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Publisher
- S. Karger AG (8)
- IOP Publishing (6)
- Frontiers Media S.A. (3)
- De Gruyter (1)
Prediction of high caries increment in adults – a 5-year longitudinal study from North-East Germany
(2013)
The aim of this study is to develop an easily applicable prediction model for high coronal caries increment in adults (20-79 years) from a representative sample (N=2,565) to identify a high risk-group for specific caries prevention. The data from SHIP-0 (1997-2001) and the 5-year follow-up SHIP-1 (2002-2006) is used for analyses. The oral health examination was conducted according to WHO criteria [1997]. The drop-out analysis reveals that drop-outs are significantly older, have a lower school education, are more frequently current smokers, but have a better self-perception of their teeth. The majority of the study-population (76%) has caries incidence in this 5-year period. Caries increment shows a polarized distribution, as the high caries increment group (≥9 surfaces in half-mouth, 11.4% of the sample) comprise 40% of the total increment. The variables male gender, age ≥40 years, lower school education or lower income, current smoking, pain-associated dental visit, baseline caries experience and a non-satisfying self-perception of teeth show a statistically significant influence on high caries increment. The prediction model allows a fair to good prediction on an epidemiological level for men (AUC=0.75). The factors smoking, school education and pain-associated visit only have a significant impact on the prediction of high caries increment in men. Due to very high caries prevalence and increment a population-based prevention in adults should be optimized first, before risk-group specific preventive programmes might be implemented.
Das Ziel der Studie war es, anhand einer In-vivo-Untersuchung zu vergleichen, ob und in welchem Ausmaß Xylit und Sorbit die Säurebildung in der dentalen Plaque beeinflussen. Nach der Erfassung von Grunderkrankungen, Rauchergewohnheiten, Ernährungsverhalten und Mundhygienegewohnheiten wurden 61 bezahnte Erwachsene gebeten, für 3 Tage vor der geplanten Eingangsuntersuchung die Mundhygienemaßnahmen abzusetzen. Die Eingangsuntersuchung beinhaltete Mutans-Streptokokken- und Laktobazillentests sowie die Bestimmung der Azidogenität der Plaque nach Spülung mit Zuckerlösung (cH-Wert). Dazu wurden ca. 5 mm² gemischte Plaque von den bukkalen Zahnflächen mittels Löffelexcavator gewonnen und der pH-Wert mit einem pH-Meter ex-vivo gemessen. Danach wurde je eine Hälfte der Teilnehmer randomisiert, täglich fünf Pastillen aus Sorbit bzw. Xylit (je 2 g/Stück) über den Zeitraum von 4 Wochen zu lutschen. Die letzten 3 Tage vor der Abschlußuntersuchung (cH-Wert, Mutans-Streptokokken-/Laktobazillentest) sollten die Mundhygienemaßnahmen wieder eingestellt werden. Die Variationsbreite der Azidogenität der Plaque der einzelnen Individuen erwies sich schon in der Eingangsuntersuchung als sehr groß (0,19-446,6 min*μM; Sorbitgruppe ∅37,9±58,9, Xylitgruppe 60,6±87,6 min*μM). Die Enduntersuchungsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Reduktion der Azidogenität der Plaque durch die Anwendung des Xylits (∅ -42,9±80,6 min*μM), während bei Sorbit praktisch keine Veränderung auftrat (∅ -6,0±69,4 min*μM, p=0,034). Statistisch signifikante Unterschiede wurden auch für die Werte underhalb von pH 7 gefunden(Reduktion Xylit 10,8 min*pH, Sorbit0,2 min*pH, p=0,0025). Zusammenfassend kann damit festgestellt werden, dass das regelmäßige Lutschen von Xylit im Gegensatz zu Sorbit zu einer deutlichen Reduktion der Säurebildung im Zahnbelag führen kann und präventiv genutzt werden könnte.
Untersuchungen zur Appendikopathie der Appendix vermiformis als eigenständiges Krankheitsbild
(2013)
Der Begriff neurogene Appendikopathie wurde bislang für Patienten verwendet, die bei entsprechender Klinik mit dem Verdacht auf eine akute Appendizitis operiert wurden. Zugleich fand sich histologisch, bei fehlenden Entzündungszeichen, eine Vermehrung von S-100 positiver Nervenfasern. Ziel dieser retrospektiven Studie war das fragliche Vorliegen einer neurogenen Appendikopathie zu klären, indem die klinische Symptomatik und zusätzliche Daten eines bestimmten Patientenkollektivs sowie deren Appendices näher analysiert wurden. In unsere Studie wurden alle Präparate von Patienten mit der pathologischen Diagnose einer chronischen Appendizitis über einen Zeitraum von 8 Jahren (n=121) eingeschlossen. Die chronische Appendizitis wurde definiert als eine Appendix, bei der histologisch keine Hinweise auf eine akute Entzündung vorlagen. Als Vergleichsgruppen dienten 110 Patienten mit dem pathologisch bestätigten Befund einer akuten Appendizitis sowie 120 Patienten, bei denen die Appendix im Rahmen einer Gelegenheitsappendektomie entfernt wurde. Immunhistochemisch wurde die vermehrte Expression des S-100 Proteins und der Neuropeptide Vasoaktives intestiniales Pepdid (VIP) sowie Substanz P untersucht. Neurome, die bislang als charakteristisch für eine neurogene Appendikopathie galten, fanden sich histologisch fast bei der Hälfte (57/121; 47,1%) der Gruppe der chronischen Appendizitis, jedoch weitaus mehr (69/120; 57,5%) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie, die klinisch und histologisch keinerlei Anzeichen für eine Appendizitis aufwies. Bei einer Subgruppe von 40 der 121 Patienten mit chronischer Appendizitis konnte keine andere Ursache für die klinischen Beschwerden nachgewiesen werden. Somit vermuten wir bei dieser Gruppe das Vorliegen einer „Appendikopathie“. Beim Vergleich der Lokalisation der Nervenfasern fand sich der Mukosa-Typ mit 22,5% deutlich häufiger in der Subgruppe Appendikopathie als in der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (1,6%). Die Lokalisation der Nervenfasern unterschied sich signifikant (p= 0.0001). Des Weiteren wurden die Präparate dieser beiden Gruppen auf das Vorliegen einer vermehrten Expression der Neuropeptide VIP und Substanz P verglichen. In der VIP-Färbung zeigte sich eine signifikant 37 unterschiedliche Verteilung (p=0.0211) mit deutlich stärkerer Expression von 45% (54/120) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie gegen 32% (13/40) in der Gruppe der Appendikopathie. Die Expression der Nervenfasern in der Färbung mit Substanz P unterscheidet sich in der Gruppe der Appendikopathie (14/40; 35%) und der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (42/120; 35%) nicht (p= 0.8821). Somit ist zusammenfassend zu sagen, dass sich kein Unterschied in der Expression der den Nervenfasern assoziierten Neuropeptiden findet. Demnach kann der Nachweis vermehrter Nervenfasern oder entsprechender Neuropeptide nicht zur Diagnosestellung einer möglichen Appendikopathie beitragen. Aufgrund dieser Ergebnisse liegt die Vermutung nahe, dass eine Erkrankung der Appendix, die klinisch einer akuten Appendizitis ähnelt, im Sinne einer Appendikopathie existiert. Jedoch ist eine histopathologische Definition und Sicherung der Diagnose „neurogene Appendikopathie“ mit Hilfe der HE-Färbung, S- 100 Immunhistochemie oder gezielter Färbung von VIP und Substanz P nach den Ergebnissen dieser Studie nicht möglich. Abschließend sind wir der Meinung, dass eine makroskopisch unauffällige Appendix bei Patienten mit einer Appendizitissymptomatik entfernt werden sollte. Zudem ist in weiteren Untersuchungen zu klären, inwieweit bislang noch nicht untersuchte Chemokine oder die vermehrte Nerveneinwucherung in die Mukosa möglicherweise eine Rolle für dieses Krankheitsbild spielen.
Kardioprotektive Wirkung von Antagonisten am Mineralokortikoidrezeptor nach akutem Myokardinfarkt
(2013)
Der akute Myokardinfarkt ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Dieser entsteht überwiegend durch artherosklerotische oder entzündliche Veränderungen der Herzkranzgefäße, welche zu einem thrombotischen Verschluss einer oder mehrerer Koronararterien und damit zu plötzlicher Unterbrechung der Blutversorgung, der sogenannten Ischämie, führen. Um die entstehende Herzmuskelschädigung möglichst klein zu halten, ist die schnelle Wiedereröffnung des Koronargefäßes notwendig. Heute ist bekannt, dass diese gewünschte Reperfusion aber auch irreversible Herzschäden verursachen kann. Mit dem Verfahren der ischämischen Postkonditionierung durch kurze Intervalle der Ischämie und Reperfusion nach Wiederöffnung des Koronargefäßes kann die Infarktgröße deutlich gesenkt werden. Für den klinischen Einsatz ist dieses Verfahren jedoch technisch zu aufwändig, sodass der Wunsch nach pharmakologischen Interventionen, die ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einem Infarkt bieten, steigt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse daran, neue Therapien zu entwickeln, ihre kardioprotektiven Signalwege zu erforschen und in den klinischen Alltag einzubringen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich daher mit der Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung der Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten) Eplerenon und Canrenoat sowie der Charakterisierung wichtiger Elemente der Signalkaskade. Hierfür wurde in dem Modell der isolierten Rattenherzen die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten während der Reperfusion und die mögliche Beteiligung bekannter Elemente der Signalkaskade für Prä- und Postkonditionierung untersucht. Des Weiteren wurde ein in situ Mausmodell etabliert, um die Infarktgrößen im Gesamtorganismus zu bestimmen. Zur Charakterisierung der Rolle der Adenosinrezeptoren wurden CD73-/-- und A2bAR-/--Mäuse verwendet. Die CD73-/--Mäuse können durch die fehlende 5-Ektonukleotidase (CD73) kein endogenes Adenosin bilden, welches ein wichtiger Mediator für den Myokardschutz ist. Dagegen wurde bei den A2bAR-/--Mäusen der Adenosin-A2b-Rezeptor deletiert, welcher bei der Reperfusion eine Schlüsselrolle spielt. In einem in situ Kaninchenmodell haben weitere Untersuchungen des Canrenoats stattgefunden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Eplerenon während der Reperfusion die Infarktgröße nach einem Myokardinfarkt signifikant reduziert und dass dieser Schutzmechanismus von PKC, PI3-Kinase und den weiteren Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig ist. Weiterhin konnte sowohl bei der Infarktgrößenbestimmung in isolierten Rattenherzen als auch im in situ Mausmodell, in den CD73-/--Mäusen, die Beteiligung des Adenosins bei dem durch Eplerenon vermittelten Myokardschutz nachgewiesen werden. Mit Hilfe des in situ Mausmodells konnte gezeigt werden, dass Canrenoat ebenfalls eine Myokard schützende Wirkung zeigt. Dabei wurde die maximale Reduktion der Infarktgröße mit einer Konzentration von 1 mg/kg erreicht, wenn das Canrenoat 5 min vor Beginn der Reperfusion injiziert wurde. Anhand der Untersuchungen an den CD73-/-- und A2bAR-/--Mäusen konnte gezeigt werden, dass das extrazelluläre Adenosin und der Adenosin-A2b-Rezeptor für den durch Canrenoat vermittelten Myokardschutz essenziell sind. Canrenoat hat sich im in situ Kaninchenmodell ebenfalls als kardioprotektiv erwiesen und zeigte keine Veränderungen der hämodynamischen Parameter. In dem Modell der isolierten Rattenherzen konnte die kardioprotektive Wirkung des Canreonats erneut bestätigt werden und der Schutzmechanismus war von den Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig. Die beiden MR-Antagonisten haben die Fähigkeit, die negative Wirkung von Aldosteron zu unterbinden und damit die Infarktgröße nach einem akuten Myokardinfarkt zu senken. Die Untersuchungen zeigten, dass erst mit einer höheren Aldosteron-Konzentration die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten aufgehoben und die Phosphorylierung der Akt- und ERK 1/2-Kinase reduziert werden konnte. Die in dieser Arbeit vorliegenden Ergebnisse liefern neue Ansätze für pharmakologische Interventionen zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes.
Hauptinhalt der Arbeit sind die Analyse und Dokumentation der Entwicklungsetappen der Herstellung und Laufendhaltung von amtlichen topographischen Landeskartenwerken der DDR. Nach 1945 konnte im Osten Deutschlands nicht an die Tradition des amtlichen Kartenwesens angeknüpft werden. Es entwickelte sich eine neue, eigenständige, zentral geleitete topographische Kartographie. In der Nachkriegszeit wurde der Bedarf an Karten zunächst mit der Herausgabe von Reproduktionsausgaben veralteter deutscher Landeskartenwerke befriedigt. Im Zeitraum 1954 - 1970 entstanden moderne, einheitliche topographische Landeskartenwerke der DDR in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 000 000 nach Gestaltungsgrundsätzen der Warschauer Vertragsstaaten auf der Grundlage einer eigenen, neuen topographischen Landesaufnahme 1: 10 000. Die Karten hatten gesamtstaatlichen Charakter. Diese amtlichen Kartenwerke wurden von 1971 - 1990 im 5-jährigen Turnus aktualisiert und modernisiert. Die verschärften Sicherheitsbestimmungen in der Zeit des Kalten Krieges erzwangen zusätzlich ab 1966 die Herstellung davon abgeleiteter Karten als "Ausgabe für die Volkswirtschaft" in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 500 000. Die topographischen Landeskartenwerke und die topographischen Karten (Ausgabe für die Volkswirtschaft) werden sowohl in ihren Eigenschaften als auch in den redaktionell-technologischen Bedingungen ihrer Herstellung und Laufendhaltung eingehend charakterisiert. Im Zeitraum 1990 - 2000 wurden die amtlichen Kartenwerke der DDR(Folgemaßstäbe) an die der BRD angeglichen und zu einheitlichen deutschen Landeskarten geführt. Die Topographische Karte 1: 10 000 wurde erfolgreich als Datenbasis beim Aufbau des Amtlichen Topographisch-Kartographischen Informationssystem (ATKIS) genutzt.
Abstract
The spectral properties of three-dimensional dust clusters confined in gaseous discharges are investigated using both a fluid mode description and the normal mode analysis (NMA). The modes are analysed for crystalline clusters as well as for laser-heated fluid-like clusters. It is shown that even for clusters with low particle numbers and under presence of damping fluid modes can be identified. Laser-heating leads to the excitation of several, mainly transverse, modes. The mode frequencies are found to be nearly independent of the coupling parameter and support the predictions of the underlying theory. The NMA and the fluid mode spectra demonstrate that the wakefield attraction is present for the experimentally observed Yukawa balls at low pressure. Both methods complement each other, since NMA is more suitable for crystalline clusters, whereas the fluid modes allow to explore even fluid-like dust clouds.
Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) während der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen Mütter mit einer besseren Bildungsanamnese, im Angestelltenverhältnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhängig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenüber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven Immunitätsstatus auf und sind somit gegenüber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende Präventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und Chronizität der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-Präventionsmaßnahmen und Früherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein großer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Zur Zufriedenheit von Patienten mit einer RJTH gibt es in der Literatur nur wenige Angaben. In einer kontinuierlichen Befragung der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald wird mit Hilfe eines Fragebogens die Zufriedenheit der Patienten während der stationären RJTH seit 1999 erfasst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Fragebögen von 1999-2008 ausgewertet, mögliche Einflussfaktoren ermittelt und ein Vergleich der Ergebnisse mit den Resultaten der Befragung durch das Institut der Community Medicine am Gesamtklinikum angestellt. Der angewandte Fragebogen wurde einer methodenkritischen Untersuchung unterzogen. Der Patientenfragebogen enthält Aspekte der Patientenzufriedenheit (Aufklärung, Unterbringung, Verpflegung, Organisation, Betreuung, Wohlbefinden, aktive Patienteneinbindung), erkrankungsspezifische Fragen und Möglichkeit zu Freitextbemerkungen (Kritik, Lob, Anregung). Über den Befragungszeitraum (1999 bis 2008) konnten bei einer Rücklaufquote von 53,3% insgesamt 3014 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. In der Globalnote wurde eine Note von 1,55 ±0,38 erreicht (Mittelwert der Einzelnoten) und weist eine hohe Patientenzufriedenheit auf. Die lineare Regression zeigte einen geringen Abfall der Gesamtzufriedenheit über den Studienzeitraum. Überdurchschnittlich gut wurden die von der Klinik zu beeinflussenden Aspekte wie Betreuung (Note 1,3; Unzufriedenheitsrate 0,7%), Aufklärung und Organisation evaluiert, unterdurchschnittlich die Bereiche Verpflegung (Note 1,7; Unzufriedenheitsrate 10,5%) und Unterbringung. Die Globalnote zeigte signifikante, geringe Relationen zu Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand auf (Varianzanteile bis 4%). Mit zunehmendem Alter stieg die Zufriedenheit im Bereich der Unterbringung, Verpflegung, Organisation und Betreuung, bei zunehmender Aufenthaltsdauer die der Aufklärung und Unterbringung. Frauen bewerteten Unterbringung, Verpflegung und Organisation positiver als Männer. Ein besserer Gesundheitszustand wirkte sich positiv auf die Zufriedenheit mit der Unterbringung, Verpflegung und dem Wohlbefinden aus. Hilfreich für das Qualitätsmanagement waren die offen formulierten Fragen, welche zu 22% für Kritik/ Anregungen (überwiegend Unterbringung, Verpflegung) und zu 50% für Lob (Aufklärung, Betreuung, Organisation) genutzt wurden. In einer Stichpunktbefragung im Gesamtklinikum (2007 und 2008) schnitt die Nuklearmedizin überdurchschnittlich gut unter den Kliniken ab. Die externen Ergebnisse (ausgewertet durch das Institut für Community Medicine) hinsichtlich Zufriedenheit in der Nuklearmedizin differierten nur gering zu den internen. Unterschiede in der angewandten Notenskala, der Befragungsart und dem Befragungszeitpunkt erschweren aber einen exakten Vergleich. Die methodenkritische Untersuchung ergab eine hohe Zustimmung der Patienten zu Aufbau, Inhalt, Verständlichkeit und Nichtanonymität des Fragebogens bei Interesse für die Zugänglichkeit zu den Ergebnissen (Poster, Internet). Die Patientenzufriedenheit ist ein wichtiger Faktor in der medizinischen Behandlung. Mit einem adäquaten Fragebogen lassen sich relevante Faktoren der Patientenzufriedenheit kostengünstig und effektiv erfassen und zur Verbesserung der Betreuung nutzen.
Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind Gram-positive und Katalase-negative humanspezifische Kommensalen der oberen und unteren Atemwege. Diese Bakterien sind andererseits auch als schwere Krankheitserreger bekannt und verursachen bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen, wie beispielsweise Kindern, Älteren und immungeschwächten Personen sowohl Atemwegs- als auch lebensbedrohliche invasive Erkrankungen wie eine ambulant erworbene Pneumonie, Meningitis und Sepsis. Pneumokokken haben aufgrund ihrer Besiedelung des Respirationstraktes effiziente Mechanismen entwickelt, um in einer sauerstoffreichen Nische überleben zu können. Dabei richten sich die Mechanismen vor allem gegen reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Spezies, ROS), die einerseits als Abwehrfunktion des Wirts (oxidative burst) vom angeborenen Immunsystem und andererseits von den Pneumokokken selbst produziert werden, um als chemische Waffe zur Bekämpfung bakterieller Konkurrenten in ihrem Habitat eingesetzt zu werden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein hochkonserviertes Zwei-Operon-System, das für die extrazelluläre oxidative Stress-Resistenz in S. pneumoniae verantwortlich ist, identifiziert und auf pathophysiologischer sowie struktureller Ebene charakterisiert. Dieses komplexe System besteht aus zwei integralen Cytochrom C-ähnlichen Membranproteinen (CcdA1 und CcdA2), zwei Thioredoxin-ähnlichen Lipoproteinen (Etrx1 und Etrx2) und einer Methioninsulfoxid-Reduktase AB2 (MsrAB2). Die Etrx-Proteine werden zwar in zwei räumlich voneinander getrennten Operonen kodiert, sind aber funktionell miteinander verbunden. Der Einfluss des Systems auf die Pathogenese der Pneumokokken wurde in Maus-Virulenz-Studien und Untersuchungen der Phagozytose unter Verwendung von isogenen Mutanten gezeigt. Sowohl in den in vivo als auch den in vitro Experimenten konnte gezeigt werden, dass der Verlust der Funktion beider Etrx-Proteine beziehungsweise der Methioninsulfoxid-Reduktase MsrAB2 die Virulenz der Pneumokokken stark reduziert. Hieraus resultierte eine erheblich verringerte Letalität des Wirts, eine beschleunigte bakterielle Aufnahme durch die Makrophagen sowie ein schnelleres Abtöten der Pneumokokken durch eine oxidative Schädigung von Oberflächen-lokalisierten Proteinen mittels Wasserstoffperoxid. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Etrx2 die Abwesenheit von Etrx1 und umgekehrt Etrx1 das Defizit von Etrx2 kompensieren kann. Durch Strukturaufklärung der beiden Thioredoxin-ähnlichen Proteine Etrx1 und Etrx2 sowie der Modellierung der beteiligten Komponenten CcdA und MsrAB2 konnte die Rolle jedes einzelnen Proteins dieses Systems (CcdA-Etrx-MsrAB2-System) bei der Reparatur beschädigter Oberflächen-lokalisierter Proteine in einem Modell dargestellt werden. Das postulierte Modell konnte über in vivo und in vitro Untersuchungen des Elektronentransfers innerhalb dieses Systems bestätigt werden. Mit der Bestimmung der Standardredoxpotentiale der rekombinanten Proteine Etrx1, Etrx2 und der Einzeldomänen MsrA2 und MsrB2 konnte in vitro gezeigt werden, dass der Elektronenfluss in Richtung von Etrx1 und Etrx2 zu MsrAB2 erfolgen muss. Die direkte Elektronenübertragung zwischen diesen Proteinen konnte in kinetischen Experimenten gezeigt werden. Die Messungen ergaben, dass Etrx1 bevorzugt mit der MsrA2-Untereinheit interagiert beziehungsweise Etrx2 sowohl mit der MsrA2-Untereinheit als auch mit der MsrB2-Untereinheit in Wechselwirkung treten kann. Der in vivo Redoxzustand von MsrAB2 wurde unter Verwendung der nicht-reduzierenden/reduzierenden „2D-Diagonal“-SDS-PAGE in den isogenen ccdA- und etrx-Mutanten bestimmt. Hierbei konnte ein Unterschied im Redoxzustand von MsrAB2 in den isogenen Einzelmutanten und Doppelmutanten von ccdA und etrx beobachtet werden. Während in den Einzelmutanten der Elektronenfluss innerhalb des CcdA-Etrx-MsrAB2-Systems unverändert war, zeigte sich in den Doppelmutanten ccdA1/ccdA2 und etrx1/etrx2 eine deutliche Beeinträchtigung der Elektronenübertragung auf MsrAB2, welche sich in der Zunahme der oxidierten Form von MsrAB2 deutlich machte. Somit konnte der Elektronenfluss von sowohl von CcdA1 über Etrx1 zu MsrAB2 als auch von CcdA2 über Etrx2 zu MsrAB2 in vivo betätigt werden. In Anbetracht der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das hochkonservierte CcdA-Etrx-MsrAB2-System der extrazellulären oxidativen Stress-Resistenz von S. pneumoniae zur Entwicklung proteinbasierter Pneumokokken-Impfstoffe und zum Angriffspunkt für Behandlungen gegen diese wichtigen humanpathogenen Erreger beitragen.
Sepsis als generalisierte Entzündungsreaktion auf eine lokale Infektion stellt trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch die häufigste Todesursache auf operativen Intensivstationen dar. In der Sepsis steht eine generalisierte Entzündungsreaktion im Mittelpunkt. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen, Endothelschäden und Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Ödembildung. Als Hauptmanifestationsort pathologischer Veränderungen bei der Sepsis wurde die Mikrozirkulation verschiedener Organe und Gewebe identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Multiorganversagens spielen. Untersucht wurde der Einfluss von Ampicillin, seinem Derivat KKP-723, Natrium-Selenit und L-Alanyl-L-Glutamin auf das adhärente Verhalten von Leukozyten in submukösen Venolen und die funktionelle Kapillardichte in verschiedenen Schichten der Darmwand. Vergleichend kann man sagen, dass die Applikation von L-Alanyl-L-Glutamin in dem hier verwendeten Sepsismodell und in den untersuchten Parametern die beste Protektion der Mikrozirkulation bewirkt. Die Zufuhr von Natrium-Selenit erzielte, vor allem im Vergleich der Leukozyten-Endothel-Interaktion, ebenso gute Ergebnisse wie die Dipeptid-Gruppen. Man muss jedoch beachten, dass die LPS-Dosis 5mg.kg-1, wie in den Dipeptid-Versuchen, sondern mit 15mg.kg-1 dreimal so hoch war. Ampicillin verringerte die Leukozyten-Interaktion mit dem Endothel vor allem in den V1-Gefäßen signifikant. In den weiteren untersuchten Parametern blieben die Ergebnisse fast unverändert gegenüber den unbehandelten endotoxinbelasteten Tieren. Das Derivat KKP-723 erhöhte in den Versuchen die Leukozytenadhärenz in den untersuchten Venolen, weiterhin zeigte es keine Wirkung auf die funktionelle Kapillardichte im Darm.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskuläre Hyporeaktivität. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, über den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten Gefäßpräparaten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewährte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der Gefäßkontraktilität als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird über isometrische Spannungsänderungen ringförmiger Gefäßpräparate die Kontraktilitätsänderung der Gefäßmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulären Hyporeaktivität in vitro wird durch die Inkubation der Gefäßpräparate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskuläre Hyporeaktivität bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die Kontraktilität der Gefäßmuskulatur an Aortenpräparate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der Kontraktilität und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte Kontraktilität der Aortenpräparate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den Gefäßtonus von Aortenprräparaten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der Gefäßspannung. Die Sensitivität gegenüber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstärkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt über ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach Präkontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei Präparaten mit Endothel eine transiente Zunahme der Gefäßspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der präkontrahierten Präparate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war für Konzentrationen von Physostigmin ≥ 10-4 M bei Präparaten ohne Endothel signifikant stärker ausgeprägt (Spannung in % der Präkontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-Kanälen der glatten Muskulatur zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die Sensitivität gegenüber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem Sensitivitätsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale Gefäßspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klären, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den Gefäßtonus an Gefäßpräparaten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wäre dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Hintergrund: Psychiatrische Institutsambulanzen (PIA) sind in Deutschland inzwischen weit verbreitet, deren Nutzen für gerontopsychiatrische Patienten jedoch wenig untersucht. Methoden: In einem Prä-Post-Studiendesign werden Effekte durch die PIA-Behandlung hinsichtlich Hospitalisierung, Polypharmazie und Effizienz analysiert. Datengrundlage sind retrospektiv erhobene Routinedaten der Jahre 2003 bis 2006 von 114 im Jahr 2006 durch die PIA Stralsund behandelten Altenheimbewohnern. Ergebnisse: Für Patienten ohne stationäre Voraufenthalte während der dreijährigen Präphase vor Behandlung durch die PIA und Heimbewohner mit geringem stationärem Behandlungsbedarf finden sich keine signifikanten Ergebnisse. Bei Patienten mit hohem Behandlungsbedarf (heavy-user) ist hinsichtlich der Hospitalisierungsdauer- und Häufigkeit eine Reduktion um durchschnittlich 50 Tage (83%) bzw. 2 Aufenthalte (69%) festzustellen. Auch ist für diese Patientengruppe eine Effizienzsteigerung in Höhe von mehr als 10.000€ pro Patient und Jahr nachweisbar. Es wird für keine der drei Patientengruppen eine Abschwächung des zuvor beobachteten Trends zunehmender Verschreibung somatischer und psychiatrischer Arzneimittel gefunden. Diskussion und Schlussfolgerung: Heavy user profitieren von der aufsuchenden und multiprofessionellen Behandlung der PIA, für weitere Heimbewohner deutet sich die Behebung einer bisherigen Unterversorgung an. Insbesondere für jüngere Patienten und langjährige Heimbewohner scheint eine Reduktion der Polypharmazie möglich. Für beide Aspekte sind weiterführende Untersuchungen notwendig.
Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. Zunächst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populär. Die auf falschen ätiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sämtlich wenig Nutzen. Durch GONINS Aufklärung der Ätiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestätigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die Hälfte der Fälle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung für die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung führenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkürzenden Methoden der Skleraresektion wurden für den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von außen sollte den Riss verschließen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODIS’ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und später Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergänzend angewandt, um eine Adhäsion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnürende Eindellung, ergänzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische Maßnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfähige Untersuchungs- und Operationsgeräte verbesserten außerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte Fälle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten über 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens über das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhängig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primäre Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden früh noch heute gültige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestätigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche Behandlungsansätze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunächst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten führt seit der GONIN-Ära der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODIS’ Plombenoperation stellt den nächstgrößten Meilenstein für die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung für den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, präoperativ alle für die Netzhautablösung ursächlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher Durchführung und wenig Einschränkung und Belastung für den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, Morbiditäts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als häufigster Ursache für Komplikationen und Misserfolge derzeit die größte Herausforderung dar.
