des menschlichen zentralen Nervensystems, die mit einer Prävalenz von etwa 1:650 in der Bevölkerung auftreten und zu rezidivierenden Kopfschmerzen, Krampfanfällen und Gehirnblutungen führen können. Diese Läsionen treten sowohl sporadisch als auch als Konsequenz von erblichen Mutationen (familiäre Kavernomatose) mit unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität auf. Kausale Mutationen sind für die Gene CCM1 ( KRIT1), CCM2 (Malcavernin) und CCM3 (PDCD10) beschrieben. Die vorliegende Dissertationsarbeit mit dem Titel „Identifizierung und Charakterisierung eines neuen Kandidatengens für kavernöse Gefäßmalformationen des zentralen Nervensystems“ hatte die Suche neuer CCM-assoziierter Gene und deren Beschreibung zur Aufgabe. Als Ausgangspunkt dienten fünf Indexpatienten aus der Kohorte Stahl et al. 2008, bei denen keine ursächliche Mutation in den bekannten CCM-Genen identifiziert werden konnte. Die Exomsequenzierung mittels SOLiD™ 5500XL ergab für die vier isolierten und den familiären Fall mehr als 210.000 Varianten. Nach Filterung und Priorisierung dieser Veränderungen wurden acht Kandidatengene definiert, von denen fünf mittels klassischer Sanger-Sequenzierung validiert werden konnten. Das vielversprechendste Kandidatengen, FAM222B (C17orf63), in dem 2012 keine Loss-of-function Mutationen bekannt waren und das für ein Protein unbekannter Struktur und Funktion kodiert, wurde für die weitere Charakterisierung ausgewählt. Zunächst konnten durch einen Yeast Two-Hybrid Screen Interaktionspartner identifiziert werden, die sich in die bekannten CCM-Signalwege integrieren ließen. Funktionelle Studien mittels Morpholino- und TALEN-Technik im Zebrafischmodell und mit humanen Nabelschnurvenenendothelzellen zeigten jedoch keinen signifikanten Effekt von FAM222B auf die Angiogenese. Auch eine detaillierte Bewertung der Informationen, die erst Ende 2014 in der ExAC-Datenbank veröffentlicht wurden, spricht in Zusammenschau mit den experimentellen Daten eher dagegen, FAM222B als neues Kandidatengen für die Entstehung von CCMs einzustufen. Parallel zu den funktionellen Studien wurde die Kohorte von Stahl et al. 2008 kontinuierlich erweitert. Bei den molekulargenetischen Analysen fanden sich mehr kausale Mutationen im CCM3-Gen als bisher angenommen. Ferner konnte gezeigt werden, dass rund ein Drittel der Probanden vor Erreichen des Erwachsenenalters und ein Fünftel der Mutationsträger bereits vor dem 10. Lebensjahr erkranken.
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are prevalent slow-flow vascular lesions which harbour the risk to develop intracranial haemorrhages, focal neurological deficits, and epileptic seizures. Autosomal dominantly inherited CCMs were found to be associated with heterozygous inactivating mutations in 3 genes, CCM1(KRIT1), CCM2(MGC4607), and CCM3(PDCD10) in 1999, 2003 and 2005, respectively. Despite the availability of high-throughput sequencing techniques, no further CCM gene has been published since. Here, we report on the identification of an autosomal dominantly inherited frameshift mutation in a gene of thus far unknown function, FAM222B(C17orf63), through exome sequencing of CCM patients mutation-negative for CCM1-3. A yeast 2-hybrid screen revealed interactions of FAM222B with the tubulin cytoskeleton and STAMBP which is known to be associated with microcephaly-capillary malformation syndrome. However, a phenotype similar to existing models was not found, neither in fam222bb/fam222ba double mutant zebrafish generated by transcription activator-like effector nucleases nor in an in vitro sprouting assay using human umbilical vein endothelial cells transfected with siRNA against FAM222B. These observations led to the assumption that aberrant FAM222B is not involved in the formation of CCMs.
This paper reviews the first part of the outcomes of the ORCA Saturday Afternoon Symposium 2014 dealing with ‘caries epidemiology and community dentistry: chances for future improvements in caries risk groups'. After the caries decline in many countries, there are remaining pockets of higher caries levels, mostly in the primary dentition and/or linked to a low socio-economic status (SES). The review into the evidence of caries-preventive measures clearly points to the use of fluorides, especially toothbrushing with fluoridated toothpaste and collective measures such as water fluoridation. In contrast to several unsuccessful high-risk approaches, community and public health programmes seem to be able to ensure a population-wide access and compliance in risk groups. Their simple and evidence-based measures mostly combine regular plaque removal and fluoride applications via toothbrushing, at least for children and adolescents. For the future, the common risk factor approach which addresses associations between oral health, social deprivation, diet, hygiene, smoking, alcohol use and stress should lead to combined efforts with other community health and education specialists. Further engagement with public policy, community leaders and administration is needed in order to strengthen healthy choices and behaviour, e.g. in ‘healthy' schools and kindergartens. It seems advisable that these population programmes also aim at improving upstream factors.
