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- porzines epidemisches Diarrhoevirus (1)
- primary care (1)
- primär umhüllte Virionen (1)
- protein identification/quantification (1)
- proximale Stenose (1)
- pulmonale Verteilung (1)
- pulse wave analysis (1)
- pulse wave velocity (1)
- rapid test (1)
- rat (1)
- regionale zerebrale Sauerstoffsättigung (1)
- renal insufficiency (1)
- reverser Cholesteroltransport (1)
- schwere Sepsis (1)
- self-diagnosis (1)
- self-testing (1)
- sepsis (1)
- sexualhormone (1)
- short implant (1)
- single-chain variable fragments (1)
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- speech difficulties test) (1)
- srGAP3 (1)
- stenosis coronary arteries (1)
- submerged macrophytes (1)
- submerse Makrophyten (1)
- systemische Inflammation (1)
- test anxiety (1)
- test anxiety inventory (1)
- test anxiety model (1)
- test anxiety predictors (1)
- tinnitus (1)
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- transgenic (1)
- trauma management (1)
- trauma network (1)
- validation study (1)
- wahrgenommene Vulnerabilität (1)
- wahrgenommener Schweregrad (1)
- zerebraler Blutfluss (1)
- Ärger (1)
- Östrogenität (1)
- ältere Menschen (1)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (12)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (6)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (6)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (6)
- Institut für Community Medicine (5)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (5)
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (5)
Publisher
- De Gruyter (1)
- S. Karger AG (1)
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain-
derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von
Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.
Mittels der vorliegenden Dissertation sollten, anhand eines größeren Patientinnenkollektivs, uterine Leiomyosarkome (LMS) umfassend charakterisiert werden um als Vergleichsmaterial zu regelhaften Leiomyomen (LM) für die Errechnung eines präoperativen LMS-Risiko-Scores zu dienen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 240 LMS-Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren der Universitätsmedizin Greifswald (DKSM) aus dem Zeitraum August 2009 – September 2017 retro- und prospektiv erfasst und analysiert. Von diesen wurden 154 Fälle einer vorangegangenen Promotion (126) des DKSM entnommen. Letztere wurden mit erweiterten bzw. neu hinzugekommenen Kriterien aktualisiert. Um eine vergleichende Auswertung mit LM zu ermöglichen, war es erforderlich, die relevanten Kriterien in ein Schema zu integrieren, das simultan bei den LM-Analysen der anderen Arbeitsgruppen des DKSM zur Anwendung kam.
Das mediane Alter von 52 Jahren und die höchste Inzidenz zwischen 50 – 59 Jahren decken sich mit Angaben aus der Literatur. Der Anteil postmenopausaler Frauen lag mit 60,8 % über den ermittelten Werten anderer Autoren.
Die anamnestischen Angaben, wie eine Tamoxifenexposition, eine vorausgegangene medikamentöse Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) und vorausgegangene Operationen wegen Varianten des LM und eines STUMP (glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignem Potential) spiegeln die Literaturangaben nur bedingt wider. Ein Therapieversagen von UPA bei symptomatischen LM scheint ein Hinweis auf ein uterines Sarkom zu sein. Allerdings wurden in dieser Untersuchung insgesamt nur 8 entsprechende Fälle gefunden. Eine vorausgegangene Operation wegen Varianten des LM bzw. eines STUMP fand sich nur in 2,1 % der Fälle.
Betreffs der Blutungsstörungen wurden bei 44 % der prämenopausalen Frauen intermenstruelle Zusatzblutungen und bei 45,2 % Blutungen in der Postmenopause beschrieben. Zudem wurden tumorbezogene Symptome ohne jegliche Blutungsstörungen, wie uterine oder Unterbauchschmerzen, ein vermehrter Harndrang sowie ein Druckgefühl oder eine Zunahme des Abdominalumfanges in 46,3 % der Fälle beobachtet.
In mehr als der Hälfte der Fälle (53,4 %) lag ein schnelles Tumorwachstum vor. Der Wert lag in der Postmenopause sogar bei 55,5 %. In 45,5 % wurde das LMS als weich bzw. auffällig weich beschrieben.
In 99,6 % aller Fälle wurde eine diagnostische Sonografie durchgeführt. Dabei zeigte sich in 82 % ein als auffällig bezeichneter Befund.
Der Durchmesser der beobachteten LMS betrug median 9 cm. Am häufigsten wiesen die LMS eine Größe zwischen 6 – 10 cm auf. Der Anteil der solitären LMS (keine zusätzlichen LM) lag bei 51,7 %. Der mittlere Durchmesser der solitären LMS betrug 10,3 cm.