Die Okklusion ist in der Zahnmedizin der Kontakt zwischen den Zähnen des Ober- und Unterkiefers. Mit der Entwicklung der digitalen Zahnmedizin ist es wichtig die Okklusion digital zu erfassen und analysieren zu können. In dieser Arbeit werden verschiedene neu entwickelte Verfahren vorgestellt und mathematisch beschrieben, um die Okklusion in der Statik und Dynamik zu visualisieren und zu quantifizieren. Ein zweidimensionales Verfahren (GEDAS II, Greifswald Digital Analyzing System) ermöglicht den Einsatz in Studien (SHIP, Study of Health in Pomerania) und liefert quantitative Informationen über Zahnkontakte von Patienten. Detailliertere Informationen sind mit dreidimensionalen Scans von Zahnreihen oder Bissregistraten möglich. Es kann die Morphologie untersucht werden. Zur Unterstützung von digital erstelltem Zahnersatz bei der Herstellung werden virtuelle Artikulatoren benötigt. Hierfür wird eine Methode vorgestellt, welche die realdynamische Bewegung des Unterkiefers mit der Okklusion verbindet. Dazu werden 3D-Scans der Zahnreihen mit elektronischen Bewegungsaufzeichnungen gekoppelt. Mit dieser Methode (3D-VAS, 3D-Virtual Articulation System) ist es möglich nicht nur Kieferbewegungen sondern auch richtige Kaubewegungen zu registrieren. Im Ergebnis können Kontakte in der Dynamik betrachtet werden und es werden Ideen zur Einbindung in CAD/CAM-Prozesse vorgestellt. In der digitalen Welt lassen sich nicht nur die Kontakte, sondern auch der okklusale Freiraum erfassen. Anhand von fünf Fallbeispielen aus SHIP wird gezeigt, wie unterschiedlich die Okklusion bei verschiedenen Befunden und wie effektiv das Kauen auf der linken und rechten Seite sein kann. All diese Methoden zur Erfassung der oralen Physiologie sind ein Beitrag, um computergestützt die Qualität des Zahnersatzes zu verbessern. Und zum anderen hilft es Zahnärzten und Patienten in der Kommunikation, wenn die Patientensituation umfassender aufgezeichnet und visualisiert werden kann.
Lung dendritic cells facilitate extrapulmonary bacterial dissemination during pneumococcal pneumonia
(2013)
Streptococcus pneumoniae is a leading cause of bacterial pneumonia worldwide. Given the critical role of dendritic cells (DCs) in regulating and modulating the immune response to pathogens, we investigated here the role of DCs in S. pneumoniae lung infections. Using a well-established transgenic mouse line which allows the conditional transient depletion of DCs, we showed that ablation of DCs resulted in enhanced resistance to intranasal challenge with S. pneumoniae. DCs-depleted mice exhibited delayed bacterial systemic dissemination, significantly reduced bacterial loads in the infected organs and lower levels of serum inflammatory mediators than non-depleted animals. The increased resistance of DCs-depleted mice to S. pneumoniae was associated with a better capacity to restrict pneumococci extrapulmonary dissemination. Furthermore, we demonstrated that S. pneumoniae disseminated from the lungs into the regional lymph nodes in a cell-independent manner and that this direct way of dissemination was much more efficient in the presence of DCs. We also provide evidence that S. pneumoniae induces expression and activation of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in cultured bone marrow-derived DCs. MMP-9 is a protease involved in the breakdown of extracellular matrix proteins and is critical for DC trafficking across extracellular matrix and basement membranes during the migration from the periphery to the lymph nodes. MMP-9 was also significantly up-regulated in the lungs of mice after intranasal infection with S. pneumoniae. Notably, the expression levels of MMP-9 in the infected lungs were significantly decreased after depletion of DCs suggesting the involvement of DCs in MMP-9 production during pneumococcal pneumonia. Thus, we propose that S. pneumoniae can exploit the DC-derived proteolysis to open tissue barriers thereby facilitating its own dissemination from the local site of infection.
Purpose: The cyclin-dependent kinase (Cdk) inhibitor p27Kip1 may be involved in regulating re-entry of residual hepatocytes into the cell cycle upon loss of liver tissue by partial hepatectomy (PH). As yet, changes in Kip1 expression during the initial period following PH are not well-characterized. We investigated immediate changes in Kip1 mRNA and protein levels as well as changes in Kip1 phosphorylation in liver tissue within the relevant time window between surgery and the onset of DNA synthesis at 10–12 h.
Methods: We used real-time PCR, quantitative Western blotting, and immune histochemistry on tissue samples of adult rats obtained during or between 2 and 10 h after surgical removal of two thirds of the liver to analyze Kip1 mRNA or protein levels, respectively, or to quantify nuclear expression of Kip1.
Results: Kip1 mRNA was down-regulated within 4 h after PH by 60% and remained unchanged thereafter up to 10 h. With a lag phase of 2–3 h, Kip1-protein was down-regulated to a level of 40% of the control. The level of Thr187-phosphorylated Kip1 started to increase at 4 h and reached a maximum level at 8–10 h after PH. Kip1 immunoreactivity was observed in 30% of the hepatocytes before PH. Within 6–8 h after PH, more than half of the hepatocytes lost nuclear Kip1 signals. Kip1-specific micro-RNAs (miRNA221, miRNA222) were not changed upon PH.
Conclusions: A portion of hepatocytes in adult rats constitutively express Kip1 and down-regulate Kip1 immediately upon PH. This response involves transcriptional processes (loss of Kip1 mRNA) as well as accelerated degradation of existing protein (increase in pThr187-phosphorylation mediating polyubiquitinylation and proteasomal degradation of Kip1). Kip1 down-regulation occurs precisely within the intervall between surgery and onset of DNA synthesis which supports the hypothesis that it mediates activation of G0/0S-phase Cdk/cyclin-complexes and re-entry of hepatocytes into the cell cycle.
Am Tiermodell führt eine ischämischer Prä- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem Ischämie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung ähnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischämischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA während der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β führt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhängig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu überprüfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. Hierfür sollten genetisch veränderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten überexprimiert werden und die Zellen anschließend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen Zellschädigung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte für die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestätigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen ähnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschützt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestätigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. Für weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -Aktivität hochspezifisch zu beeinflussen.
Im Zusammenhang mit dem epidemischen Auftreten impfpräventabler Erkrankungen wie z.B. Masern oder Pertussis sowie der angestrebten Eliminierung von Poliomyelitis, Masern und anderen Infektionskrankheiten wie Diphtherie oder Hepatitis B wird immer wieder über unzureichende Durchimpfungsraten in Deutschland und mögliche Gründe dafür diskutiert. In dieser Studie wurden erstmals bundesweit repräsentative Informationen über die Einstellung zum Impfen und die Impfpraxis niedergelassener Allgemeinmediziner und Praktischer Ärzte erhoben. Deutschlandweit wurde eine Zufallsstichprobe von insgesamt 4.282 niedergelassenen Allgemeinmedizinern und Praktischen Ärzten mit einem standardisierten und anonymisierten Fragebogen hinsichtlich ihrer Impfpraxis und Einstellung zum Impfen befragt. Nach der deskriptiven statistischen Auswertung wurde die Impfeinstellung der Ärzte anhand verschiedener Variablen in “impft nach den Empfehlungen der STIKO”, “impft vorwiegend nach STIKO” und “impft nicht nach STIKO” kategorisiert. Der Einfluß von Alter, Geschlecht, Niederlassung in den alten oder neuen Bundesländern sowie der Einfluß alternativmedizinischer Überzeugungen der Ärzte auf die Impfeinstellung wurde anschließend mit einer multivariablen log-linearen Regression untersucht. Ergebnisse Die Responseproportion lag bei 42,2%. Es zeigt sich, dass beim Impfverhalten und der Einstellung zum Impfen vielfach deutliche Unterschiede zwischen den alten und neuen Bundesländern bestehen. 85,4% der Ärzte in den neuen Bundesländern gegenüber 68,2% in den alten Bundesländern halten sich beim Impfen an die Richtlinien der Ständigen Impfkommission (STIKO). Im multivariablen log-linearen Modell zeigte sich, dass Ärzte in den neuen Bundesländern eher den STIKO-Empfehlungen folgen, ebenso wie Ärzte mit einem geringen Anteil alternativer Behandlungsmethoden. Dagegen zeigten Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Impfeinstellung. Schlussfolgerung Neben Unterschieden in den neuen und alten Bundesländern hat die Beschäftigung mit alternativmedizinischen Therapien einen wesentlichen Einfluss auf die Impfeinstellung und die Impfpraxis der niedergelassenen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte. Dies ist für die Entwicklung von Strategien zur Erreichung hoher Durchimpfungsraten von Bedeutung, vor allem vor dem Hintergrund eines weiter zunehmenden Anteils alternativmedizinischer Therapien am gesamten Therapiespektrum.
The confinement of energy has always been a challenge in magnetic confinement fusion devices. Due to their toroidal shape there exist regions of high and low magnetic field, so that the particles are divided into two classes - trapped ones that are periodically reflected in regions of high magnetic field with a characteristic frequency, and passing particles, whose parallel velocity is high enough that they largely follow a magnetic field line around the torus without being reflected. The radial drift that a particle experiences due to the field inhomogeneity depends strongly on its position, and the net drift therefore depends on the path taken by the particle. While the radial drift is close to zero for passing particles, trapped particles experience a finite radial net drift and are therefore lost in classical stellarators. These losses are described by the so-called neoclassical transport theory. Recent optimised stellarator geometries, however, in which the trapped particles precess around the torus poloidally and do not experience any net drift, promise to reduce the neoclassical transport down to the level of tokamaks. In these optimised stellarators, the neoclassical transport becomes small enough so that turbulent transport may limit the confinement instead. The turbulence is driven by small-scale-instabilities, which tap the free energy of density or temperature gradients in the plasma. Some of these instabilities are driven by the trapped particles and therefore depend strongly on the magnetic geometry, so the question arises how the optimisation affects the stability. In this thesis, collisionless electrostatic microinstabilities are studied both analytically and numerically. Magnetic configurations where the action integral of trapped-particle bounce motion, J, only depends on the radial position in the plasma and where its maximum is in the plasma centre, so-called maximum-J configurations, are of special interest. This condition can be achieved approximately in quasi-isodynamic stellarators, for example Wendelstein 7-X. In such configurations the precessional drift of the trapped particles is in the opposite direction from the direction of propagation of drift waves. Instabilities that are driven by the trapped particles usually rely on a resonance between these two frequencies. Here it is shown analytically by analysing the electrostatic energy transfer between the particles and the instability that, thanks to the absence of the resonance, a particle species draws energy from the mode if the frequency of the mode is well below the charateristic bounce frequency. Due to the low electron mass and the fast bounce motion, electrons are almost always found to be stabilising. Most of the trapped-particle instabilities are therefore predicted to be absent in maximum- J configurations in large parts of parameter space. Analytical theory thus predicts enhanced linear stability of trapped-particle modes in quasi-isodynamic stellarators compared with tokamaks. Moreover, since the electrons are expected to be stabilising, or at least less destabilising, for all instabilities whose frequency lies below the trapped-electron bounce frequency, other modes might benefit from the enhanced stability as well. In reality, however, stellarators are never perfectly quasi-isodynamic, and the question thus arises whether they still benefit from enhanced stability. Here the stability properties of Wendelstein 7-X and a more quasi-isodynamic configuration, QIPC, are investigated numerically and compared with another, non-quasiisodynamic stellarator, the National Compact Stellarator Experiment (NCSX) and a typical tokamak. In gyrokinetic simulations, performed with the gyrokinetic code GENE in the electrostatic and collisionless approximation, several microinstabilities, driven by the density as well as both ion and electron temperature gradients, are studied. Wendelstein 7-X and QIPC exhibit significantly reduced growth rates for all simulations that include kinetic electrons, and the latter are indeed found to be stabilising when the electrostatic energy transfer is analysed. In contrast, if only the ions are treated kinetically but the electrons are taken to be in thermodynamic equilibrium, no such stabilising effect is observed. These results suggest that imperfectly optimised stellarators can retain most of the stabilising properties predicted for perfect maximum-J configurations. Quasi-isodynamic stellarators, in addition to having reduced neoclassical transport, might therefore also show reduced turbulent transport, at least in certain regions of parameter space.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulären Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adäquaten Behandlung der malignen Erkrankung führen. Besonders Expressionänderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache für Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulären sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener Dignität charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl ausübt. Über die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 führt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit überexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulären Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitäts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adäquate Therapie ermöglichen.
Lyssavirus Matrixproteine (M) sind essentielle Komponenten im Virus-Assembly. Zusätzliche Virus RNA-Synthese regulierende und wirtszellmanipulierende Funktionen machen das M Protein zu einem zentralen Faktor der wirtszellabhängigen Virusreplikation und Pathogenese im infizierten Organismus. Damit könnte das M Protein einen wesentlichen Faktor bei der Anpassung von Lyssaviren an bestimmte Wirtsspezies darstellen und als Pathogenitätsdeterminante die spezifische Virulenz unterschiedlicher Lyssavirus Isolate begründen. Inwieweit Lyssavirus M Proteine sich tatsächlich in grundlegenden Funktionen der Virusreplikation und Wirtszellmanipulation unterscheiden, ist bisher nur unzureichend geklärt. Hier wurden M Proteine aus einem attenuierten Rabies Virus Stamm (RABV M) und aus einem fledermausassoziierten Lyssavirus (Europäische Fledermaus Lyssavirus Typ 1; EBLV 1 M) hinsichtlich funktioneller Unterschiede im Virus-Assembly und ihrer intrazellulären Lokalisation in virusinfizierten Zellen verglichen. Zusätzlich wurde durch die gezielte Insertion von Mutationen in das RABV M Protein ein stark attenuiertes RABV generiert, das eine wichtige Grundlage für die weitere Erforschung M abhängiger Mechanismen der Pathogenese und Viruseliminierung aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) darstellt. Tatsächlich wurden mit chimären RABV M und EBLV 1 M exprimierenden Viren M abhängige Unterschiede in der Virusmorphogenese bestätigt. Eine RABV M abhängige Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rauen Endoplasmatischen Retikulum (rER) wurde mit der Kombination unterschiedlicher RABV und EBLV 1 M Sequenzen auf fünf C terminale Aminosäuren an den Positionen 187, 190, 192, 196 und 197 eingegrenzt. Mit der Identifizierung dieser Positionen konnte postulierte werden, dass es sich bei den beobachteten ultrastrukturellen Unterschieden nicht um Virusspezies sondern um Isolat-spezifische Unterschiede handelt, die möglicherweise einen Einfluss auf in vivo Virusreplikation und Pathogenese haben. Die vergleichende fluoreszenzmikroskopische Analyse infizierter Zellen zeigte, dass EBLV 1 M Protein im Gegensatz zum RABV M Protein an Membranen des Golgi-Apparates akkumulierte. Im Gegensatz zur Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rER konnte die EBLV 1 M spezifische Golgi-Apparat Lokalisation nicht auf einzelne Bereiche des M Proteins eingegrenzt werden, weshalb davon ausgegangen werden muss, dass hier die Integrität des gesamten EBLV 1 M Proteins notwendig ist. Erstmals wurden Lyssavirus M Proteine in viralen Einschlusskörpern und Zellkernen infizierter Zellen nachgewiesen. Während die Präsenz in den Einschlusskörpern ein wichtiges Element bei der Erforschung RNA-Synthese regulativer M Funktionen darstellt, können mit dem Nachweis von Lyssavirus M Proteinen im Zellkern wirtszellmanipulierende Funktionen auf nukleärer Ebene postuliert werden. Neben dem Nachweis der Proteine im Nukleus wurde mit fluoreszenzmarkiertem M Protein gezeigt, dass die Kernmembran eine Diffusionsbarriere für das M Protein darstellt und dass ein aktiver Transport in den Zellkern stattfinden muss. Zusammenfassend werden mit dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse zu Unterschieden und Gemeinsamkeiten von Lyssavirus M Proteinen bezüglich Virusmorphogenese und wirtszellmanipulierender M Funktionen vorgelegt, die das aktuelle Verständnis der Lyssavirus Replikation vertiefen und weiterführende Arbeiten zu molekularen Mechanismen der Virusreplikation und Pathogenese ermöglichen.