Theoretischer Hintergrund Panikattacken (PA) sind ein in der Bevölkerung häufig auftretendes Phänomen, wie repräsentative epidemiologische Studien zeigen: Bis zu 20% der Personen erleben mindestens einmal im Leben einen Angstanfall oder eine Panikattacke; davon erfüllen aber nicht alle die geforderten Symptomkriterien einer klinisch relevanten »vollständigen Panikattacke«. Ein Teil der betroffenen Personen (ca. 2 – 4 %) erlebt weitere Panikattacken und erfüllt zudem die weiteren Diagnosekriterien einer Panikstörung. Lerntheoretische Modelle sehen eine besonders intensive, sogenannte initiale Panikattacke (iPA) als entscheidendes konditionierendes Ereignis für die Entwicklung einer Panikstörung. Dabei wird angenommen, dass neben der symptomatischen Schwere der Panikattacke weitere Faktoren die Krankheitsentwicklung beeinflussen. Relevant scheinen in dem vermuteten multifaktoriellen ätiologischen Geschehen u. a. sowohl Belastungen durch kritische Lebensereignisse als auch in zeitlicher Nähe zur iPA vorliegende psychische Erkrankungen zu sein. Eine weitere wichtige Rolle scheinen Charakteristika der iPA selbst sowie die Verarbeitung der Attacke und die Reaktion auf sie zu spielen. Die vorliegende Arbeit dient der vergleichenden Untersuchung initialer Panikattacken in einer bevölkerungsbasierten und in einer klinischen Stichprobe. Sie zielt auf die Identifizierung und Differenzierung möglicher, die Entwicklung einer Panikstörung begleitender Faktoren ab. Methode Die vorliegende Untersuchung basiert auf zwei Stichproben. Befragungsdaten der Study of Health in Pomerania – Life-Events and Gene-Environment Interaction in Depression (SHIPLEGENDE) bilden die Grundlage der bevölkerungsbasierten Stichprobe (N = 2400). Die Daten der klinischen Stichprobe (N = 234) wurden einerseits der Studie Mechanism of Action in CBT (MAC) entnommen; andererseits stammen sie von Patienten des ZPP des Instituts für Psychologie an der Universität Greifswald. Für die Untersuchung wurden übereinstimmende Erhebungsinstrumente und Auswertungsmethoden verwendet. Die iPA wurde mit dem neu entwickelten Interview zur Erfassung der initialen Panikattacke (iPA-Interview) erhoben. Psychische Störungen wurden strukturiert mittels der computergestützten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (M-CIDI) erfasst. Die Stralsunder Ereignisliste (SEL) diente zur strukturierten Erhebung kritischer Lebensereignisse. Ergebnisse Rund 16 % der Befragten gaben an, mindestens einmal im Leben anfallartige Ängste erlebt zu haben. Knapp die Hälfte dieser Personen (7.6% aller Befragten) erlebte vollständige PA. Von diesen erfüllten ca. 46% die Kriterien einer Panikstörung (PD), ca. 18.4% im Zusammenhang mit einer komorbiden Agoraphobie. Initiale Panikattacken am Beginn einer Panikstörung waren nicht nur symptomatisch schwerer, sondern auch häufiger von einem Gefühl der Hilflosigkeit und Todesangst begleitet – insbesondere, wenn sie außerhalb des eigenen Zuhauses au traten. Sie verunsicherten anhaltend, initiierten als Bewältigungsversuche Selbstbeobachtung, häufige Arztbesuche und – sofern eine komorbide Agoraphobie vorlag – die Vermeidung von Situationen. Bereits im Vorfeld, aber auch nach der iPA, zeigte sich in beiden Stichproben eine erhöhte Komorbiditätsrate – vor allem bei Personen, die die Kriterien von PD und Agoraphobie erfüllten. Kritische Lebensereignisse traten häufiger im Vorfeld der Entwicklung von PD auf. Anhaltend belastende Lebensbedingungen schienen die Entwicklung einer komorbiden Agoraphobie zu begünstigen. Schlussfolgerungen Auf der Basis der vergleichenden Untersuchung einer bevölkerungsbasierten und einer klinischen Stichprobe unter Verwendung einer übereinstimmenden Methodik konnte bestätigt werden, dass initiale Panikattacken ausschlaggebende Ereignisse in der Entwicklung von PD darstellen, was im Einklang mit lerntheoretischen Modellen der PD steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass nicht nur die iPA an sich, sondern auch Faktoren im zeitlichen Umfeld der iPA Einfluss auf die Krankheitsentwicklung haben können. Die erhöhte Komorbiditätsrate bei Vorliegen sowohl isolierter PA als auch PD zeigt, dass Panik häufig im Umfeld weiterer psychischer Auffälligkeiten auftritt. Diese Erkenntnis sowie der Befund, dass besonders anhaltende Belastungen schweren Formen der Panik vorausgehen, könnte als Ansatzpunkt zur Prävention und (Früh-)Intervention genutzt werden. Die Befunde dieser Untersuchung dürfen aufgrund der Erhebung im Querschnitt nicht kausal interpretiert werden und müssen noch durch eine Erhebung im Längsschnitt bestätigt werden. Dennoch sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit für ein multifaktorielles Bedingungsgefüge der Ätiologie der Panikstörung.
Der TRPM7-Kanal ist ubiquitär exprimiert (Montell et al., 2005) und an multiplen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt (Monteilh-Zoller et al., 2003). Durch TRPM7-Knockdown mittels siRNA wurde in dieser Arbeit versucht, die Bedeutung des Ionenkanals für die Differenzierungsfähigkeit von kultivierten Muskelzellen zu untersuchen. In Vorversuchen erfolgte die Etablierung der siRNA-Transfektionstechnik mit HEK293-Zellen nach zwei unterschiedlichen Protokollen. Zunächst konnte der TRPC6-Knockdown an TRPC6 überexprimierenden HEK293-Zellen gezeigt werden. Das Vorgehen wurde anschließend auf den zu untersuchenden Kanal TRPM7 in C57Bl-Zellen übertragen. Dazu musste die Methodik wiederholt abgewandelt werden, um möglichst viele vitale und transfizierte Zellen zu erhalten. Als Kontrollen dienten untransfizierte Zellen, mit unspezifischer siRNA-transfizierte Zellen und mit HiPerFect, dem Transfektionsreagenz, behandelte Zellen. Letztendlich konnte eine ausreichende Anzahl der transfizierten Zellen bezüglich ihrer Proliferation und Differenzierung anhand von zwei Differenzierungsmarkern, dem Ryanodinrezeptor 1 und dem SCN4A, untersucht werden. Dabei zeigten sich die folgenden Ergebnisse: Ein bis zwei Tage nach der Transfektion mit spezifischer siRNA zeigte sich eine verminderte Expression des TRPM7 in Muskelzellkulturen von ca. 50% im Vergleich zu den Kontrollen. Die Differenzierung der siRNA-transfizierten Zellen zeigte sich mikroskopisch deutlich eingeschränkt. Die Hemmung der TRPM7-Expression verlangsamte die Proliferation und Differenzierung der kultivierten Muskelzellen. Die beschriebenen Auswirkungen ließen sich aber nicht nur bei den siRNA-transfizierten Zellen, sondern teilweise auch bei Einsatz des HiPerFectes ohne zusätzliche siRNA erkennen. Die untransfizierten Zellen differenzierten – wie erwartet – am besten. Die Differenzierung der transfizierten Zellen war nicht abhängig von der Menge der siRNA. Die muskelspezifischen Marker, der Ryanodinrezeptor 1 und der spannungsgesteuerte Na+-Kanal SCN4A, waren nach siRNA-Anwendung gegen den TRPM7 tendenziell vermindert. Es zeigte sich jedoch auch eine Reduktion der Differenzierungsmarker in den transfizierten Kontrollgruppen. Zusammenfassend scheint der TRPM7 für Zellproliferation und Differenzierung von Muskelzellen relevant zu sein. Die C57Bl-Zellen reagierten allerdings recht sensitiv auf Transfektionen, so dass diesbezüglich nur eine eingeschränkte Aussage getroffen werden kann. Wegen seiner ubiquitären Expression, seiner Beteiligung an diversen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen und seiner bedeutenden Rolle für die Mg2+-Homöostase bleibt der TRPM7 ein höchst interessanter und relevanter Ionenkanal.
