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Zusammenfassung
Im Rahmen immunologischer Erkrankungen, wie Autoimmun- oder inflammatorischer Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen spielen Peptidasen eine wichtige Rolle [1, 2]. Die Exopeptidasen Membran-Alanyl-Aminopeptidase N (APN/CD13) und Dipeptidylpeptidase IV (DP IV/CD26) sind essentiell für die Regulation vieler biologischer Prozesse, insbesondere für die Autoimmunität und die Inflammation [3-5]. Literaturdaten und Vorarbeiten verschiedener Arbeitsgruppen belegen immunmodulatorische Eigenschaften von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der APN. Sowohl in vitro als auch in verschiedenen Krankheitsmodellen der Maus in vivo, zeigten sich therapeutisch relevante immunsuppressive Effekte dieser Inhibitoren [7, 11]. Mechanistisch liegen diesen positiven Wirkungen unter anderem eine Hemmung der Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, sowie die Verstärkung der Produktion und Sekretion immunsuppressiver Zytokine zu Grunde [5]. Die Inhibitoren scheinen auch einen immunmodulatorischen Einfluss auf den Wnt Signalweg zu haben, der als Signaltransduktionsweg wichtige Aufgaben in der Regulation von Zellmigration, Polarität, interzellulärer Kontakte und für die frühe Embryonalentwicklung übernimmt [47]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der Einfluss verschiedener Inhibitoren der APN als auch des genetischen CD13-Knockouts in Mäusen auf die Aktivierung verschiedener Mikrogliazellpopulationen und auf die Expression von Komponenten des Wnt Signalweges untersucht. In Abhängigkeit von der Aktivierung war sowohl eine gesteigerte Expression proinflammatorischer Zytokine, als auch eine Hemmung der Komponenten des Wnt Signalweges in BV2 Mikrogliazellen zu beobachten. In BV2 Mikrogliazellen konnten keine signifikanten Einflüsse durch die Inhibitoren A1.002 und IP10.C9 detektiert werden. Lediglich durch den CD13-Antikörper My 7 konnten immunsuppressive Effekte in aktivierten BV2 Mikrgoliazellen beobachtet werden. In CD13-Knockout Mäusen konnte eine signifikante Reduktion der Wnt 10b positiven Mikrogliazellen gezeigt werden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse lassen sich regulatorische Zusammenhänge zwischen der Aktivität der Mikrogliazellen, sowie der APN und dem Wnt Signalweg aufzeigen. Daher erscheinen weiterführende Analysen in primären isolierten Mikrogliazellen sinnvoll, um die Bedeutung von Inhibitoren der APN in neuronalen Zellen zu ermitteln. Dabei spielen nicht nur die Inhibitoren selbst, sondern auch deren Inkubationsbedingungen im Verhältnis zur LPS-vermittelten Zellaktivierung eine entscheidende Rolle.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.
Der Todesfall im Wasser gilt als sehr vielgestaltiger Sachverhalt innerhalb der forensischen Pathologie und stellt deshalb für den Rechtsmediziner eine Herausforderung dar. Zur Feststellung der Todesursache Ertrinken werden in der Literatur verschiedene innere und äußere Ertrinkungszeichen beschrieben, die durch rechtsmedizinische Zusatzuntersuchungen ergänzt werden können. Andere Befunde geben Anhalt für einen Aufenthalt des Leichnams im Wasser. Alle Zeichen stehen jedoch unter mutmaßlicher Beeinflussung durch zahlreiche Faktoren, die die Aussagekraft der Befunde einschränken.
Ziel der Untersuchung war es, Todesfälle im Wasser exemplarisch anhand des Obduktionsgutes des Instituts für Rechtsmedizin Greifswald zu charakterisieren, um Erkenntnisse für die rechtsmedizinische Praxis abzuleiten. Dabei sollten die häufigsten Todesumstände herausgearbeitet, erhobene Sektionsbefunde im Kontext der Literatur eingeordnet, und mögliche Beeinflussungsfaktoren identifiziert werden. Dafür wurden die Sektionsprotokolle aller Todesfälle im Wasser im Zeitraum von 1997 bis 2017 gesichtet und systematisch ausgewertet.
In der Untersuchung stellte sich heraus, dass von den dominierenden akzidentellen Todesumständen insbesondere alkoholisierte, junge Männer betroffen waren. Frauen hatten zum Todeszeitpunkt durchschnittlich ein höheres Lebensalter erreicht und bei ihnen waren Suizide überrepräsentiert. Die Ertrinkungsraten im Senium waren ebenfalls beachtlich. Diese Altersgruppe könnte bei Vorfällen im Wasser durch (kardiale) Vorerkrankungen und Multimedikation zusätzlich bedroht sein, da der Ertrinkungsvorgang dadurch wahrscheinlich beschleunigt wird. Ferner ließ sich in der Untersuchung aufzeigen, dass nur ein äußerer Schaumpilz (beobachtet unmittelbar nach Bergung des Leichnams) mit hinreichender Signifikanz exklusiv beim Tod durch Ertrinken auftrat. Für alle anderen untersuchten Ertrinkungszeichen, die zusätzlich durch Faktoren wie Reanimation, verlängertes postmortales Intervall und Fäulnis beeinflusst wurden, muss eine eingeschränkte Spezifität für die Diagnostik des Ertrinkungstodes angenommen werden.
Letztlich sind eine hohe Expertise und die Nutzung aller diagnostischen Möglichkeiten bei der Aufklärung von Todesfällen im Wasser entscheidend. Diese Erfahrung kann durch die regelmäßige Sektion derartiger Todesfälle gesteigert werden.
Hintergrund
Akupunktur wurde 2007 für die Indikationen chronische Knie- und Rückenschmerzen in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen. Die Studie untersucht, wer Akupunktur erhält, wer Akupunktur anbietet und ob es zeitliche und regionale Unterschiede gibt.
Methoden
Für die retrospektive Beobachtungsstudie wurde eine knapp vier Millionen große Stichprobe anonymisierter GKV-Abrechnungsdaten verwendet. Diese ist für das Jahr 2013 gemäß Alter und Geschlecht repräsentativ für Deutschland.
Ergebnisse
Rückenschmerzen war die am häufigsten kodierte Indikation (86 %) für die Abrechnung von Akupunktur. Überwiegend Frauen nahmen Akupunktur in Anspruch, das mittlere Alter lag bei 61,1 Jahren. Bei 63 % der Versicherten mit Akupunktur in 2014 wurde jene erstmals abgerechnet, 37 % nahmen bereits in 2012 oder 2013 Akupunktur in Anspruch. Der Anteil an Versicherten mit frühzeitiger Beendigung (< 6 Sitzungen) ihres ersten Akupunkturbehandlungszyklus in 2014 betrug bei Knieschmerzpatienten 14 % und bei Rückenschmerzpatienten 21 %. Von 2008 bis 2015 ließ sich ein signifikant abnehmender Trend der Inanspruchnahme nachweisen. Es zeigten sich deutliche regionale Unterschiede zwischen den neuen und alten Bundesländern sowie den Stadtstaaten. Knapp 11 % aller durchführenden Ärzte rechneten die Hälfte aller erbrachten Sitzungen in 2014 ab.
Diskussion
Dass überwiegend Frauen im höheren Alter Akupunktur in Anspruch nehmen entspricht der Epidemiologie von Rücken- und Knieschmerzen sowie ihrer höheren Präferenz für komplementäre Behandlungsverfahren. Der hohe Anteil von Patienten, die Akupunktur wiederholt in Anspruch nehmen, deutet auf einen wahrgenommenen Nutzen in einer Teilgruppe hin. Dem gegenüber stehen die geringe und kontinuierlich abnehmende Inanspruchnahme sowie der hohe Anteil an frühzeitigen Beendigungen.
Hand- und Unterarmverletzungen zählen zu den häufig übersehenen Verletzungen bei Polytraumapatienten. Sie sind selten lebensbedrohlich, können jedoch zu dauerhafter Funktionseinschränkung und Einbußen an Lebensqualität führen. Goldstandard für die Diagnostik von Patienten mit Verdacht auf Polytrauma ist ein CT von Kopf, Hals und Körperstamm. Ein einheitliches Protokoll zur Lagerung der Arme ist dabei bisher nicht etabliert. Die Lagerung der Arme wurde bisher vornehmlich nicht im Hinblick auf den Nutzen für die Diagnostik von Verletzungen in diesem Bereich, sondern auf ihre negativen Auswirkungen wie vermehrte abdominelle Bildartefakte und erhöhte Strahlenbelastung betrachtet. Mittel der Wahl zur Diagnostik von Handfrakturen ist gemäß aktueller S3-Leitlinie das konventionelle Röntgen.
Diese Studie stellt unseres Wissens die erste systematische Untersuchung des diagnostischen Potentials des PCT für Hand- und Unterarmfrakturen bei Polytraumapatienten dar. An zwei überregionalen Traumazentren wurden demografische, klinische und Bildgebungsdaten von 426 intubierten Patienten mit der Arbeitsdiagnose Polytrauma analysiert, von denen 66 (15,5 %) Hand- oder Unterarmfrakturen aufwiesen. Rund 75 % der Hand- und Unterarmfrakturen wurden bereits im initialen PCT diagnostiziert. Bei weiteren 14 % erfolgte die Diagnose mittels konventioneller Röntgenaufnahmen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme. 12 % der Frakturen wurden nach mehr als 24 Stunden, bis zu 40 Tage nach Aufnahme, diagnostiziert. Klinisch auffällige Frakturen sowie solche, die in vollständig abgebildeten Regionen lagen, wurden signifikant häufiger im PCT diagnostiziert, auch wenn fast alle Frakturen selbst im Scanfeld enthalten waren. Eine besonders vollständige Abbildung der oberen Extremität wurde bei Lagerung der Hände auf dem Abdomen beobachtet.
Diese Ergebnisse zeigen eindrücklich, dass das PCT schon jetzt zur frühzeitigen Diagnostik von Hand- und Unterarmfrakturen geeignet ist, insbesondere bei Lagerung der Hände auf dem Abdomen. Vor allem klinisch unauffällige Frakturen, die entsprechend den Leitlinien keine weitere Diagnostik erfahren würden, können durch eine aufmerksame Befundung frühzeitig identifiziert und einer adäquaten Therapie zugeführt werden. Auf Basis der technischen Weiterentwicklungen hinsichtlich Strahlendosis und Bildartefakte sowie der neuen Erkenntnisse hinsichtlich des diagnostischen Potentials des PCT bei Hand- und Unterarmfrakturen sollte die PCT-Diagnostik auch die obere Extremität mit einbeziehen und könnte zusätzliche Röntgenaufnahmen in Zukunft obsolet werden lassen.
Die Grundlamelle der mittleren Nasenmuschel – dreidimensionale Struktur und klinische Anatomie
(2021)
Die Basallamelle der mittleren Nasenmuschel (3BL) ist eine anatomische Landmarkenstruktur, welche in der endoskopischen transnasalen Schädelbasischirurgie verstanden werden muss. Sie besteht aus einem vorderen vertikalen und einem hinteren horizontalen Anteil und erscheint in ihrer einfachsten Darstellung – wenn man sie von der Seite betrachtet – „L“-förmig. In dieser Studie analysierten wir ihre dreidimensionale (3D) Morphologie sowie Variationen mit Fokus auf eine präzise und systematische Beschreibung der angewandten Anatomie.
Digitale Volumentomographien (DVT) von 25 Erwachsenen, 19 Kadaver und 6 Schädeln (insgesamt: 100 Kopfhälften) wurden mit der 3DSlicer-Software untersucht und somit 3D-Modelle der 3BL erstellt. Wir haben eine geometrische Klassifizierung der Form der 3BL eingeführt, basierend auf Segmenten. Wir analysierten ihre Parameter und Beziehung zu benachbarten anatomischen Strukturen.
Bei seitlicher Betrachtung gab es kein konsistentes „L“-förmiges Erscheinungsbild der 3BL, wie es sonst oft zitiert wird. Zur Beschreibung der 3BL wurde eine Klassifikation von 9 Segmentarten verwendet. Die 3BL hatten durchschnittlich 2,95 ± 0,70 Segmente (Median: 3), am häufigsten war die Horizontalplatte (23,05 % aller Segmente), danach die konkav-konvexe Platte (22,71 %) und die Sigmaplatte (22,37 %). Weitere Arten waren selten. Wir identifizierten eine Horizontalplatte in 68 % der Basallamellen, während 32 % der 3BL vertikal gerichtet waren. Die sigma – konkav-konvex – horizontale trisegmentale 3BL war der häufigste Phänotyp (27 %). Insgesamt war das sigma – konkav-konvexe Muster in 42 % erkennbar. 87 % der 3BL hafteten an der Bulla ethmoidalis.
Die Segmentierungsmethode erschien geeignet, die Morphologie der 3BL adäquat zu beschreiben. Diese Studie kann helfen, durch die Klassifizierung der anatomischen Variationen die intraoperative Orientierung während der Siebbeindissektion zu verbessern.
Diese kumulative Doktorarbeit fasst unsere kürzlich erschienene Publikation zusammen [1].
Der ischämische Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der führenden Ursachen für Behinderung im Erwachsenenalter. Adipositas ist eine weltweite Epidemie mit steigender Prävalenz und einhergehender Komorbiditäten und Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl ein Schlaganfall als auch Adipositas verändert den Aktivierungsstatus des Immunsystems.
Um den Zusammenhang zwischen Schlaganfall, Körpergewicht, Immunsystem und Adipositas zu untersuchen wurde die LIPS-Studie konzipiert. Von Juli 2015 bis Juni 2016 wurden 40 Schlaganfallpatient*innen und 16 Kontrollproband*innen an der Universitätsmedizin Greifswald eingeschlossen zur Untersuchung des Fett- und Immunstatus. An Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 wurde das Körpergewicht, der Körperfettgehalt und die Armfaltendicke gemessen, der NIHSS bestimmt und Blut- und Urinentnahmen erfolgten. Außer an Tag 0 erfolgte außerdem eine indirekte Kalorimetrie. Das abdominelle Fett, der Leberfettgehalt und die Infarktgröße wurden mittels MRT an zwei Zeitpunkten zu Beginn und Ende des stationären Aufenthalts gemessen. In einer Langzeitstudie erfolgten Körpergewichts-, Körperfettgehalts- und Armfaltenmessung, sowie Blut- und Urinentnahme und Bestimmung des NIHSS an Tag 30, 90, 180. Die Langzeitstudie und die indirekte Kalorimetrie wurden im Verlauf abgebrochen.
In der Gesamtkohorte und in der Unterteilung in Untergruppen zeigt sich eine statistisch signifikante Veränderung des Körpergewichts und teilweise des Körperfettgehalts. Die Armfaltendicke und Messungen des abdominellen Fetts mittels MRT ergaben zu keinem Zeitpunkt eine Veränderung. Die Auswertung bezüglich des Immunstatus sind einer weiteren Dissertation von Dr. med. Carl Witt zu entnehmen.
Die größte Limitation der Studie ist der geringe Stichprobenumfang, sowie eingeschränkte Vergleichbarkeit der Daten von Tag 0 auf Tag 1. Die Hypothese des kurzfristigen Gewichtsverlusts nach Schlaganfall konnte bestätigt werden. Weiterhin zeigte sich ein Einfluss des BMI auf den Gewichtsverlust, wonach dieser bei adipösen Patient*innen geringer ausfällt.
Die LIPS-Studie gibt Hinweise darauf, dass auch beim Menschen nach Schlaganfall eine frühe und schnelle Lipolyse stattfindet, ohne dass in dem kurzen Beobachtungszeitraum ein Effekt des Fettstatus auf den klinischen Verlauf bestätigt werden konnte.
Ziel:
Diese populationsbasierte Studie untersucht sowohl die Prävalenz adipöser Schwangerer und deren Geburtsoutcome als auch den Einfluss der Adipositas auf das Outcome des Neugeborenen. Sie beschreibt die Bedeutung der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft für Mutter und Kind.
Material/Methode:
Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania untersucht. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum von März 2003 bis November 2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern nach standardisierten Fragebögen, Erhebung von Laborparametern und klinischer Dokumentationen. Zur Beurteilung der Schwangerschaftskomplikationen und des Schwangerschaftsausganges wurden die Schwangeren in einzelne BMI Gruppen eingeteilt. Die individuelle Gewichtzunahme wurde ermittelt. Als Outcomeparameter wurden prä- und perinatale Erkrankungen, Pathologien und Risiken bei der Schwangeren und dem Neugeborenen ermittelt und ausgewertet. Hierbei wurden auch sozioökonomischen Faktoren erhoben und ausgewertet.
Ergebnis:
Adipositas ist eine Volkskrankheit. Die mit dieser Volkskrankheit im Zusammenhang stehenden gesundheitlichen Risiken treten nicht nur im Alter auf, sondern es entstehen auch zunehmend Gefährdungen junger Menschen. Hier sind besonders schwangere Frauen mit ihren Neugeborenen betroffen. Mehr als ¼ der schwangeren Frauen im Studiengebiet OVP sind präadipös (BMI 25-29,9) oder adipös (BMI ≥ 30).
Adipöse Schwangere finden sich dem weltweiten Trend entsprechend in der unteren sozialen Bevölkerungsschicht.
Eine Adipositas der Mutter beinhaltet Risiken für Mutter und Kind. Das Risiko einer adipösen Mutter (BMI ≥ 30) an einem Gestationsdiabetes zu erkranken gegenüber einer normalgewichtigen Mutter (BMI 19-24,9) steigt auf das 4,5fache. Das Risiko, eine Gestose auszubilden, steigt auf das 3fache.
Das Risiko des Auftretens mehr als einer Schwangerschaftskomplikation verdoppelt sich bei adipösen Müttern gegenüber normalgewichtigen Müttern. Dies kann unter der Geburt zu höheren Komplikationsraten führen. Häufiger ist bei adipösen Müttern eine primäre oder sekundäre Sectio indiziert. Für die Mütter beinhaltet eine Sectio die allgemeinen Risiken einer Operation (Thrombose/Embolie- Risiko, Blutungen, Wundinfektionen und Bildungen von Verwachsungen) bis hin zur Unfruchtbarkeit.
Zusätzlich stellt sich negativ heraus, dass die Fruchtwasserqualität mit zunehmender Adipositas schlechter wird. Es zeigt sich häufiger Mekonium im Fruchtwasser als Ausdruck einer Hypoxie mit Hyperperistaltik des kindlichen Darms. Durch die Sauerstoffunterernährung kann es vor oder während der Geburt zur Meconiumaspiration kommen, die Obstruktionen und chemische Schädigungen der Lunge verursachen können.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellt sich allerdings immer wieder heraus, dass die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei der Beurteilung des Geburtsoutcomes eine untergeordnete Rolle spielt. Allenfalls ist sie ein Parameter zur Abschätzung der Körpermaße des Kindes.
Der BMI eignet sich besser zur Abwägung von Risiken für Mutter und Kind.
Zuletzt ist zu vermerken:
Dennoch sollten untergewichtige Frauen auch nicht außer Acht gelassen werden.
Untergewichtige Frauen haben häufiger Fehlgeburten oder gebären häufiger Frühgeborene mit fehlenden Reifezeichen.
Schlussfolgerung:
Schwangerschaften von adipösen Schwangeren sind mit deutlich erhöhten prä- und perinatalen Schwangerschaftsrisiken für Mutter und Kind behaftet. Daher ist es sinnvoll, schon frühzeitig (am besten vor der Schwangerschaft bei Kinderwunsch) die werdende Mutter bei bestehender Disposition über die Folgen einer Adipositas aufzuklären und durch geeignete Maßnahmen (Diätberatung, Ernährungsumstellung) der Adipositas entgegen zu wirken. Die Beratung sollte jedoch nicht mit der Geburt des Kindes enden. So sollte nach der Geburt das Stillen des Kindes für einen gewissen Zeitraum empfohlen werden, um das spätere Adipositasrisiko des Neugeborenen zu verringern.