Bei 73 der Fälle (30 %) wurde eine diagnostische Abrasio oder eine direkte Biopsie durchgeführt. Unter diesen wurde nur in 38,4 % primär die richtige Diagnose gestellt. Die Literaturangaben zur Stadienverteilung der LMS decken sich nicht mit eigenen Ergebnissen, nach denen sich 79,6 % der Fälle im Stadium I und nur 0,4 % im Stadium IV befanden. Ebenfalls widersprechen die eigenen Daten den Angaben bezüglich einer Lymphknotenbeteiligung. In insgesamt 80,4 % (n = 189 Fälle) wurde keine Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt. Insgesamt 10,9 % der LMS mit einer LNE (n = 46 Fälle) wiesen positive Lymphknoten auf.
Die Literaturangaben zur Netz- und Zervixbeteiligung konnten bestätigt werden. Von 235 operierten Frauen fand nur in 21 Fällen (13,2 %) eine Netzresektion statt. In 4 dieser Fälle war das Netz vom Tumor befallen. In 15,1 % der Fälle der vorliegenden Arbeit wurde ein Zervixbefall im Sinne einer Infiltration durch einen korporalen Tumor bzw. einer primären Lokalisation in der Zervix gefunden.
In insgesamt 67,7 % aller Fälle wurde das LMS primär nicht erkannt und konsekutiv unter der falschen Indikation operiert. In 66,0 % bildete ein LM die Operationsindikation bei der Enddiagnose LMS. Dementsprechend wurden nur 35,7 % der LMS mittels totaler Hysterektomie ohne Uterus- und/oder Tumorverletzung operiert.
In 71,3 % der Fälle lagen Daten zur Mitosenzahl je 10 HPF vor. Der errechnete Mittelwert aller LMS betrug 20,7 M/10 HPF und speziell die der spindelzelligen LMS 21,7 M/10 HPF. Diese Zahlen decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Das gilt gleichermaßen für die Expression des Ki67-Antigens (im Mittel 37,2 %). Die 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit (Nomogramm Overall Survival Probability nach Zivanovic) lag bei 144 berechenbaren Fällen median bei 48 %. In den vorliegenden Fällen konnten in 8,3 % primäre Fernmetastasen nachgewiesen werden. Diese fanden sich mit 65,1 bzw. 25,3 % am häufigsten in der Lunge und/oder der Leber. Eine Ausbreitung in die Knochen sowie in die Knochen plus simultan in jegliche anderweitigen Strukturen lag nur in jeweils 6,0 % vor.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden in der Zentrale des DKSM zur Berechnung des LMS-Risiko-Scores mittels Vergleich mit 670 prospektiv analysierten LMS aus 2 weiteren Promotionen verwendet. Der Score ist zwischenzeitlich publiziert worden.
Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung der biomechanischen Eigenschaften von einigen Prototypen im Vergleich zueinander und zu einigen kommerziellen MDIs. Die Untersuchung wurde durchgeführt mit Hilfe der Finite Elemente Methoden und konzentrierte sich auf die Ermittlung von simulierten Verformungen und Vergleichsspannungen in den Prototypen und im Knochen. Aufgrund der besonders vorteilhaften Geometrien und Festigkeitswerte, wurden die Prototypen aus der Serie S2 ausgewählt und durch eine Modifikation des Kopfes zu einem marktreifen Produkt weiterentwickelt. Als Ergebnis dieser Studie wurde von der Firma Dentaurum das CITO mini® Implantatsystem auf den Markt gebracht (siehe Produktinformationen unter www.dentaurum.de ).