Bei der DCM führt eine ausgeprägte Dilatation einer oder beider Herzkammern zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, wobei oft nur eine Herztransplantation die einzige Heilungsoption darstellt. Die Immunadsorption bietet bei der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie eine Therapieoption, welche neben der konventionellen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie in der Pathophysiologie dieser Erkrankung angreift. Kardiotrope Autoantikörper als Folge eines inflammatorischen Autoimmunprozesses können hierbei effektiv ausgewaschen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Immunadsorption auf die klinische Entwicklung bei DCM-Patienten über ein Jahr, in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika untersucht werden. Ausserdem wurde experimentell die Wirkung von IgG-Fraktionen dieser Patienten auf isolierte Rattenkardiomyozyten vor der Immunadsorption und im Verlauf untersucht. Es sollte eine Aussage über den Effekt der Immunadsorption nach einem Jahr, besonders profitierende Patientenkollektive sowie die Korrelation von klinischer Entwicklung und messbarem Kontraktions- und Kalziumtransientverhalten an isolierten Rattenkardiomyozyten getroffen werden. Es wurden dafür jeweils die IgG-Fraktionen des Plasmas der DCM-Patienten vor der Immunadsorption, am 5.Tag nach der Intervention sowie im Verlauf nach 3, 6 und 12 Monaten unter einem Fluoreszenzmikroskop über isolierte Rattenkardiomyozyten geleitet. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der kardiotrope Effekt evaluiert und ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass einige Patientenproben einen negativ-inotropen, andere hingegen keinen Effekt auf das Kontraktionsverhalten der Zellen hatten. Es konnte gezeigt werden, dass vor und nach Immunadsorption eine Korrelation zwischen der klinischen Entwicklung der Patienten und experimentellen Ergebnissen besteht. Die negative-inotrope Gruppe zeigte im Verlauf deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF) und Verminderung der linksventrikulären Dilatation. Beide Gruppen profitieren von der Immunadsorption, betrachtet man die klinische Einschätzung der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien) und Spiroergometriedaten. Ältere Patienten konnten nach Immunadsorption einen stärkeren Anstieg der LVEF verzeichnen als Jüngere. Es wurden Hinweise gefunden, dass eine kurze Krankheitsdauer eine schlechtere LVEF und einen höheren kardiodepressiven Effekt mit sich bringt. Außerdem scheint ein initial hoher Inflammationsgrad (MHC-II-Grad) einen nur geringen LVEF-Anstieg im Verlauf zu bewirken. Es wurden kein Einfluss des Geschlechtes oder einer Virusinfektion auf den Verlauf klinischer und experimenteller Parameter nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erneut zunehmende negative Inotropie nach 12 Monaten beobachtet werden konnte.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten Funktionalität führen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstärkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale Ischämie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstärkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests über einen Zeitraum von sieben Wochen überwacht. Nach dem Ablauf des Überlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische Färbungen für Zellproliferation und neuronale Vorläuferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgeführt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und Schräge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischämischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische Färbung für den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante Veränderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischämische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
Due to the wide range of reported prevalence of Molar-Incisor-Hypomineralisation (MIH) found in regional studies, the aim of this study was to determine the prevalence of MIH in school children at different areas in Germany and to compare the findings to other studies. In the compulsory dental school examination, the first permanent molars, permanent incisors and second primary molars were examined for the presence of MIH according to EAPD criteria (Lygidakis et al., 2010; Weerheijm et al., 2003) in 2395 children attending 2nd to 4th grade (mean age 8.1 ±0.8 years, range 7- 10 years) in four regions in Germany. Examinations were performed by five calibrated examiners (Kappa> 0.9) on clean teeth after brushing. The MIH prevalence at the four regions differed considerably (Düsseldorf 14.6 %, Hamburg 14.0 %, Heidelberg 6.0 %, Greifswald 4.3%) with a mean prevalence of 10.1 % (10.7 % boys, 9.5 % girls, χ2-test: p= 0.57). The caries prevalence was low in general, but children with MIH exhibited statistically significantly higher caries experience in the primary and permanent dentition (MIH group: dmft 2.0 ±2.5; DMFT 0.2 ±0.6; other children: dmft 1.5 ±2.2; DMFT 0.1 ±0.5; t-test: p= 0.001 and p< 0.001, respectively). The mean number of permanent teeth affected by MIH was 2.8 (±1.7). 12.0 % of the children with MIH also had at least one affected primary molar which resulted in a statistically significant correlation for MIH in primary and permanent teeth (p< 0.01, Spearmans correlation). Most of the affected teeth had demarcated opacities (81.2 %), but more than half of the affected children showed at least one tooth with a severe form of MIH characterized by breakdown of the tooth, atypical restorations or pain during brushing or eating. In conclusion, MIH is a clinically and epidemiologically relevant problem in German school children. The prevalence which is highly varying in different regions requires more research on the aetiology of MIH. The high rate of severe forms is of clinical concern. The findings of the present study stress the need for educating present and future dentists and pediatric specialists in MIH, as well as for developing public health policies for the prevention and adequate treatment of MIH.
Die hier präsentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Übertragung von angeeigneten motorischen Fähigkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des Arbeitsgedächtnisses bei Pianisten während der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen Aktivitäten für das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmäßige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage für die bessere Durchführung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale Aktivität ähnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein präzise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale Aktivität auf, im Sinner einer Ökonomisierung der motorischen Areale.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frühe Metastasierung, späte Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis für darauf aufbauende präklinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo über einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. Ergänzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse änderten sich auch in situ kaum. Während das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengünstig, untersucherunabhängig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer Sensitivität und Spezifität. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschließend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementäres Bild aufgezeigt werden.
Abstract
We formulate exact generalized nonequilibrium fluctuation relations for the quantum mechanical harmonic oscillator coupled to multiple harmonic baths. Each of the different baths is prepared in its own individual (in general nonthermal) state. Starting from the exact solution for the oscillator dynamics we study fluctuations of the oscillator position as well as of the energy current through the oscillator under general nonequilibrium conditions. In particular, we formulate a fluctuation–dissipation relation for the oscillator position autocorrelation function that generalizes the standard result for the case of a single bath at thermal equilibrium. Moreover, we show that the generating function for the position operator fulfils a generalized Gallavotti–Cohen-like relation. For the energy transfer through the oscillator, we determine the average energy current together with the current fluctuations. Finally, we discuss the generalization of the cumulant generating function for the energy transfer to nonthermal bath preparations.
Die grenzüberschreitende Gesundheitsversorgung ist eine Thematik von zentraler und zunehmender Relevanz. Hauptgründe stellen hierbei die Möglichkeiten zur Einsparung von Kosten sowie eine Kombination der Auslandsbehandlung mit einer Urlaubsreise dar. Darüber hinaus möchte man den Reiseaufwand in das Behandlungsland möglichst gering halten. Unter Berücksichtigung dieser Kriterien erfreut sich unter deutschen Patienten vornehmlich Polen einer zunehmenden Beliebtheit - insbesondere nach dessen Beitritt zur Europäischen Union, da eine Abrechnung der dort durchgeführten geplanten Behandlungen bei den eigenen deutschen Kranken- und Rentenversicherern möglich ist. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten genutzten Leistungen beziehen sich auf die ambulanten und stationären Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen, die früher unter dem Begriff der „Kur“ subsumiert wurden. Infolge der steigenden Nachfrage nach diesen polnischen Gesundheitsleistungen seitens deutscher Patienten begannen die polnischen Kurhäuser, deutsche Institutionen – standardisierte organisationale Strukturen und Prozesse – zu adoptieren, um sich auf die deutsche Klientel einzustellen. Auf der theoretischen Basis des Soziologischen Neoinstitutionalismus werden in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der Inanspruchnahme polnischer Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen durch deutsche Patienten, die daraus resultierende institutionelle Adaptation der polnischen Kurhäuser sowie deren Wahrnehmung durch deutsche Gäste untersucht.
The aim of this work is to further analyze the nature of the TiO2 passivation layer regarding structure, hydrophilicity and adsorption behavior, starting with the question how far metal and oxide properties are affected by the contact, regarding structural relaxation, atomic charges and work function. This determines how far the influence of metal has to be considered in simulations of TiO2 passivation layers. Mimicking the initial phases of implant contact with the biological environment, the adsorption of the inorganic ions on titanium oxides is to be investigated next, especially the influence of Ca2+ and HnPO4n-3 on the surface properties. Finally, biomolecule adsorption on TiO2 surfaces is investigated for understanding and improving their bioactivity.
Titanium and Titanium Dioxide
The properties of sharp interfaces formed between metallic titanium and a titanium dioxide layer with rutile or anatase structure and four different surface terminations were investigated. In all cases the work of separation is higher than the sum of surface energies, indicating the formation of an energetically very favorable interface region that glues the two phases together. The interface energy is negative, which means that for Ti and TiO2 bulk phases, mixing is energetically favorable.
The influence of the metal on the atomic and electronic structure of the oxide is limited to a few atomic layers. Depending on its modification, a passivation layer may give rise to up- (rutile) or downshift (anatase) of the work function of the underlying titanium metal.
Calcium and Phosphate
First principles molecular dynamics simulations in vacuum revealed stable bonds between Ca2+ and HnPO4n-3 ions and the investigated TiO2 surfaces. Ca2+ ions bind to 2–4 surface oxygen atoms, preferring peripheral positions as found on both rutile surfaces where adsorption energies reach 9 eV per ion. In solution the hydration energy drastically reduces these values.
Phosphate adsorbs to the TiO2 surface, but the adsorption energy is much lower than that of Ca2+ ions. The approach of phosphate is highly orientation dependent and hampered by the terminal oxygen atoms.
Both ab initio and force field simulations indicate enrichment of Ca2+ ions close to the surface, most of them directly bound to it, which results in a net positive charge. As the adsorption of phosphate takes longer and is strongly reinforced by adsorbed Ca2+ ions, it has become obvious that Ca2+ ions initiate the adsorption of calcium phosphate clusters to titania surfaces. However, the TiO2 surface does not necessarily act as a nucleation site for calcium phosphate crystallization, as adsorbed Ca2+ ions show reduced affinity towards phosphate compared to free ions in solution.
Collagen and Mechanical Stress
Coinciding force distance relations have been obtained for a variety of restraint force constants, expansion rates and environments. The resulting Young’s moduli are in the range of experimental values both at low and high strain ranges. For low strains the calculated Young’s modulus of about 2 GPa is comparable to experimental values between 3 and 5 GPa. For high strains it reaches 10 GPa. The Young’s moduli can be assigned to three different mechanisms of stretching, affecting the macroscopic linearity, the torsional angles and the bond lengths.
Chondroitin Sulfate (CS) and Hyaluronic Acid (HA)
A force field model for CS and HA could be established that reproduced experimental torsion angles and showed the same free energy surface (FES) as an ab initio model. Hydration affects the overall FES, but does not alter the position of the energetic minima. Stabilization of the conformation via bridging water molecules as suggested by other works is not necessary.
Both glycosaminoglycans adsorb to a hydroxylated rutile (100) surfaces despite the negative net charge both on surface and adsorbate. The presence of Na + ions is enough to compensate for the negative surface charge and to allow for adsorption. Ca2+ ions form additional bridges between negative groups on the surface and in the adsorbate.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig systematische Untersuchungen zum Thema „Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen“ dargestellt. Es gelang mit Hilfe einer geeigneten kalten Atmosphärendruckplasmaquelle in Form einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung (DBE) ein Plasma in verschiedenen Arbeitsgasen zu zünden und Flüssigkeiten ohne direkten Plasmakontakt zu behandeln. Um einen Einblick in die komplexen Mechanismen zu bekommen, wurde im analytischen Teil dieser Arbeit das Plasma mittels OES untersucht, die angrenzende Gas-Phase mittels FT-IR-Spektroskopie und MS, und anschließend die Flüssigkeit unter Nutzung photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen. Auf der Basis dieser Untersuchungen folgten theoretische Ausführungen zu möglichen Wechselwirkungen der detektierten Komponenten mit der Flüssigkeit. Theoretisch entstehen bei der Luftplasmabehandlung von Wasser, über Zwischenprodukte (ROS und RNS) wie z. B. HO•, HOO•, NO•, NO2•, schlussendlich H+, NO3-, NO2- und H2O2. Bei der Argon- und Argon-Sauerstoff-Plasmabehandlung von Wasser dürften aufgrund des Stickstoffmangels nur ROS entstehen, die in der Entstehung von H+ und H2O2 enden. Diese Hypothesen zur Bildung der Spezies NO3-, NO2- und H2O2, sowie die Ansäuerung der Flüssigkeit wurden mittels photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen überprüft und bestätigt. Im anschließenden biologischen Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Plasmabehandlungen in den verschiedenen Arbeitsgasen auf in physiologischer NaCl-Lösung und PBS suspendierte Mikroorganismen (E. coli, S. aureus und B. atrophaeus Sporen) untersucht. In ungepuffertem Medium wurden die vegetativen Mikroorganismen innerhalb weniger Minuten Plasmabehandlung inaktiviert. In PBS hingegen wurden längere Behandlungszeiten benötigt. Das Plasma hatte auf die suspendierten Sporen wie erwartet kaum eine inaktivierende Wirkung. Die zwei vermutlichen Hauptwege laufen einerseits über reaktive Stickstoffspezies (RNS) und andererseits über reaktive Sauerstoffspezies (ROS). RNS können in Wechselwirkung mit Wasser über diverse zelltoxische Zwischenprodukte wie z. B. NO•, NO2•, N2O3, ONOOH, ONOO- zu NO3- und NO2- umgesetzt werden. ROS in Interaktion mit Wasser resultieren in Bildung von H+ und H2O2. Auch hier wird angenommen, dass eine Vielzahl an antimikrobiellen Komponenten entsteht, z. B. HO•, HOO•, O2•-. Es gibt folglich sehr viele Reaktionen und Interaktionen zwischen plasmagenerierten reaktiven Spezies und Wasser, welche in zelltoxischen Komponenten enden und die inaktivierende Wirkung des Plasmas auf suspendierte Mikroorganismen erklären. Um die Interaktionen zwischen den Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit besser zu verstehen und Hypothesen zu prüfen, wurden einerseits die Mikroorganismen-Suspensionen und destilliertes Wasser nur mit plasmabehandeltem Gas behandelt und andererseits die Mikroorganismen plasmabehandelter Flüssigkeit ausgesetzt. Die Untersuchungen zeigten deutlich, dass die plasmainitiierte Chemie und damit die biologischen Effekte des Plasmas auf das Gas bzw. in Flüssigkeit übertragen werden. Folglich werden biologische Effekte des Plasmas über die Gas- und Flüssigkeits-Phase vermittelt und Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen müssen immer im zusammenhängenden chemischen System Plasma-Gas-Flüssigkeit(-Zelle) betrachtet werden. Weiterhin wurden chemische und mikrobiologische Effekte durch den Einfluss von gasförmigem NO• und O3 auf Wasser bzw. suspendierte Mikroorganismen untersucht und mit der Luftplasmabehandlung verglichen. Hierbei zeigten beide Begasung deutlich geringere inaktivierende Effekte als die Luftplasmabehandlung. Die Begasung von Mikroorganismen mit NO• und O3 und die Analytik von begastem Wasser geben einen detaillierten Einblick in die Chemie und Mechanismen der RNS und ROS. Die Behandlung mit der dielektrisch behinderten Oberflächenentladung in Luft vereint diese zwei Hauptwege über RNS und ROS und resultierte somit in effektiveren antimikrobiellen Wirkungen. Durch die Experimente der vorliegenden Arbeit wurde ein geeignetes biologisches Modell gefunden und validiert, um den Einfluss von Plasma auf lebende Zellen zu untersuchen und Mechanismen von Plasmabehandlungen aufzudecken. Anhand des Modells „Mikroorganismen-Suspension“ konnte gezeigt werden, dass die Gas-Phase (Behandlungen mit DBE-Abgas) und die extrazelluläre Flüssigkeit (Behandlungen mit plasmabehandelter Flüssigkeit) eine bedeutende Rolle bei der Vermittlung der Plasmaeffekte spielen. Die Spezies aus dem Plasma gelangten über die Gas-Phase durch Diffusion/Penetration/ Interaktion in die Flüssigkeits-Phase, reagierten teilweise zu anderen reaktiven Spezies weiter und erreichten so die Zellen. Die verschiedenen analytischen Methoden und anschließende theoretische Betrachtungen der Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit gaben einen detaillierten Einblick in die chemischen Mechanismen von Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen und zeigten biologisch wirksame Komponenten auf.