Der soziale Status spielt bei der Bekämpfung der Adipositas eine besondere Rolle.
Bildung kann zu einem großen Teil das Auftreten von Adipositas vermeiden.
Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurde die Morphologie des N. opticus von Tupaia belangeri untersucht. Grundlage dieser Untersuchung waren die MRT-Datensätze von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri beiderlei Geschlechts. Die MRT Schichtaufnahmen erfolgten mit einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomographen der Firma Bruker. Ausgehend von diesen MRT-Datensätzen wurden Volumenmessungen des N. opticus, lineare Streckenmessungen des N. opticus und der A. centralis retinae sowie Flächenmessungen der Retina vorgenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass mit Hilfe der magnetresonanztomographischer Bilddiagnostik Messungen des N. opticus, der A. centralis retinae und der Fläche der Retina bei Tupaia belangeri vorgenommen werden können. Der Vorteil bei der Magnetresonanztomographie besteht in der detailreichen Qualität der Schichtaufnahmen mit exzellentem Weichteilkontrast.
Zwischen den beiden Geschlechtern von Tupaia belangeri besteht bezüglich des Volumens des N. opticus kein signifikanter Geschlechtsdimorphismus. Mit steigendem Alter wird bei beiden Geschlechtern eine Zunahme des Volumens des N. opticus deutlich. Die Länge des N. opticus vergrößert sich mit steigendem Alter der Tiere bei beiden Geschlechtern ohne erkennbaren Geschlechtsdimorphismus. Beim Durchmesser des N. opticus zeigten sich ebenfalls keine signifikaten Unterschiede bezogen auf das Geschlecht und auf das Alter der Tiere.
Die Längenmessungen des Durchmessers der A. centralis retinae von Tupaia belangeri zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Geschlecht und dem Alter der Tiere. Bei den Flächenmessungen der Retina wurden keine signifikaten Zusammenhänge zwischen dem Geschlecht der Tiere deutlich. Eine Flächenabnahme der Retina wurde hingegen mit steigendem Alter der Tiere erkennbar.
Um mögliche Merkmalszusammenhänge zwischen dem Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus sowie dem Durchmesser der A. centralis retinae und der Fläche der Retina darzustellen, wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse durchgeführt. Die Korrelationsanalysen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen des N. opticus und der Fläche der Retina und dem Volumen des N. opticus und dem Alter der Tiere. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Volumen des N. opticus und seiner Länge festgestellt werden. Signifikante Korrelationen zwischen der A. centralis retinae und dem Volumen des N. opticus, zwischen der A centralis retinae und dem Durchmesser des N. opticus und zwischen der A. centralis retinae und der Fläche der Retina konnten nicht festgestellt werden.
Die MRT-Schichtaufnahmen von Tupaia belangeri mit dem 7-Tesla-Kleintier-MRT erlauben eine ausgezeichnete bilddiagnostische Befundung von anatomischen Strukturen innerhalb der Orbita und deren Topographie zueinander. Durch die hohe Auflösung der Bilder können die zu untersuchenden Regionen exakt analysiert und mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie kann der zu vermessende anatomische Bereich abgegrenzt und in ein 3D-Rekonstruktionsmodell umgewandelt werden. Die vorliegende Studie liefert erstmalig detaillierte Größenangaben zum Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus bei Tupaia belangeri. Die hier durchgeführten anatomischen Untersuchungen des N. opticus der Ordnung Scandentia können einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Morphologie der Kopfregion von Primaten darstellen.
VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als
spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen
zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentitäten zeigen, die
vielfältigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt.
Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung,
Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und
können auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentitäten, wie auch das
Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch
antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und
können Resistenzmechanismen gegenüber Therapeutika im PCa vermitteln.
Diese Arbeit konnte zunächst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabhängigen
Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen.
Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50)
zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt.
Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs,
sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als
Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70,
HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von
HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem
Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50% signifikant supprimiert.
Zusätzlich zeigt sich eine um bis zu 70% supprimierte Expression von HSP27 nach
VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein
wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen
gegenüber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt
die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der
AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zusätzlich eine signifikante Reduktion des AR
um 40% in LNCaP-Zellen.
VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl
in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie
antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression
von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.
Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Tumorerkrankung bei Frauen. In verschiedenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Heparin einen Einfluss auf das Überleben von Tumorpatienten hat. Heparin ist ein stark negativ geladenes Molekül, dadurch kann es Komplexe mit basischen Proteinen bilden. Neben seiner Wirkung auf die Blutgerinnung wurden bei Heparin antikanzerogene Effekte beobachtet, wobei diese nicht in Zusammenhang mit den antikoagulatorischen Eigenschaften zu stehen scheinen.
Zytokine, kleine lösliche Proteine, können Einfluss auf die Interaktion und Kommunikation von Zellen nehmen. Des Weiteren sind sie an der Immunantwort unseres Körpers beteiligt.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von unfraktioniertem Heparin auf die Proliferation, Zytokinsekretion, Invasion und Migration von humanen Mammakarzinomzelllinien untersucht. Es wurden die humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 eingesetzt. Die Zellen wurden ohne bzw. mit unfraktioniertem Heparin in der Dosierung 5 µg/ml sowie mit den Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β in den Dosierungen 10 ng/ml und 100 ng/ml inkubiert. Im Anschluss erfolgte zunächst mittels Cell Titer Blue® eine Bestimmung der relativen Zellzahl, um Rückschlüsse auf die Spontanproliferation erhalten zu können. Des Weiteren wurden mittels ELISA die Zytokinsekretion von IL-8, IL-11, RANTES, MCP-1, IP-10 und MIG sowie mittels real-time RT-PCR die Zytokinexpression von IL-8 untersucht. Darüber hinaus wurden der Einfluss von Heparin auf das Invasionsverhalten ermittelt und, zur Echtzeit-Beobachtung der Zellen unter unterschiedlichen Bedingungen, ein Wound-Healing-Assay (Scratch-Assay) durchgeführt.
Weder die eingesetzten Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β noch Heparin hatten einen signifikanten Einfluss auf die Spontanproliferation der MDA-MB-231-Zellen. Bei den MCF-7-Zellen konnte sowohl durch HGF als auch durch Heparin die Zellzahl im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe innerhalb von 48 Stunden gesteigert werden.
Heparin konnte die Zytokinsekretion sowohl auf Protein- als auch auf Genebene beeinflussen, dieser Effekt war zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei den MDA-MB-231-Zellen konnte das eingesetzte Heparin die Zytokinsekretion von IL-8 signifikant und von IL-11 in der Tendenz herabregulieren. Für die MCF-7-Zellen konnte eine basale Sekretion von RANTES nachgewiesen werden, wobei diese nicht durch Heparin oder die Stimulationsfaktoren beeinflusst wurde.
Für IL-8 wurde diese Beobachtung zudem mittels real-time RT-PCR untersucht. Die größten Effekte konnten hier bei den MDA-MB-231-Zellen nach vier und acht Stunden festgestellt werden. Bei den MCF-7-Zellen zeigte sich dahingegen eine unzureichende IL-8-Expression auf Genebene.
Das eingesetzte Heparin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf das Invasionsverhalten der MDA-MB-231-Zellen. Auch der Einsatz der Stimulationsfaktoren konnte das Invasionsverhalten der Zellen nicht verstärken. Bei den MCF-7-Zellen konnte innerhalb von 72 Stunden kein Invasionsverhalten beobachtet werden.
Im Wound-Healing-Assay konnten für die MDA-MB-231-Zellen keine signifikanten Ergebnisse erreicht werden, wobei Heparin ohne weitere Zusätze in der Tendenz den größten Effekt auf das Migrationsverhalten der Zellen hatte und dieses steigerte. Bei den MCF-7-Zellen konnte dahingegen kein Migrationsverhalten, sondern lediglich Zellproliferation beobachtet werden.
Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion sowie das Migrationsverhalten der verwendeten humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 zelllinienspezifisch modulieren. Hiermit konnte gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, das Tumormikromilieu humaner Mammakarzinomzelllinien zu beeinflussen. Heparin kann somit wiederum sowohl in das Tumorwachstum selbst als auch in den Metastasierungsprozess eingreifen.
Zum weiteren Verständnis, wie Heparin auch weitere Prozesse der Karzinogenese beeinflussen kann, müssten weitere, an diese Arbeit anknüpfende Untersuchungen erfolgen. Es konnte aber gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, unabhängig von seinen antikoagulatorischen Eigenschaften, auf viele Schritte der Tumorentstehung, des Tumorwachstums und der Ausbreitung der Karzinomzellen Einfluss zu nehmen.
Etwa jeder zehnte Deutsche leidet an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), deren Entstehung zu etwa zwei Drittel auf eine Schädigung der Podozyten zurückgeführt werden kann. Die Funktion der Podozyten für die Aufrechterhaltung der selektiven glomerulären Filtration ist eng an ihre einzigartigen Morphologie interdigitierender Fußfortsätze gebunden. Deren Zwischenräume werden von einer Schlitzmembran überbrückt, die aus spezifischen Proteinen wie Nephrin besteht. Im Falle einer CKD kommt es jedoch zu einer Dedifferenzierung der Podozyten, welche einen Verlust ihrer komplexen dreidimensionalen Struktur und damit eine Proteinurie nach sich zieht. Da dieser Prozess durch die derzeit zur Verfügung stehenden Pharmaka wie Glukokortikoide oder Calcineurin Inhibitoren nur unzureichend therapiert werden kann, ist eine Dialysepflichtigkeit und/oder Nierentransplantation für die meisten Patienten unausweichlich.
Deswegen wurde im Rahmen dieser Arbeit der GlomAssay entwickelt und für das Screening podozytenspezifischer Wirkstoffe genutzt. Dazu wurden die Glomeruli eines transgenen Nephrin::CFP Mausstammes isoliert, welcher unter der Kontrolle des Nephrin Promoters den Fluoreszenzreporter CFP exprimiert. Anschließend wurden die Glomeruli kultiviert und der durch die zeitabhängige Dedifferenzierung der Podozyten bedingte Nephrin Abfall anhand der CFP Fluoreszenzintensität in situ quantifiziert.
Beim Vergleich verschiedener Isolationsmethoden erwies sich die Glomeruli Isolation mit magnetischen Dynabeads als geeignetstes Verfahren. Die Unversehrtheit der Podozyten wurde mittels Laser Scanning , Raster und Transmissionselektronenmikroskopie sowie durch Immunfluoreszenzfärbungen der Podozytenmarker Nephrin, Podocin und WT-1 verifiziert. Die spontane Dedifferenzierung der Podozyten in Zellkultur führte zu einem graduellen Abfall der CFP Fluoreszenz über 9 Tage. Dass die sinkende CFP Fluoreszenzintensität dabei unmittelbare Rückschlüsse auf eine verringerte Nephrin Expression zulässt, wurde mittels RT PCR, Western Blot , Transkriptom und Proteomanalyse belegt. Ein Effacement der Podozyten-Fußfortsätze und ein Verlust der Schlitzmembranen wurde anhand transmissions- und rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen nachgewiesen.
Um die Mechanismen der Podozytendedifferenzierung genauer zu verstehen, wurde das glomeruläre Transkriptom und Proteom nach 3 , 6 und 9 tägiger Kultivierung analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass außer den Schlitzmembranproteinen auch bspw. die Komponenten des Zytoskeletts, der Zell Matrix Kontakte oder der glomerulären Basalmembran von Bedeutung sind für die Podozytendedifferenzierung.
Die Validierung des GlomAssays erfolgte mit Hilfe verschiedener podozytenprotektiver und schädigender Substanzen. Die Podozyten Noxen Daunorubicin und Vinblastin bedingten dabei erwartungsgemäß einen Abfall der CFP Fluoreszenzintensität mit einer IC50 Konzentration von 1,55 µM bzw. 87,82 nM. Von den untersuchten podozytenprotektiven Pharmaka Dexamethason, all trans Retinsäure, Pioglitazon und 1α,25 Dihydroxyvitamin D3 führte nur die Behandlung mit Letzterem zu einer Reduktion der Podozytendedifferenzierung. Die damit einhergehende, erhöhte Nephrin und CFP Expression wurde mittels RT PCR und Western Blot Analyse nachgewiesen.
Anschließend wurde der GlomAssay für das Screening neuer Substanzen verwendet. Dabei wurde zum einen das Glykoprotein Hämopexin untersucht, welches mit der Entstehung der Minimal Change-Glomerulonephritis in Zusammenhang gebracht wird. Es zeigte jedoch keinen Effekt auf die Podozytendedifferenzierung. Zum anderen wurde der Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) getestet, welcher als prognostischer Marker im Urin von CKD Patienten dient und für die Entwicklung und Integrität der glomerulären Filtrationsbarriere essentiell ist. Jedoch beeinflusste weder die Inkubation der Glomeruli mit BDNF noch mit dem BDNF bindenden TrkB-Fc Fusionsproteins die Differenzierung der Podozyten. Die Blockade des Tropomyosin Rezeptor Kinase B (TrkB) Rezeptors, welcher durch Interaktion mit BDNF aktiviert wird, durch den nichtkompetitiven Inhibitor ANA 12 bewirkte hingegen einen vorzeitigen Abfall der CFP Fluoreszenz mit einer IC50 Konzentration von 19,74 µM. Mit dem allosterischen TrkB Inhibitor Cyclotraxin B ließen sich diese Ergebnisse allerdings nicht bestätigen. Nichtsdestotrotz belegen die mit ANA 12 erzielten Resultate die Relevanz des BDNF für Podozytendifferenzierung.
Insgesamt gelang es mit dem GlomAssay ein neue in vitro Methode zu etablieren, um den Effekt pharmakologischer Substanzen auf die Podozytendifferenzierung schnell, nicht destruktiv und wiederholbar zu untersuchen. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, das Screening podozytenprotektiver Wirkstoffe bereits in der präklinischen Phase stärker zu forcieren und so zukünftig die Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung von CKDs voranzutreiben.
In einer stetig alternden Gesellschaft mit einem immer größeren Bedarf an
medizinischer Versorgung und mit fortschreitendem Fachärztemangel, stellen
teledermatologische Systeme wie das an der Hautklinik Greifswald entwickelte
System Mobil Skin® und die dazugehörige App mSkin® einen innovativen und
kostensparenden Lösungsansatz dar. Die Etablierung eines solchen Systems
basiert auf der Zufriedenheit seiner Nutzer.
Ziel dieser Studie war es zu überprüfen, wie zufrieden Patienten, Notärzte und
Hautärzte mit dem System im Rahmen der notärztlichen Behandlung in der ZNA
Greifswald waren und welche Faktoren speziell Einfluss auf die Zufriedenheit der
Patienten hatten.
Zu diesem Zweck erfolgte eine retrospektive schriftliche Befragung mit Hilfe von
Fragebögen und auf der Basis zusätzlicher patientenbezogenen Informationen.
Das für die Studie ausgewählte Kollektiv bestand aus allen Patienten, die sich im
Zeitraum vom 01.03.2016 bis 31.12.2018 in der ZNA Greifswald mit einer
Hautkrankheit vorgestellt hatten und dort mit Hilfe der App mSkin® behandelt
wurden, sowie aus den an dieser Behandlung beteiligten Ärzten.
Es nahmen 73 Patienten sowie 13 Ärzte der ZNA Greifswald und 4 Ärzte der
Hautklinik Greifswald an der Befragung teil. Die Zufriedenheit wurde u. a. in Form
eines sog. Zufriedenheitsscores ausgedrückt. Dieser lag bei den Patienten bei
23,85 (von 30), bei den Ärzten der ZNA bei 17,23 (von 30) und bei den Ärzten
der Hautklinik bei 22 (von 30). Zusätzlich wurden Alter, Geschlecht, Diagnose,
Behandlungsverlauf, DLQI-Score und Beschwerdescore der Patienten mit dem
Zufriedenheitsscore sowie mit ausgewählten Zufriedenheitsfragen der Patienten
korreliert. Einen Einfluss auf die Patientenzufriedenheit hatten leicht signifikant
das Alter (p=0,052) und signifikant der DLQI-Score (p=0,025) sowie der
Beschwerdescore (p= 0,045). Die Ergebnisse unterstreichen die im allgemeinen
hohe Akzeptanz und Zufriedenheit mit teledermatologischen Anwendungen
insbesondere auf Patientenseite. Die der Zufriedenheit zugrunde liegenden
Mechanismen bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen.
Epileptische Anfälle zählen weltweit zu den häufigsten neurologischen Symptomen. Obwohl bereits sehr viele Daten belegen, dass andere neurologische, akut die Hirnfunktion beein-trächtigende Erkrankungen, wie der Schlaganfall, zu einer systemisch peripheren Immunal-teration führen, existieren bisher wenige humane Daten über den Einfluss epileptischer An-fälle auf das erworbene und angeborene Immunsystem. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob ein epileptischer Anfall ebenfalls zu Veränderungen der erworbenen und angeborenen Immunantwort führt.
Im Rahmen dieser explorativ prospektiven Kohortenstudie wurden Immunparameter im EDTA-Blut von 31 Patient*innen an Tag 0 und 1 nach einem gesicherten epileptischen An-fall (fokale Anfälle oder generalisiert tonisch-klonische Anfälle) analysiert. Als Kontroll-gruppe (n = 18) dienten mehrheitlich Patient*innen mit Kopfschmerzen ohne entzündliche Genese sowie Patient*innen vor einer Katarakt Operation. Die Analyse von Quantitäts-, Charakterisierungs- und Aktivierungszustand der Lymphozyten, Monozyten und Granulozy-ten erfolgte mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper (verwendete Marker: CD3, CD4, CD8, HLA-DR, CD32, CD14, CD16 und CD62-L). Zusätzlich wurden die Werte mit bereits publizierten Daten von Patient*innen nach einem Mediainfarkt, die nach demselben Protokoll untersucht wurden, verglichen. Die Auswertung der Facs-Rohdaten erfolgte mittels der Flow-Jo10-Software. Als statistische Tests dienten der Kruskal-Wallis-Test sowie der Dunns-Test als Post-Hoc-Test. (GraphPad Prism 6.0).
Parallel zum Schlaganfall traten nach einem epileptischen Anfall eine Reduktion der Lym-phozytenzahl, eine Monozytose, eine reduzierte monozytäre HLA-DR-Expressionsdichte sowie eine erhöhte Expressionsdichte des Rezeptors CD32 auf. Unterschiede in der Immun-antwort nach Schlaganfall und epileptischem Anfall bestanden in der zeitlichen Dauer der Veränderungen sowie der Zusammensetzung der Monozyten-Subpopulationen.
Diese Studie liefert Daten zu strukturellen und molekularen Veränderungen der unmittelba-ren Immunantwort nach einem epileptischen Anfall. Die erworbene und angeborene postik-tale Immunreaktion ist abhängig von der Art der Anfälle. Sie scheint aber unabhängig davon zu sein, ob ein erstmaliger Anfall oder eine bereits diagnostizierte Epilepsie vorliegt. Lym-phozyten, Monozyten und Granulozyten sind essentielle Elemente der humanen Immunab-wehr. Gezeigte Immunalterationen durch epileptische Anfälle könnten bei Patient*innen zu einer passager reduzierten Abwehrlage führen. Ausgehend von diesen grundlegenden Er-kenntnissen können in Folgestudien umfassendere Zellfunktionsanalysen durchgeführt wer-den, um die tatsächliche klinische Relevanz und Folgen dieser beobachteten Immunalterati-onen zu prüfen.