Infektionserkrankungen können im Wirt oxidativen Stress hervorrufen, da dieser zur gezielten Abwehr von Mikroorganismen mithilfe bestimmter Immunzellen erhebliche Mengen an reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies produziert. Dabei wird v. a. der Aktivität der NADPH-Oxidase, und weniger der induzierbaren NO-Synthase, eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von B. pseudomallei zugeschrieben (Utaisincharoen et al. 2001; Breitbach et al. 2006), was sich wiederum toxisch auf körpereigenes Gewebe auswirken kann. Unter diesen Umständen ist ein gut funktionierendes, antioxidatives Schutzsystem der Zellen von essentieller Bedeutung. In dem Zusammenhang sollte zum einen die antioxidative Funktion des Transkriptionsfaktors Nrf2, und zum anderen die Bedeutung des Glutathion-Redoxsystems bei Infektionen mit dem Gram-negativen, fakultativ intrazellulären Erreger der Melioidose, Burkholderia pseudomallei, geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Infektion von Makrophagen und Hepatomzellen mit B. pseudomallei zur nukleären Translokation von Nrf2 und somit dessen Aktivierung beiträgt. Die infektionsbedingte Induktion von Nrf2 auf Genexpressionsebene wurde in Makrophagen, jedoch nicht in Hepatomzellen, festgestellt. Darüber hinaus wurde die Genexpression des Transkriptionsfaktors in den Organen von infizierten C57BL/6-Mäusen unterschiedlich reguliert. Die Anwesenheit von Nrf2 in Nrf2+/+-Makrophagen bzw. die Aktivierung von Nrf2 durch Stimulatoren verbesserten das intrazelluläre Überleben von B. pseudomallei in den Immunzellen, wohingegen in infizierten Hepatomzellen das Replikationsvermögen des Pathogens durch Nrf2 eingeschränkt wurde. In vitro-Infektionsversuche mit anderen Bakterien wiesen zudem auf einen Erreger-spezifischen Einfluss von Nrf2 hin. Des Weiteren war die proinflammatorische Antwort von Makrophagen durch Nrf2 tendenziell, aber nicht signifikant, erhöht. Im pulmonalen in vivo-Infektionsmodell hatte Nrf2 weder einen Einfluss auf das Wachstum von B. pseudomallei in Leber, Lunge und Milz infizierter Tiere, noch auf die Sekretion inflammatorischer Mediatoren im Serum. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nrf2 weniger durch die Modulation der proinflammatorischen Immunantwort, als vielmehr durch die Regulation ARE-abhängiger, antioxidativer Proteine unterschiedlich auf die mikrobielle Abwehr in vitro und in vivo einwirkt. Im zweiten Teil der Arbeit sollte daher die Rolle von Glutathion (GSH) und den an seiner Biosynthese bzw. Regeneration beteiligten Enzymen, Glutamatcysteinligase (Gcl) sowie Glutathionreduktase (Gsr), bei der Infektion mit B. pseudomallei untersucht werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Genexpression der Gcl und Gsr in Abhängigkeit von der infektionsbedingten Nrf2-Induktion durch B. pseudomallei in Makrophagen erhöht war, wohingegen die Enzyme in den Organen infizierter Mäuse unterschiedlich induziert wurden. Die Inhibition der Gcl führte sowohl in Makrophagen als auch in Hepatomzellen zu einer Reduktion des intrazellulären Gesamt-GSH-Gehaltes, was sich jedoch unterschiedlich auf das Wachstumverhalten von B. pseudomallei in den jeweiligen Zellen auswirkte. Die eingeschränkte GSH-Biosynthese verbesserte zum einen die Pathogenkontrolle in den Makrophagen und im Mausmodell, begünstigte jedoch zum anderen die Replikation des Erregers in Hepatomzellen. Die Hemmung der Regeneration von GSH aus GSSG führte ebenfalls zu zelltypabhängigen, kontroversen Ergebnissen. Einerseits wirkten sich die Inhibition der Gsr und der damit verbundene GSH-Mangel positiv auf das Überleben von B. pseudomallei in Makrophagen aus. Andererseits führte die Gsr-Inhibition in Hepatomzellen zu einem Anstieg des intrazellulären GSH-Gehaltes, was sich in reduzierten Keimzahlen äußerte. Wurde GSH direkt mithilfe eines bestimmten Konjugationspartners, der aber auch für seine Nrf2-induzierende Wirkung bekannt ist, depletiert, so wurde das bakterielle Wachstum in beiden Zelltypen und in den Organen von Mäusen begünstigt. Da der GSH-Gehalt in unseren Infektionsmodellen keinen signifikanten Einfluss auf proinflammatorische Mediatoren hatte, ist anzunehmen, dass die wirtsvermittelten Immunmechanismen eine untergeordnete Rolle bei der Pathogenkontrolle spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen die in der Literatur bereits kontrovers beschriebenen Funktionen von Nrf2 und GSH bei mikrobiellen Infektionen. Es ist anzunehmen, dass sowohl der Nrf2-Signalweg als auch die Nrf2-abhängige Regulation des GSH-Stoffwechsels vorwiegend dem Schutz der Wirtszelle dienen, indem sie das durch eine Infektion hervorgerufene, gestörte Gleichgewicht zwischen ROS und Antioxidantien wiederherstellen. Jedoch konnte auch gezeigt werden, dass beide Faktoren unter bestimmten Bedingungen zugunsten des bakteriellen Wachstums genutzt werden können, indem das Pathogen die Schutzmechanismen des Wirtes umgeht.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Gebrauch von Silikonöl innerhalb der Augenheilkunde. Silikonöl wird seit ca. 50 Jahren zur Versorgung instabiler Netzhautsituationen angewendet. Das Öl, welches nach Glaskörperentfernung in das Innere des Auges instilliert wird, verkörpert eine Tamponade, die einer Netzhautablösung entgegen wirkt. Indikationen für diese Silikonölinstillation reichen daher von der “klassischen“ rhegmatogenen Amotio bis hin zu subretinalen Blutungen. Da ein längerer bis dauerhafter Verbleib des Silikonöls im Auge mit starken Problemen einhergeht, ist die Entfernung des Öls indiziert. Komplikationen nach dieser Silikonölentfernung sind beschrieben und wurden in dieser Arbeit untersucht. Diese Arbeit hat einen Umfang von 229 Augen, bei denen nach erfolgter Therapie mittels Silikonöl, dieses wieder entfernt wurde. Indikationen für die Silikonölinstillationen waren dabei die rhegmatogene Amotio (70 Augen, 30,6%), die Pseudophakieamotio (65 Augen, 28,4%), die traumabedingte Amotio (26 Augen,11,4%), die traktive Amotio (23 Augen, 10,0%), die Glaskörpereinblutung (15 Augen, 6,6%), die entzündlich bedingte Veränderung (10 Augen, 4,4%), die kindlich-juvenile Amotio (7 Augen, 3,1%), das Makulaforamen (6 Augen, 2,6%), die exsudative Amotio (5 Augen, 2,2%), die Makularotation (1 Auge, 0,4%) und die subretinale Blutung (1 Auge, 0,4%). Unter denen, die im Verlauf keinen Silikonölaustausch bekommen haben, befand sich das Öl im Schnitt 10,59 Monate im Auge. Die Komplikationen nach Silikonölentfernung waren die Re-Amotio (14%), das Sekundärglaukom (3,9%), die oberflächliche Läsion (3,5%), der traktive Prozess (3,1%), die Linsen Dezentrierung (2,2%), das Restöl in der Vorderkammer oder im Glaskörperraum (1,3%) oder die postoperative Blutung (0,4%). Komplikationszeitpunkte wurden zwischen intraoperativ (24,6%), früh (53,8%), mittelfristig (10,8%) und spät (10,8%) unterschieden. Zwischen den Gruppen, gebildet durch die unterschiedlichen Indikationen einer Silikonölinstillation, war lediglich bei den Glaskörpereinblutungen ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeitsverteilung der Komplikationen nach Silikonölentfernung zu erkennen. Allerdings waren darüber hinaus einige Auffälligkeiten, wie ein vermehrtes Auftreten an traktiven Prozessen unter den Augen mit einer Pseudophakieamotio, eine insgesamt geringe Rate an Komplikationen unter den Augen mit traumatischer Vorgeschichte, die höchste anteilsmäßige Komplikationsrate bei den Augen mit einer Glaskörpereinblutung und die erhöhte Re-Amotio Rate unter den kindlich-juvenilen Augen, zu beobachten. In den Komplikationsverteilungen gab es im Vergleich zwischen frühzeitiger und anderszeitiger Silikonölentfernung sowohl ein signifikant vermehrtes Auftreten einer Re- Amotio (24,4%) als auch eine signifikant erhöhte Gesamtkomplikationsrate (53,7%).