We introduce a multi-step machine learning approach and use it to classify data from EEG-based brain computer interfaces. This approach works very well for high-dimensional EEG data. First all features are divided into subgroups and linear discriminant analysis is used to obtain a score for each subgroup. Then it is applied to subgroups of the resulting scores. This procedure is iterated until there is only one score remaining and this one is used for classification. In this way we avoid estimation of the high-dimensional covariance matrix of all features. We investigate the classifification performance with special attention to the small sample size case. For the normal model, we study the asymptotic error rate when dimension p and sample size n tend to infinity. This indicates how to defifine the sizes of subgroups at each step. In addition we present a theoretical error bound for the spatio-temporal normal model with separable covariance matrix, which results in a recommendation on how subgroups should be formed for this kind of data. Finally some techniques, for example wavelets and independent component analysis, are used to extract features of some kind of EEG-based brain computer interface data.
The absolute density of the metastable N2(A,v=0) molecule was extensively studied in nitrogen barrier discharges at 500 mbar. For the detection of the metastables laser-induced fluorescence spectroscopy (LIF) was used, at which for the calibration of the absoute metastables density a comparison with Rayleigh scattering was performed. To get the ratio of the LIF signal to the Rayleigh signal it is shown that the LIF signal is the convolution of the Rayleigh signal with an exponential decay. Besides, the different cross sections are calculated and the ratio of the detection sensitivities at the laser and fluorescence wavelength is determined. As a first step on the way to atmospheric pressure barrier discharges, the laser-induced fluorescence spectroscopy was implemented in low pressure capacitively coupled radio-frequency discharges. The determined metastables density in the capacitively coupled radio-frequency discharge is somewhat below 10^12 cm^(-3) at 40 Pa and somewhat below 10^13 cm^(-3) at 1000 Pa. The axial density profiles show a nearly symmetric shape due to the long lifetime of the metastable state. At a pressure of 500 mbar the two discharge modes of the barrier discharge, the filamentary and the diffuse mode, were analysed. The filamentary mode was mainly investigated in an asymmetric discharge configuration. Typical densities in the detection volume are in the range of 10^13 cm^(-3), resulting in maximal densities of up to 10^15 cm^(-3) in the microdischarge channel. Such large densities are in agreement with the fast decay by the pooling reaction after the maximum of the metastables density in the afterglow of the discharge pulse. The time dependent measurements in the afterglow of single microdischarges offer a delay of the metastables production with respect to the discharge current. This delay indicates that the metastables production takes place mostly by cascades from higher triplet states, which are in turn excited by electron impact. The axial density profiles show a maximum in metastables density in front of the anode in agreement with optical emission spectroscopy, but which cannot be clearly identified because of the asymmetric discharge configuration. The measurements for the diffuse discharge mode were performed in a symmetric discharge configuration. The metastables density is in the range of 10^13 cm^(-3). It increases during the current pulse of the discharge and decays afterwards. The maximum of the metastables density is delayed with respect to the maximum of the discharge current. The depletion of metastables in the early discharge afterglow is dominated by the pooling reaction, afterwards quenching by nitrogen atoms becomes important assuming a nitrogen atom density in the order of 10^14 cm^(-3). As for the filamentary mode, the losses by diffusion are negligible for the measurement positions. The measured axial density profiles show an accumulation of metastables in front of the anode, whereas the density in front of the cathode is below the detection limit. To calculate the metastables current density to the dielectrics after the discharge pulse a simulation is developed including the dominant volume processes for the depletion of metastables and the axial diffusion. Starting point for the simulation is the axial metastables density distribution at the end of the discharge pulse. The calculated metastables current density at the dielectrics is in the range of 10^14 cm^(-2)s^(-1). With the use of recently calculated secondary electron emission coefficients a comparison of the secondary electron emission by metastables with the discharge current is done. It is figured out that the secondary electron emission current is large enough to be important during the discharge ignition. To expand the simulation to the whole voltage cycle, the excitation of metastables is assumed to be proportional to the discharge current and electron density. Using this model, the measured time dependences of the metastables density are well reproduced for the investigated parameter variations. This is not the case for the axial profiles, where a metastables loss process is missed to explain the formation of a density plateau in front of the anode during the discharge pulse. The intended calculation of the metastables current density shows that the delay of the metastables production with respect to the discharge current might be responsible for the ignition of microdischarges at the beginning of the discharge pulse.
Gadoxetate ist ein neuartiges gadoliniumhaltiges leberspezifisches paramagnetisches Kontrastmittel. Es wird nur über funktionell intakte Leberzellen aufgenommen. Der Aufnahmemechanismus von Gadoxetate beim Menschen ist unbekannt. Es gibt Hinweise aus In-vitro und In-vivo Studien an Ratten, dass Gadoxetate ein Substrat für Vertreter der lebespezifischen organic anion-transporting polypeptides (OATP) Familie ist. Daher war das Ziel der vorliegenden Dissertation, den Einfluss der häufigsten funktionellen Varianten der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 In-vitro und In-vivo am Menschen zu untersuchen. Methode: Es wurden 36 gesunde Probanden kaukasischer Abstammung entsprechend ihres OATP1B1- und OATP1B3-Haplotyps ausgewählt und den Gruppen wie folgt zugeordnet: OATP1B1/1B3 Wildtyp (n=10), OATP1B1 *1b/*1b (n=8), OATP1B1 *15/*15 und *5/*15 (n=8), OATP1B1 *1a/*5 (n=6) und OATP1B3 *4/*4 (N=4). Nach einer Injektion von 0,1 ml/kg/KG wurden die pharmakokinetischen Parameter und das hepatische enhancement durch Gadoxetate (mittels T1- gewichteter MRT) gemessen. In-vitro Studie: Die Effekte von OATP1B1, OATP1B3 und ihrer funktionellen Varianten auf die zelluläre Aufnahme von Gadoxetate wurde mittels validierter stabil transfizierter HEK-Zellen untersucht. Die Gadoxetate-Konzentrationen in Plasma, Urin, Stuhl und Zellen wurden mittels Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt. Ergebnisse: Die Transportaktivität der Proteinvariante OATP1B1p.130Asp und OATP1B3p.233Ile war erhöht während die der Varianten OATP1B3p.112Ala und OATP1B3p.522Cys sowie der OATP1B1p.130Asp/174Ala Varianten erniedrigt war im Vergleich zu den Wildtypproteinen. Das hepatische Enhancement mit Gadoxetate war in den Gruppen OAT1B1 *1a/*5 und *15/*15 und *5/*15 deutlich reduziert im Vergleich zu den OATP1B1 *1a/*1a und *1b/*1b-Trägern. OATP1B3*4/*4 hatten keinen funktionellen Einfluss auf die hepatische Aufnahme von Gadoxetate. Keiner der pharmakokinetischen Parameter wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 Varianten signifikant beeinflusst. Zusammenfassend konnte diese Untersuchung bestätigen, dass Gadoxetate ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Wir konnten nachweisen, dass zumindest die OATP1B1 Varianten von klinischer Bedeutung für die hepatische Aufnahme von Gadoxetate in gesunden Probanden sind. OATP1B1-Haplotypen können eine Rolle bezüglich der interindividuellen Variabilität in dem hepatischen enhancement durch Gadoxetate spielen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die hier gewonnenen Ergebnisse zu bestätigen.
The soil living, Gram-positive bacterium Bacillus subtilis is frequently exposed to a wide variety of stress and starvation conditions in its natural environment. In order to survive under these environmental and energy stresses, the bacterium acquired a general stress response mechanism mediated by the alternative sigma factor, SigB. A wide-variety of stress conditions such as environmental stress conditions like ethanol stress, heat stress, oxidative stress, osmotic stress or limitation of glucose, oxygen, phosphate etc.; and low temperature growth induce this SigB-dependent general stress response. Though much is known about the mechanisms of activation of this general stress response, the conditions that induce the SigB regulon and its general functions, the definition of the structure of the SigB regulon is not completely clear. The SigB-dependent general stress regulon has previously been characterized by proteomic approaches as well as DNA-array based expression studies. Genome-wide expression studies performed by Price, Petersohn and Helmann defined the SigB regulon containing well above 100 target genes, however the overlapping list of target genes contains only 67 members. The differences between these studies probably result from the different strains, growth conditions, array platforms and experimental setups used in these studies. The first part of this work presents a targeted microarray analysis, which was performed to gain a better understanding of the structure of the general stress regulon. This is the first study analyzing the gene expression of a wild type strain and its isogenic sigB mutant strain for almost all known SigB inducing conditions, using the same array platform. Furthermore, the kinetics of the gene expression of 252 putative SigB-dependent genes and 36 appropriate control genes were recorded. The data were analyzed using Random Forest, a machine-learning algorithm, by incorporating the knowledge of previous studies. Two Random Forest models were designed in this study. The “expression RF” model was designed to identify genes showing expression differences between wild type and sigB mutant and the “kinetic RF” model to identify genes having a SigB-dependent expression kinetic, but is subject to secondary regulators next to SigB influencing their expression in the sigB mutant. The random forest classification using the “expression RF” model identified 166 genes as SigB regulon members based on the expression differences between the wild type and the sigB mutant strain. A variable importance plot showing the impact during the classification process within the “expression RF” could assign a hierarchy to the stress conditions investigated in this study. This hierarchy suggested all the RsbU-dependent environmental stresses to have higher impact on SigB-dependent gene expression compared to the RsbP-dependent energy stresses. The “kinetic RF” model identified 30 additional genes, having additional regulators next to SigB. The SigB dependency of the 30 genes identified by the “kinetic RF” model was validated by screening for SigB promoter motifs within the upstream region of these genes. The hierarchical clustering of the obtained motifs scores with the expression ratios of the SigB regulon members predicted in the current work revealed that only a subset of genes displayed correlation of gene expression values and sequence motifs. As this observation is not true for all sets of genes, it cannot be generalized that gene expression is only correlated with the corresponding motif scores. In total 196 SigB regulon members could be classified by this targeted oligo nucleotide microarray study. The majority of these regulon members were preceded by a putative SigB promoter motif either identified previously or predicted in the current work. The inclusion of the broad range of stress conditions, from environmental stresses to energy limiting conditions enabled a more detailed characterization of the structure of the general stress regulon of B. subtilis. The implementation of machine learning algorithms allowed the prediction with a minimum number of false-positives. In the second part of this work a high resolution tiling array analysis for the majority of growth conditions, stresses and changes in carbon sources supply was exploited for the screening for new SigB targets within already annotated or newly annotated RNA features. Thereby 133 previously un-annotated RNA features, which were completely new, were assigned to the SigB regulon. 50 of these 133 new features encode antisense RNAs which can have potential influence on the transcription / translation of their sense RNAs targets. A set of 282 annotated genes were indentified to be SigB regulon members, comparison with the targeted oligo nucleotide study, 90 genes were newly identified and not known to be SigB-dependent before. The analysis of the expression levels of these genes by k-means clustering revealed a cluster of 32 genes having low induction levels in all SigB-inducing conditions, although the majority of these genes possess a well-conserved SigB promoter motif. However, all these genes are probably subject to the control of regulators other than SigB, which might mask the typical strong SigB-dependent induction in the analyzed stress conditions. The analysis of the expression levels of the SigB regulon under a variety of conditions, revealed the SigB-dependent expression in conditions such as growth on plates, in swarming cells, biofilm formation and growth on glycerol as a carbon source. The possible reason for the induction of the SigB regulon during growth on plates and in swarming cells was supposed to be due to scarcity of the nutrients on plates, e.g. glucose limitation. SigB-dependent genes were likely induced during growth on glycerol due to the oxygen limitation that arose during the growth. However, induction of the SigB regulon during biofilm formation is assumed to be due to the phosphate limitation. The description of these new SigB activating stimuli gains support from the fact that the majority of the SigB-dependent genes were induced under these growth conditions. In addition to the general stress response, B. subtilis cells have stress specific adaptive mechanisms such as osmotic response, which was addressed in the third part of this dissertation. The frequent flooding and drying of the soil triggered osmotic stress, one of the most common stress conditions encountered by soil bacteria. Bacterial cells are equipped with osmo-specific adaptation responses in which specific regulation of a set of genes is used to maintain proper cellular function. It was known from previous studies that a large set of genes were influenced in expression by salt shock as well as growth at high osmolarity. Detailed analysis of the tiling array data revealed 467 differentially regulated newly annotated features during salt shock and 251 newly annotated features that were expressed at a different level during continuous growth at high versus low osmolarity. A comparison of the studies that used the sigB knockout mutant with the tiling array study also provided support for the sigma factor competition in control of the expression of osmo-adaptive genes. The level of induction of specific osmo-adaptive genes was much higher in the sigB mutant strain compared to the wild type strain. Furthermore, the tiling array data revealed a SigB-dependent antisense RNA S1290 upstream of the opuB operon that transports choline to the cell. The presence of this antisense RNA had a potential impact on the transcription of the opuB operon, during salt shock. In agreement with the previous studies, the tiling array data assigned the osmotically regulated proHJ operon to the SigE regulon, with a SigE promoter upstream. In addition, the significantly higher percentage of proline among spore coat proteins also supports the assumption that osmotic synthesis of proline might play a role during the generation of spores. In conclusion, the tiling array data revealed newly annotated RNA features that are regulated during the general stress response as well as the osmotic response of the cell. The current work identifies new conditions that induce the majority of SigB-dependent genes as well as the new features that regulate the osmotically induced genes.