Der TRPV4 ist Mitglied einer Gruppe nicht selektiver Kationenkanäle und gehört der Transient-Rezeptor-Potential-Vanilloid Familie an. Neben seiner Bedeutsamkeit für die zelluläre Calciumhomöostase besitzt der Kanal auch eine Permeabilität für Mg2+ und Na+. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Veränderungen der intrazellulären Calciumkonzentrationen in untransfizierten und in TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen mit dem Calcium-Imaging Verfahren gemessen.
Untersucht wurde der Unterschied der Fluoreszenzratio in Ruhe von untransfizierten und TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen, sowie der Einfluss von TRPV4-Agonisten, TRPV4-Antagonisten und des Spinnentoxins GsMTx4 auf die Calciumhomöostase von untransfizierten und TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen.
Es konnte nachgewiesen werden, dass ein Großteil der TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen durch eine Überexpression des Kanals, im Vergleich zu untransfizierten HEK293 Zellen, eine deutlich erhöhte Fura-2-Fluoreszenzratio im Sinne eines erhöhten intrazellulären Calciumspiegels [Ca2+]i aufwiesen. Dabei zeigten sich die transfizierten HEK293 Zellen in ihrer Fluoreszenzratio variabel. Sie reichte von nahezu physiologischen Werten, wie sie bei untransfizierten HEK293 Zellen (Fura-2-Fluoreszenzratio etwa 0,4) zu beobachten sind, bis hin zu deutlich erhöhten Werten (Fura-2-Fluoreszenzratio bis >2).
Mit den verwendeten selektiven TRPV4-Blockern GSK2193874 und HC067047 konnte die Fura-2-Fluoreszenzratio mit und ohne vorherige TRPV4-Aktivierung gesenkt werden. Auch in Zellen mit einem deutlich erhöhten Ca2+-Spiegel konnte dieser nahezu auf seinen physiologischen Ruhelevel gesenkt werden.
Die Fura-2-Fluoreszenzratio von TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen ohne vorherige Aktivierung konnte durch GsMTx4 konzentrationsabhängig gesenkt werden. Bei einer Konzentration von 1µM GsMTx4 war eine relativ geringe, bei 5µM GsMTx4 eine deutliche Absenkung zu beobachten.
Nach Aktivierung des TRPV4 durch einen Agonisten konnte das Spinnentoxin GsMTx4 in konzentrationsabhängiger Weise die zellulären Ca2+-Level reduzieren. Bedingt durch seine nicht selektive Wirkung, führt GsMTx4 bei untransfizierten HEK293 Zellen zu einem gewissen Anstieg der Fluoreszenzratio. Dieser Effekt konnte allerdings durch die Zellen kompensiert werden. Welche zelleigenen Mechanismen dies ermöglichten, könnte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.
Das Spinnentoxin GsMTx4 hat in TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen, in Abhängigkeit seiner Konzentration und einer vorherigen Aktivierung, einen Einfluss auf den intrazellulären Calciumspiegel [Ca2+]i. Bei einer Überexpression des Kanals kommt es zu einer gestörten Calciumhomöostase. Im Hinblick auf den Pathomechanismus von Erkrankungen, welche mit einem erhöhten intrazellulären Calciumspiegel einhergehen, ist eine Beteiligung des TRPV4 durchaus vorstellbar.
Prozess- und Kostenanalyse der Verpackungsoptionen von Sterilgütern in deutschen Krankenhäusern
(2021)
Die Sterilgutversorgung durch die Wiederaufbereitung von Medizinprodukten liegt als ein patientenferner Prozess häufig außerhalb des Fokus von Krankenhausmanagern, obwohl dieser Bereich sowohl medizinisch als auch ökonomisch von wesentlicher Bedeutung für die Qualität des Behandlungsprozesses ist. Der Einsatz verschiedener Erhebungstechniken, wie die Dokumentenanalyse und Zeitmessung, kann zu einem umfassenden Gesamtüberblick beitragen und damit eine Entscheidung unterstützen.
Die vorliegende Arbeit untersucht die unterschiedlichen Verpackungsoptionen von Sterilgütern in sechs Krankenhäusern in Deutschland. Mit Hilfe einer umfangreichen Zeitmessstudie werden zunächst die zeitlichen Unterschiede sowohl bei den verpackungsbezogenen Prozessen als auch bei den infrastrukturellen Prozessen verdeutlicht. Weiterhin werden alle relevanten Kostenpositionen ermittelt, sodass im Ergebnis Kosten für jede Verpackungsoptionen resultieren. Sowohl für die erhobenen Zeiten als auch für die Kosten wird eine Verteilungsanpassung und anschließend auf dieser Grundlage eine Monte-Carlo-Simulation durchgeführt. Um die gewonnen Ergebnisse auf ihre Stabilität zu prüfen, erfolgt eine ausführliche Szenarioanalyse, in der verschiedenste Inputparameter, wie die Personal- und Materialkosten, aber auch die Umschlagshäufigkeiten verändert werden und somit aufzeigen, unter welchen Umständen die Vorteilhaftigkeit einer einzelnen Verpackungsoption gegeben ist. Ergeben sich beispielsweise durch einen Wechsel der Verpackungsoptionen freie personelle Kapazitäten, können diese für eine Ausweitung des Leistungsspektrums sowohl im eigenen Haus als auch für Dritte genutzt werden.
Die Arbeit zeigt, dass nicht allein die Wahl der Verpackungsoption entscheidend ist, sondern ebenso ein optimaler Prozessablauf maßgeblichen Einfluss auf den Zeitaufwand und die Kosten haben kann. Darüber hinaus liefert die Arbeit Handlungs- und Optimierungsansätze und kann damit bei Entscheidungsprozessen unterstützen.
Die Dissertation ,Spuren des Religiösen´ im Werk der deutsch-jüdischen Schriftstellerin Barbara Honigmann – eine literaturwissenschaftlich-theologische Werkanalyse – analysiert und interpretiert das literarische Frühwerk der deutsch-jüdischen Schriftstellerin Barbara Honigmann (geb. 12. Februar 1949 in Ostberlin). Die Schriftstellerin verlässt Mitte der achtziger Jahre mit ihrer Familie die ehemalige DDR und findet in Straßburg (Frankreich) eine neue Heimat. In der Dissertation werden der Erzählband Roman von einem Kinde (1986) und die Romane Eine Liebe aus nichts (1991) und Soharas Reise (1996) aus der Sicht verschiedener Fachwissenschaften beleuchtet. Die meisten Texte sind nach ihrer Emigration in Frankreich entstanden. Methodisch werden die Texte nach der Erzähltextanalyse von Sönke Finnern analysiert. Das Judentum und jüdische Religiosität bilden dabei das gemeinsame Zentrum der literarischen Werke Barbara Honigmanns (Hans Otto Horch). In differenzierter Weise werden unterschiedliche jüdisch-theologische Aspekte wie Gottesfrage, Bedeutung der jüdischen Feste, Riten und Exilerfahrung anhand der Werke herausgearbeitet. Aus literaturwissenschaftlicher Sicht wird der Aspekt des exterritorialen Schreibens betont (Andreas Kilcher). Dabei wird die besondere Perspektive als Autorin der sogenannten zweiten Generation nach der Shoah hervorgehoben (Hartmut Steinecke). Georg Langenhorst macht auf die Bedeutung Honigmanns im Kontext des religionspädagogischen Diskurses unter interkultureller und interreligiöser Fragestellung aufmerksam. Die Erzählte Religion bildet das Zentrum der literarisch-theologischen Werkanalyse. Die Kategorie der Grenzerfahrung bzw. der Liminalität rückt dabei in das Zentrum der Verhältnisbestimmung (Victor Turner und Dirk Hohnsträter). Auf der theologischen Ebene werden die jüdischen Konzepte von makom (hebr. Ort), galut (hebr. Exil) und jetzirat (hebr. Schöpfung) herausgearbeitet. Die jüdische Erfahrung von Heimat und Heimatlosigkeit wird hervorgehoben (Yannif Feller). Die Arbeit schließt mit einer Einordnung der Werkinterpretation in den Bereich Literatur und Ritual (Wolfgang Braungart).
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 10.000 Menschen an einem bösartigen Tumor der Mundhöhle und des Rachens. Diese Tumoren stellen weltweit etwa 4-5% aller Malignome dar. Die Prognose ist trotz sich verändernder Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahrzehnten weitgehend konstant. Die durchschnittliche Sterblichkeit liegt weltweit für Männer bei etwa 3 - 4 / 100.000 und bei Frauen etwa bei 1,5 - 2 / 100.000.
Der verlässlichste prognostische Marker der Tumorerkrankung ist das Tumorstadium bei Erstdiagnose. Vermutlich entsteht ein großer Anteil der Malignome aus Vorstufen. Daher ist die Früherkennung eine bedeutende Möglichkeit die Morbidität und Letalität dieser Erkrankung zu reduzieren. Die Hauptrisikofaktoren sind Tabak- und Alkoholkonsum.
In Rahmen der epidemiologischen Querschnittsstudie „Study of Health in Pomerania“ wurden von 2008 – 2012 in der Follow-Up-Studie (SHIP-2) und einer zweiten Kohorte SHIP-Trend-0 bei 6078 Probanden die intraorale Schleimhaut untersucht. Zusätzlich wurde eine Reihe von medizinischen, zahnmedizinischen und sozioepidemiologischen Daten bei diesen Probanden aufgenommen. Bei 189 Probanden wurde eine auffällige Schleimhautläsion entdeckt, was einer Punktprävalenz von 3,1% entspricht. Die vorliegende Arbeit basiert auf den Schleimhautläsionen, die bei 102 Probanden fotodokumentiert werden konnten.
In der bevölkerungsrepräsentativen Studienpopulation waren Exophytische Neubildungen (39,6%) die meist prävalenten Schleimhautläsionen, gefolgt von homogenen Leukoplakien (35,8%), Lichen ruber mucosae (6,6%) und Erythroplakien (3,8%). Die Befunde waren vor allem auf der Wangenschleimhaut (31,3%), dem Alveolarfortsatz (24,2%), der Zunge (18,1%) und der Lippe (14,1%) lokalisiert. Alle von uns diagnostizierten Lichen ruber mucosae befielen das Planum buccale.
Hinsichtlich der bekannten Risikofaktoren für orale Plattenepithelkarzinome und deren prämalignen Vorstufen konnte von uns eine erhöhte OR für das Vorliegen einer Leukoplakie bei aktuellem Tabakkonsum von 3,24 nachgewiesen werden. Erhöhter Alkoholkonsum als isolierter Risikofaktor ließ sich nicht nachweisen. Kürzere Schulbildung war ebenfalls mit einem höheren Risiko an einer Schleimhautläsion vergesellschaftet. Die OR betrug 1,84 für Schleimhautläsionen und 3,31 für Exophytische Neubildungen bei einer Schulbildung von weniger als 10 Jahren. Teilnehmer die lange nicht bei zahnärztlichen Untersuchungen waren, wiesen ein erhöhtes Vorkommen von Schleimhautläsionen auf. Es zeigte sich ein erhöhtes Auftreten von Schleimhautläsionen bei Vorliegen einer schweren Parodontitis. Dies ließ sich ebenfalls bei messbarem klinischen Attachmentverlust und einer erhöhten mittleren Sondierungstiefe nachweisen. Studienteilnehmer mit Übergewicht (erhöhter BMI) zeigten ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer Schleimhautveränderung.
Unsere Daten entsprechen den epidemiologischen Daten der weiteren Prävalenzstudien für Deutschland. Trotz methodischer Einschränkungen kann die vorliegende Studie Hinweise auf die Verteilung der Mundschleimhauterkrankungen in der Bevölkerung Vorpommerns geben. Durch eine Beeinflussung des Risikoverhaltens der Bevölkerung könnte die Letalität deutlich reduziert werden. Konkrete Maßnahmen wären entsprechende Präventionsprogramme der veränderbaren Risikofaktoren.
Zusammenfassung
Die Forschungsfragen sind:
(a) Wer sind die relevanten Akteure auf dem Gebiet der Umweltbildung im Waterberg Distrikt?
(b) Wie sind die Akteure vernetzt und welche Kooperationen existieren?
(c) Welche Bevoelkerungsgruppen partizipieren an den bestehenden Umweltbildungsangeboten?
Die Hypothese ist, dass insbesondere einkommensschwache Schichten der schwarzen Bevölkerung nicht an den Angeboten teilnehmen.
Das Untersuchungsgebiet Waterberg Distrikt in der Limpopo Provinz wird wie viele andere laendlich gepraegte Distrikte in Suedafrika von ungleichen Machtverhaeltnissen, hoher Arbeitslosigkeit und Spaetfolgen der Apartheid bestimmt. Es gibt nur wenige Studien, die die aktuelle Situation der Umweltbildung im Waterberg Distrikt ausreichend
analysieren (Baber, de Klerk und Walker 2003).
Die Arbeit basiert auf der Nutzung mehrerer sozialempirischer Methoden, wie schriftliche und muendliche Befragungen (Interviews) waehrend der Forschungsaufenthalte
zwischen 2009 und 2018/19 sowie Feldbeobachtungen zwischen 1995 und 2018/19 im Untersuchungsgebiet Waterberg Distrikt. Alle in der Forschungsarbeit befragten Akteure (Schulen, Wildtierfarmen, Naturreservate) vermitteln Umweltbildung. Ein einheitliches Konzept der Akteure in der Umweltbildung für den Waterberg Distrikt gab es bisher nicht, hier setzt die Untersuchung an.
Die Diskrepanz zwischen wohlhabenden weißen Landbesitzern und Investoren auf der einen Seite, und den kleineren, armen Gemeinden mit vorwiegend schwarzen Bevoelkerungsgruppen auf der anderen Seite ist für die Region praegend. Weitere Hindernisse für eine Teilnahme an den Umweltbildungsangeboten sind Chancenungleichheit in der
Bildung. Das Potenzial der Umweltbildung für eine nachhaltige Entwicklung des Waterberg Distrikts ist vorhanden und die Arbeit zeigt auf, wie die Arbeit der Akteure gestärkt und Synergien besser genutzt werden können.
Der im Waterberg Distrikt gut etablierte Oekotourismus kann durch bessere Vernetzung mit der Umweltbildung profitieren und somit zum wirtschaftlichen Aufschwung in der Region beitragen. Der Ökotourismus kann sich zukuenftig mit verschiedenen Varianten, wie Natur-, Agro-, Geo-, Biopark- und Wissenschaftstourismus weiter profilieren.
Das Waterberg Biosphaerenreservat spielt nicht nur eine herausragende Rolle in den Raumentwicklungsplaenen der Limpopo Provinz und vor allem im Waterberg Distrikt,
sondern auch im Oekotourismus und in der Umweltbildung. Umwelterbe, Artenvielfalt und oekologisch sensible Gebiete muessen aktiv geschuetzt und verwaltet werden und es
gilt sicherzustellen, dass sie nicht durch andere Aktivitaeten (z.B. Minenprospektionen) beeintraechtigt werden.
Das Waterberg Biosphaerenreservat sollte in seinen originaeren Aufgaben gestaerkt werden, damit die gesamte Bevoelkerung des Distrikts besser integriert wird und vom Biosphaerenreservat profitieren kann. Es liegt vor allem in der Verantwortung der Waterberg Distriktverwaltung, das Biosphaerenreservat zu unterstuetzen und weiterzuentwickeln (vgl. Blaauw 2018). Somit kann es zukuenftig die langfristige Lebensfaehigkeit der einzigartigen Landschaft foerdern, lokale Identitaet und Stolz schaffen und die Abwanderung aus laendlichen Gebieten in die Metropolen verringern. Mithilfe der Nutzung von Synergieeffekten und weitreichenderen Kooperationen werden langfristig auch die Lebensgrundlagen, Einkommen sowie Beschaeftigung der benachteiligten schwarzen Bevölkerungsgruppen in der Region verbessert. Eine Partizipation aller Interessensgruppen und kollektive Entscheidungsfindung, basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, wird die Gemeinschaft staerken, um die Bevölkerung auf die globalen Herausforderungen der Zukunft vorzubereiten (vgl. UNESCO 2015)
Die vorliegende Arbeit untersucht eine individualisierte und schülerzentrierte Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern und vergleicht diese mit einem konventionellen lehrergeführten Unterricht. Der erste Teil der vorliegenden Dissertation beschreibt die Entwicklung der Lernumgebung und skizziert die theoretischen Hintergründe der motivationalen Entwicklung von Schüler*innen. Anschließend vergleichen drei Studien beide Lernumgebungen hinsichtlich der motivationalen Variablen und des Zusammenspiels dieser, um einerseits beide Lernumgebung zu evaluieren und andererseits Prädiktoren von Motivation und Lernverhalten zu untersuchen. Alle drei Studien basieren auf einer Stichprobe von 1,153 Schülerinnen und Schülern im Alter von 12 bis 18 Jahren (M = 13.97, SD = 1.37, 49% Mädchen).
Studie 1 untersucht, ob wahrgenommene Autonomie die Beziehung von Selbstwirksamkeit einerseits und der Lernstrategienutzung anderseits mediiert. Latente Mittelwertsvergleiche und Mehrgruppen-Mehrebenen-Strukturgleichungsmodelle wurden durchgeführt um die Hypothesen zu untersuchen. Die Ergebnisse legen nahe, dass wahrgenommene Autonomieunterstützung die Beziehung zwischen Selbstwirksamkeit und Lernstrategien mediiert, allerdings ausschließlich für Schülerinnen und Schüler in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern.
Studie 2 untersucht, ob Kompetenzunterstützung die Beziehung vom akademischen Selbstkonzept und der Leistungsmotivation unterschiedlich für Schülerinnen und Schüler aus einer lehrergeführten und einer schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern mediiert. Latente Mittelwertsvergleiche und Mehrgruppen-Strukturgleichungsmodelle wurden konzipiert, um die Hypothesen zu untersuchen. Die Mehrgruppen-Strukturgleichungsmodelle zeigen, dass Kompetenzunterstützung ausschließlich in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern die Beziehung vom akademischen Selbstkonzept und der Leistungsmotivation mediiert, vor allem für Schülerinnen und Schüler in der frühen Adoleszenz.
Studie 3 untersucht den reziproken Zusammenhang zwischen Leistungsemotionenn und selbstbestimmter Motivation. Latente Mittelwertsvergleiche und autoregressive cross-lagged Panel Analysen wurden durchgeführt, um die Hypothesen zu untersuchen. Reziproke Beziehungenn wurden nicht nachgewiesen. Allerdings konnte aufgezeigt werden, dass ausschließlich in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern positive Leistungsemotionen (i.e., Lernfreude) selbstbestimmte Formen der Motivation vorhersagen.
Die vorliegende Arbeit wird abgeschlossen durch eine Zusammenfassung der Ergebnisse, praktische Implikationen für die Schulpraxis, sowie durch ein Limitationskapitel.
Diese zweistufige Studie kombiniert (i) eine systematische Suche zur Identifikation von Wiederbelebungs-Apps, eine Beurteilung auf Leitlinienadhärenz und Evaluation der Nutzerfreundlichkeit, mit (ii) einer Kohortenstudie zur Messung des Einflusses einer App auf Qualitätsparameter der Laienreanimation. Es wurde von der Hypothese ausgegangen, dass eine leitlinienadhärente, benutzerfreundliche App, die medizinische Laien in Echtzeit zu Wiederbelebungsmaßnahmen anleitet, die Reanimationsqualität verbessert.