Optimierung der Zentrifugationsbedingungen für Gerinnungsproben im automatisierten Laborbetrieb
(2016)
Hintergrund: Um die Gesamtbearbeitungszeit für Laboranforderungen zu senken können für die Abarbeitung von Proben mit Hilfe von vollautomatisierten Laborstraßen hohe Zentrifugationsbeschleunigungen genutzt werden. Dies trifft für die Bearbeitung von Proben aus der klinischen Chemie zu, gilt aber nicht für die Bearbeitung von Gerinnungsproben. Dies erfordert häufig einen getrennten Probenfluss. Die CLSI Guideline und die Herstellerinformationen zu Gerinnungsassays zielen auf die Reduktion der Thrombozytenkonzentration ab. Für die Messung von Quick/INR (International Normalized Ratio) und aPTT (activated partial thromboplastin time) werden Thrombozytenkonzentrationen unter 200 Gpt/L empfohlen. Für andere Gerinnungsassays soll die Thrombozytenkonzentrationen nach Zentrifugation unter 10 Gpt/L betragen. Die Vereinheitlichung von Zentrifugationsbedingungen kann die Integration der Bearbeitung von Gerinnungsproben mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße ermöglichen. Methode: Die Zentrifugationsbedingungen für Gerinnungsproben wurden evaluiert, indem Proben einmal 5 Minuten bei 3280 x g und darauf folgend ein zweites Mal bei den selben Zentrifugationsbedingungen zentrifugiert wurden. Nach jeder Zentrifugation wurden Quick/INR, aPTT, Faktor VIII, Protein S und die Thrombozytenkonzentration gemessen und die Ergebnisse miteinander verglichen. Ergebnisse: Nach der ersten Zentrifugation wurden in allen Proben Thrombozytenkonzentration unter 200 Gpt/L gemessen. Nach der zweiten Zentrifugation wurden in 73% der Proben Thrombozytenkonzentration unter 10 Gpt/L gemessen. Der Vergleich der Messergebnisse mittels Passing-Bablok Regression zeigte eine gute Übereinstimmung der Messwerte von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII nach der ersten und zweiten Zentrifugation. Der Vergleich der Messergebnisse der Protein S Bestimmungen zeigte eine schwächere Übereinstimmung Fazit: Gerinnungsproben können mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße und Nutzung hoher Zentrifugationsbeschleunigungen bearbeitet werden. Eine einfache Zentrifugation ist ausreichend für die Bestimmung von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII. Für die Bestimmung von Protein S ist eine zweite Zentrifugation erforderlich.
Background: Referral to specialized pediatric treatment seems to rise in Germany, especially for children under 5 years of age and mostly due to behaviour management problems, rampant caries and the need for comprehensive dental treatments. There are indications that more dental treatments under general anesthesia were needed in last decade, but there are very few studies on this topic in Germany. Aim: The objectives of this research were to investigate the characteristics and dental features of referred children to Greifswald university dental clinic in 2008 and 2011 as well as to assess dental treatment and characteristics of the children who underwent general anesthesia in 2011 at Greifswald University Clinic in comparison with three specialized pediatric private practices in Germany. Materials and methods: This retrospective analytical comparative study examined the records of all children younger than 18 years of age, whose were referred to the university dental clinic in Greifswald between 2008 and 2011. In addition, all cases that underwent general anesthesia at the university dental clinic and three other private practices in 2011 were analyzed anonymously. All data including age, gender, dental status and caries levels (dmft/DMFT), as well as diagnosis, referral/GA reasons and the dental treatments were collected and then analyzed using the Statistical Package for the Social Sciences program (SPSS, Ver. 16 for Windows). Descriptive analysis was performed, along with univariate analysis of variance (ANOVA) and Chi square tests. Differences between groups were tested through Mann-Whitney U test and Student’s t-test as appropriate. Results: The final study sample for children and adolescents referred to the university consisted of 389 under 18 years old (205 males and 184 females) with a mean age of 8.75 years in 2008 and 7.38 years in 2011. In addition, 297 children (160 males and 137 females) with a mean age of 4.77 years had been treated under general anesthesia in the three specialized private practices (n= 219, age: 4.81±2.06 years) and in the university (n=78, age: 4.65±2.59 years). More patients of age group 1 (5 yrs or younger), as well as, patients residing within a distance of 31-40 km away from the clinic were referred in 2011 (47.2% and 35.9% resp.) in comparison with 2008 (37.1% and 22.7% resp.) Panoramic and intraoral dental x-rays (46.7%, 11.8% resp.) have been widely carried out in 2011 compared to 2008 (29.9%, 6.5% resp. P = 0.002). Statistical analyses have shown that, younger children with higher values of dental caries indices (dmft, DMFT) were referred in 2011 (5.4 and 2.15 resp.) than in 2008 (5.16 and 1.57 resp.) with increasing demand for comprehensive dental treatment under GA. Whereas, more patients were diagnosed to have rampant caries (42.1%) in 2011 followed by orthodontic/oral surgery problems (16.9%) in comparison with 2008 (29.3%, 10.1% resp. P < 0.001). Non-invasive treatment was much more delivered (63%) in first dental visit for referred patients in 2011 followed by dental consultation (23.6%) compared to 2008 (53.6% and 21.3% resp.). While, on the other hand, considerably more fillings were supplied in 2008 (11.5%) compared to 2011 (2.6%). Further dental treatment pattern revealed more treatment under GA (27%) and a slightly more extractions (16.1%) were done in 2011 compared to 2008 (20.9%, 15.5% resp.). On the contrary, less fillings and preventive procedures were performed in 2011 (26.3% and 4.4% resp.) in comparison with 2008. Sixty-one percent of children were referred back to their family dentists in 2011 which was more than it in 2008. Indeed, about a half of children aged 5 years or younger preferred to stay at the University Clinics in 2011, while, the vast majority of children older than 12 years continued their dental care outside the University Clinics. About eighty percent and seventy percent of children underwent GA at both the university clinics and private practices respectively were under five years old. In total 7.1% mental disabilities and 2.4% preterm birth were detected