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Background: Colorectal carcinoma (CRC) is a heterogeneous disease, and differences in outcomes have been reported among patients diagnosed with the same disease stage. Prognostic and predictive biomarkers provide information for patient risk stratification and guide treatment selection. Although numerous studies have analyzed the effects of systemic inflammatory factors on CRC outcomes, clinical significance remains to be elucidated. In particular, the treatment strategy of colon cancer patients is different from that of rectal cancer due to outcome and recurrence differences. The identification of patients with a poor prognosis who might benefit from intensive treatment approaches is clinically necessary. Methods: This study aimed to evaluate the value of different blood-based markers and assess the significance of our newly developed inflammatory-nutrition-related biomarker (NCR = BMI × albumin/CRP) in patients with colon cancer. A two-stage design was used with 212 patients with colon cancer (CC) in the discovery cohort (n = 159) and in an external validation cohort (n = 53). Results: A lower preoperative NCR level was significantly correlated with a worse prognosis, sidedness, undifferentiated histology, nodal involvement, and advanced UICC stage. We compared the NCR with other established prognostic indices and showed that the NCR is a more reliable indicator of a poor prognosis for patients with CC. Patients with low NCR levels experienced a significantly shorter Overall Survival (OS) than patients with high levels. Multivariate analysis confirmed preoperative NCR levels as an independent predictor for overall survival with a hazard ratio of 3.3 (95% confidence interval 1.628–6.709, p < 0.001). Finally, we confirmed the predictive value of the NCR in an independent validation cohort and confirmed NCR as an independent prognostic factor for OS. Conclusion: Taken together, we discovered a new prognostic index (NCR) based on BMI, albumin, and CRP levels as an independent prognostic predictor of OS in patients with colon cancer. In all UICC stages, our newly developed NCR marker is able to distinguish patients with better and worse prognoses. We, therefore, propose that NCR may serve as a supplement to the TNM staging system to optimize the risk stratification in CC patients towards personalized oncology. In particular, NCR can be used in clinical trials to stratify patients with UICC II and III tumors and help better select patients who might benefit from adjuvant treatment.
In the current era of precision oncology, it is widely acknowledged that CRC is a heterogeneous disease entity. Tumor location (right- or left-sided colon cancer or rectal cancer) is a crucial factor in determining disease progression as well as prognosis and influences disease management. In the last decade, numerous works have reported that the microbiome is an important element of CRC carcinogenesis, progression and therapy response. Owing to the heterogeneous nature of microbiomes, the findings of these studies were inconsistent. The majority of the studies combined colon cancer (CC) and rectal cancer (RC) samples as CRC for analysis. Furthermore, the small intestine, as the major site for immune surveillance in the gut, is understudied compared to the colon. Thus, the CRC heterogeneity puzzle is far from being solved, and more research is necessary for prospective trials that separately investigate CC and RC. Our prospective study aimed to map the colon cancer landscape using 16S rRNA amplicon sequencing in biopsy samples from the terminal ileum, healthy colon tissue, healthy rectal tissue and tumor tissue as well as in preoperative and postoperative stool samples of 41 patients. While fecal samples provide a good approximation of the average gut microbiome composition, mucosal biopsies allow for detecting subtle variations in local microbial communities. In particular, the small bowel microbiome has remained poorly characterized, mainly because of sampling difficulties. Our analysis revealed the following: (i) right- and left-sided colon cancers harbor distinct and diverse microbiomes, (ii) the tumor microbiome leads to a more consistent cancer-defined microbiome between locations and reveals a tumor microbiome–ileal microbiome association, (iii) the stool only partly reflects the microbiome landscape in patients with CC, and (iv) mechanical bowel preparation and perioperative antibiotics together with surgery result in major changes in the stool microbiome, characterized by a significant increase in the abundance of potentially pathogenic bacteria, such as Enterococcus. Collectively, our results provide new and valuable insights into the complex microbiome landscape in patients with colon cancer.
Einleitung Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bezogen auf die Gesamtbevölkerung. Im Stadium IV beträgt das 5-Jahresüberleben unbefriedigende 12%. Minnelide™ ist das wasserlösliche Prodrug des pflanzlichen Wirkstoffs Triptolid, der vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigt. Über die Effektivität von Minnelide™ im Kolonkarzinom und den Mechanismus von Triptolide ist nur wenig bekannt. Material und Methoden Der Einfluss von Minnelide™ auf das Tumorwachstum, das Fortschreiten der Metastasierung und das Gesamtüberleben wurde in einem subkutanen und einem Lebermetastasen-Xenograftmodell mit humanen HCT116-Zellen in nu/nu-Mäusen untersucht. In vitro Studien zum Mechanismus von Triptolid wurden in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt und mit Pankreaskarzinomzelllinien S2-VP10 und MiaPaCa-2 verglichen. Zellviabilität wurde mittels CCK-8, Caspaseaktivität fluorometrisch und der Zellzyklusarrest mittels FACS bestimmt. Autophagie und die Expression von anti-apoptotischen und proliferationsfördernden Proteinen XIAP, Survivin, BCL-Xl, c-Myc, Cyclin D1 und Cdk-4 in Zelllysaten und Tumorhomogenaten wurden im Western Blot bestimmt. C-myc mRNA wurde mittels Real-Time-PCR gemessen. Jak-2-Aktivierung wurde durch Bestimmung von P-Jak-2 im Western Blot bestimmt und die physische Interaktion zwischen Jak-2 und STAT-3 in Co-Immunopräzipitationen untersucht. Der Einfluss auf die STAT-3-Aktivität wurde mit STAT-3-Dual-Luciferase-Reporter-Assay erfasst. Als spezifischer Jak2-Inhibitor kam WP1066 zum Einsatz. Ergebnisse Minnelide™ hemmt das Wachstum von subkutanen Tumoren und von Lebermetastasen signifikant und verlängert das Überleben von Mäusen mit Lebermetastasen. Triptolid führt dosisabhängig zu Zelltod durch Apoptose und G1-Zellzyklusarrest in dem es die Expression von XIAP, Survivin, BCL-Xl und c-Myc, nicht jdeoch Cyclin D1 und Cdk-4 hemmt. Dies geht mit einem Verlust von P-Jak-2 und STAT-3-Aktivität einher und der Effekt läßt sich durch Verwendung eines Jak2-Inhibitors validieren. Die Inhibtion des Jak-2/STAT-3-Signalweg ist in Kolon- und Pankreaskarzinomzellen gleichermaßen nachvollziehbar. Diskussion In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Minnelide™ in Analogie zu den Ergebnissen in Pankreaskarzinommodellen das Tumorwachstum signifkant hemmt, die Metastasierung bremst und das Überleben der Versuchstiere verbessert und damit eine vielversprechende Substanz für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms darstellt. Weitere Studien zum Vergleich mit Standardsubstanzen und in nicht-immundefizienten Tiermodellen sind jedoch notwendig. Eine Inhibtion von Jak-2 durch Triptolid war bisher weder für das Kolon- noch für das Pankreaskarzinom beschrieben. Jak-2, als Zielstruktur von Triptolid, reiht sich damit in eine ständig wachsende Liste von möglichen Wirkmechanismen ein. In welcher Weise Triptolid mit Jak-2 und anderen Signalwegen interagiert, bleibt weiter unverstanden und bedarf weiterer Forschung.