In der ersten Stufe konnte die systematische App-Suche von 16 Stichworten zum Thema Wiederbelebung 3.890 Treffer erzielen und so die Nebenhypothese belegen, dass sich in den gängigen Stores eine Vielzahl von Apps zum Thema Reanimation befindet. Nach Anwendung definierter Ausschlusskriterien konnten 34 Apps identifiziert werden, von denen sich nur 5 als leitlinienadhärent herausstellten. Dies bestätigt die Vermutung, dass wenige, der auf dem Markt verfügbaren Apps zur Echtzeit-Anleitung einer Herzdruckmassage, konform mit den Europäischen Leitlinien zur Wiederbelebung sind. Es wurden 2 Apps wegen technischer Probleme ausgeschlossen. Weiterführend ergab die Testung auf Nutzerfreundlichkeit mittels der System Usability Scale, dass nur 1 von 3 Apps eine überdurchschnittliche Nutzerfreundlichkeit aufwies. Die geringe Rate an Benutzerfreundlichkeit wurde vorher vermutet. Die App mit der größten Benutzerfreundlichkeit wurde in der zweiten Stufe durch ein Reanimationsszenario mit 2-minütiger Kompressionszeit auf ihren Einfluss auf Qualitätsparameter in der Laienreanimation getestet. Dabei wurden 3 Studienarme gebildet: 1. Kontrollgruppe (n=74), 2. fakultative App-Nutzer (n=65) und 3. obligate App-Nutzer (n=61). Die Ergebnisse der Szenarien zeigen, dass sich entgegen der Erwartung die Hands-Off-Zeit durch das Nutzen der App signifikant verlängerte. Gleichzeitig war, wie vermutet, die Anzahl der Kompressionen mit korrekter Kompressionstiefe und korrekter Kompressionsfrequenz in der obligaten App-Gruppe signifikant höher. Die Hypothese, dass die App von den Nutzern als hilfreich empfunden wurde, konnte bestätigt werden.
Eine Priorisierung zwischen der Hands-Off-Zeit und wichtigen anderen Qualitätsparametern, wie Kompressionstiefe und Kompressionsrate ist nicht möglich, weshalb die primäre Hypothese nicht uneingeschränkt bestätigt werden kann. Aus dieser Studie ergibt sich der Bedarf zur Einführung einer systematischen Qualitätskontrolle von gesundheitsbezogenen Apps und weiterer Studien über den Einfluss solcher untersuchten Apps auf die Qualitätsparameter der Laienreanimation.
Die vorliegende Studie basiert auf der Untersuchung von 89 verschiedenen Säugetierschädeln und 14 menschlichen Schädeln aus dem Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Greifswald.
Die Arbeit vergleicht die Morphologie der knöchernen Schädel der Säugetiere mit denen des Menschen. Dabei wird von kieferorthopädischen Messpunkten, wie sie beim Menschen bereits seit längerer Zeit angewendet werden, ausgegangen. Sämtliche Messpunkte, die in der Kieferorthopädie herangezogen werden, finden sich auch an den Säugetierschädeln, sodass von einem gemeinsamen Schädelbauplan ausgegangen werden kann. Systematische Untersuchungen an einer größeren Gruppe von Säugetieren mit kieferorthopädischem Ansatz wurden, soweit ersichtlich, bisher noch nicht durchgeführt. Ziel dieser Arbeit ist es damit auch, eine dementsprechende Datengrundlage zu schaffen. Die dreidimensionale Vermessung erfolgte mit dem MicroScribe 3DX Digitalisierer (Immersion Corp., San Jose, CA) sowie einem digitalen Messschieber. Die Schädel wurden entsprechend der in der Literatur angewandten Taxonomie in Gruppen eingeteilt. Aus der Ordnung der Primaten wurden die Hominoidea, Platyrrhini, Cercopithecoidea und Lemuriformes untersucht, bei den Carnivora die Feliformia, Canidae, Ursidae und Pinnipedia. Bei den Cetartiodactyla wurden Ruminantia und Suidae vermessen, bei den Mesaxonia die Equidae.
In einem ersten Teil der Arbeit kommt die klassische Morphometrie zu Anwendung. Dabei werden klassische KFO- Messpunkte wie Nasion, Menton, Gonion, Pogonion, Zygion, Spina nasialis antetior, etc. verwendet, ebenso klassische Indizes wie Bolton-Analyse, Pont- Index und Izard- Index. In einem zweiten Teil kommt die geometrische Morphometrie zur Anwendung. Diese in der Biologie und Anthropologie bereits häufiger angewandte Methode wird jetzt auch vermehrt in der Kieferorthopädie angewandt. Durch die sogenannte Procrustes Transformation können dabei die vermessenen Schädel in Form und Gestalt unabhängig von der Größe verglichen werden. Bei sämtlichen Messungen werden die Unterschiede bzw. Gemeinsamkeiten zwischen Mensch und den einzelnen Säugetierarten herausgearbeitet und tabellarisch und graphisch dargestellt.
So können die beim Menschen nachgewiesenen kieferorthopädischen Indizes auch teilweise bei den Säugetieren gefunden werden. Sowohl beim Izard- Index als auch bei der Bolton- Analyse und der Tonn- Relation können Gemeinsamkeiten festgestellt werden. Größere Abweichungen gibt es dagegen beim Pont- Index, dem Gaumenhöhen- Index und dem Gaumen- Index. Auch der Jugomandibularindex zeigt wenig Übereinstimmung mit dem Menschen.
Dass die Primaten und hier insbesondere die Hominoidea und Cercopithecoidea dem Menschen schädelbezüglich am ähnlichsten sind, war zu erwarten und kann durch die hier vorliegenden Ergebnisse auch bestätigt werden. Allerdings weichen die Primaten bei der Gaumenform stärker vom Menschen ab, während bei der Gesichts- und Kieferform eine weniger zu erwartende Übereinstimmung mit Feliformia und Canidae festgestellt werden kann.
Das evolutionsbedingt stärkste Unterscheidungsmerkmal zu den Säugetieren ist der beim Menschen im Vergleich zur Schädellänge relativ kurze Gesichtsschädel.
Die in der Literatur beschriebene Taxonomie der Säugetiere, die durch eine Vielzahl verschiedener Untersuchungen hervorgegangen ist, kann hier sowohl mit Hilfe der klassischen Morphometrie als auch insbesondere durch die geometrische Morphometrie bestätigt werden. Bei der letzteren wird nach der Procrustes Transformation durch Clusterbildung sowohl nach deutlich voneinander abweichenden, als auch nach in sich homogenen Gruppen differenziert.
Durch die in dieser Studie differenziert herausgearbeiteten anatomische Strukturen in verschiedenen Schädelbereichen würde sich zusätzlich die Möglichkeit ergeben, bei kieferorthopädischen Tierversuchen in kraniofazialen Schädelregionen das anatomisch geeignete Tiermodell zu bestimmen, d.h. nicht eine einzelne Tierart ist für alle Versuche geeignet, sondern je nach Fragestellung müssen in unterschiedlichen Schädelbereichen verschiedene Tierarten herangezogen werden.
Die chronische Nierenkrankheit (CKD) gehört neben Diabetes mellitus und Hypertonie zu den Weltgesundheitsproblemen. Aufgrund der Vielzahl von Ursachen, die zu einer CKD führen können, gibt es nur wenige gezielte Therapiemaßnahmen, die vor allem auf Veränderungen des Lebensstils der Patienten oder die Behandlung von Vor- oder Folgeerkrankungen abzielen. Um gezielter eine CKD behandeln zu können, ist es essentiell die genauen molekularen Mechanismen, die an der Entwicklung einer CKD beteiligt sind, zu identifizieren. Das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eines der Systeme, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer CKD spielen. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des intrarenalen RAS für die Entwicklung der CKD in zwei, voneinander unabhängigen, Versuchsreihen untersucht.
In der Versuchsreihe I wurden genetisch veränderte Mäuse (ACE-/--Mäuse) verwendet, die eine verminderte renale Angiotensin-I-Konversionsenzym (ACE)-Expression haben. Bei diesen Mäusen steht die Transkription des ACE-Gens unter der Kontrolle des Albumin-Promotors, so dass ACE bei ACE-/--Mäusen vor allem in der Leber exprimiert wird. Vor dem Hintergrund, dass das renale RAS bei einer CKD aktiviert ist und die genetische Veränderung der ACE-/--Mäuse einen Bestandteil des RAS betrifft, wurde in Versuchsreihe I untersucht, ob ACE-/--Mäuse vor einem experimentell-induzierten chronischen Nierenschaden geschützt sind. Weiterhin wurde untersucht, ob an einem möglichen Schutz die alternative renoprotektive ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse beteiligt ist.
Die Daten einer klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass sowohl die renale Angiotensinogen- als auch die renale Renin-Ausscheidung als potenzielle Biomarker einer CKD in Frage kommen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde in Versuchsreihe II untersucht, ob die renale Angiotensinogen- bzw. die renale Renin-Ausscheidung auch als potenzielle Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines experimentell induzierten, chronischen Nierenschadens geeignet sind. In dieser Versuchsreihe wurden nur Wildtyp-Mäuse verwendet, die über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht wurden.
Der chronische Nierenschaden wurde bei den Mäusen beider Versuchsreihen mittels Aristolochiasäure I (AAI), 3 mg/kg Körpergewicht, i.p. an jedem 3. Tag für sechs Wochen und einer sich anschließenden behandlungsfreien Phase von weiteren sechs bis sieben Wochen induziert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurden die Nieren makroskopisch sowie mikroskopisch begutachtet, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mittels Inulin-Clearance als Maß für die Nierenfunktion bestimmt und weitere molekularbiologische und biochemische Untersuchungen durchgeführt.
In Versuchsreihe I führte AAI nur bei Wildtyp-Mäusen zu einer statistisch signifikanten Abnahme der GFR, jedoch nicht bei ACE-/--Mäusen. Die renalen ACE2- und Mas-Rezeptor-Protein-Gehalte nahmen zwar bei beiden Mausstämmen unter AAI ab, allerdings waren beide Parameter unter basalen Bedingungen bei ACE-/--Mäusen statistisch signifikant höher als bei Wildtyp-Mäusen. Gleichzeitig führte AAI bei ACE-/--Mäusen zu einem Anstieg der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration, nicht jedoch bei Wildtyp-Mäusen. Die Ergebnisse der Versuchsreihe I zeigen zum ersten Mal, dass genetisch veränderte ACE-/--Mäuse vor einem AAI-induzierten, chronischen Nierenschaden geschützt sind. Dieser Schutz könnte auf eine basal höhere renale ACE2- und Mas-Rezeptor-Expression sowie auf die Zunahme der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration unter AAI und somit eine Aktivierung der renoprotektiven ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse zurückzuführen sein.
In Versuchsreihe II nahm die renale Angiotensinogen-Ausscheidung während der Behandlungsphase unter AAI zu und während der sich anschließenden behandlungsfreien Phase ab. Sie blieb jedoch während des gesamten Versuchszeitraums statistisch signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die renale Renin-Ausscheidung nahm ebenfalls unter AAI, allerdings auch in der Kontrollgruppe, während der Behandlungsphase zu und nahm während der behandlungsfreien Phase ab. Die Befunde der Versuchsreihe II lassen zwar keine abschließenden Aussagen zur Eignung der renalen Renin-Ausscheidung als Biomarker zu, allerdings sind die Ergebnisse zur renalen Angiotensinogen-Ausscheidung vielversprechend. Die Daten zeigen, dass die renale Angiotensinogen-Ausscheidung als Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines AAI-induzierten, chronischen Nierenschadens bei Mäusen geeignet ist und dass das unter diesen Bedingungen mit dem Harn ausgeschiedene Angiotensinogen vermutlich überwiegend renalen Ursprungs ist.
Tumorbiologische Charakterisierung der Tumorprogressionsfaktoren miR-1 und HSP27 im CAM-Modell
(2021)
Der HET-CAM-Assay kombiniert die Vorteile von Zellkultursystemen und Tiermodellen, indem er leicht und rasch durchzuführende, vergleichsweise kostengünstige Untersuchungen in einem physiologischen Umfeld gestattet, ohne zu den Tierversuchen zu zählen. Das schwach ausgebildete Immunsystem des Hühnerembryos und die starke Vaskularisierung der CAM ermöglichen es, onkologische Prozesse wie das Tumorwachstum und die Angiogenese zu analysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Durchführungen des Assays getestet und schließlich eine Methode entwickelt, mit der sowohl maternale als auch gentechnisch veränderte Varianten der PC-Zelllinien LNCaP und PC-3 auf der CAM inokuliert und das Tumorwachstum induziert werden konnten. Nach der Etablierung dieses Modell-Systems wurden die tumorprogressiven Effekte der Mikro-RNA miR-1 und des Hitzeschockproteins HSP27 in ovo evaluiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass beide Faktoren Einfluss auf die Progression der PC-Tumoren auf der CAM hatten. Für miR-1 konnte erstmals die in der Literatur beschriebene tumorsuppressive Wirkung durch die Inhibition der Angiogenese in einem in vivo-Modell für das PC nachgewiesen werden. Zudem schien ihre Überexpression einen anti-proliferativen Effekt zu haben. Hinsichtlich der Funktionen von HSP27 deuteten sich Tendenzen an. Auch hier wurden erstmals angiogene Prozesse in einem in vivo Modell für das PC analysiert. Diese Untersuchungen bestätigten die postulierten tumorbiologischen Eigenschaften von HSP27 als Onkogen durch die Förderung der Angiogenese, aber auch der Proliferation.
Parodontitis als eine Volkskrankheit ist die Entzündung des Zahnhalteapparates. Sie wird durch parodontalpathogene Mikroorganismen im Biofilm der Mundhöhle verursacht und kann unbehandelt über zunehmenden Attachmentverlust und Knochenabbau bis hin zum Zahnverlust führen. In der Ätiologie ist die bakterielle Plaque der entscheidende Auslöser, während Verlauf und Schwere durch die Wirtsreaktivität und modulierende Faktoren (Genetik, systemische Vorerkrankungen, Verhaltensfaktoren) determiniert werden. Durch Bestandteile und Stoffwechselprodukte der in der Plaque enthaltenden Bakterien wird die Immunantwort des Wirtes initiiert. Infolgedessen zerstören freigesetzte proinflammatorische Mediatoren das umgebende Stützgewebe und den Knochen.
Auch das proinflammatorische Lipidmolekül Sphingosin-1-phosphat (S1P) scheint bei der Pathogenese der Parodontitis eine Rolle zu spielen. S1P ist an zahlreichen physiologischen Prozessen wie Zellproliferation, vaskulärer Barrierefunktion und Lymphozyten-Zirkulation beteiligt und beeinflusst pathologische Zustände wie beispielsweise das Entzündungsgeschehen und Osteoporose. Die zellulären Signalwege werden durch eine Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (S1PR1 bis 5) gesteuert, wobei die S1P Ausgangskonzentrationen und die unterschiedliche Rezeptoren-Expression in den Geweben entscheidend sind. Verschiedene Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Parodontitis und S1P hin: Durch Eingriff in den Knochenmetabolismus fördert S1P insgesamt die Knochen-Resorption und steigert die Expression von Zytokinen in humanen gingivalen Epithelzellen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde basierend auf der randomisierten Bevölkerungsstudie Study of Health in Pomerania (SHIP) untersucht, ob die individuellen S1P-Serumkonzentrationen mit der Parodontitis-Prävalenz in der SHIP-Trend-Kohorte assoziiert sind. Darüber hinaus wurden die individuellen S1P Konzentrationen mit verschiedenen Parodontitis-Variablen (Taschentiefe, klinischer Attachmentverlust, Anzahl der Zähne) und mit klassischen systemischen Entzündungsparametern (hoch-sensitives C-reaktives Protein, Leukozytenzahl, Fibrinogen) korreliert. Außerdem wurde anhand von Gewebeschnitten untersucht, inwiefern Enzyme des S1P-Stoffwechsels im Parodontalgewebe exprimiert sind und ob sich deren Expression im entzündeten Gewebe verändert.
Sowohl höhere Werte der untersuchten Parodontitis-Variablen als auch höhere Werte der untersuchten Entzündungsmarker waren konsistent mit höheren S1P-Konzentrationen assoziiert. S1P stellt somit einen potentiellen Biomarker für Parodontitis dar und ist möglicherweise in der Lage, das lokale parodontale Entzündungsgeschehen als systemische Konzentrationserhöhung im Serum zu reflektieren.
Kein Zusammenhang konnte zwischen Karies-Variablen und S1P gefunden werden, wodurch die Spezifität der Assoziation zwischen den Parodontitis-Variablen und S1P hervorgehoben wird.
Die Enzyme des S1P-Stoffwechsels waren sowohl in gesunden Gewebeproben als auch im Gewebe von parodontal erkrankten Probanden nachweisbar. Allerdings waren die Enzyme Sphingosin-Kinase 1 und S1P-Lyase im Gewebe von Probanden mit Parodontitis hochreguliert und zunehmend auch in anderen Zelltypen exprimiert, sodass womöglich ebenso die lokalen S1P-Gewebekonzentrationen bei Parodontitis erhöht sind.
Basierend auf den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen und den bereits existierenden Studien zum Thema ist ein Zusammenhang zwischen Parodontitis und S1P anzunehmen. Bei einer Parodontitis liegen sowohl ein lokal verstärkter S1P-Metabolismus im Gewebe als auch systemisch erhöhte S1P-Konzentrationen im Serum vor.
Die postoperative Sepsis als fatale Komplikation mit potentiell tödlichem Ausgang kam in der Vergangenheit in den USA bei 0,9% aller durchgeführten Operationen vor, mit steigender Tendenz. Die Mortalität der Sepsis oder schweren Sepsis lag in Deutschland bei ca. 50%. Die postoperative Immunsuppression als Risikofaktor für das Entwickeln einer Sepsis spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Da mit ansteigender Operationsdauer sowie Intensität einer Bauchoperation ein verschlechtertes Outcome in der Sepsis gezeigt werden konnte [88], wurde eine postoperative Immunsuppression postuliert. Um dieses Phänomen der Grundlagenforschung zugänglich zu machen, wurde ein Mausmodell entwickelt, dass nach Laparotomie eine Ileus-Dekompressionsoperation nachbildet.
Der Nervus Vagus als elementarer Bestandteil des Cholinergen Anti-inflammatorischen Signalwegs (CAP) wurde in der Vergangenheit ausführlich untersucht und sein Potential in diesem Zusammenhang aufgezeigt. Zur weiteren Charakterisierung der postoperativen Immunsuppression wurde die SID-Operation mit einer subdiaphragmalen Vagotomie kombiniert und erstmalig die hierdurch aufgetretenen Veränderungen auf Zellebene charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass die SID-Operation zu einem massiven Einstrom von Zellen des angeborenen Immunsystems in die Darmwand 24 Stunden nach Intervention führte, in vergleichbarem Ausmaß wie nach Induktion einer abdominellen Sepsis. Ebenfalls war eine Migration von B- und T-Lymphozyten in geringerem Ausmaß zu beobachten. In der späten Phase 5 Tage nach Intervention wurde eine erhöhte Zellzahl des adaptiven Immunsystems in der Darmwand nachgewiesen. Die SID-Operation führt somit zu einer prolongierten Immunantwort, welche sehr ausgeprägt die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems einbindet. Die subdiaphragmale Vagotomie konnte diesen Effekt an Tag 5 deutlich reduzieren bis aufheben. Im Serum ebenso wie in der Milz zeigte sich nach SID-Operation eine mehrheitlich signifikante Reduzierung der Zellen des adaptiven Immunsystems, insbesondere verstärkt an Tag 5 nach Intervention. Dieser Effekt wurde durch die subdiaphragmale Vagotomie ebenfalls abgeschwächt bzw. komplett aufgehoben. In der Antwort des angeborenen Immunsystems zeigte sich der Einfluss des N. vagus differenzierter mit Akkumulation von Neutrophilen Granulozyten im Blut 5 Tage nach SID-Operation mit intaktem N. vagus, bei vagotomierten Tieren zum gleichen Zeitpunkt signifikant erhöhten Zahlen von Neutrophilen Granulozyten in der Milz.
In dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass die Operation der Surgically Induced Immune Dysfunction eine über 5 Tage anhaltende Leukozytenmigration in die Darmwand nach sich zieht. Als Reservoir dieser Migration an den Ort des Traumas dienen möglicherweise Serum
und Milz, da hier äquivalent reduzierte Level vor allem der Lymphozyten nachgewiesen wurden.
Somit konnte durch das SID-Modell gezeigt werden, dass neben der Senkung der HLA-DR- Antigene auf Leukozyten der schiere Verbrauch von Immunzellen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems ein weiterer Mechanismus der postoperativen Immunsuppression zu sein scheint.
Die langanhaltende Zellmigration zum Ort des Traumas zeigt sich zumindest zum Teil vermittelt durch den Nervus vagus, da die Lymphozyteninfiltration der Darmwand an Tag 5 nach Vagotomie fast vollständig aufgehoben ist. Die Verminderung der Zellzahlen in Serum und Milz scheint ebenfalls vagal beeinflusst zu werden. Somit zeigt sich der Nervus vagus als möglicher pharmakologischer Angriffspunkt, indem durch spezifische, bereits verfügbare, Hemmstoffe des Nervus vagus die zelluläre Immunantwort möglicherweise gebremst und somit das Ausmaß einer postoperativen Immunsuppression abgeschwächt werden könnte.
Der (Pro)Renin Rezeptor ((P)RR, auch ATP6ap2) wurde 2002 als membranständiges Protein entdeckt. Seitdem treten neben dem Renin-Angiotensinogen-Angiotensin System (RAAS) immer mehr Signalwege zu Tage, die von der Funktion des (P)RR abhängen. Hierzu zählen neben dem kanonischen Wnt – pathway und dem nicht kanonischen Wnt-PCP (planar cell polarity) auch ein Einfluss auf vesikuläre ATPasen und Transkriptonsfaktoren (PLZF Erk1/2). Wegen frühzeitig letaler Verläufe unter vollständiger (P)RR Elimination in vivo bleibt mit einer moderaten Verminderung der Expression (Downregulation) ein Weg, um die Relevanz und Beteiligung des Rezeptors weiter zu untersuchen. In der tumorösen renalen Zelllinie As4.1 wurde hierzu durch die AG Peters eine selektive (P)RR Downregulation etabliert. Die hierunter erfolgte unselektive Analyse des gesamten Transkriptoms zeigte 28 relevante Änderungen der Transkriptkonzentrationen, dessen zugehörige Genprodukte sich funktionell in zwei Gruppen teilen lassen. Einerseits waren mehrere Zilien assoziierte Transkripte nach (P)RR Downregulation erhöht, andererseits waren Zellzyklus assoziierte Transkripte vorrangig vermindert. Hieraus ergaben sich als Zielstellungen für die Arbeit:
1.) eine erneute gezielte und statisisch belastbare Überprüfung der zuvor veränderten Transkriptkozentrationen unter (P)RR Downregulation, 2.) eine funktionelle Untersuchung des Zusammenhangs von (P)RR zur ziliären Expression und dem Zellzyklus, 3.) die Analyse möglicher vermittelnder Signalwege.
Durch molekularbiologische und funktionelle Untersuchungen, Flureszenszmikroskopie und FACS Analysen, wurden im Rahmen dieser Arbeit (ad 1) die Transkriptveränderungen bestätigt, (ad 2) eine relevant verminderte Proliferationsrate und ein Zellzyklusarrest, bei gleichzeitig erhöhter Expression des primären Ziliums unter (P)RR Downregulation nachgewiesen, sowie (ad 3) Transkriptmengen Steigerungen des kanonischen und Wnt-PCP gemessen.
Ohne Analyse der zugehörigen Proteinmengen lässt sich aus den Ergebnissen nur vorsichtig schlussfolgern, dass der (P)RR (ad 1) möglicherweise im Aufbau des primären Zilium und/oder in der Entstehung von Ziliopathien beteiligt ist, (ad 2) eine (P)RR Downregulierung den Zellzyklus protrahiert und die Expression des primären Ziliums verstärkt und (ad 3) die Wnt-Signalwege dies vermitteln könnten. Neben dem ausstehenden Nachweis auf Proteinebene wäre ein gezielter Vergleich von primärem Zilium (fast ubiquitär, Zellzyklus abhängige Expression) gegenüber den spezialisierten Zilien der symptomatischen Ziliopathien (Retinitis pigmentosa, Polyzystische Nierenerkrankung) interessant, wobei in der Einordnung der Ergebnisse die Sonderrolle der hier gewählten Zellkultur (As4.1, renale Tumorlinie) berücksichtigt werden muss.
Das Nierenzellkarzinom (NZK) gehört zu den häufigsten malignen Erkrankungen in Deutschland. Während lokal begrenzte Tumoren nach chirurgischer Resektion eine sehr gute Prognose haben, liegt die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate bei metastasierten NZK bei lediglich 17 %. Die schlechte Prognose ist unter anderem auf die Resistenz von NZK gegenüber klassischen Chemotherapeutika zurückzuführen. Moderne zielgerichtete Wirk-stoffe zeigen ein etwas besseres Ansprechen, allerdings werden komplette Remissionen nur in den seltensten Fällen beobachtet. Dies macht die Entwicklung neuer Behandlungs-methoden erforderlich.
Der Einsatz kalter atmosphärischer Plasmen (CAP) ist eine innovative und vielverspre-chende Therapieoption bei der Behandlung von Malignomen. Diverse Arbeiten zeigten eine antiproliferative Wirkung auf Krebszelllinien verschiedener Entitäten. Die Wirkung von CAP auf NZK-Zellen wurde bisher nicht untersucht und ist Gegenstand dieser Arbeit.
Wir konnten zeigen, dass CAP die Proliferation von humanen NZK-Zellen effektiv hemmt. Dies war einerseits auf die Induktion von Apoptose und andererseits auf eine Reduktion der Zellteilungsrate zurückzuführen. Neben der Wachstumshemmung konnten wir auch eine herabgesetzte Migrations- und Invasionsfähigkeit der Zellen nach CAP-Behandlung beobachten. Außerdem konnten wir zeigten, dass CAP zu einer Schädigung der Cyto-plasmamembran führt. Darüber hinaus wurde die Expression von Resistenzfaktoren durch eine CAP-Behandlung beeinflusst.
Diese in-vitro gewonnenen Erkenntnisse zeigen, dass CAP das Potential hat, die beste-henden Therapieoptionen bei NZK zu erweitern bzw. zu ergänzen.
Pestivirus-Replikons als Werkzeug für heterologe Genexpression und molekulare Charakterisierung
(2021)
Replikons sind autonom replizierende RNA-Moleküle die nicht in der Lage sind, infektiöse Viren zu bilden. Sie sind wichtige Hilfsmittel zur molekularen Charakterisierung von Viren. Außerdem werden sie erfolgreich als Expressionssystem für Proteine und zur Entwicklung von Impfvektoren eingesetzt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein Replikon-basiertes Testsystem für den Nachweis spezifischer Antikörper gegen das atypische porzine Pestivirus (APPV) in Schweineseren etabliert. Auf Basis eines Klons des Virus der bovinen Virusdiarrhoe Typ 1 (BVDV) wurden die ursprünglichen BVDV Glykoproteine E1 und E2 gegen die Glykoproteine des APPV ausgetauscht. Die Expression mittels Replikon gewährleistet die natürliche Konformation der Proteine und damit die Bindung der entsprechenden Antikörper. Dieses System ermöglichte die serologische Untersuchung von 1115 Schweineseren ohne vorherige Isolation oder Zellkulturadaptation des Virus. Mit diesem neu entwickelten System konnte eine Seroprävalenzstudie gestartet und eine hohe Prävalenz von APPV in der untersuchten deutschen Schweinepopulation gezeigt werden.
Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurden Replikons zur Charakterisierung des atypischen Pestivirus Bungowannah Pestivirus (BuPV) eingesetzt. Während die Replikons mit Deletionen der Gene für die einzelnen Strukturproteine C, E1 und E2 oder die gesamte Strukturproteinregion keine Besonderheiten im Vergleich zu bereits untersuchten Pestivirus-Replikons aufwiesen und keine infektiösen Virionen mehr produzieren konnten, zeigten BuPV-Replikons mit ERNS-Deletion die Fähigkeit, zwei weitere Replikationszyklen zu durchlaufen und Zellen zu infizieren, allerdings mit einem sehr deutlichen Wachstumsdefizit. Dieser Defekt scheint in der Virusassemblierung und/oder der Freisetzung aus der Zelle zu liegen. Es konnte somit erstmals gezeigt werden, dass ERNS nicht essentiell für die Bildung infektiöser Bungowannah-Viren ist, jedoch sehr wichtig für eine effiziente Virusvermehrung. Diese Eigenschaft der ERNS deletieren BuPV macht diese besonders interessant als Vektoren für die Entwicklung neuer Replikon-basierter Expressionssysteme und einer Vakzinplattform. ERNS-Deletionsmutanten wurden daher auf ihre Fähigkeit hin untersucht, eine effiziente Expression verschiedener immunogener Proteine zu gewährleisten. Die Konstrukte waren dabei in der Lage, die ausgewählten Proteine effizient zu exprimieren und konnten zudem effizient zu Virus-Replikon-Partikel (VRP) verpackt und in einer trans-komplementierenden Zelllinie vermehrt werden.
Auch der für das parentale Virus beschrieben Zelltropismus konnte für die generierten BuPV-VRP gezeigt werden. Zusätzlich zu den beschriebenen Eigenschaften sind es der nicht-zytopathogene Charakter und die in den meisten Regionen fehlende Immunität gegen BuPV, die das hohe Potential dieses Systems als universellen Vakzinvektor herausstellen.
Zusätzlich wurde im Rahmen dieser Arbeit ein erstes DNA-basiertes System zur Herstellung rekombinanter BuPVs etabliert. Dieses System ermöglicht sowohl die Virusproduktion ausgehend von einem T7-RNA-Polymerase Promotor, als auch von einem Polymerase-II-Promotor. Die infektiösen Viren zeigten gleiche Wachstumseigenschaften wie Viren, welche mit dem konventionellen RNA-System generiert wurden. Auf Basis des neuen DNA-Systems konnte auch ein Replikon mit Deletion im ERNS-Gen etabliert werden. Dieser Klon zeigte nach der Transfektion eine sehr geringe Replikationsrate, konnte jedoch zur weiteren Konstruktion eines „single round infectious particle“ (SRIP) eingesetzt werden. Diese SRIP sind durch die Koexpression des deletierten ERNS in der Lage, sich selbst zu verpacken und bilden damit ein ideales System zum Transport selbst-replizierender RNA. Durch seine selbstlimitierenden Eigenschaften könnte es zur Entwicklung und Etablierung einer effizienten und sicheren Vakzineplattform eingesetzt werden. Allerdings ist dafür eine weiterreichende Optimierung notwendig.
Insgesamt zeigten die Untersuchungen, dass sich pestivirale Replikons sowohl als effizientes und schnelles Testsystem für die Untersuchung der Verbreitung neu auftretender Pestiviren, als auch zur Entwicklung effizienter RNA- und DNA-basierter Transport- und Verpackungssysteme viraler Proteine, eignet.
Das Glioblastoma multiforme zählt bis heute trotz multimodaler Therapieansätze zu den prognostisch ungünstigsten malignen Neoplasien des Menschen. Ein mittleres Überleben von etwa 15 Monaten unter der derzeitigen Standardtherapie konnte trotz intensiver Forschung bislang nicht wesentlich gesteigert werden. Die hohe Proliferationsrate und das ausgeprägte infiltrative Wachstum sowie die fehlende Radio- und Chemosensitivität dieser Tumorentität limitieren bis dato die therapeutischen Optionen. Vor diesem Hintergrund ist die Etablierung alternativer Therapieansätze eine vordringliche Forschungsaufgabe. In Glioblastomen konnte eine erhöhte Expression von Komponenten der Endothelin-Achse sowie der Cystein-Protease Cathepsin B nachgewiesen werden. In anderen malignen Neoplasien wie dem Kolon-, Mamma- oder Prostatakarzinom vermochte die Hemmung dieser Hormone/Enzyme die proliferative und migratorische Aktivität der Tumorzellen zu vermindern, wobei gewebespezifische Differenzen sowie Ambivalenzen der Inhibitionsresultate zu beobachten waren. In dieser Dissertation sollte unter in vitro-Bedingungen das Expressionsverhalten der Glioblastomzelllinien LN 18 und U 87 MG hinsichtlich obig genannter Systeme sowie der Einfluss einer dualen Blockade der Endothelin-Rezeptoren A und B durch Bosentan bzw. der selektiven Inhibition von Cathepsin B durch CA-074 Me auf die zelluläre Proliferation und Migration untersucht werden. Mittels quantitativer RT-PCR konnte in beiden Zelllinien – verglichen mit gesundem Hirngewebe – eine erhöhte mRNA-Expression sowohl der Endothelin-Achse als auch von Cathepsin B nachgewiesen werden. Die Western-Blot- und ELISA-Untersuchungen bestätigten eine erhöhte Expression von Endothelin-1, dem ETAR und dem ETBR sowie von Cathepsin B in beiden Zelltypen. Im Weiteren wurde der Einfluss der Inhibitoren Bosentan und CA-074 Me auf die Proliferation der beiden Zelllinien im Resazurin- und Kristallviolett-Assay sowie auf die Migration im xCelligenceTM-System und im Wundheilungs-Assay untersucht. Ein signifikanter Einfluss von Bosentan konnte in den durchgeführten Experimenten in beiden Zelllinien weder für die Proliferation noch die Migration nachgewiesen werden. Für CA-074 Me zeigte sich jedoch in einer Konzentration von 10 µM ein hemmender Einfluss auf die Zellviabilität sowie die Migration der Zelllinien LN 18 und U 87 MG. Längere Inkubationszeiten und höhere Konzentrationen der verwendeten Inhibitoren, wie in der Fachliteratur beschrieben, sollten in weiterführenden Analysen in die Experimente eingeschlossen werden. Die ebenfalls in die Untersuchungen eingeschlossenen Zytostatika Doxorubicin, Teniposid und Vincristin bewirkten eine signifikante Reduktion der Zellviabilität beider Glioblastomzelllinien, während Carmustin, Lomustin und Temozolomid kaum Einfluss auf diese Zellen nahmen. Weder Bosentan noch CA 074 Me führten dabei zu einer signifikanten Modulation der Zytostatika-Wirkungen. Alle untersuchten Zytostatika verursachten zudem eine verminderte Migration der Glioblastomzellen in vitro, jedoch war das Ausmaß dieser Migrationshemmung sehr unterschiedlich. Auch hier konnte kein Einfluss von Bosentan oder CA 074 Me auf die durch die Zytostatika verursachte Hemmung der Zellmigration beobachtet werden. Die Komplexität und Multifunktionalität beider Hormon-/Enzymsysteme innerhalb verschiedener Zellkompartimente und Gewebetypen machen weitere Untersuchungen in vitro und in vivo notwendig, um das Potenzial beider Systeme für einen gezielten Einsatz in der Tumortherapie bzw. der Behandlung des Glioblastoms vollends zu klären. Zudem muss berücksichtigt werden, dass bei Verwendung pharmakologischer Hemmstoffe unspezifische bzw. pleiotrope Effekte nicht gänzlich ausgeschlossen werden können, weshalb weiterführende Analysen mit gezielter, genetischer Ausschaltung der Zielgene, beispielsweise mittels siRNA oder CRISPR/Cas9-Technologie, sinnvoll erscheinen.
Infolge der fortschreitenden Digitalisierung und der demnächst gültigen neuen zahnärztlichen Approbationsordnung, die eine noch stärkere Einbindung des Zahnmedizinstudiums in die Medizin vorsieht, werden neue Anforderungen an die Vermittlung zahnmedizinischer Fähigkeiten gestellt. Das stetig wachsende Wissen muss in der gleichen Zeit bei Gewährleistung eines hohen Qualitätsstandards ver-mittelt, durch die Studierenden internalisiert und im Rahmen der klinischen Patien-tenbetreuung jederzeit in Form von idealen Behandlungskonzepten abrufbar sein. Abhilfe können dentale Ausbildungssimulatoren schaffen, mit Hilfe derer die Stu-dierenden sich multimedial ihr behandlungsspezifisches Wissen und Können indi-viduell aneignen können.
Diese Studie befasst sich mit der Evaluation der Vermittlung des deklarativen und non-deklarativen Wissens einer Kavitätenpräparation durch computergestützte Ausbildungssimulatoren am Beispiel des DentSimsTM, indem der Wissenserwerb und die Wissensretention hinsichtlich einer mentalen Handlungsrepräsentation ei-ner Idealkavität im Vergleich zur konventionellen Lehre in den Fokus der Untersu-chungen gerückt wurde.
Im Rahmen der Studie wurde das zweite Fachsemesters der Zahnmedizin des Zentrums für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (ZZMK) der Universität Greifswald ausgewählt. Insgesamt handelt es sich dabei um 42 Studierende, aufgeteilt in eine Versuchs- und Kontrollgruppe (DG und KG) mit jeweils 21 Studenten. Die Studie ist in einen praktischen und einen theoretischen Teil gegliedert. Der praktische Teil untergliedert sich in die Qualitäts- und Prozessanalyse. Die Versuchsgruppen mussten drei praktische Übungen absolvieren, bevor anhand einer Leistungsüber-prüfung ihr Leistungsstand zur Kavitätenpräparation ermittelt wurde. Die Daten der Leistungsüberprüfung wurden dann anschließend anhand von streng definierten Qualitäts-und Prozessparametern analysiert. Die DG wurde ausschließlich durch das DentSimTM und dessen Zugang zur zwei- und dreidimensionalen Fehleranaly-se trainiert, wohingegen die KG durch die konventionelle Lehre anhand von Vorle-sungen und der Fehleranalyse mittels Tutor unterrichtet wurde.
Im anschließenden theoretischen Teil wurde anhand eines Soll/Ist-Vergleichs eine individuelle Abweichungserkennungs-Rate (AbwER) als Überprüfung der im prak-tischen Teil erworbenen mentalen Repräsentation einer Idealkavität als Sollgröße der zu präparierenden Kavitäten ermittelt. Die von den vorgegebenen Idealkavitä-ten abweichenden Kavitäten wurden mittels DentSimTM angefertigt und entspre-chend der computerinternen Vorgaben via 3D-Analyse vermessen. Anhand des hieraus entstandenen standardisierten Auswertungsbogens wurden die durch die Studierenden präparierten Zahnkavitäten auf die gezielt eingebauten Abweichun-gen (Abw) zur Idealkavität überprüft.
Die statistische Auswertung des praktischen Teils ergab ein heterogenes Bild der Ergebnisse. Die Auswertung der Qualitätsanalyse hat ergeben, dass sowohl die DG als auch die KG im intergruppalen Vergleich signifikante bessere Ergebnisse erzielen konnten. Der intragruppale Vergleich zeigte stellenweise signifikante Stei-gerungen der DG von Baseline zu Leistungsüberprüfung. Die Auswertung der Pro-zessanalyse der Leistungsüberprüfung zeigte deutliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zugunsten der DG. Während allerdings der Unterschied des Gesamtwertes aufgrund der hohen Streuung statistisch nicht signifikant war, konnte die DG bei den Prozess-Einzelparametern „Gesamtdauer der Pausen“ und „Pau-sen zwischen den Knotenpunkten“ von 36o bzw. bei der „Dauer der einzelnen Kno-tenpunkte“ und der „Gesamtdauer der Präparation“ an 37mo statistisch signifikant bessere Ergebnisse erzielen.