in children treated under GA, as well as, dental caries were mostly diagnosed (37%) among them followed by irreversible pulpitis (21.5%) and Early Childhood Caries (ECC) (18.5%), where only 4.38% of all examined children had no carious lesions. More panoramic radiographs (41%) and less dental films (26.9%) were conducted at the university clinics as in the private practices (15.1% and 52.1% respectively) with a significant reduction in using x-rays at the university (69.2%) compared to private practices (94.1%). Dental extractions were often performed at university clinic (40.2%, 3.14±2.4) followed by fillings (33.9%, 2.65±2.7), while, more restorations and less extractions were supplied at private practices (47.8%, 5.47±3.1 and 16.3%, 1.86±2 resp.). Both of long (106-120 Min) and short (0-15 Min) treatment’s durations were needed in the university clinics to carried out the adequate dental therapy under GA, while, most of the GAs at private practices have lasted between 45 and 90 minutes. Conclusion: There is a growing definite need for specialized pediatric dentistry in Germany, especially for children under 5 years of age being referred with rampant caries and behaviour management problems to specialized pediatric dentistry. This results in a high number of extensive treatment performed under GA. In contrast to other countries, this seems to be a singular event for most children in Germany indicating a solid treatment under GA and possibly also improvements in the caries activity of the affected children afterwards. The range of dental treatment and its outcome at Greifswald University and in the examined three specialized private practices is very similar reflecting in both the profile of the children a valid indication for GA and the subsequent treatment up to date approaches in pediatric dentistry. Thus, the very professional treatment and effective secondary preventive strategies achieve better oral health and reestablished quality of life for these children, but a primary preventive approach would be preferable decreasing the number of children in need of dental treatment under general anaesthesia.
Background: Despite of the remarkable caries reduction in permanent dentition, caries levels of primary teeth has stagnated in Germany. Early Childhood Caries (ECC) or also known as baby bottle tooth decay is the most vulnerable form of caries in young children, but minimal data and information from different German states are available to determine the appropriate preventive programs. Aim: The purpose of the current study is to find the prevalence of ECC among young children in the state of Mecklenburg-Vorpommern (North-East Germany) and to optimize an intervention on ECC prevention in a community setting. In addition to education, fluoride varnish is evaluated on young children with active ECC. Design: In this cross-sectional study, a total of 4283 children living in the state of Mecklenburg-Vorpommern were examined. Four age groups - with an accuracy of one day - were formed as follows: less than one year (n=8), one year (n=293), two years (n=1618) and three years (n=1888). The examination was carried out by community dental service’s examiners whom are calibrated to ECC diagnostic criteria of Robke and Buitkamp (2002), and dmf-t values for caries diagnosis. These data are compared by those of children (n=5355) of same age group for the year 2011-2012. In addition, a structured questionnaire on the starting preventive programme on ECC was filled out by the community dentists and for the city of Greifswald, fluoride varnish (Duraphat®, 5% NaF = 2.26%F, Colgate-Palmolive, Germany) was applied for 32 children previously diagnosed with active ECC (ECC1: n=15, ECC2: n=17). Lesions are identified as active or non active according to texture and luminosity, and oral hygiene index (OHI-S) is measured and re-evaluated at three months follow up. Results: The percentage of children under three years old in 2012-2013 with ECC was comparatively low (4%) which possibly reflects the very young age of the children and a restriction for ECC on the upper incisors. The overall caries prevalence in Mecklenburg-Vorpommern varied from 9% to 15%. Most cavitated lesions are untreated. These results are comparable with the results from other German counties. The interventions of the ECC programme vary considerably among the different counties. There was no significant difference in the oral hygiene index (OHI-S) prior and post fluoride varnish application (p-value = 0.25). The use of fluoride varnish resulted in an 81%, statistically significant decrease of active ECC lesions in Greifswald (p < 0.001). Conclusion: The prevalence of caries among young children was considerable in Mecklenburg-Vorpommern. A preventive intervention in nurseries and fluoride varnish applications for active ECC lesions seems to be a feasible approach in controlling caries in early childhood. However, further quality management and standardization of the program should be reinforced.
Background: The mechanism of how childhood trauma leads to increased risk for adult dissociation is not sufficiently understood. We sought to investigate the predicting effects and the putatively mediating roles of PTSD and alexithymia on the path from childhood trauma to adult dissociation. Methods: A total of 666 day-clinic outpatients were administered the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), the Toronto Alexithymia Scale (TAS-20), the Posttraumatic Diagnostic Scale (PDS), and the Dissociative Experiences Scale (DES) and controlled for sex, age, and the Global Symptom Index (GSI). Linear regression analyses and mediation analyses were applied. Results: Independent predictive effects on dissociation were found for childhood trauma, alexithymia and PDS, even after adjusting for GSI. Effects of childhood neglect on dissociation were slightly stronger than of abuse. Alexithymia did not mediate the path from childhood trauma to dissociation. Mediation by PDS was specific for childhood abuse, with all PTSD symptom clusters being significantly involved. Conclusions: Childhood abuse and neglect are important predictors of dissociation. While the effects of abuse are mediated by PTSD, the mechanism of how neglect leads to dissociation remains unclear. The results further support the predictive value of alexithymia for adult dissociation above and beyond the effects of childhood trauma, PTSD, and GSI scores.