The objective of the present investigation was to examine the residual antimicrobial activity after a topical exposure of reconstructed human epidermis (RHE) to equimolar solutions of either chlorhexidine digluconate (CHG, 0.144% w/v) or octenidine dihydrochloride (OCT, 0.1% w/v) for 15 min. RHE-associated antiseptic agents were more effective on Staphylococcus aureus than on Pseudomonas aeruginosa. S. aureus was not detected after 24 h of contact, which demonstrated a microbicidal efficacy of greater than 5-log<sub>10</sub> reduction. In contrast, P. aeruginosa was reduced by approximately 2 log<sub>10</sub> at the same incubation time, which parallels the growth of the initial inoculum. This result could be interpreted either as a microbiostatic effect or as an adherence of P. aeruginosa to a low positively charged surface. Small amounts of CHG and OCT can penetrate the stratum corneum. Using these antiseptic agents, the viability of keratinocytes was reduced to 65-75% of that of the untreated RHE control following 24 h incubation in the presence of test microorganisms. With consideration of antimicrobial activity and cytotoxic effect, OCT corresponds better to a biocompatible antiseptic agent than CHG.
Herpesviren weisen einen komplexen Replikationszyklus auf, innerhalb dessen die einzelnen Schritte der Morphogenese der Nachkommenviren in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten ablaufen. Während die Kapsidmorphogenese und Genomverpackung im Zellkern der infizierten Zelle stattfinden, erfolgt die weitere Reifung zu infektiösen Virionen im Cytoplasma. Voraussetzung hierfür ist ein als nuclear egress bezeichneter Prozess, durch den die Kapside mittels eines envelopment-deenvelopment-Mechanismus an der Kernhülle Zugang zum Cytoplasma erhalten. Zielstellung der vorliegenden Arbeit war, mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie eine geeignete live-cell imaging-Methodik zu entwickeln, mit der der Transport der Kapside durch die Kernhülle dargestellt werden konnte, um die Dynamik dieses Prozesses aufzuklären.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Hintergrund: Nosokomiale Infektionen einschließlich postoperativer Wundinfektionen sind eines der gravierendsten Probleme der modernen Medizin. Sie sind assoziiert mit erhöhter Morbidität, Kosten und verlängerten Krankenhausliegezeiten. Material und Methode: Als Teil unseres „safe surgery bundle“ zur Überprüfung der Einhaltung von Basishygienemaßnahmen in der postoperativen Betreuung wurde ein Fragebogen zur Beantwortung durch Patienten erstellt, der Fragen zur Wahrnehmung des Hygienemanagements und zur Aufklärung in Bezug auf postoperative Wundinfektionen enthält. Hierdurch erhält der Patient die Möglichkeit, die Einhaltung ausgewählter Hygienemaßnahmen zum Zeitpunkt der Entlassung zu bewerten. Ergebnisse: Die Auswertung zeigt, dass der Fragebogen Interesse bei den Patienten weckt (Rücklaufquote = 69,3 %, n = 88) und plausible Ergebnisse liefert. Zufrieden stellend sind insbesondere die Angaben zum Hygieneverhalten des Pflegepersonals und der Ärzte. Verbesserungsmöglichkeiten zeigen sich bei der Patienten-Information und der Arbeit des Reinigungsdienstes. Schlussfolgerung: Den detektierten Problemen sollte entgegengewirkt werden. Mangels direkter Vergleichbarkeit mit Angaben aus der Literatur aufgrund fehlender analoger Studien könnte ein auf Grund der Erfahrungen verbesserter Fragebogen in der Zukunft eingesetzt werden, um erreichte Verbesserungen zu erfassen. Eine Ausweitung der Befragung auf andere Kliniken und Stationen wird als sinnvoll erachtet.
Aufgrund steigender Patientenzahlen gewinnt die Palliativmedizin in den Industrienationen immer mehr an Bedeutung. Häufig wünschen die Patienten, in der Häuslichkeit gepflegt zu werden und auch dort zu versterben. Eine Versorgung der Palliativpatienten in der Häuslichkeit ist möglich und muss der Versorgung im Krankenhaus um nichts nachstehen. Die ambulante Versorgung dieser Patienten stößt, gerade in dünn besiedelten Gebieten mit starken strukturassoziierten Veränderungen wie im Landkreis Ostvorpommern, auf Grenzen hinsichtlich regelmäßiger Hausbesuche von medizinischem Personal, insbesondere durch niedergelassene Ärzte. Durch eine randomisierte, prospektive Studie wurde geprüft, ob sich durch eine telemedizinische Intervention mit Hilfe regelmäßiger Telefonanrufe ein Vorteil der Versorgung für diese Patienten ergibt. Außerdem wurde geprüft, ob das Studiendesign durchführbar und machbar war. In der vorliegenden Pilotstudie konnte die Patientenzielgruppe erreicht werden. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. Außerdem zeigte sich eine hohe Schmerz- und Symptombelastung der Projektpopulation. Die zusätzlichen Telefonanrufe wurden von den Patienten positiv bewertet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten hat, und der Gruppe, die nur die übliche palliativmedizinische Betreuung erhalten hat, hinsichtlich der Entwicklung der Schmerzen, der Lebensqualität, der Symptome, der Mobilität, der Aktivität, der Arztbesuche oder der Krankenhausverweildauer zur Base- Line und zur Follow- Up Befragung festgestellt werden. Bei einigen Interventionspatienten konnte eine temporäre Schmerzreduktion nach einer Intervention in Form einer telefonischen Umstellung der Schmerzmedikation erreicht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten haben, die Schmerzbedarfsmedikation als Selbstmedikation gezielt einsetzen konnten. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die den Effekt von regelmäßigen Telefonanrufen zur Betreuung von in der Häuslichkeit gepflegten Palliativpatienten untersucht hat. Eine analoge Studie, durchgeführt bei chronischen Schmerzpatienten, bestätigt diese Ergebnisse. Auch hier erwiesen sich regelmäßige Telefonanrufe als wirkungsvoll, da eine signifikante Schmerzreduktion in der telemedizinisch betreuten Gruppe erreicht werden konnte.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden alle 185 medizinischen Dissertationen der Jahrgänge 2000 und 2001 der Medizinischen Fakultät der Universitätsmedizin Greifswald untersucht. Konkret sollte in der vorliegenden Arbeit festgestellt werden, welche biometrischen Methoden in medizinischen Dissertationen zur Anwendung kommen und welche Anwendungsprobleme sich identifizieren lassen. Die Ergebnisse sollen in der Gestaltung der Lehre zur Biometrie sowie in die biometrische Beratung der Promovenden einfließen und insgesamt der Verbesserung der Betreuung und der Qualität medizinischer Dissertationen dienen. Probleme bei der Auswertung der Dissertationen ergaben sich häufig aufgrund der lückenhaften Dokumentation der Vorgehensweise, so dass die Anzahl der Fehler insgesamt eher unterschätzt wurde. Die häufigsten Arbeiten sind retrospektive Studien anhand von Krankenakten. Einschränkungen bezüglich der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse werden von den Autoren akzeptiert, wobei sicherlich der geringere Arbeitsaufwand verglichen mit einer prospektiven Studie oder einem Experiment eine große Rolle spielt. Der Anteil der experimentellen bzw. prospektiven Studien steht an der zweiten bzw. dritten Stelle. In der vorliegenden Arbeit sind als statistische Methoden vor allem die deskriptiven Verfahren ein wesentlicher Teil der biometrischen Analyse. Bei der Anwendung der statistischen Methoden fanden sich vor allem Defizite im Bereich Hypothesen testender Verfahren mit der Konsequenz einer zu oft unkritischen Verwendung dieser Methoden. In einigen Arbeiten sind sogar Auswertemethoden angegeben, die gar nicht durchgeführt worden sind. Eine Mitarbeit von statistischen Beratern wurde in etwa 46% der Fälle erwähnt. Die Beratung erfolgte überwiegend durch die Mitarbeiter der Universitätsmedizin Greifswald. Der Einfluss statistischer Beratung auf die Qualität der wissenschaftlichen Arbeit konnte in den untersuchten Dissertationen nicht objektiv eingeschätzt werden, da das seinerzeitige Promotionsverfahren eine Sichtung der fertigen Arbeit durch den statistischen Berater nicht vorsah. Es bleibt also offen, ob die Empfehlungen des Statistikers durch den Promovenden kreativ und auch richtig umgesetzt wurden. Es zeigte sich in den analysierten Arbeiten, dass bereits bei der Anwendung von Standardverfahren zu oft Fehler gemacht werden. Als wesentliche Mängel wurden identifiziert: - die Durchführung einer Studie bzw. eines Experimentes wird im statistischen Sinne nicht geplant; - Prinzipien der Stichprobenerhebung, die Beachtung von Confoundern/Kovariablen, Struktur-und Beobachtungsgleichheit von Studiengruppen, Stichprobenumfangspla- nung sind nicht bedacht; - Ergebnisse statistischer Auswertungen werden unzureichend interpretiert; - potentielle Möglichkeiten statistischer und nichtstatistischer biometrischer Verfahren (multivariate Statistik, sequentielle Verfahren, Äquivalenztests, Klassifikationsverfah ren etc.) bleiben ungenutzt. Für die wissenschaftliche Arbeit kann in Hinsicht auf die verfügbare Stundenzahl das Lehrprogramm zur Biometrie den Studierenden der Medizin jedoch nur einen ersten Ausgangspunkt bieten. Eine qualifizierte statistische Beratung bei der Erarbeitung einer medizinischen Dissertation erscheint ist unverzichtbar. Die zentralen Erkenntnisse der vorliegenden empirischen Arbeit sollen in zwei Empfehlungen formuliert werden: 1. Für die Studierenden der Medizin wäre eine Einordnung des Lehrgebietes Biometrie etwa in das 2.Klinische Jahr hilfreich, da zu diesem Zeitpunkt Arbeiten an der Disserta¬- tion in Angriff genommen werden und somit die Motivation zur Beschäftigung mit diesem Lehrgegenstand unterstützt wird. Zugleich besteht eher Veranlassung, die diesbezüglichen fakultativen Lehrangebote zur Datenauswertung gezielt zu nutzen. 2. Die Betreuung der Doktoranden hinsichtlich der Biometrie sollte durch ein durch das Promotionsverfahren objektiviertes Vorgehen unterstützt werden: Die unbedingt zu fordernde qualifizierte biometrische Unterstützung kann durch eine Verpflichtung zur Beratung sichergestellt werden, die bereits im Stadium der Versuchsplanung begin- nen sollte. Die fertige Arbeit sollte vor dem Einreichen vom statistischen Berater ge- prüft werden.
Jährlich erkranken in Deutschland mehr als 70 000 Menschen an einem Kolorektalen Karzinom (KRK). Es ist damit einesder häufigsten Malignome in Deutschland. Die Prognose einer am KRK erkrankten Person ist stark abhängig vom Stadium des Tumors zum Zeitpunkt der Entdeckung. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist entscheidend für den gesamten weiteren Verlauf. Aufgrund der häufig langen Symptomlosigkeit des KRK sind Früherkennungsuntersuchungen daher von besonderer Bedeutung. Eine Methode, die sich in den letzten Jahren als Goldstandard etabliert hat, ist die Koloskopie. Seit Oktober 2002 gehört sie in Deutschland zu den von den Krankenkassen finanzierten Screeninguntersuchungen. Die besondere Bedeutung der Koloskopie steht im Zusammenhang mit der Pathogenese des KRK. Ein Großteil aller KRK entsteht aus zunächst gutartigen Epitheldysplasien, den Adenomen. Mit Hilfe der Koloskopie können KRK sowie Adenome erkannt und Adenome durch eine in derselben Sitzung mögliche Polypektomie entfernt werden. Das KRK kann so nicht nur frühzeitig diagnostiziert, sondern bereits seine Entstehung verhindert werden. Bis zum Jahr 2007 nahmen rund 2,9 Mio. der Berechtigten eine Screeningkoloskopie in Anspruch. Die kumulierten Teilnahmeraten der Jahre 2002 bis 2007 lagen bei 14,2 % (Männer) bzw. 15,8 % (Frauen).Angesichts dieser nur geringen Teilnahmeraten stellte sich die Frage nach den Ursachen der eingeschränkten Inanspruchnahme. In vorliegender Studie wurden die Gründe und beeinflussenden Faktoren der Nicht-Inanspruchnahme mit Hilfe qualitativer Methodik untersucht. Erhebungsinstrumente waren ein halbstrukturiertes Interview auf Grundlage eines Interviewleitfadens sowie ein ergänzender Fragebogen zu demographischen Merkmalen. Inhaltlich stützte sich der Leitfaden auf den Health Action Process Approach (HAPA)- eines von Ralf Schwarzer entwickelten Modells zur Erklärung von Verhaltensänderungen. Entscheidend für dieses Modell ist die Unterteilung einer Verhaltensänderung in zwei Phasen. In der zunächst ablaufenden Motivationsphase kommt es durch Einflüsse der Risikoerwartung, Selbstwirksamkeitserwartung sowie Handlungsergebniserwartung zur Bildung einer Intention, die in der anschließenden Volitionsphase in die entsprechende Handlung umgesetzt wird. Bei Erstellung des Interviewleitfadens lag ein besonderes Augenmerk auf den beeinflussenden Faktoren der Motivationsphase. Einen Schwerpunkt bildete dabei die Handlungsergebniserwartung mit Erfragung von konkreten Barrieren und Vorteilen. Die Selbstwirksamkeitserwartung wurde außerdem in dem ergänzenden Fragebogen erfasst. Die Befragungen fanden in Hausarztpraxen in der ländlichen Umgebung von Greifswald, im Universitätsklinikums Greifswald sowie in Privathaushalten in der Umgebung von Dresden statt. Insgesamt wurden 60 Personen interviewt, 50 Interviews wurden in die Auswertung einbezogen. Eingeschlossen wurden Personen ab 55 Jahren ohne KRK in der Eigenanamnese, bei denen noch keine Koloskopie durchgeführt worden war. Bis auf eine Person befanden sich alle Interviewteilnehmer bezüglich einer Koloskopieteilnahme in der Motivationsphase oder hatten sich noch nicht mit der Screeningkoloskopie auseinander gesetzt. Die Gründe der geringen Teilnahme sind daher in erster Linie im Zusammenhang mit präintentionalen Faktoren zu suchen. Dabei zeigte sich eine insgesamt hohe allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung, während die Risikoerwartung der Interviewteilnehmer gering war. Bei den konkret genannten Barrieren spielten vor allem emotional-kognitive Faktoren eine Rolle. Organisatorische Hindernisse wurden als weniger bedeutsam empfunden. Die mit Abstand am häufigsten erwähnte Barriere war „Symptomlosigkeit“, gefolgt von „Verdrängung“, „unangenehme Untersuchung“, „Sorge/Angst vor dem Ergebnis“ sowie „keine Arztempfehlung“. Vorteile der Untersuchung wurden deutlich weniger genannt, wobei „Beruhigung“ und „Wissen“ im Vordergrund standen. Der Hauptvorteil der Koloskopie, die Verhinderung des KRK durch Polypektomie, wurde von keinem der Befragten erwähnt. Insgesamt wiesen sowohl die konkreten Barrieren als auch die Antworten auf die Fragen zum KRK und der Koloskopie sowie die genannten Vorteile auf einen unzureichenden bzw. falschen Wissensstand hin. Darüber hinaus waren während der Interviews deutliche Verdrängungstendenzen durch eine automatische Assoziation der Koloskopie mit Tabuthemen wie Krankheit und Tod zu verzeichnen. Zusammenfassend findet sich mit der vorliegenden Stichprobe eine Personengruppe mit größtenteils fehlender Intention bezüglich einer Teilnahme an einer Screeningkoloskopie, womit eine wichtige Voraussetzung für eine Handlung nicht gegeben ist. Als Hauptgründe der fehlenden Intentionsbildung sind dabei Faktoren im Zusammenhang mit einem unzureichenden Wissensstand sowie Verdrängungstendenzen zu sehen.