Die Auswertung des theoretischen Teils hat ergeben, dass die DG in ihrer AbwER ein signifikant besseres Ergebnis erzielen konnte. Die DG hat also kognitiv bessere mentale Sollgrößen der Idealkavitäten entwickeln können, was wiederum auf einen erhöhten Erwerb und eine erhöhte Retention an deklarativem und non-deklarativem Wissen schließen lässt. Die für die Ermittlung der Genauigkeit der Abw-Bestimmungsfähigkeit durchgeführte Analyse zeigte darüber hinaus, dass die DG signifikant häufiger kleinere Abw im Bereich von Grad 1 (0,0-0,2mm) und Grad 2 (0,2-0,4mm) als die KG erkennt. Insgesamt weisen die signifikant besseren Er-gebnisse der AbwER der DG auf eine im Versuchsverlauf deutlich höher entwickel-te Form der mentalen Sollgröße der Idealkavität im Vergleich zur KG hin.
Somit kann geschlussfolgert werden, dass die computergestützten Dentalsimulato-ren mit ihren Möglichkeiten der virtuellen zwei- und dreidimensionalen Darstellung des Soll-/Ist-Vergleichs den Aufbau der mentalen Repräsentation der zu präparie-renden Kavität durch eine höhere Retention von deklarativem und non-deklarativem Wissen unterstützen. Inwieweit sich diese mentale Leistungssteige-rung letztendlich auf die praktischen Fähigkeiten auswirkt, sollte in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden, da in dieser Studie zur Vermeidung eines Ceiling-Effekts auf eine erhöhte Anzahl praktischer Übungen verzichtet wurde.
Leda-1 ist ein 2010 entdecktes Transmembranprotein, das im neuronalen Gewebe exprimiert
wird. Bis zum jetzigen Zeitpunkt identifizierte Interaktionspartner sind PILRα und GABABRezeptor-
Komplexe. 2016 wurde bei einem Kleinkind eine homozygote Defizienz des
entsprechenden Gens festgestellt. Der Junge wies Dysmorphien und eine allgemeine
Entwicklungsstörung auf. Ziel dieser Arbeit ist es, Auswirkungen der Defizienz von Leda-1
im Mäusegehirn unter neuroanatomischen Gesichtspunkten zu erfassen und zu bewerten.
Die Mäusegehirne wurden makroskopisch auf Gewicht und Volumen und mikroskopisch
anhand immunhistochemisch gefärbter Hirnschnitte untersucht. Die Färbung erfolgte mit
CNPase- und GFAP-Antikörpern sowie DAPI als Gegenfärbung. Die Schichtdicken
ausgewählter Bereiche des Neocortex’, des Hippocampus und verschiedener Fasertrakte
wurden vermessen und die Astrozytendichte der CA1-Region des Hippocampus wurde
bestimmt. Zur Untersuchung der adulten Neurogenese wurden als Marker Progenitorzellen
in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus gezählt. Anhand von In-situ-
Hybridisierungsbildern wurde das Vorkommen von Leda-1 im Mäusegehirn beschrieben.
Das Gewicht der KO-Gehirne wies keinen Unterschied zur Kontrollgruppe auf. Das
Volumen war leicht erhöht. Im Stratum moleculare und im Stratum granulare des Gyrus
dentatus wurden signifikant geringere Schichtdicken bei den KO-Tieren gemessen. Die
Astrozytendichte war im untersuchten Bereich bei KO-Tieren vermindert. Die adulte
Neurogenese wies keinen messbaren Unterschied auf. Die Auswertung der In-situ-
Hybridisierungsbilder zeigte eine weit verbreitete Expression von Leda-1 in Neuronen des
gesamten Gehirns. Besonders stark stellte sich die Expression in den Purkinjezellen des
Kleinhirns dar.
Die Defizienz von Leda-1 bewirkt verschiedene neuroanatomische Veränderungen. Die
verringerten Schichtdicken könnten auf eine alterierte Zellzusammensetzung
zurückzuführen sein. Der Einfluss von Leda-1 auf die Astrozyten kann als Wirkung auf das
Immunsystem interpretiert werden. Wahrscheinlich beeinflusst Leda-1 auch die adulte
Neurogenese. Die makro- und mikrostrukturellen Veränderungen des Mäusegehirns, die
Wirkung auf das Immunsystem und die adulte Neurogenese sowie eine mögliche
Verbindung zur Autismus-Spektrum-Störung bleiben Thema zukünftiger Forschung.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Hospiz- und Palliativmedizin ist im Vergleich mit den meisten anderen medizinischen Disziplinen eine junge Entwicklung. Die Grundlage der heutigen Palliativmedizin legte Frau Dr. Cicely Saunders, eine Krankenschwester und Ärztin, die ihr Handeln ganz der Versorgung Sterbender widmete. Sie entwickelte das Versorgungsprinzip sterbender Menschen mit der Fürsorge diverser Experten unterschiedlicher Professionen. Auf Grund der jungen Entwicklung sind Untersuchungen zur Effektivität dieser Methode im europäischen Kontext rar. Aber auch im internationalen Vergleich lassen sich nur wenige, meist anders gelagerte Arbeiten finden. Die hier dargestellte Arbeit ist das Ergebnis der Untersuchung der Effektivität dieses Versorgungsprinzips durch die Einführung eines multiprofessionellen Teams auf einer neu gegründeten Palliativstation. Nach Darstellung der geschichtlichen Entwicklung und Darlegung des Bedarfs in der Bundesrepublik Deutschland werden die Ergebnisse dieser retrospektiv angelegten Arbeit ausgewertet.
Dabei wurden die Daten der über einen Zeitraum von 17 Monaten auf der Palliativstation aufgenommenen Patienten betrachtet und nach bestimmten Ein- und Ausschlusskriterien untersucht. Durch Erhebung eines bestimmten Symptomscores bei Aufnahme und Entlassung ließen sich so mittels T-Test die jeweiligen Ergebnisse vergleichen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Implementation der spezialisierten stationären palliativmedizinischen Komplexbehandlung auf der Palliativstation des Universitätsklinikums Greifswald zu einer Verbesserung von Schmerzen, gastrointestinalen Beschwerden und psychologischen Belastungen der Patienten führt.
Das steht in Einklang mit mehreren internationalen Publikationen, auch wenn Untersuchungen zur Effizienz des eingesetzten Modells, gerade in Europa, bis zur Initiierung der Untersuchung nicht zu finden waren und auch heute noch nicht sind.
Ungeachtet dessen konnten anhand des retrospektiven Versuchsaufbaus einige Einschränkungen bzw. Schwachpunkte dieser Arbeit nachgewiesen werden.
Letztlich ließen sich anhand der durchgeführten Untersuchung weitere Felder, wie z.B. die Kosteneffizienz von Palliativstationen oder die direkte Patientenzufriedenheit eruieren. Dies könnten interessante Ansatzpunkte für zukünftige prospektive Studien darstellen, in denen die normale klinische Arbeit im Vergleich mit der spezialisierten stationären palliativmedizinischen Komplexbehandlung betrachtet werden könnte.
Die Craniomandibuläre Dysfunktion (CMD) ist geprägt von einer unbewussten Überlastung der Kaumuskulatur und wird als vielseitiges Krankheitsbild mit stark variabler Schmerzsymptomatik sowie Dysfunktions- und Dyskoordinati- onsstörungen des Kiefergelenkes angesehen (Ahlers und Jakstat 2011; Schindler und Türp 2009). Die intramuskuläre Botulinumtoxininjektion in den Musculus pterygoideus lateralis wird in diesem Zusammenhang als kausale Therapie eingesetzt (Majid 2010).
An der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Uni- versitätsmedizin Greifswald wird bei Patienten mit CMD und ausgeprägter Kie- fergelenkmyopathie eine Botoxinjektion in den Musculus pterygoideus lateralis - im Gegensatz zu anderen Kliniken - mittels chirurgischer Echtzeitnavigation als Wahlleistung angeboten.
In der vorliegenden Studie wurde diese Therapie retrospektiv bewertet. Hierfür wurden in der Injektionsgruppe 17 Patienten (Durchschnittsalter 53,6 Jahre, 88,2 % Frauen) und in der Kontrollgruppe 18 Patienten (Durchschnittsalter 52,3 Jahre, 77,7 % Frauen) mit CMD und ausgeprägter Kiefergelenkmyopa- thie nachuntersucht. Die Injektionsgruppe erhielt je Musculus pterygoideus la- teralis 25 Einheiten Bocouture®. Pro Muskel wurden drei Depots á 8,3 Einhei- ten mittels Echtzeitnavigation (Vector Vision®, Fa. Brainlab) am Muskelur- sprung, -bauch und -ansatz injiziert. Die Kontrollgruppe erhielt keine Botuli- numtoxininjektion, da die Patienten das Angebot dieser Wahlleistung nicht an- genommen hatten.
Die Nachuntersuchung erfolgte nach den Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD), dem Helkimo-Index und durch Evaluation mittels selbst entwickelter Fragebögen.
Die Studienergebnisse zeigen, dass bereits nach einmaliger Botoxinjektion Kiefergelenkknacken, Kiefergelenkschmerzen, Kaubeschwerden, Unterkiefer- deviationen sowie Kopf- und Gesichtsschmerzen signifikant (p≤ 0,05) reduziert wurden. Zeitgleich sank der subjektive Leidensdruck um 36 % (p≤ 0,05). Die Kaukraft wurde nach der Botoxinjektion zunächst um bis zu 20 % reduziert empfunden, erhöhte sich aber nach Abklingen der Botulinumtoxinwirkung im Vergleich zum Therapiebeginn wieder um durchschnittlich 40 %. Zusätzlich verbesserte sich die empfundene muskuläre Entspannung der Patienten nach sechs Monaten signifikant um 28 % (p≤ 0,05).
Die Botoxtherapie hatte in der vorliegenden Studie mit einer Wirksamkeit von 60 % einen vergleichbaren Effekt wie die Schienen- und Physiotherapie. Die durchschnittlich beschwerdefreie Zeit von sieben Monaten nach der Botuli- numtoxininjektion spricht dafür, die Injektion nach circa sechs bis zwölf Mona- ten erneut anzubieten. Bei der Auswertung der Fragebögen zeigte sich, dass sich durch die Botoxtherapie gleichzeitig die Wirksamkeit anderer CMD-The- rapiemaßnahmen ohne Signifikanz verbesserten (Schienentherapie um 25 %, Physiotherapie um 33 %, Entspannungstherapie um 41%).
Die aufgetretenen Nebenwirkungen durch die Lokalanästhesie vor der Botuli- numtoxininjektion, wie Dysphagie und Parästhesie der Gesichtsmuskulatur, bestanden temporär und spiegeln die aktuelle Literatur wider. Partielle Koor- dinationsstörungen des Kiefers wurden als zunehmende Wirkung des Botuli- numtoxins empfunden und sind im Sinne einer neuromuskulären Neukoordi- nation wünschenswert (Meyer et al. 2016).
In beiden Untersuchungsgruppen zeigte sich, dass der Wunsch nach einer Botoxbehandlung umso größer wurde, je stärker die Beschwerden und die ge- samte Ausprägung des Krankheitsbildes der CMD und Kiefergelenkmyopathie waren. Die Situation, dass die Botoxtherapie eine Wahlleistung ist, hat sich negativ auf die Fallzahlentwicklung ausgewirkt, was durch die Fragebögen deutlich zum Ausdruck kam.
Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie dafür, die navi- gierte Botulinumtoxininjektion als Standardtherapie bei CMD mit Kiefergelenk- myopathie in das Regelleistungswerk der Krankenkassen aufzunehmen. Da- bei sollte auf Grund der wesentlich höheren Injektionsgenauigkeit und hohen Reproduzierbarkeit die Echtzeitnavigation zum Einsatz kommen. Die darge- stellten Ergebnisse sollten weiterführend durch größere Fallzahlen und gege- benenfalls auch prospektive Studien gestützt werden, da angesichts der ge- ringen Patientenzahlen zunächst eine zurückhaltende Bewertung erfolgen muss.
Die Haupttodesursache bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz stellen kardiovaskuläre Ereignisse dar. Diese sind auf eine vaskuläre Kalzifizierung (VC) im Rahmen der CKD-MBD zurückzuführen. Pathophysiologisch scheinen im Rahmen der vaskulären Kalzifizierung u.a. TGF-ß1 und der Calcium-sensing Rezeptor eine tragende Rolle zu spielen. Calcimimetika, allosterische Modulatoren des Calcium-sensing Rezeptors, stellen hierbei in vitro einen möglichen Therapieansatz der vaskulären Kalzifizierung dar.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von Calcimemitika und TGF-ß1 auf die vaskuläre Kalzifizierung zu untersuchen. Methodisch wurde hierfür ein in vitro Modell mittels Anzucht von humanen glatten Gefäßmuskelzellen (hVSMCs) aus koronararteriellen Gefäßen gewählt. Eine Simulation der CKD-MBD erfolgte durch Zugabe von Calcium und anorganischem Phosphat. Qualitative und quantitative Calciummessungen erfolgten durch eine von Kossa Färbung und ein O-Cresolphthalein-Complexon-Assay. Die Analyse der intrazellulären Signalkaskade erfolgte mittels Westernblot. Die Darstellung der Apoptose wurde durch einen TUNEL-Assay realisiert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in vitro das Calcimimetikum R568, wie auch TGF-ß1 als Einzelsubstanz die VC signifikant verringern konnten. Die Co-Inkubation von R568 mit TGF-ß1 führt jedoch zum Verlust der kalzifizierungsinhibierenden Wirkung der Einzelsubstanzen. Ursächlich zeigte sich hier eine Interferenz von R568 und TGF-ß1 im ERK 1/2 Signalkaskadeweg. So führte die Stimulation von hVSMCs mit R568 zu einer Aktivierung von ERK 1/2. Durch Co-Inkubation von R568 mit TGF-ß1 wird die R568 vermittelte ERK-Phosphorylierung inhibiert. Durch ERK-Inhibition wird wiederum die Wirkung von R568 auf die VC vollständig aufgehoben. Im TUNEL-Assay konnte zudem gezeigt werden, dass die Einzelsubstanzen R568 und TGF-ß1 zur Reduktion der Apoptose im Rahmen der VC führen, durch Co-Inkubation von R568 und TGF-ß1 der antiapoptotische Effekt jedoch wieder verloren ging.
Weitere Untersuchungen, insbesondere im Hinblick auf die intrazellulären Signalwege sind nötig, da der ERK 1/2 Signalkaskadeweg ein potentielles Ziel in der Behandlung der VC darstellt. Eine Übertragung der hier generierten Erkenntnisse sollte zudem im Tiermodell erfolgen.
Die Strafrechtsschutzversicherung für Unternehmen und Manager dient der Absicherung wirtschaftsstrafrechtlicher Risiken durch Deckung der Verfahrenskosten im Ermittlungs- und Hauptverfahren.
Die Arbeit trägt dazu bei, die mit der Strafrechtsschutzversicherung verbundene Problemstellung bei der Bearbeitung wirtschaftsstrafrechtlicher Mandate transparent zu machen. Versicherungsnehmern, Versicherten und Verteidigern bietet sie eine Orientierungshilfe für die Auseinandersetzung mit der Materie.
Die vorliegende Dissertation ist im Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome“ des „Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren“ (DKSM) entstanden. Insgesamt wurden 103 Beratungsfälle des DKSM der Universitätsmedizin Greifswald retro- und prospektiv aus einem Zeitraum zwischen 2002 bis 2016 analysiert. Erfasst wurden extrauterine genitale Leiomyosarkome (LMS), Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS), Fibrosarkome (FS), Adenosarkome (AS) und Karzinosarkome (KS), sowie einige extrem seltene Entitäten. Bei den befallenen Strukturen war das Ovar (51,4 %, n=55) am häufigsten betroffen, gefolgt von dem Retroperitoneum (20,6 %, n=22), dem Peritoneum (12,1 %, n=13), der Vulva (10,3 %, n=11), der Vagina und der Tube (je 2,8 %, n=3). Die extrauterinen genitalen FS, ESS und AS werden aufgrund der extremen Seltenheit und praktisch fehlender Literatur bzw. Relevanz an dieser Stelle nicht weiter berücksichtigt.
Extrauterine Leiomyosarkome
Das mediane Alter der Frauen (n=30) betrug 54 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die meisten LMS waren retroperitoneal lokalisiert (43,8 %, n=14). Das ovarielle LMS (OLMS) war unter allen ovariellen Sarkomen nach dem ovariellen KS (OKS) die zweithäufigste Entität. In der Literatur steht das OLMS, nach dem OKS und dem LG-ESS, an dritter Stelle. Die Symptome extrauteriner LMS sind, falls vorhanden, unspezifisch und größen- bzw. lokalisationsbedingt und lassen generell an einen malignen Prozess denken. Meist liegt bei Symptomatik schon ein höheres Stadium vor. Palpatorisch stellt sich das LMS derb und glatt dar. Eine präoperative Sonografie wurde in 50 % der Fälle (n=15) dokumentiert, wobei das LMS in 86,7 % (n=13) als Raumforderung (RF) sichtbar war und vorrangig als solide beschrieben wurde. Bei überwiegend soliden Anteilen eines Tumors in der Sonografie sollte daher auch immer an ein LMS gedacht werden. Bei anamnestisch vorangegangener Hysterektomie (HE) oder Adnexektomie sollte immer ausgeschlossen werden, dass es sich seinerzeit bereits um ein nicht erkanntes uterines LMS oder einen Vorläufer der LMS (zellreiches Leiomyom, glattmuskulären Tumor mit unsicherem malignem Potential, mitotisch aktives Leiomyom, Leiomyom mit bizarren Zellkernen) gehandelt hat. Der Durchmesser der Tumore betrug im Mittel 9,9 cm und gleicht den Angaben in der Literatur. Intraoperativ wird das LMS als derb (59,3 %, n=16) und mit der Umgebung verwachsen (44,4 %, n=12) beschrieben. Dies könnte erklären, weshalb ein maximales Debulking selten erreicht wird. Die Therapie der Wahl ist eine R0-Resektion, welche in 39 % (n=9) erzielt werden konnte. Eine intraoperative Tumorverletzung erfolgte in 56 %. Alle LMS der Vulva befanden sich bei Diagnosestellung im Stadium T1. Bei den anderen Lokalisationen waren die Stadien zwischen T1 bis T4 relativ gleichmäßig verteilt. Die Hormonrezeptoren (HR) waren in den meisten Fällen positiv nachweisbar. Dies widerspricht z. T. den in der Literatur gemachten Angaben. Dort waren die HR der LMS der Vulva alle positiv, die HR OLMS in nur 30-50 % der Fälle. Eine Schnellschnitt-Untersuchung (40 %, n=12) ergab die allgemeine Diagnose „Sarkom“ in fünf und die eines LMS in zwei Fällen. Primäre Fernmetastasen befanden sich in zwei Fällen (6,7 %) in der Lunge. Eine primäre lokoregionale Ausbreitung in die Bauchhöhle kam in 13,3 % vor (n=4). Eine Konsultation eines referenzpathologischen Instituts ist bei der Seltenheit der LMS in jedem Fall zu empfehlen. In 60 % konnte die Diagnose eines LMS bestätigt werden, und in 20 % wurde sie von einem Sarkom zu einem LMS spezifiziert.