Es wird ein neues Konzept für die Modellierung von (zeitlichen) Realisierungen komplexer und stark verrauschter Prozessabhängigkeiten ohne spezielle Vorkenntnisse vorgestellt. Als Grundlage dient das "Errors-in-Variables Model" (EVM) als ein "Total Least Square" (TLS)- Verfahren zur asymptotisch fehlerfreien Rekonstruktion einer linearen Prozessabhängigkeit. Die hierfür notwendigen Informationen zum Fehlerrauschen in den Variablen werden indirekt in den (zeitlichen) Realisierungen mit Hilfe eines neuen Vergleichsmaßes für Strukturen (EP- Maß) auf Basis des Ähnlichkeits- Koeffizienten nach Dice / Sørensen erhalten, d.h. solange der fehlerfreie Prozess sich nicht in Strukturen eines weißen Rauschens realisiert. Dies kann vorab mit Hilfe einer schrittweisen Gauß- Tiefpass- Filterung der Ausgangsdaten im jeweiligen EP- Vergleich zu den ungefilterten Daten entschieden werden. Durch ein unabhängiges Zusatz- Fehlerrauschen wird zwischen den modellierten und den abzubildenden Daten schrittweise eine maximale strukturelle Ähnlichkeit „künstlich“ hergestellt "Sequential Iterative NOise Matching Algorithm" (SINOMA), die dann mit Hilfe des Vergleichsmaßes unabhängig zum EVM- Verfahren erkannt werden kann. Unter diesen "Reduced Major Axis" (RMA-)Bedingungen des EVM- Verfahrens sind die Parameter der linearen Prozessabhängigkeit eindeutig bestimmbar, d.h. dann ohne Kenntnisse zum Fehlerrauschen in den Ausgangsdaten. Im Gegenteil, da hierbei das notwendige Zusatzrauschen für das Erreichen von RMA- Bedingungen „bekannt ist“, können auf diese Weise auch noch das Fehlerrauschen in den Ausgangsdaten und die entsprechenden Standardabweichungen der fehlerfreien Daten abgeschätzt werden. Hiermit sollte (erstmals) eine adäquate Lösung des Rekonstruktionsproblems prähistorischer Spannweiten klimatischer Schwankungen mit Hilfe von Proxy möglich sein.
Ziel dieser Studie ist es, Informationen über das Änderungsverhalten pulmonaler arteriovenöser Shunts bei Patienten mit Morbus Osler zu gewinnen, um daraus Konsequenzen für die Diagnostik, insbesondere für die Wahl geeigneter Kontrol-lintervalle nicht okkludierter Shunts ableiten zu können. Dazu wurden Untersuchungen (CT, DSA) von 39 Patienten (180 Shunts) über individuelle Beobachtungszeiträume von bis zu 20 Jahren ausgewertet.
Im Rahmen der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie wurden 11.986 Schulkinder in einem kombinierten Screening auf die diabetes-assoziierten Autoantikörper (AAk) GADA, IAA und IA-2A mittels Radioliganden-Bindungsassays untersucht, AAk-positive Probanden HLA-DQB1 genotypisiert und hinsichtlich der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) über fast 20 Jahre beobachtet. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass ein Screening auf diese biochemisch definierten AAk das T1DM-Risiko in der Allgemeinbevölkerung ebenso gut differenzieren kann, wie dies bereits in anderen Studien bei Probanden mit einer genetischen Prädisposition beschrieben wurde. Die starke positive Assoziation der AAk mit immungenetischen diabetes-assoziierten Risikomarkern (HLA-DQB1*0302 und/oder *02) konnte in der vorliegenden Studie auch für die Allgemeinbevölkerung bestätigt werden. Positivität für multiple diabetes-assoziierte AAk hatte das größte kumulative T1DM-Risiko und ist vergleichbar mit Ergebnissen von Studien bei erstgradigen Verwandten. Die Ergebnisse konnten außerdem zeigen, dass Studien, welche Probanden aufgrund genetischer Vorselektion rekrutierten, eine substantielle Anzahl der im Rahmen der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie manifestierten Kinder übersehen hätten. Diabetes-assoziierte HLA-DQB1-Allele hatten zwar eine hohe Sensitivität, aber nur eine geringe Spezifität zur Identifizierung von späteren Diabetikern in dieser Kohorte. Das AAk-Screening mit Nachweis von multipler AAk-Positivität war somit mit hoher Sensitivität und Spezifität zur Identifizierung von Diabetikern der Analyse der HLA-DQB1-Risikoallele bei AAk-positiven Probanden überlegen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass ein kombiniertes Populationsscreening auf die diabetes-assoziierten Autoantikörper geeignet ist, um Probanden aus der Allgemeinbevölkerung mit höchstem T1DM-Risiko für Präventionsprogramme zu identifizieren. Dies könnte, sobald sichere und effektive Strategien zur Prävention des T1DM zur Verfügung stehen, zum Beispiel im Rahmen der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen im Kleinkindalter flächendeckend realisiert werden.
Die Bedeutung der Visite in der Medizin bezieht sich auf eine gute Kommunikation zwischen Arzt und Patient. In dieser Studie wurden der Visitenablauf und -gestaltung quantitativ und qualitativ betrachtet. Der Arzt war direktiv steuernd und zeigte adressatenorientierendes Kommukationsverhalten. Inhaltlich war die unfallchirurgische Visite somatisch orientiert, aber es zeigte sich auch ein hohes Maß an Small talk/Konversation. Zudem wurde die Zufriedenheit von Arzt und Patient als Auswertungskriterien herangezogen. Beide, Arzt und Patient, waren meist zufrieden mit der Visite.
In dieser Studie sind die in-vitro-Befunde Gesamt-IgE, ANA-Titer und Plasmablastenaktivität als mögliche potentielle prognostische (Früh-) Marker für das Ansprechen (kein bzw. reduziertes Ansprechen) der Biological-Therapie im Verlauf bei Patienten mit Psoriasis vulgaris untersucht worden. Zwar konnte man keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen den Laborparameter und dem Ansprechen auf die biologische Therapie beobachten, jedoch sollte man die Schwächen der Analyse berücksichtigen. Schlussfolgernd konnte man in dieser retrospektiven Analyse keinen Zusammenhang zwischen den in-vitro erhobenen Werten von Gesamt-IgE und/oder ANA-Titer und/oder Plasmablastenaktivität und dem Ansprechen auf Biologika bei Psoriatikern feststellen. Prospektive Studien mit klar definierten Kontrollpunkten der Laborparameter, mit einer großen Anzahl der Patienten sind für die Zukunft wünschenswert, um die möglichen Prognosefaktoren für eine Therapie mit Biologicals zu definieren.
Die Anwendung von Niedrigtemperatur-Atmosphärendruckplasmen im Bereich der
Wundversorgung gewinnt stetig an Bedeutung und so steigt das Interesse an den damit
ausgelösten biologischen Vorgängen im Organismus. Es bestehen zahlreiche Studien zum
Einfluss von Plasma auf verschiedene Zellen in Kultur. In der vorliegenden Arbeit wurde die
Wirkung von Plasma auf einen intakten Zellverband, der menschlichen Haut, umfangreich
molekularbiologisch untersucht.
Es wurde der Atmosphärendruck-Plasmajet kINPen® MED verwendet, um ex-vivo
Hautproben von insgesamt 9 Patienten zu behandeln. Mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden die Hautbiopsien hinsichtlich Differenzierung, Proliferation, Apoptose und DNA 24 Stunden nach Plasmaexposition beurteilt. Weiterhin wurde die Sekretion von Zytokinen mittels ELISA erforscht. Die Dauer der punktuellen Plasmabehandlungen betrug 1 Minute, 3 Minuten und 5 Minuten.