Metabolomics is the scientific study of metabolites of an organism, cell, or tissue. Metabolomics makes use of different analytical approaches. In this thesis, an analytical platform consisting of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS, EI/quadrupol) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS, ESI/TOF) was used for metabolite analysis. Due to the high physicochemical diversity of metabolites, the usage of different analytics is profitable. Focusing on metabolome analysis of microorganisms, the development of viable protocols was prerequisite. To ensure metabolome samples of best possible quality, particularly the sampling procedure has to be optimized for each microorganism to be analyzed individually. In microbial metabolomics, the energy charge value is a commonly used parameter to assure high sample quality (Atkinson 1968). The pathogenic bacterium Staphylococcus aureus and the biotechnical relevant bacterium Bacillus subtilis were main target of research. The sampling protocol development “A protocol for the investigation of the intracellular Staphylococcus aureus metabolome” (Meyer et al. 2010) and “Methodological approaches to help unravel the intracellular metabolome of Bacillus subtilis”s (Meyer et al. 2013) confirmed the need for development and verification of viable protocols. It was observed, that minor differences in the sampling procedure can cause major differences in sample quality. Using the validated analytical platform and the optimized protocols, we were able to investigate the metabolome of S. aureus and B. subtilis under different conditions. Investigations of the pathogenic bacterium S. aureus are of major interest due to its increasing resistance to antibiotics. Methicillin (multi)-resistant S. aureus (MRSA) strains are responsible for several difficult-to-treat infections. The cell wall of bacteria is the target of an array of antibiotics, like the beta-lactam antibiotics. Our study “A metabolomic view of Staphylococcus aureus and Its Ser/Thr kinase and phosphatase deletion mutants: Involvement in cell wall biosynthesis” (Liebeke et al. 2010) revealed the influence of the serine-threonine kinase on cell wall biosynthesis of S. aureus. LC-MS based metabolome data uncovered prevalent wall teichoic acid precursors in the serine-threonine kinase deletion mutant (ΔpknB), and predominantly peptidoglycan precursors in the phosphatase deletion mutant (Δstp), compared to the S. aureus wild type strain 8325. This uncovered a so far undescribed importance of the serine-threonine kinase on the cell wall metabolism and provides new insights into its regulation. The nasopharynx and the human skin are often the ecological niche of S. aureus. Furthermore, S. aureus exists outside its host, for example on catheters. Depending on its niche, S. aureus is exposed to several stress factors and limitation conditions, such as carbon source limitation and starvation. To cope with the latter, a number of regulatory cellular processes take place. In “Life and death of proteins: a case study of glucose-starved Staphylococcus aureus” (Michalik et al. 2012) protein degradation during glucose starvation was monitored. An intriguing observation was that proteins involved in branch chain amino acid biosynthesis and purine nucleotide biosynthesis were distinctly down-regulated in the clpP mutant. This lead to the assumption of a stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Intracellular metabolome data revealed higher GTP concentrations in the clpP mutant. This may explain the higher CodY activity and thereby stronger repression of CodY-dependent genes in the clpP mutant. Since different S. aureus strains are known to colonize different niches, global carbon source (glucose, glucose 6-phosphate, glycerol, lactate, lactose and a mixture of all) and carbon source limitation dependent exo-metabolome analyses were performed using three different S. aureus strains (HG001: laboratory strain, EN493: human endocarditis isolate and RF122: bovine mastitis strain). The most apparent observation was that RF122 can utilize lactose best, while EN493 and HG001 are better at utilizing glucose-6-phosphate compared to the bovine RF122 strain. Bacillus subtilis is an extensively studied Gram-positive and non-pathogenic bacterium. In the functional genomics approach “System-wide temporal proteomics profiling in glucose-starved Bacillus subtilis” (Otto et al. 2010) growth phase dependent changes in the proteome, transcriptome and extracellular metabolome were monitored. By mass spectrometric analysis of five different cellular subfractions, ~ 52% of the predicted proteins could be identified. To confirm and complete the proteomic data transcriptome and extracellular metabolome analyses were performed. The extracellular metabolome data ensured that cells were glucose-starved and revealed growth phase dependent metabolic footprints. In “A time resolved metabolomics study: The influence of different carbon sources during growth and starvation of Bacillus subtilis” ((Meyer et al. 2013) submitted) four different compounded cultivation media were investigated as only glucose, glucose and malate, glucose and fumarate and glucose and citrate as carbon source. It could be shown, that B. subtilis is able to maintain an intracellular metabolite homeostasis independent of the available carbon source. On the other hand, in the exo-metabolome, carbon source as well as growth phase dependent differences were detected. Furthermore, in this study the influence of ATP and GTP on the activation of the alternative RNA polymerase sigma factor B (σB) was discussed. The concentration of ATP and GTP decreased for all conditions, as cells entered the stationary growth phase. While cell growth on solely glucose and during growth on glucose and additional malate, the ATP and GTP concentrations increased slightly when the consumption of the second carbon source was initiated. Only under these conditions, a considerable σB activity increase during the transition from exponential to stationary growth phase was observed. Furthermore, the developed sampling protocol for metabolome analysis of B. subtilis enabled us to be part of a “multi omics” system biological approach to study the physiological adjustment of B. subtilis to cope with osmotic stress under chemostat conditions.
Die verschiedenen Manifestationen der koronaren Herzkrankheit führen die Todesursachenstatistik in Staaten mit hohem pro-Kopf-Einkommen seit Jahrzehnten an. Der seit langer Zeit bekannte Zusammenhang zwischen thyreotropem und kardiovaskulärem System lässt Fragen nach Assoziationen zwischen Schilddrüsenaktivität, Inzidenz von koronarer Herzkrankheit beziehungsweise koronaren Ereignissen und kardiovaskulärer sowie Gesamtsterblichkeit naheliegend erscheinen. Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wenden sich diesen Fragen zu und gelangen dabei zu widersprüchlichen Antworten. Erst qualitativ hochwertige Metaanalysen jüngeren Datums deuten überzeugend eine gering erhöhte kardiovaskuläre und teils auch Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich an112,158,180. Ziel unserer Studie war es, Patienten mit bekannter und invasiv behandlungsbedürftiger koronarer Herzkrankheit als Hochrisikokollektiv für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse auf eine Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskuläre sowie Gesamtsterblichkeit hin zu untersuchen. Von 1038 initial eingeschlossenen Patienten konnten 942 Personen mit erfolgter perkutaner Koronarintervention oder aortokoronarer Bypassoperation über 6,4±1,7 Jahre nachverfolgt werden. 174 Patienten verstarben im Nachbeobachtungszeitraum, davon 67 Patienten an kardiovaskulären Ursachen. Unadjustiert bestand mit weitem 95 % CI ein Trend zu besserem Überleben bei Schilddrüsenfunktionsstörungen. Nach Adjustierung für die erfassten Risikofaktoren im vollständigen Modell lag statistische Signifikanz bezüglich eines geringeren kardiovaskulären Mortalitätsrisikos bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich sowohl für erniedrigte (HR 0,39 [95 % CI 0,16 - 0,98]) als auch für erhöhte (HR 0,33 [95 % CI 0,14 - 0,82]) Werte vor. Das Gesamtüberleben war signifikant höher bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches (HR 0,47 [95 % CI 0,28 - 0,80]). Für TSH-Werte unterhalb des Referenzbereiches wurde für das Gesamtüberleben eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Vergleichsgruppe mit unauffälliger Schilddrüsenfunktion knapp verfehlt (HR 0,62 [95 % CI 0,37 - 1,04]). Die Ergebnisse unserer Untersuchung stehen somit in Widerspruch zu den Befunden anderer prospektiver epidemiologischer Studien zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit bei kardial erkrankten Patienten73,165. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird geschwächt durch methodische Mängel der Untersuchung, vor allem die fehlende Reevaluierung von Schilddrüsenfunktion und Confoundern während des Follow-up-Intervalls. Diese Schwächen treffen jedoch auf alle größeren epidemiologischen Untersuchungen zur Problematik zu. Weitere, methodisch verbesserte und standardisierte Untersuchungen zum Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und kardiovaskulärem System sind erforderlich.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Daten von 257 Patienten aus dem Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Greifswald, Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie, Abteilung Parodontologie von 1995 bis einschließlich 2010 erfasst, ausgewertet und interpretiert. Der Zweck dieser Studie lag darin, die Überlebenswahrscheinlichkeiten für Zähne unter verschiedenen Einflussfaktoren zu schätzen. Außerdem sollten in diesem Zusammenhang die Inzidenzraten für Zahnverlust unter verschiedenen Faktoren ermittelt werden. Da es für den Behandler oft schwierig ist, den Erfolg seiner Langzeitbehandlung einzuschätzen, können die Ergebnisse dieser Arbeit einen Beitrag dazu leisten, diejenigen Faktoren besser einzuschätzen, die für die Überlebenswahrscheinlichkeit von Zähnen von Relevanz sind. Mathematisch ausgewertet wurden die Daten mit Mitteln der Überlebenszeitanalyse. Anders als bei der linearen Regression ermöglicht es das hier angewandte Mittel der Überlebenszeitanalyse, die Information, wie lange ein Zahn mindestens überlebt hat, bis er zensiert wurde, zu verwerten. Diese Zensierung konnte beispielsweise durch das Studienende vor dem Ereigniseintritt, den Umzug oder den Tod des Patienten eintreten. Eine weitere Zielstellung lag in der Erfassung der Entwicklung der Sondierungstiefen über den Zeitraum der gesamten Erhaltungstherapie hinweg. Da die Sondierungstiefe als Parameter für die gegenwärtige Entzündung des Parodontiums gilt, konnte der Erfolg der Parodontaltherapie hieran gut beurteilt werden. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven waren bei den folgenden Variablen signifikant: Alter, Beruf, behandelnde Schwester, Plaque, Anzahl der fehlenden Zähne, Kieferart, Mundtklasse, Zahntyp, Beweglichkeit, Furkation, initiale Sondierungstiefe und initialer Knochenverlust. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven der Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance und Therapieart waren hingegen nicht signifikant. Anschließend wurde die multivariate gemischte Cox-Regression angewandt, die es einerseits ermöglicht, im Gegensatz zur Analyse der Überlebenskurven, mehrere Variablen gleichzeitig zu betrachten und andererseits, neben der Zahnebene, zusätzlich die Patientenebene zu berücksichtigen. Als Modellauswahlverfahren kam die Stepwise Variable Selection zur Anwendung, um die beste Auswahl von Variablen zu erhalten. Dabei wurden die Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance, Plaque, Mundtklasse und Therapieart nicht in das Modell hinzugefügt. All diese Faktoren hatten in der multivariaten Betrachtung keinen zusätzlichen Einfluss auf die Hazardrate. Es stellte sich heraus, dass ein hohes Alter, ein niedriger Berufsstatus, eine schlechter behandelnde Schwester, eine hohe Anzahl fehlender Zähne, die Zahnlage im Oberkiefer, der Zahntyp Molar, eine hohe Beweglichkeit, Furkationsbefall, eine erhöhte Sondierungstiefe zu Beginn der Erhaltungstherapie und ein erhöhter initialer Knochenverlust den Zahnverlust in der Erhaltungstherapie begünstigen. Die Inzidenz des Zahnverlusts nahm mit zunehmender Sondierungstiefe zu. Insbesondere ab Sondierungstiefen, die größer als 4 mm waren, zeigte sich ein deutlicher Anstieg im Vergleich zu physiologischen Sondierungstiefen. Bezüglich der Entwicklung der Sondierungstiefen ließ sich ein starker Rückgang pathologischer Taschen nach aktiver Therapie feststellen, der über die Dauer des Recalls leicht abnahm.
The LINC (Linker of Nucleo- and Cytoskeleton) complex is an evolutionarily conserved complex of nuclear envelope (NE) proteins that forms a direct connection between the nucleoskeleton and cytoskeleton. Primarily, members of two protein families form the complex: SUN and giant nesprin isoforms that reside in the inner and outer nuclear membrane, respectively, thus forming a “bridge” across the NE. Lamin A/C and emerin are additional LINC complex components. Mutations in the genes encoding the LINC complex components have been associated with at least a dozen diseases, the majority of them muscular diseases. Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD), an inherited neuromuscular disorder with variable clinical presentation, is one of these diseases. But only around 46% of all EDMD patients are linked to a disease allele. Except of SUN1 and SUN2 all known LINC complex components had been associated with EDMD. Following a functional candidate gene approach the SUN1 and SUN2 genes were sequenced in a cohort of pseudoanonymized 175 EDMD patients without a known mutation and 70 patients with known causative mutations in other LINC components. Based on these results the pathomechanism causing the phenotype in patients with SUN1 or SUN2 mutations was investigated. Autosomal recessive inheritance was observed in one patient with compound heterozygous SUN1 mutations. Patient myoblasts showed defective protein interactions within the LINC complex, altered mRNA expression levels of some LINC components, an enhanced differentiation rate and defects in myonuclear organization. This provides first insights into a new pathomechanism based on weakening of the LINC complex and resulting in disruption of myonuclear alignment. In six patients with known EMD or LMNA mutations additional heterozygous SUN1 or SUN2 mutations modifying the disease have been identified, causing a significantly more severe course. Thus the modifying effect of SUN mutations found in the present study helps to explain the clinical intra- and interfamilial variability observed in EDMD. Further evidence for the influence of mutations in LINC complex components on the molecular pathology of muscular dystrophies comes from a study on primary fibroblasts of a patient suffering Duchenne muscular dystrophy (DMD) and of a patient showing signs of EDMD and Charcot-Marie-Tooth syndrome (CMT). The DMD patient had apart from a mutation in the DMD gene two variants in genes encoding the LINC components nesprin 1α2 and SUN1. The EDMD/CMT patient carried two variants in nesprin 1α1 and SUN2. Fibroblasts of both patients showed changes in cell adhesion, cell migration, senescence and stress response as well as characteristics typical for laminopathies like changes in nuclear shape and NE composition. Mutations in genes encoding LINC complex proteins are also associated with a number of other diseases. Pleiotropic LMNA mutations have also been linked with progeroid syndromes – genetic diseases that mimic clinical and molecular features of aging including Hutchinson Gilford progeria syndrome (HGPS), mandibuloacral dysplasia (MAD), restrictive dermopathy (RD) and atypical Werner’s syndrome (aWS) as well as a couple of overlapping phenotypes. MAD and RD can also be caused by mutations in ZMPSTE24, a gene encoding the ZMPSTE24 metalloproteinase necessary for the processing of prelamin A to mature lamin A. It is expected that insights into the pathomechanism of this group of diseases might provide clues to normal aging process. Analyzing RD and MAD patients for mutations in the ZMPSTE24 gene, some novel mutations have been identified. Based on this results and a review of the literature regarding ZMPSTE24 mutations could be shown that all mutations involved in RD are null mutations, whereas all patients with MAD are compound heterozygotes carrying one loss-of-function mutation and one missense mutation. This shows a clear genotype-phenotype correlation. A further part of this work is the description of the molecular genetics and functional background of a rare, unclassified progeroid syndrome. The clinical course of the affected patient appeared as an accelerated HGPS finally ending up in a delayed RD with overlapping clinical features of MAD. Mutational analysis revealed a homozygous LMNA mutation caused by a partial uniparental disomy of chromosome 1. Immunohistological analyses of tissue samples taken at the beginning and the end of the disease course showed a decreasing amount of lamin A and increasing amounts of DNA double strand breaks. Functional analysis in transfected human normal fibroblasts showed an impaired ability of the mutant lamin A to recruit 53BP1, a component of the DNA repair pathway, to damaged DNA sites. This case provides the first evidence of human lamin A direct involvement in DNA repair and that increased DNA damage is a major pathophysiological factor in progeroid laminopathies.