Extrauterine Karzinosarkome
Das mediane Alter der Frauen betrug 68 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die häufigste Lokalisation war mit 80 % das Ovar (n=36). Entsprechend der Literatur war das OKS unter allen ovariellen Sarkomen mit Abstand die häufigste Entität. Die Symptomatik ist unspezifisch und gleicht der eines Ovarialkarzinoms (OK). In Analogie zum OK wurden entsprechend den Literaturangaben die Sarkome erst in späten Stadien entdeckt (79 % FIGO Stadium 3 oder 4). In der Sonografie konnte das KS zu 89,5 % als solide bis solide-zystische RF dargestellt werden und ähnelte dem Befund des LMS. Sonografisch gibt es keine Merkmale, die explizit auf ein KS hindeuten. Eine Biopsie wurde in 9,1 % (n=4) präoperativ durchgeführt und ergab zu 100 % einen malignen Befund, davon in 50 % (n=2) die definitive Diagnose. Der in der Literatur vermutete Zusammenhang mit dem Vorliegen eines anamnestischen Mammakarzinoms konnte in den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Der Durchmesser der OKS betrug im Mittel 14,6 cm und liegt über den Angaben der Literatur. In 72,1 % fand intraoperativ eine zusätzliche HE statt und bei 18,6 % war anamnestisch eine HE bekannt. Generell sollte beim KS immer geprüft werden, ob es sich aktuell um ein Rezidiv bzw. eine Metastase eines primär nicht erkannten uterinen KS handelt. Gleiches gilt für eine anamnestisch vorangegangene Adnexektomie, die in der vorliegenden Arbeit in fünf Fällen dokumentiert wurde. Die KS waren in über der Hälfte der Fälle (59,4 %) mit der Umgebung verwachsen und wurden intraoperativ sowohl als zerfallen und weich, als auch prallelastisch/derb mit und ohne Einblutungen beschrieben. In 53,3 % (n=8) konnte ein optimales und lediglich in 26,7 % (n=4) ein maximales Debulking erreicht werden. Die erhobenen Daten spiegeln die Angaben in der Literatur zum optimalen Debulking wider, jedoch wird das Erreichen eines maximalen Debulkings dort mit ca. 50 % angegeben. In 91 % der Fälle (n=29) ließen die vorliegenden Daten auf eine intraoperative Tumorverletzung schließen. Eine R0-Resektion wurde in 32 % (n=13) erreicht. Die Literaturangaben zur HR-Bestimmung decken sich nicht mit den eigenen Ergebnissen, nach denen der PGR und der ER in über 50 % positiv gemessen wurde. Von den Fällen, die einem Referenzinstitut vorgestellt worden sind, wurde in der Hälfte der Fälle die Diagnose erst durch das referenzpathologische Institut gestellt. In 33 % (n=8) waren die LN tumorös befallen. In über der Hälfte der Fälle einer (Teil-) Netzresektion konnte Tumorgewebe im Omentum nachgewiesen werden (51 %, n=19). Eine primäre Absiedlung des KS in die Bauchhöhle wurde bei 65,9 % der Patientinnen beschrieben (n=29). Diese Angaben spiegeln auch die Aussagen der Literatur wider. In 9,1 % der Fälle (n=4) wurden bereits bei Diagnosestellung Fernmetastasen (Leber, Lunge) entdeckt.
Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass primäre v. a. retroperitoneale LMS und wohl auch retroperitoneale LG-ESS deutlich seltener sind, als zunächst angenommen. Tatsächlich handelt es sich in zahlreichen Fällen um lokoregionäre Rezidive nicht erkannter LMS/LG-ESS bzw. ihrer Vorläufer. Hinzu kommen primäre Fehldiagnosen, die bei diesen Entitäten nicht selten sind. Dies gilt generell auch für die extrauterinen KS und alle anderen EUGS. Daher sollte bei EUGS explizit nach gynäkologischen Voroperationen gefragt und der damalige histologische Befund noch einmal kontrolliert bzw. nachbeurteilt werden. Liegt keine Voroperation vor, sollte ein uterines Sarkom bzw. KS dennoch ausgeschlossen werden.
In Mitteleuropa kommen innerhalb der Gattung Diphasiastrum neben drei Ausgangsarten (D. alpinum, D. complanatum, D. tristachyum) drei Taxa hybridogenen Ursprungs vor (D. x issleri = D. alpinum x D. complanatum; D. x oellgaardii = D. alpinum x D. tristachyum; D. x zeilleri = D. complanatum x D. tristachyum). Alle sechs Taxa sind diploid. Die homoploiden Hybriden unterscheiden sich sowohl morphologisch als auch hinsichtlich ihres Kern-DNA-Gehaltes deutlich voneinander und nehmen eine intermediäre Stellung zwischen ihren Elternarten ein. Daher ist zu vermuten, dass es genetische Schranken für Rückkreuzungen gibt. Außer den regelmäßig auftretenden diploiden Hybriden konnten drei sehr seltene triploide Diphasiastrum-Hybriden nachgewiesen werden. Auf Grund ihres Kern-DNA-Gehaltes und der Morphologie kann auf folgende Kombinationen geschlossen werden:
Diphasiastrum alpinum x D. x issleri (Genomformel AAC),
Diphasiastrum alpinum x D. x oellgaardii (Genomformel AAT),
Diphasiastrum complanatum ssp. complanatum x D. x issleri (Genomformel ACC).
Es kann vermutet werden, dass diese triploiden Hybriden durch eine Kreuzbefruchtung zwischen einem diploiden Gametophyten, entstanden aus einer Diplospore, und einem haploiden Gametophyten hervorgegangen sind. Diplosporen könnten auch zur Vermehrung der diploiden Hybriden mittels Sporen beitragen; allerdings sind sie bei Flachbärlappen noch nicht experimentell eindeutig nachgewiesen. Bisherige Untersuchungen dreier genetischer Marker (cp, RPB, LFY) sowie die Ergebnisse einer AFLP-Analyse legen jedoch eine überwiegende de-novo-Entstehung durch primäre Kreuzungsereignisse nahe.
Die drei Elternarten unterscheiden sich hinsichtlich ihrer genetischen Diversität erheblich. Während von D. alpinum mindestens zwei genetische Linien existieren, ist D. tristachyum offensichtlich wenig variabel. Die größte genetische Vielfalt weist D. complanatum auf, für das eine sexuelle Reproduktion durch flowzytometrische Untersuchungen der gametophytischen Generation nachgewiesen werden konnte. Auch die Hybriden sind genetisch nicht einheitlich, was für unabhängige Entstehungsereignisse spricht.
Die Vertreter der Gattung Diphasiastrum weisen einen ausgeprägten Pioniercharakter auf und können Lebens-räume mit frühen Sukzessionsstadien erfolgreich besiedeln. Hier bilden sie durch ihr klonales Wachstum flächig ausgedehnte Bestände (Klone) aus. Diese können, längerfristig geeignete Standortbedingungen vorausgesetzt, ein Alter von vielen Jahrzehnten bis zu mehreren Hundert Jahren erreichen. Mit ihren staubfeinen Sporen sind Flachbärlappe auch zur Besiedlung von Gebieten, die von bestehenden Vorkommen weiter entfernt sind, mittels Langstreckentransport durch die Luft befähigt.
Flachbärlappe sind obligate Dunkelkeimer mit sich über mehrere Jahre erstreckenden Entwicklungszyklen. Die heterotrophen unterirdisch lebenden Gametophyten benötigen für Ihre Entwicklung Mykorrhizapilze. Funde von Gametophyten des Alpen-Flachbärlapps boten die Möglichkeit, den assoziierten Mykorrhizapilz morphologisch und genetisch zu untersuchen. Dieser wurde als zur Sebacinales-Gruppe B (Agariomycota) zugehörig identifiziert. Diese Pilzgruppe ist auch als Mykorrhizapartner von Ericaceen (Heidekrautgewächse) bekannt. Da keine Hinweise auf eine Mykorrhizierung des sporophytischen Bärlapp-Gewebes gefunden wurden, ist die Beziehung zwischen Pilz und Bärlapp möglicherweise nicht symbiotischer sondern parasitischer Natur. Der mykoheterotrophe Bärlapp-Gametophyt würde in diesem Fall epiparasitisch auf Vertretern der Ericaceen leben. Dies würde die regelmäßige Vergesellschaftung von Flachbärlappen mit verschiedenen Heidekrautgewächsen erklären. Eine ericoide Mykorrhiza bei Bärlappen, bestehend aus einem Netzwerk zwischen Ericaceen, Mykorrhizapilzen und Bärlapp-Gametophyten, wurde zuvor nicht beobachtet.
Die aktuelle Verbreitung der Flachbärlappe ist in den meisten Landesteilen Deutschlands und auch in einigen anderen Regionen Mitteleuropas weitgehend bekannt. Ihre früheren Arealbilder sind hingegen erst für Teilgebiete geklärt, was auf ihre schwierige Bestimmbarkeit und der über Jahrzehnte in der botanischen Literatur bestehenden taxonomischen Verwirrung zurückzuführen ist. Die frühere Verbreitung konnte auf der Basis kritischer Herbarrevisionen bislang für Niedersachsen und Bremen, Nordrhein-Westfalen, Thüringen und Teilgebiete Hessens und Bayerns rekonstruiert werden.
Die standortökologischen Ansprüche der Flachbärlapp-Sippen sind für Deutschland und einige Regionen angrenzender Länder hingegen gut untersucht. Es werden Sandböden mit unterschiedlich hohen Lehm- und Tonanteilen besiedelt, die relativ humusreich sind und größere Skelettanteile aufweisen können. Die Böden sind trocken bis frisch, reagieren sehr stark bis stark sauer (pH-Werte zwischen 2,9 und 4,5) und sind nährstoffarm (Stickstoffgehalte im Mittel zwischen 0,12 % und 0,25 %). Hinsichtlich ihrer Lichtansprüche unterscheiden sich die Flachbärlapp-Taxa erheblich. D. complanatum, D. tristachyum und ihre Hybride D. x zeilleri besiedeln recht heterogene Wuchsorte und sind sowohl an halbschattigen als auch lichtreichen Standorten zu finden (relativer Lichtgenuss meist zwischen 20 % und 80 %). D. alpinum und seine Hybriden D. x issleri und D. x oellgaardii bevorzugen dagegen offene Wuchsorte mit einem relativen Lichtgenuss zwischen 80 % und 100 %.
Die allermeisten Vorkommen von Flachbärlappen sind in Mitteleuropa heute an Sekundärstandorten anthropogenen Ursprungs zu finden. Primärstandorte stellen außerhalb des Alpenraumes die große Ausnahme dar. Die Vergesellschaftung der Flachbärlappe ist gut dokumentiert. Neben verschiedenen von Nadelhölzern dominierten Wald- und Forstgesellschaften (Leucobryo-Pinetum, Cladonio-Pinetum, Vaccinio myrtilli-Piceetum) treten sie in verschiedenen Vegetationstypen des Offenlandes mit lückiger und kurzrasiger Struktur auf (Vaccinio-Callunetum, Genisto anglicae-Callunetum, Violion- und Nardion-Gesellschaften, Festuca nigrescens-Agrostis capillaris-Bestände).
Die Flachbärlappe sind seit Jahrzehnten von einem dramatischen Bestandsrückgang betroffen und werden daher in den meisten nationalen Roten Listen Mitteleuropas als stark gefährdet oder sogar als vom Aussterben bedroht geführt. Hauptgrund ist das fast vollständige Verschwinden ihrer ehemaligen Lebensräume durch Aufgabe traditioneller Nutzungsformen und Änderungen in der forstlichen Bewirtschaftung. Die zunehmende Eutrophierung durch die ständig intensiver werdende Landwirtschaft stellt einen sukzessionsbeschleunigenden Faktor dar und bedingt, dass die Verweildauer eines Bestandes an einem Sekundärstandort ohne pflegende Eingriffe mittlerweile auf maximal 10 bis 15 Jahre gesunken sein dürfte. Allerdings lassen sich die Bestände durch das regelmäßige manuelle Entfernen bzw. Eindämmen pflanzlicher Konkurrenten stützen und ihre Überlebensdauer damit deutlich erhöhen, wie Erfahrungen im Rahmen diverser Artenhilfsprogramme in verschiedenen Teilen Deutschlands gezeigt haben. Auch die Flachbärlapp-Hybriden bilden langlebige und flächig ausgedehnte Klone aus und können fernab einer oder sogar beider Elternarten auftreten. Unabhängig von ihrer noch ungeklärten generativen Reproduktionsfähigkeit verhalten sie sich wie unabhängige Arten und sollten daher naturschutzfachlich auch als solche bewertet werden.
Der starke Rückgang sowie eine hohe internationale Verantwortlichkeit Deutschlands für einige Diphasiastrum-Taxa, speziell für D. x issleri und D. x oellgaardii, zeigen die dringende Notwendigkeit für gezielte Artenhilfsprogramme für diese faszinierende Pflanzengruppe.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) sind Gefäßfehlbildungen des zentralen Nervensystems. Diese können durch Blutungen zu rezidivierenden Kopfschmerzen, epileptischen Anfällen oder hämorrhagischen Schlaganfällen führen. CCMs treten sowohl sporadisch als auch familiär mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Die Prävalenz für symptomatisch erbliche Kavernome liegt bei 1:5400 bis 1:6200. Es wurden pathogene Sequenzveränderungen in den Genen CCM1, CCM2 und CCM3 mit der familiären Kavernomatose assoziiert. MicroRNAs (miRNA) sind kurze, nichtkodierende RNAs, die die Expression von vielen Zielgenen regulieren können. Bisher ist wenig über die posttranskriptionale Regulation der CCM3-Expression durch miRNAs bekannt.
Durch in silico Analysen wurde die Regulation von CCM3 durch die miRNAs miR- 103a-3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p vorhergesagt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die Bindung dieser miRNAs an die 3'-UTR von CCM3 bestätigt werden. Die Transfektion von miR-103a-3p, miR-30a-5p- und let-7f-2-3p-Analoga in humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) führte zudem zu einer signifikanten oder tendenziellen Herunterregulation der CCM3-Expression auf mRNA-Ebene. Auf Protein-Ebene wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. In vitro-Untersuchungen zur Wirkung der miRNA-Analoga auf die angiogenetischen Eigenschaften von Endothelzellen zeigten besonders nach miR-30a-5p-Transfektion einen proangiogenen Effekt auf HUVECs. Daher wurde die Wirkung dieser miRNA nachfolgend durch Transfektion eines miR-30a-5p-Inhibitors weiter untersucht. Diese führte zu einer Erhöhung der CCM3-Proteinmenge, nicht jedoch zu einer gesteigerten Expression auf mRNA-Ebene. In Übereinstimmung mit der Annahme einer proangiogenen Wirkung dieser miRNA zeigten sich negative Auswirkungen auf die angiogenetischen Eigenschaften von HUVECs nach Transfektion des miR-30a- 5p-Inhibitors. Zusammenfassend ergeben sich Hinweise, dass CCM3 von miR-103a- 3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p reguliert wird und dass besonders miR-30a-5p proangiogene Eigenschaften aufweist. Die Rolle der ausgewählten miRNAs bei der Pathogenese der CCMs ist jedoch nicht abschließend geklärt, wobei die Regulation von CCM3 durch ein großes, größtenteils noch unbekanntes Netzwerk von miRNAs anzunehmen ist.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung einer Schmerzzeichnung und der Verbreitung von multilokulären Schmerzen in der vorpommerschen Allgemeinbevölkerung. Bei der Auswertung der Daten wurden 4 Forschungsfragestellungen untersucht: 1. Wie differenziert sollte die Auswertung einer Schmerzzeichnung nach Körperregionen zur Lokalisation der Schmerzproblematik erfolgen? 2. Wie konsistent werden verschiedene Ansichten des menschlichen Körpers einer Schmerzzeichnung genutzt, die dieselbe Körperregion darstellen? 3. Wie gut stimmen die Angaben aus einer Schmerzzeichnung mit den Selbstauskünften im dazugehörigen Fragebogen überein? 4. Wie verbreitet sind multilokuläre Schmerzen in der vorpommerschen Bevölkerung laut Angaben in der Schmerzzeichnung?
Als Datenquelle diente ein Fragebogen mit Schmerzmännchen, welcher aus der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP-Studie) stammte, speziell aus der Erhebung SHIP-2 mit 2333 Teilnehmern, welche den Langzeitverlauf von subklinischen Befunden, ihrer Determinanten und prognostischen Werte untersuchte.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eine Schmerzzeichnung mittels der Gitter-Technik genauer ausgewertet werden kann, als zumeist üblich. Um einen guten Überblick über vorhandene Schmerzen im Rahmen epidemiologischer Erhebungen zu bekommen, sind keine acht Körper- und Kopfansichten notwendig, da die Möglichkeiten zum Einzeichnen der Schmerzen bei weitem nicht ausgeschöpft werden. Für eine praktische Anwendung wären die Körperansichten von vorne und hinten in entsprechender Größe im Rahmen einer Bevölkerungsstudie ausreichend. In der Gegenüberstellung von Ergebnissen aus Interview und Schmerzzeichnung zeigen sich systematische und teilweise erhebliche Methodenunterschiede, die einer weiteren Untersuchung bedürfen. Prävalenzschätzungen sind zwischen beiden Methoden nicht ohne weiteres übertragbar. Damit gestaltet sich auch eine Interpretation der Prävalenzen auf Basis der Schmerzzeichnungen in SHIP im Vergleich zu anderen Bevölkerungsstudien als schwierig, da diese typischerweise Listen von Körperregionen per Interview oder Fragebogen einsetzen. Im Einklang mit bestehenden Arbeiten wird aber auch bei der hier eingesetzten Schmerzzeichnung deutlich, dass multilokuläre Schmerzen häufiger vorkommen als Schmerzen alleine in einer Region.
Untersucht wird der Einfluss des CCR-4-Antagonisten AF399/420/18 025 auf das Pankreaskarzinom
im syngenen murinen orthotopic Pankreaskarzinommodell. Es konnte gezeigt werden, dass eine Verwendung des CCR-4-Antagonisten in unseren Pankreaskarzinommodell zu einem signifikant kleineren Tumorwachstum führt und einen positiven Einfluss auf das Überleben hat und es zu einer Reduktion der Tumor assoziierten Makrophagen-Dichte kommt.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Opazität und der biaxialen Biegefestigkeit von multilayer Zirkoniumdioxiden untersucht. Diese Materialwerte sind für die Indikationseinschätzung der Werkstoffe von großer Bedeutung.
Für die Untersuchung wurden neun Zirkoniumdioxide und als Vergleich ein Lithiumdisilikat ausgewählt. Insgesamt wurden 690 Prüfkörper im CAD/CAM Verfahren und mit einem Sägemikrotom hergestellt. Nachdem die Proben gesintert waren, wurden sie auf ihre Schichtstärke vermessen. Zur Messung wurde ein selbst entworfener und dreidimensional gedruckter Probenhalter eingesetzt. Zur Untersuchung der Probenoberfläche wurde das optische Rauheitsmessgerät Profilm 3D Optical Profiler (Filmetrics, San Diego, CA, USA) eingesetzt. Die Opazität wurde mit Hilfe des Mikrotiterplatten-Lesegerätes Synergy HTX (BioTek Instruments, Winooski, Vermont, Vereinigte Staaten) bestimmt. Für die eingesetzte Universalprüfmaschine Z050 (Zwick/Roell, Ulm, Deutschland) musste zunächst ein Prüfwerkzeug konstruiert und gefertigt werden. Zur Festigkeitsbestimmung wurde ein biaxialer Biegeversuch durchgeführt. Die Messwerte wurden in Form einer Excel-Tabelle gespeichert, auf ihre Normalverteilung überprüft und anschließend mit Hilfe der einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA) ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Rauheiten der Prüfkörper dank der standardisierten Herstellung im selben Größenbereich liegen. Geringe Abweichungen können auf materialspezifische Einflussfaktoren zurückgeführt werden.