Die größten Limitationen im Studiendesign waren der geringe Probenumfang sowie die
Inhomogenität der Versuchsgruppen. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen
behandelter und unbehandelter Hautprobe nachgewiesen werden. Trotz allem wurden
wichtige Tendenzen beobachtet. Die Anwendung des Plasmas scheint das grundsätzliche
Differenzierungsmuster der Epidermis kaum zu beeinflussen. Bei längerer Behandlung bis 5
Minuten stieg die Anzahl basaler apoptotischer Zellen, während es kaum Änderungen im
Auftreten von DNA Doppelstrangbrüchen sowie der Sekretion von IL6 oder IL8 gab. Die
Anzahl proliferativer basaler Zellen stieg bis zu einer Plasmaexposition von 3 Minuten.
Möglicherweise wirken kurzzeitige Plasmabehandlungen proliferationsfördernd auf
Keratinozyten. Dies könnte eine weitere Erklärung für den positiven Einfluss von Plasma auf
die Heilung von Wunden sein. Längere Behandlungen lösen womöglich Apoptosen aus,
jedoch ohne DNA Schäden herbeizuführen.
Um Nebenwirkungen zu minimieren, bedeutet dies für die klinische Praxis, möglichst kurze
Expositionszeiten einzuhalten. Um eine optimale therapeutische Anwendung
unterschiedlicher Plasmaquellen, die sich in Zusammensetzung und Intensität unterscheiden,
zu ermöglichen, sind weitere Studien bezüglich Behandlungszeit und entsprechender
biologischer Wirkung notwendig.
Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit sind in die Publikation von Hasse et al. eingeflossen
(Hasse et al. 2016).
Destination Image, Tourist Satisfaction and Destination Loyalty: A Case Study of Hue, Vietnam
(2016)
Several studies have confirmed the interrelationship among destination image, tourist satisfaction and destination loyalty, in which destination image and tourist satisfaction are believed to have great influences on the destination loyalty of tourists. Located in the central region of Vietnam, Hue holds great potential for tourism development and this destination has also obtained numerous significant tourism achievements over recent years.Nevertheless, there are still a lot of issues needed to be addressed by the destination managers in order to make Hue gain a better position and higher level of destination loyalty in the tourism market, in which successfully communicating an attractive destination image to the tourists and improving their satisfaction are the most important tasks. In fact, there exist very few researches concerning destination image, tourist satisfaction or even destination loyalty which have been done in Hue. Moreover, most of these studies are in very small scale and they only examine either the destination image or the tourist satisfaction or the destination loyalty independently. This paper, therefore, aims to deliver the first and comprehensive theoretical and empirical analysis of destination image, tourist satisfaction and destination loyalty as well as the causal relationship among them in the context of Hue. In this study, a destination loyalty research model was proposed and hypotheses were derived. The empirical data base on two tourist surveys with a total number of 2042 questionnaires collected in Hue in 2013 and 2014. In addition, ten experts were interviewed in different periods during the study. The results find that the tourists’ perceptions on the destination image of Hue are quite positive and the positive level is higher for those who completely have no earlier experience in Hue. It is also discovered that the destination is offering tourists with a pretty satisfactory experience, not as high as their initial expectations, but acceptable with positive ratings received from the tourists. However, if the destination is able to better communicate a positive image to tourists and improves the quality of its offers and services, the tourists’ satisfaction will be increased and thus the destination loyalty will also be enhanced. This finding supports the proposed destination loyalty model: (1) destination image directly influences attribute-satisfaction; (2) destination image and attribute-satisfaction are both direct influences of overall-satisfaction; and (3) overall-satisfaction in turn has a direct and positive impact on destination loyalty. The findings also confirm that attribute-satisfaction and destination image are also the direct influences of destination loyalty. Furthermore, the results add to the proposed loyalty model a new relationship: Destination image is influenced strongly by tourist overall-satisfaction and attribute-satisfaction. The outcomes of this research are expected to be used as a valuable reference for the local policy-makers, governmental agencies, tourism companies and other relevant stakeholders. Also, important theoretical and managerial implications are drawn based on the study findings and the recommendations for future researchers are made from the limitations and scopes of the study.
Uterine Leiomyosarkome, Epidemiologie, Klinik, pathologisch anatomische Befunde und Primärtherapie
(2016)
Das LMS ist das häufigste uterine Sarkom. Nach unseren Daten liegt der Alter bei Erstdiagnose zwischen 31 und 90 Jahren (median 52, im Mittel 53,5 Jahre). Das LMS tritt im Vergleich zum LM damit etwa 10-15 Jahre später auf. Wenn man das Menopausealter etwa bei 52-53 Jahren annimmt, befinden sich etwa 50 % der LMS-Patientinnen bereits in der Postmenopause. Es gibt mehrere Gründe, warum sich eine präoperative LMS-Diagnose schwierig gestaltet. Erstens sind die LMS-Symptome sehr unspezifisch. Mit Blutungsstörungen (33,1 %), Myom-ähnlichen Beschwerden (14,9 %) und Schmerzen (14,3 %) im Vordergrund passt der Bild zu anderen, nicht zwingend malignen, Krankheiten. Zweitens liefert die bei Blutungsstörungen indizierte HSK mit fraktionierter Abrasio im Fall des regelhaft innerhalb des Myometriums entstehenden LMS in 54,5 % falsch negative und nur etwa 25 % richtig positive Ergebnisse. Bei der regulären gynäkologischen Untersuchung werden die o.g. Symptome meist nur bestätigt und in 23,6 % ein vergrößerter Uterus bzw. ein Uterustumor getastet. Erst eine ausführliche sonographische Abklärung unter Berücksichtigung sonographischer Charakteristika von uterinen LMS kann behilflich sein. In der von uns untersuchten Gruppe wurde im Ultraschall in 77,2 % ein auffälliger Tumor bzw. suspektes Myom beschrieben. Mittels einer CT kann keine spezifische Diagnose gestellt werden. Sie eignet sich am besten einer Ausbreitungsdiagnostik. Die Aussage über den Nutzen von MRT ist bei einer Fallzahl von 6 Befunden sehr eingeschränkt. Das LM ist die wichtigste Differentialdiagnose beim Verdacht auf ein LMS. In insgesamt 72,3 % aller analysierten Fälle war das LMS ein Tumor mit einer mittleren Größe von 9,1 cm. In 41 von 148 Fällen (27,7 %) wurden neben einem LMS ein oder mehrere LM diagnostiziert. Obwohl die LM keine Vorstufen des LMS darstellen und die Inzidenz der LMS in keinem Zusammenhang mit der der LM steht, fanden sich in unserer Kohorte in 6 Fällen Hinweise auf einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen diesen zwei Entitäten. Nur in 14,6 % wird präoperativ die Verdachtsdiagnose LMS richtig gestellt. Vorrangig aus diesem Grund werden die LMS in 50,6 % der Fälle unter der Diagnose eines Myoms bzw. Uterus myomatosus operiert. Die Folge ist zwangsläufig eine für LMS inadäquate operative Therapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei jedem neu aufgetretenen LM und bei jedem LM mit auffälligem Wachstum nach