Bei dem gramnegativen Pathogen Burkholderia pseudomallei, auch bekannt als Erreger der ‘Melioidose’, handelt es sich um einen saprophytischen Bodenbewohner, der in den tropischen und subtropischen Regionen Südostasiens und Nordaustraliens endemisch verbreitet ist. Als fakultativ intrazellulärer Erreger ist B. pseudomallei neben einer Vielzahl nicht phagozytierender Zellen auch in professionellen Phagozyten zur Replikation fähig. In Makrophagen sind cytosolische NOD-like Rezeptoren (NLR) als Bestandteil der angeborenen Immunabwehr maßgeblich an der Erkennung intrazellulärer Gefahrensignale beteiligt. Bei entsprechender Signalgebung wird durch Assemblierung eines als ‘Inflammasom’ bezeichneten Multiproteinkomplexes die Rekrutierung und nachfolgende Autoaktivierung von Caspase-1 bewirkt. Nach Infektion mit B. pseudomallei geht die Aktivierung von Caspase-1 in Verbindung mit dem NOD-like Rezeptor Nlrp3 mit der Prozessierung und Sekretion der Cytokine IL-1β und IL-18 einher, wohingegen der Sensor Nlrc4 in erster Linie für die Induktion einer inflammatorischen Form des Zelltodes namens ‘Pyroptose’ verantwortlich ist. Da der Knockout von Caspase-1 bei muriner Melioidose einen signifikanten Anstieg der Mortalitätsrate nach sich zieht, sollten in der vorliegenden Arbeit Caspase-1-vermittelte Effektormechanismen gegenüber B. pseudomallei näher untersucht werden. Infolge der Infektion muriner C57BL/6 Makrophagen mit B. pseudomallei wurde bereits 60 Minuten post infectionem eine Caspase-1 und -9-abhängige Prozessierung von Caspase-7 sowie des DNA-Reparaturenzyms PARP deutlich. Als verantwortlicher Sensor ist hierbei der NOD-like Rezeptor Nlrc4 identifiziert worden. Obwohl in Caspase-1/11 knockout Makrophagen während der Frühphase der Infektion keine Spaltprodukte der drei genannten Caspasen vertreten waren, konnte zu späteren Zeitpunkten eine massive Aktivierung der apoptotischen Caspasen-8, -9, -3 und -7 sowie der Stress-induzierten MAP-Kinasen JNK und p38 beobachtet werden. Vergleichende Proteomanalysen B. pseudomallei-infizierter C57BL/6 Makrophagen ließen ebenfalls eine verstärkte Expression proapoptotischer und proinflammatorischer Signalmoleküle in Caspasen-1/11-defizienten Makrophagen erkennen. Im Gegensatz dazu wies der Knockout von Caspase-7 nach Infektion mit B. pseudomallei weder in vitro noch in vivo einen charakteristischen Phänotyp auf. Im Vergleich zu B. pseudomallei konnte durch die Infektion mit der avirulenten Spezies Burkholderia thailandensis erst bei verhältnismäßig hohen Infektionsdosen eine sichtbare Prozessierung der Caspasen-1, -9 und -7 in C57BL/6 Makrophagen erreicht werden. Darüber hinaus wurde trotz einem mit B. pseudomallei vergleichbaren Replikationsvermögen, ein geringeres Maß an Pyroptose in B. thailandensis - infizierten Makrophagen nachgewiesen. Zur Identifizierung, welche bakteriellen Komponenten von B. pseudomallei für die Aktivierung von Caspase-1 verantwortlich sind, wurden zwei Deletionsmutanten der Bsa T3SS-Proteine BopE und BsaK hergestellt. Dem Bsa T3SS konnte in vorausgehenden Studien eine wesentliche Funktion für die Virulenz von B. pseudomallei im Tiermodell zugeschrieben werden und dessen Bestandteile weisen Homologien zu den Inv/Mxi-Spa-Sekretionssystemen von S. typhimurium und S. flexneri auf. Die Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 sowie die Spaltung von PARP wurde durch die Infektion muriner Makrophagen mit der Mutante des ‘inner rod proteins’ BsaK vollständig aufgehoben, wohingegen die Mutagenese des Effektors BopE keinen Einfluss ausübte. Neben einer verminderten Freisetzung von LDH und IL-1β konnte dabei auch ein Anstieg der intrazellulären Keimzahl in ΔBsaK-infizierten Makrophagen verzeichnet werden. Demgegenüber führte die Verwendung einer Flagellin-Transposonmutante lediglich zu einer Reduktion der B. pseudomallei-induzierten Prozessierung der Caspase-1, -9 und -7 sowie der Spaltung von PARP. Mittels Überexpressionsstudien in HEK-293 Zellen konnte ferner die potentielle Fähigkeit des Bsa T3SS-Effektors BopE zur Aktivierung von Caspase-1 in Abhängigkeit von der Funktionalität der BopE-eigenen GEF-Domäne demonstriert werden. In verschiedenen in vivo Experimenten wurde gezeigt, dass ΔBsaK-infizierte BALB/c Mäuse im Vergleich zum Wildtyp und in Verbindung mit geringen Keimzahlen in Lunge, Leber und Milz durch eine signifikant verminderte Mortalitätsrate sowie eine Reduktion proinflammatorischer Mediatoren gekennzeichnet sind. Insgesamt betrachtet zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass BsaK, als strukturelle Komponente des Bsa Typ-III-Sekretionsapparates, in murinen Makrophagen sowohl für die B. pseudomallei-induzierte Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 durch das Nlrc4-Inflammasom als auch den nachfolgenden pyroptotischen Zelltod verantwortlich ist. Durch die Attenuierung der BsaK-Mutante im Mausmodell wird gleichzeitig die Bedeutung von Typ-III-Sekretionssystemen für die Virulenz pathogener Bakterien unterstrichen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten Aptamere selektiert und charakterisiert werden, die an PF4 binden. PF4 ist ein kleines Cytokin, das aufgrund seiner Beteiligung an der Heparin induzierten Thrombozytopenie von gesteigertem klinischen Interesse ist und dessen biologische Funktion noch weitgehend unklar ist. Aptamere können aufgrund ihres breiten Anwendungsspektrums einen Beitrag leisten unbekannte Funktionen von Proteinen aufzuklären bzw. pathogene Effekte von Proteinen zu verhindern.Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Selektionen durchgeführt. In einer ersten Selektion wurden die Bedingungen so angepasst, dass vor allem Sequenzen im Pool verblieben, die besonders große Komplexe mit PF4 bilden. Solch große Komplexe aus PF4 und Heparin stellen das Hauptantigen der HIT dar und durch strukturelle Untersuchungen könnten Vorhersagen getroffen werden, welche therapeutisch eingesetzten Aptamere potentiell immunogen wirken könnten. Nach Analyse der Sekundärstrukturen der erhaltenen Sequenzen durch Faltungsprogramme konnten neben stäbchenförmigen Sekundärstrukturen vor allem three- und four-way junctions als dominierende Sekundärstrukturmerkmale identifiziert werden. Auf Grundlage dieser Resultate wurde ein Modell entwickelt, wonach die Ausbildung großer Komplexe zwischen RNA und PF4 durch das Vorhandensein mehrerer Helices in einem Molekül RNA gefördert wird und dadurch große Netzwerke aus RNA und PF4 entstehen. Um einen Anhaltspunkt zu erhalten, welches der selektierten Aptamere eine erhöhte Neigung zur Komplexbildung aufweist, wurden die Bindungseigenschaften zunächst qualitativ im Gelshift-Assay bei erhöhten NaCl-Konzentrationen untersucht. Dabei kristallisierten sich fünf Aptamere heraus, die auch bei NaCl-Konzentrationen höher als die der finalen Selektionsrunde noch zur Bindung fähig waren.Diese Sequenzen wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht um Aussagen zur Komplexgröße und Stabilität zu erhalten. Basierend auf den Ergebnissen der PCS erfolgte die Synthese zweier Derivate der vielversprechendsten Sequenz. Für alle drei Konstrukte konnte die Komplexbildung im Gelshift Assay nachgewiesen werden. In einer zweiten Selektion wurden die Bedingungen so gewählt, dass an deren Ende spezifisch bindende Aptamere erhalten wurden. Zunächst erfolgte ein Vergleich der Bindungseigenschaften der in dieser Selektion erhaltenen Aptamere mit denen der vorangegangenen Selektion. Dabei konnten deutlich Unterschiede mittels Gelshift-Analyse nachgewiesen werden. Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten wurde versucht einen eigenen Sensorchip aufzubauen unter Verwendung vonPolyethylenglykol. Auch dies führte nicht zum gewünschten Erfolg und führte dazu, dass versucht wurde die Dissoziationskonstanten durch Immobilisierung von PF4 zu bestimmen. Durch die Struktur von PF4, in der die Monomere nichtkovalent miteinander verbunden sind, gelang es wiederum nicht eine stabile Oberfläche zu generieren, wodurch sich die Verwendung des Biacors zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten als ungeeignet herausstellte. Aus diesem Grund wurde versucht die Dissoziationskonstanten durch CD-Spektroskopie zu ermitteln. Nach Auswertung der Spektren konnte festgestellt werden, dass durch die Bindung der RNA an PF4 eine Strukturänderung im Protein induziert wird, durch die der Anteil antiparalleler β-Faltblätter zunimmt und der Anteil α-helikaler Bereiche und β-Turns abnimmt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass sowohl spezifische- als auch elektrostatische Interaktionen einen Beitrag zur Bindung der Aptamere an PF4 leisten, wobei bei hohen Konzentrationen der Beitrag der elektrostatischen Wechselwirkungen überwiegt. Durch diese Kombination aus spezifischen und elektrostatischen Wechselwirkungen ist eine genaue Bestimmung der Dissoziationskonstanten nicht möglich und für die Aptamere konnte nur ein erster Anhaltspunkt, bestimmt werden.
Hintergrund: Für die Einschätzung der Notwendigkeit einzelner Hygienemaßnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tätigen Ärzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus Ansätze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der Berücksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele Fachkräfte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. Hierfür erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie verteilt. Außerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und Orthopädie von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollständig ausgefüllt zurückgegeben und konnten in die Arbeit einfließen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass Hygienefachkräfte im Durchschnitt die Hygienemaßnahmen als wichtiger einstufen als das von Ärzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items ‚atraumatisches Arbeiten‘ und ‚Narkoseführung‘ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der Einschätzung der Bewertung einzelner Hygienemaßnahmen zwischen Hygienefachkräften und allen Ärzten, unabhängig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass Hygienefachkräfte nicht alle abgefragten Items für wichtiger einstuften als Ärzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von Hygienefachkräften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis für weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berücksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl für die Forschung als auch für die tägliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lässt sich festhalten, dass Hygienemaßnahmen ständig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschätzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel führen dabei täglich zu neuen Herausforderungen.
Hintergrund: Das multifaktorielle Konstrukt der Alexithymie, ursprünglich von Sifneos als eine Art emotionales Analphabetentum beschrieben, zeichnet sich durch vier grundlegende Facetten aus: Schwierigkeiten, Gefühle wahrzunehmen; Schwierigkeiten, Gefühle anderen zu beschreiben; ein eingeschränktes Vorstellungsvermögen und einen extern orientierten Denkstil. 2006 wurde von Bagby und Kollegen das Toronto Structured Interview for Alexithymia (TSIA) als ein neues Fremdbeurteilungsverfahren zur Erfassung alexithymer Merkmale entwickelt. Ergänzend zum bisherigen Standardinstrument (der 20-Item Toronto Alexithymia Scale, TAS-20) soll es größere methodische Vielfalt in der Alexithymie-Forschung ermöglichen. Für die englischsprachige Originalversion wurden bezüglich Faktorenstruktur, Validität und Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse gefunden. Inhalt dieser Arbeit war es, die psychometrischen Qualitäten der deutschen Version des TSIA in einer psychiatrischen Studienpopulation zu untersuchen. Methoden: In mehreren Übersetzungsrunden wurde die deutschsprachige Version des TSIA sprachlich verifiziert. 237 psychiatrischen Patienten der klinischen Zentren Stralsund (N = 100) und Zürich (N = 137) nahmen an der Untersuchung teil. Videoaufzeichnungen von Interviews erfolgten zur Erfassung der Interrater-Reliabilität. In einer kleinen Gruppe gesunder Probanden (N = 10) wurde die Test-Retest-Reliabilität erfasst. Zusätzlich zum TSIA wurden die deutschen Versionen der TAS-20 und der Symptom-Checkliste-90-R (SCL-90-R) eingesetzt. Ergebnisse: Mittels konfirmatorischer Faktorenanalyse konnte das hierarchische Vier-Faktoren-Modell des englischen Originals für die deutsche Version des TSIA bestätigt werden. In diesem ordnen sich vier Facettenfaktoren zwei Hauptfaktoren unter. Das TSIA sowie seine Skalen korrelierten signifikant mit der TAS-20 und deren drei Faktoren, was auf eine gute konkurrente Validität des Interviews hinweist. Ebenso ließen sich bezüglich Interrater- und Test-Retest-Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Schlussfolgerung: Die deutsche Version des TSIA stellt ein valides und reliables Instrument zur Erfassung alexithymer Merkmale in klinischen Populationen dar. Studien zur Replikation der Ergebnisse, besonders in gesunden Kontrollgruppen, sind erforderlich. Übersetzungen in weitere Sprachen und entsprechende Validierungen sind bereits erfolgt beziehungsweise sind in Entwicklung.