Bei den Materialien IPS e.max ZirCAD Prime und Nacera Pearl Q3 ist eine signifikant (p < 0,001) vom Schichtungsgradienten abhängige Änderung der Opazität festzustellen. Zusätzlich zum Opazitätsverlauf weist das Material IPS e.max ZirCAD Prime eine statistisch signifikante (p < 0,001) Änderung der Biegefestigkeit in Abhängigkeit der vertikalen Richtung auf. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen der Opazität und der Biegefestigkeit verhalten sich die getesteten multilayer Zirkoniumdioxide ähnlich. Das Material Lithiumdisilikat grenzt sich durch eine geringere Opazität und geringere Biegefestigkeit von den Zirkoniumdioxiden ab. Des Weiteren hebt sich das Material priti Extra Translucent durch eine hohe Biegefestigkeit ab. Von den Firmen Kuraray Noritake Dental, pritidenta und Ivoclar Vivadent wurden jeweils zwei Materialien getestet. Beim Vergleich der beiden Materialien der drei oben genannten Hersteller ist zu erkennen, dass eine größere Biegefestigkeit mit einer größeren Opazität einhergeht. Die Materialien Cercon xt ML und Vita YZ XT Multicolor liegen hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit und Opazität im Mittelfeld der getesteten Materialien. Das Material Lava Esthetic befindet sich im oberen Mittelfeld bezüglich der Biegefestigkeit.
Die Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass multilayer Zirkoniumdioxide im Hinblick auf die Lichtdurchlässigkeit Lithiumdisilikat unterlegen sind. Der Nachteil einer geringeren Festigkeit von Lithiumdisilikat kann durch eine Erhöhung der Schichtstärke ausgeglichen werden, ohne große Verschlechterung der Lichtdurchlässigkeit hinnehmen zu müssen. Multilayer Zirkoniumdioxide haben ihren Vorteil in der Stabilität, wohingegen Lithiumdisilikat bei ästhetischen Indikationen ein besseres Ergebnis aufweist. Zusammenfassend ist zu sagen, dass multilayer Zirkoniumdioxide den Indikationsbereich zwischen den ästhetischen Lithiumdisilikaten und den stabileren, aber lichtundurchlässigeren Zirkoniumdioxiden schließen.
Verfärbte Stümpfe und die menschliche Wahrnehmung der Farben stellen im klinischen Alltag einen hier nicht berücksichtigten Einflussfaktor dar. In klinischen Studien ist zu klären, inwieweit eine erhöhte Lichtdurchlässigkeit die Ästhetik positiv beeinflussen kann. Des Weiteren spielt die Langzeitfestigkeit für das klinische Überleben einer Restauration eine weitere Rolle, die untersucht werden sollte. Zur genaueren Einschätzung und zum Vergleich der Ergebnisse wäre es interessant, einen direkten Vergleich der Opazitätsmessung mit Hilfe eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes und eines Spektralphotometers durchzuführen.
Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid
(2021)
Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet.
Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.
Zusammenfassend ist dies die erste Studie, die einen direkten Vergleich des neuartigen 3DHMD-Systems und das 3D-System mit polarisierten Gläsern zur Durchführung der ersten Laparoskopien durch einen unerfahrenen Chirurgen untersucht, um die Auswirkungen beider Systeme auf die chirurgische Leistung und die visuelle Wahrnehmung zu evaluieren. Letztendlich sind beide 3D-Systeme vergleichbar. Im Vergleich zum 3DHMS bietet die 3DPPD Technologie fast alle Vorteile, die von einem 3D-System erwartet werden können, ist aber mit weniger nachteiligen Nebenwirkungen verbunden. Hochwertige 3D-Bildverarbeitungssysteme sind jetzt für die laparoskopische Chirurgie verfügbar und verbessern ihnen die chirurgische Leistung im Vergleich zur 2D-Laparoskopie [6, 12]. Zukünftige klinische Forschung ist erforderlich, um den potenziellen Nutzen der laparoskopischen 3D-Systeme bei Verbesserung des Operationsergebnisses zu evaluieren
Ex vivo- und in vivo-Untersuchungen der Anwendung von nicht-thermischem Plasma zur Blutkoagulation
(2021)
Die steigende Inzidenz und Prävalenz von Vorhofflimmern mit dem gleichzeitig erhöhten Risiko thrombembolischer Ereignisse macht eine Antikoagulation in einer immer größer werdenden Population nötig [1-3]. Das intraoperative Blutungsmanagement stellt bei Patienten, welche eine Antikoagulation erhalten, eine Schwierigkeit dar [4, 5]. Insbesondere für die direkten oralen Antikoagulantien sind Antidote häufig nicht verfügbar oder kostenintensiv [6, 7]. Die aktuell verwendete elektrische Kauterisation geht mit dem Risiko der Bildung von Nekrosen einher, welche unter Umständen zu Nachblutungen, Strikturen oder Perforationen führen können [8, 9]. Dies untermauert den Bedarf an neuen sicheren Techniken zur intraoperativen Hämostase. Eine mögliche Alternative scheint nicht-thermisches Plasma darzustellen [10]. Dies ist ein energiereiches Gas, welches eine Reihe reaktiver Komponenten enthält und eine gewebeschonende Anwendung am Menschen ermöglicht [11].
In der vorliegenden Arbeit wurde demonstriert, dass nicht-thermisches Plasma des gut charakterisierten kINPen MEDs [11] ex vivo eine Blutkoagulation im murinen Blut induzieren kann. Hierbei spielt vor allem die direkte Aktivierung der Thrombozyten eine Rolle. Nachweise der plasmatischen Gerinnung konnten ex vivo nicht gezeigt werden. Während einer murinen Leberteilresektion wurde in der vorliegenden Arbeit in nativen und Rivaroxaban-antikoagulierten Tieren eine suffiziente Blutungskontrolle durch nicht-thermisches Plasma erzielt, welche mit der elektrischen Kauterisation vergleichbar war. Weiterhin war das nicht-thermische Plasma der elektrischen Kauterisation dahingehend überlegen, als dass es zu keiner akuten Schädigung des umliegenden Gewebes und keiner zeitversetzten Nachblutung geführt hat. Die histologischen Analysen der mit nicht-thermischem Plasma behandelten Wunden zeigten die Ausbildung eines Blutkoagulums, welches am ehesten der natürlichen Koagulation entsprach. Nach Inhibition der Thrombozyten-Funktion durch Clopidogrel war das nicht-thermische Plasma in vivo nicht in der Lage, eine suffiziente Hämostase zu induzieren. Daher konnten die Thrombozyten auch in vivo als wichtige Regulatoren der durch nicht-thermisches Plasma vermittelten Hämostase herausgearbeitet werden.
Auf der Basis einer ausführlichen Literaturrecherche wurde weiterhin die Hypothese aufgestellt, dass vor allem Reduktions-Oxidations-Reaktionen an der durch nicht-thermisches Plasma induzierten Blutkoagulation beteiligt sind. In folgenden Arbeiten sollte darauf hingearbeitet werden, den Mechanismus weiter zu verstehen und effizienter zu gestalten, um dieser Methode einen Einsatz in der Zukunft der Medizin zu ermöglichen.
Der Sepsis sowie einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose und Diabetes mellitus Typ 1 ist, ebenso wie zahlreichen weiteren Krankheitsbildern, gemein, dass für diese eine Beteiligung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) an deren Pathogenese durch exzessive Freisetzung von Stickstoffmonoxid bewiesen ist bzw. diskutiert wird. Die Auffindung von effektiven und selektiven Inhibitoren der iNOS stellt einen möglichen, erfolgversprechenden Ansatz dar, zumindest die Symptomatik dieser Erkrankungen positiv zu beeinflussen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten neue Wirkstoffe als potentielle Inhibitoren der iNOS zugänglich gemacht und auf ihre Aktivität getestet werden. Ein wesentlicher Ansatzpunkt für das Wirkstoff-Design ist die strukturelle Modifikation des natürlichen Substrats der iNOS, der Aminosäure Arginin. Ein bekannter Arginin analoge Hemmstoff der iNOS ist Aminoguanidin. Das Konzept der vorliegenden Arbeit zur strukturellen Abwandlung dieses Moleküls beinhaltete dessen Integration in ein heterobicyclisches System, mit dem Ziel, die Flexibilität der Aminoguanidin-Struktur herabzusetzen, um somit die Hemmwirkung und die iNOS-Spezifität zu verbessern. Die bisher wenig erschlossene Verbindungsklasse der [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazine erschien sehr gut geeignet, dieses Konzept zu realisieren. So wurden verschieden substituierte Vertreter dieses Grundkörpers als Analoga zu Aminoguanidin dargestellt. Als Hauptsyntheseroute wurde die Darstellung von Hexahydro[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazinen über Ringschluss von Hexadyro-1-carbothioamid mit Aldehyden / Ketonen verfolgt. Anschließend wurden diese durch S-Methylierung mit Iodmethan zu 1-Methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazinen umgesetzt und schließlich mittels S-N-Austausch Tetrahydro-3H-[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazin-1-amine dargestellt. Die erhaltenen Vertreter der Zielverbindungen aller Synthesestufen wurden auf ihre Aktivität gegenüber der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase und mögliche zytotoxische Effekte mittels eines Zellkultur-Modells getestet. Im Ergebnis der chemisch-synthetischen und strukturanalytischen Arbeiten wurde eine Vielzahl von Verbindungen mit [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazin-Struktur einschließlich entsprechender Vorstufen neu- bzw. resynthetisiert. Alle Verbindungen wurden umfassend strukturanalytisch charakterisiert. So war es möglich eine umfangreiche Substanzbibliothek mit diversen Substitutionsmustern zu generieren, welche für die Überprüfung der generellen Eignung von Abkömmlingen des [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazins als Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase genutzt werden konnte. Für diese biologischen Untersuchungen zur Inhibition der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) durch die synthetisierten Titelverbindungen wurde ein optimiertes Zellkultur-Testverfahren unter Verwendung der Ratten-Insulinom Zelllinie RINm5F für den Arbeitskreis etabliert. Diese wurden mit den proinflammatorischen Zytokinen Interleukin-1β und Interferon-γ zur Expression von induzierbarer NO-Synthase stimuliert. Nach der Inkubation mit den potentiellen Hemmstoffen wurde die verbleibende NO-Produktion der Zellen durch Ermittlung der Nitritkonzentration im Überstand bestimmt. Anschließend wurde an den bereits behandelten Zellen auf mögliche Zytotoxizität der Substanzen durch einen MTT-Assay getestet. Mit diesem Verfahren wurden eine Reihe der Titelverbindungen bezüglich ihrer iNOS-hemmenden und zytotoxischen Eigenschaften untersucht. Davon inhibierten etliche in Position 3 unterschiedlich substituierte [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazin-1-thione dem Aminoguanidin vergleichbar oder stärker die NO-Produktion der iNOS bei nur geringem, zytotoxischem Effekt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, die Verbindungsklasse der [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazine mit einer breiter Palette von Derivaten synthetisch zu erschließen und eine iNOS-inhibierende Wirkung für eine Anzahl von Vertretern zu belegen.
Synthetische Netze (SN) und azelluläre dermale Matrices (ADM) werden in der
rekonstruktiven Brustchirurgie verwendet, ohne dass genaue Empfehlungen bestehen, die den
spezifischen Materialeinsatz begründen. Da prospektive Vergleichsstudien nicht vorliegen,
müssen retrospektive Analysen Unterschiede herausarbeiten.
Material und Methoden
Die Analyse fokussiert sich auf die Herausarbeitung von materialbedingten Unterschieden
(ADM versus synthetische Netze). Analysiert wurden 281 Mammakarzinompatientinnen des
Brustzentrums der Universitätsmedizin Greifswald nach nippel- bzw. hautsparender
Mastektomie mit Rekonstruktion durch eine materialunterstützte subpektorale
Implantateinlage von 11/2010-07/2017. In 14,4 % (n=52) wurde eine porcine ADM, in 31,8 %
(n=115) ein partiell-resorbierbares (p.-r. SN) und in 53,9 % (n=195) ein nicht-resorbierbares
SN (n.-r. SN) verwendet. Die ADM wurde häufiger bei Sekundärrekonstruktionen (55,8 %)
im Vergleich zu 24,3 % beim p.-r. SN und 21 % beim n.-r. SN eingesetzt (ADM n = 29, p.-r.
SN n = 28, n.-r. SN n = 41). Gesondert analysiert wurden Patientinnen nach Strahlentherapie
(n = 77; 21,3 %). In der ADM-Gruppe (n = 52) wurden 10 (19,2 %) präoperativ und 6 (11,5
%) postoperativ bestrahlt. In der Gruppe, der mit dem partiell-resorbierbaren SN operierten
Patientinnen (n = 115) war die Verteilung 12 (9,6 %) und 11 (10,4 %) und beim nichtresorbierbaren
SN (n = 195) 20 (10,3 %) und 18 (9,2 %). Analysiert wurde der Einfluss der
prä- und postoperativen Radiotherapie auf die Komplikationsrate in differenzierter Analyse
der unterschiedlichen Materialien.
Ergebnisse
In der Gesamtgruppe aller Patientinnen betrug die Implantatverlustrate bei Verwendung der
ADM 23,1 % (n = 12), beim partiell-resorbierbaren SN 7% (n = 8) und beim nichtresorbierbaren
SN 5,6 % (n = 11). Nach Radiotherapie (prä- und postoperativ) betrug die
Implantatverlustrate bei der ADM 56,25 %; bei den SN 13 % bzw. 13,2 %. Bei präoperativer
Radiotherapie betrug die Implantatverlustrate bei der ADM 70 %, beim partiell-resorbierbaren
und nicht-resorbierbaren SN jeweils 25 %. Bei postoperativer Radiotherapie trat bei der ADM
in 33,3 % der Fälle ein Implantatverlust auf wohingegen bei den SN kein Fall auftrat.
Bezüglich postoperativer Komplikationen zeigte sich bei der Verwendung der ADM ein
signifikanter Einfluss der Radiotherapie auf die postoperativen Serome (p = 0,014),
Wundinfektionen (p < 0,001) und Implantatverluste (p = 0,001). Bei Verwendung des nichtresorbierbaren SN beeinflusste die Radiotherapie die Komplikationsrate hinsichtlich
Wundinfektionen (p = 0,006) und Implantatverlusten (p = 0,037) signifikant.
Schlussfolgerung
Bei materialunterstützten Brustrekonstruktionen ist bei Verwendung der porcinen ADM im
Vergleich zu SN generell eine signifikant höhere Implantatverlustrate zu verzeichnen, dies
kommt im Kontext der Strahlentherapie besonders zum Tragen.
Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden als Instrument des strategischen Krankenhausmanagements
(2021)
Die Neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (NUB oder NUB-Leistungen) nach § 6 Abs. 2 Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG) bilden in Deutschland denjenigen Vergütungsbereich der stationären Krankenhausleistungen ab, der aufgrund seiner Neu-artigkeit monetär nicht durch die Fallpauschalenvergütung des Diagnosis-Related-Groups (G-DRG)-Systems abgedeckt ist. Eine Vergütung durch die Gesetzliche Kran-kenversicherungen (GKV) erhalten Krankenhäuser nur für NUB-Leistungen im Status 1, NUB-Leistungen im Status 2–4 werden dagegen üblicherweise nicht vergütet. Das Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) legt jährlich fest, welchen Status eine NUB-Leistung erhält. Es ist bisher nicht bekannt, nach welchen Kriterien das InEK vorgeht. Durch diese Intransparenz entstehen Krankenhäusern Unsicherheiten in der Leistungsplanung, die zu monetären Risiken führen. NUB-Leistungen stellen weitge-hend Leistungen dar, welche neu zugelassen wurden. Es ist den NUB-Leistungen nicht ohne Weiteres zu entnehmen, ob neu auch bedeutet, dass sie besser als die bisherige Therapie sind. Außerdem ist den NUB-Leistungen nicht ohne medizinische Fachkennt-nisse zu entnehmen, ob durch die Neuartigkeit auch eine wesentliche Änderung in der Leistungsplanung eines Krankenhauses zu erwarten ist. Das erste Ziel dieser Untersu-chung ist es, Kriterien zu finden, um die Entscheidungen des InEK bei der Festlegung des NUB-Status vorhersagbar zu machen. Zweitens soll eine Methode vorgestellt wer-den, um den Innovationsgrad von NUB-Arzneimitteln bestimmen zu können. Drittens sollen Werkzeuge beschrieben werden, um Informationen rund um NUB-Leistungen im strategischen Krankenhausmanagement für die Leistungsplanung nutzbar zu machen.
Als Ergebnis konnte anhand diverser Kriterien nicht das Verhalten des InEK bei der Festlegung des NUB-Status nachvollzogen werden. Lediglich die Zulassung eines Arz-neimittels durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) scheint eine zwingende Voraussetzung zur Vergabe eines Status 1 zu sein. Damit ist eine generelle Vorhersage des NUB-Status weiterhin nicht möglich, die monetären Risken bei der Planung der Krankenhausbudgets verbleiben auf Seiten der Krankenhäuser. Der Innovationsgrad konnte für die meisten NUB-Arzneimitteln anhand einer Skala von 0–5 quantitativ ein-geteilt werden, alternativ bietet die Visualisierung des Innovationsgrades mit fünf Ster-nen einen raschen ersten Überblick. Der graduelle Unterschied gegenüber der bisherigen Therapie kann damit ohne viel Aufwand bewertet werden. Damit können auch medizi-nische Laien im Bereich des Krankenhausmanagements die klinische Relevanz der neu-esten Arzneimittel einschätzen. Anhand diverser Werkzeuge und Methoden konnte eine Nutzung der NUB-Leistungen zugunsten des strategischen Managements aufgezeigt werden. Eine krankenhausindividuelle, praxistaugliche Anwendung zugunsten der Leis-tungsplanung wäre jedoch nur mit einer Datenbank und geeigneter Software umsetzbar. Über eine gezielte Analyse der vorhandenen NUB-Leistungen könnte die durch Kran-kenhäuser vorsorgliche massenhafte Beantragung von NUB-Leistungen unterbleiben, sodass Personalressourcen eingespart werden können.
Ungeachtet der Alltagsrelevanz ist die empirische Evidenz zur Regulation selbstbewer-tender Emotionen im Forschungsfeld unterrepräsentiert. In Dual-Process-Ansätzen wurden Zusammenhänge zwischen Emotionen, kognitiver Emotionsregulation und Entscheidungs-verhalten in moralischen Konflikten modelliert. Jüngere Befunde legen nahe, dass habituelles und experimentell induziertes Reappraisal – mediiert über die emotionale Erregung – positiv mit konsequentialistischen Urteilen und Entscheidungen assoziiert sind.
Ziel der Arbeit ist es, den Einfluss kognitiver Emotionsregulation auf das Entscheidungs-verhalten in moralischen Alltagsdilemmata zu untersuchen. Welche kognitiven Strategien kommen bei der Schuld- und Schamregulation zum Einsatz? Welche Wirkung entfalten sie auf verschiedene Outcomes (emotionales Erleben, Entscheidungsverhalten)? Inwiefern unterscheiden sich Formen und Taktiken des Reappraisal in ihrer Wirkung?
In einem ersten Schritt wurden schuld- und schamauslösende Dilemmata entwickelt und anhand definierter Kriterien selektiert. Eine Studienreihe betrachtete den Einfluss habitueller, kognitiver Emotionsregulation und experimentell manipuliertem Reappraisal auf das Entscheidungsverhalten in diesen Dilemmata. Tendenziell begünstigten funktionale Strategien aus der Reappraisal-Familie konsequentialistische Entscheidungen. Der Media-tionseffekt über die emotionale Erregung konnte nicht repliziert werden. Eine zweite Studien-reihe mit explorativer Methodik beabsichtigte, die Phänomenologie von Reappraisal-Taktiken bei einem moralischen Entscheidungskonflikt abzubilden. Mittels eines Kategoriensystems konnten problemorientierte und externalisierende Reappraisal-Taktiken identifiziert werden.
Limitationen der Untersuchungen und Anknüpfungspunkte für zukünftige Forschung werden ebenso diskutiert wie Implikationen der Ergebnisse für die klinische und forensische Praxis.