Risikofaktoren für ein LMS gesucht werden bzw. eine exakte Anamnese erhoben werden muss. Die LMS-Prognose ist insgesamt schlecht und hängt von mehreren Faktoren ab. Laut unseren Daten wird die Erstdiagnose vor allem im Stadium I (68,9 %) und im Stadium IV (14,2 %) gestellt (FIGO Stadieneinteilung ab 2009). Eine primäre Metastasierung liegt bei ca. 18 % der Patientinnen vor. Sonst beträgt Zeit bis zum Auftreten der ersten Metastasen weniger als 1 Monat bis maximal 10 Jahre, die meisten Tumoren metastasieren jedoch in den ersten 18. Monaten nach der primären Operation. Die Prognose hängt von der Korrektheit der primären Operation, der Tumorgröße und dem Alter der Patientinnen ab. Bei 27,7 % der adäquat operierten und bei 28,3 % der inadäquat operierten Patientinnen kam zu einem Progress. Dabei fiel auf, dass in der Gruppe mit adäquater Operation die Tumoren primär größer und die Frauen älter waren. Aufgrund dieser Befunde errechnete sich nach dem Prognosescore nach Zivanovic eine primär schlechtere Prognose für diese Tumorentität. Tatsächlich war diese, wenn auch nur im Trend besser als nach einer inadäquaten Operation. Diese Daten lassen einen ungünstigen prognostischen Einfluss inadäquater Operationen auf die Prognose vermuten. Nach adäquater Therapie wurden mit zunehmenden Abstand zur Operation die Metastasen bzw. Rezidive zudem deutlich seltener (über 5 Jahre 0,00 %). Anhand unserer Daten fanden sich die LMS-Metastasen mehrheitlich in der Lunge (41,2 %), in dem Darm (13,7 %) und in der Leber (11,8 %). Alle uterinen Tumoren, die in irgendeiner Weise auf ein LMS im Besonderen bzw. auf ein uterines Sarkom im Allgemeinen verdächtig sind, sollen ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung mittels totaler HE operiert werden. In dem von uns untersuchten Material wurden insgesamt 101 von 147 Patientinnen (68,7 %) vom Umfang (!) her mittels totaler abdominaler bzw. laparoskopische HE adäquat operiert. Trotzdem erfolgte auch in diesen Fällen in etwa 15 % ein Morcellement. Zusätzliche operative Maßnahmen wie eine Adnexektomie, eine LNE und eine Omentektomie sind bei auf den Uterus begrenzten LMS nicht indiziert. In unserer Gruppe wurden sie trotzdem in 63,9 %, 29,1 % und 20,9 % aller operierten Patientinnen durchgeführt. Bei der Ovarektomie muss aber bedacht werden, dass sich ein großer Teil der Frauen in der Postmenopause befunden hat. Zusammenfassend besteht das größte Problem für die exakte operative Therapie eines LMS darin, diesen Tumor präoperativ zu erkennen. Laut der vorliegenden Analyse ist in 72,7 % die primäre Operationsindikation nicht korrekt. Die meisten LMS sind somit intraoperative Zufallsbefunde. Um diese unbefriedigende Situation zu ändern, wurde von Seiten des DKSM ein entsprechendes diagnostisches Fließschema vorgeschlagen. Diese Arbeit ist in Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome“ des DKSM entstanden (http://www.medizin.uni-greifswald.de/gyn/dksm/).
The history of Mathematics has been lead in part by the desire for generalization: once an object was given and had been understood, there was the desire to find a more general version of it, to fit it into a broader framework. Noncommutative Mathematics fits into this description, as its interests are objects analoguous to vector spaces, or probability spaces, etc., but without the commonsense interpretation that those latter objects possess. Indeed, a space can be described by its points, but also and equivalently, by the set of functions on this space. This set is actually a commutative algebra, sometimes equipped with some more structure: *-algebra, C*-algebra, von Neumann algebras, Hopf algebras, etc. The idea that lies at the basis of noncommutative Mathematics is to replace such algebras by algebras that are not necessarily commutative any more and to interpret them as "algebras of functions on noncommutative spaces". Of course, these spaces do not exist independently from their defining algebras, but facts show that a lot of the results holding in (classical) probability or (classical) group theory can be extended to their noncommutative counterparts, or find therein powerful analogues. The extensions of group theory into the realm of noncommutative Mathematics has long been studied and has yielded the various quantum groups. The easiest version of them, the compact quantum groups, consist of C*-algebras equipped with a *-homomorphism &Delta with values in the tensor product of the algebra with itself and verifying some coassociativity condition. It is also required that the compact quantum group verifies what is known as quantum cancellation property. It can be shown that (classical) compact groups are indeed a particular case of compact quantum groups. The area of compact quantum groups, and of quantum groups at large, is a fruitful area of research. Nevertheless, another generalization of group theory could be envisioned, namely by taking a comultiplication &Delta taking values not in the tensor product but rather in the free product (in the category of unital *-algebras). This leads to the theory of dual groups in the sense of Voiculescu, also called H-algebras by Zhang. These objects have not been so thoroughly studied as their quantum counterparts. It is true that they are not so flexible and that we therefore do not know many examples of them and showing that some relations cannot exist in the dual group case because they do not pass the coproduct. Nevertheless, I have been interested during a great part of my PhD work by these objects and I have made some progress towards their understanding, especially regarding quantum Lévy processes defined on them and Haar states.
Psychiatric disorders are highly heritable. But the underlying molecular mechanisms are largely unknown or not understood. For many disorders, candidate genes have been proposed which are biologically driven or based on large GWAS studies. In this work different approaches were shown to investigate the impact of genetic risk factors for major psychiatric disorders in the general population. These genetic risk variants include single nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia or major depression and were analyzed using the whole-genome information in polygenic scores or candidate marker analysis in GxE studies. Genetic data from SHIP-0 and SHIP-TREND have been used to calculate a polygenic risk score for schizophrenia. Here, the association between this genetic score and brain alterations is shown in three independent samples (SHIP-2, SHIP-TREND and BIG) which revealed no hint of a common genetic basis for schizophrenia and brain structure. These results are in line with other studies that also failed to find a genetic overlap. The same polygenic scores had been used in a PHEWAS analysis in SHIP-0 where an inverse association to migraine was found. This association could be attributed to the NMDA receptor activation via D-serine at the glutamatergic synapse. To assess the impact of environmental factors on the path from genes to phenotype, gene-environment interactions were applied. A significant interaction could be observed between rs7305115 (TPH2) and rs25531 (5-HTTLPR) and childhood abuse on current depression score in SHIP-LEGEND and SHIP-TREND. In summary, genetic variants associated with major psychiatric disorders can exhibit pleiotropic effects on common phenotypes in the general population.
Ausbildung des Charakters
(2016)