In dieser retrospektiven Arbeit wurde untersucht, inwiefern Einflussfaktoren (im Folgenden Risikofaktoren) wie Diabetes mellitus, Adipositas, rheumatoide Arthritis sowie invasive Voreingriffe am Kniegelenk das klinische Outcome der Patienten bei bereits festgestellter periprothetischer Infektion beeinflussen. Das Patientenkollektiv hierzu bildeten 74 Personen, welche in der Orthopädischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald zwischen 01.01.2006 - 30.06.2013 wegen einer infizierten Knie-TEP behandelt wurden. Die Infektionsrate lag dabei insgesamt bei 2,3%. Nach entsprechender Datengewinnung wurden innerhalb des Patientenkollektivs vier Gruppenpaare gebildet, wobei pro untersuchtes Paar eine Gruppe mit jeweiligem Risikofaktor von einer entsprechenden Kontrollgruppe ohne den untersuchten Risikofaktor separiert wurde. Diese wurden durch statistische Tests auf signifikante Unterschiede bezüglich des objektiven und subjektiven Outcomes hin untersucht. Bei der Betrachtung des objektiven Outcomes, worin alle Patienten eingeschlossen waren, bestätigte sich der Verdacht, dass Diabetes mellitus sowie Adipositas den klinischen Verlauf bei periprothetischer Infektion negativ beeinflussen, was auch im Vergleich zur Literatur bestätigt werden konnte. Die primär durchgeführte Therapie zum Erhalt der einliegenden Prothese vor allem durch Inlay-Wechsel war in diesen beiden Risikofaktoren weniger erfolgreich als in den jeweiligen Kontrollgruppen. Sogar der TEP-Wechsel als primäre Infektsanierung war in der Gruppe der Diabetiker signifikant erfolgloser als in der jeweiligen Kontrollgruppe. Dies führte insgesamt zu vermehrten operativen Eingriffen bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes. Das subjektive Outcome wurde durch den SF-36 Score mittels Fragebogen und telefonischer Kontaktaufnahme ermittelt, wobei 50% aller Patienten teilnahmen. Hierbei zeigte sich ausschließlich bei Diabetes mellitus eine signifikant geringere körperliche Funktion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Risikofaktoren "rheumatoide Arthritis" und "Voreingriffe am Kniegelenk" hat sich generell keine signifikante Beeinflussung des objektiven und subjektiven Outcomes gezeigt. Zusammenfassend kann Diabetes mellitus und Adipositas als Risikofaktor für ein schlechteres Outcome bei festgestellter Knie-TEP Infektion angesehen werden. Vor allem bei der Auswahl der passenden Primärtherapie nach festgestellter Infektion muss die klinische Gesamtsituation betrachtet werden. Dabei ist der TEP-Erhalt vor allem durch Inlay-Wechsel bei Adipositas und Diabetes mellitus weniger erfolgsversprechend ebenso wie der TEP-Wechsel bei Diabetikern, was bei der Therapieplanung bedacht werden sollte, um zukünftig multiple operative Eingriffe bei adipösen Patienten und körperliche Funktionseinschränkungen bei Diabetikern zu vermeiden.
CAP-Behandlungen bieten neue Möglichkeiten in der Krebstherapie. Die Wirkungen von CAP sind bei verschiedenen Krebsentitäten nachgewiesen worden und zeigen sich hauptsächlich als Hemmung der Proliferation. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CAP antiproliferativ auf OC-Zellen wirkt. Dieser Antitumoreffekt betraf alle vier untersuchten OC-Zelllinien und war abhängig von der Behandlungsdauer.
Weiterhin wurde nachgewiesen, dass der antiproliferative Effekt von CAP auch indirekt über CAP-behandeltes Medium übertragen werden konnte. Beim Medium RPMI/1640 zeigte sich der signifikante antiproliferative Effekt ebenfalls abhängig von der Behandlungsdauer des Mediums.
Ferner wurde der Einfluss von CAP auf die Zellbeweglichkeit untersucht. Wiederum konnte eine Hemmung der Zellmotilität in allen vier OC-Zelllinien nachgewiesen werden, obgleich sich hierbei leichte Unterschiede zwischen den Linien andeuteten.
Als weiterer molekularer Mechanismus wurde die Modulation von intra- und extrazellulären Konzentrationen des zytoprotektiven Faktors HSP27 ausgemacht. Dieses Protein vermittelt pro-onkogene Effekte und spielt eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Wie gezeigt werden konnte, sank nach CAP-Behandlung die intrazelluläre Konzentration von HSP27 während die extrazelluläre Konzentration anstieg. Die zellulären Funktionen dieser HSP27-Freisetzung sind jedoch bisher noch unklar und sicherlich sehr interessant für zukünftige Projekte.
Insgesamt kann festgestellt werden, dass CAP geeignet ist, um OC-Zellen zu inaktivieren. Die Behandlung führt zu antiproliferativen und antimetastatischen Effekten sowie zu einem intrazellulären Absinken von proonkogenem HSP27. Vorbehaltlich weiterer Untersuchungen, insbesondere auch zu der Funktion von sekretiertem HSP27, und vorbehaltlich der Evaluierung der CAP-Behandlung im klinische Kontext ist ein Einsatz von CAP in der gynäkologischen Onkologie sehr vielversprechend. Hierbei wäre sowohl eine direkte CAP-Behandlung von Tumorgewebe als auch eine indirekte Behandlung durch CAP-aktiviertes Medium denkbar.
Zysten oder solide Raumforderungen der Kieferknochen werden häufig als
Zufallsbefunde entdeckt oder das zumeist symptomarme Wachstum einer
Kieferzyste veranlasst viele Patienten erst bei Anzeichen einer akuten Symptomatik den Zahnarzt aufzusuchen. Dies führt dazu, dass Raumforderungen, wie z.B. Kieferzysten zum Teil erst in einem späten klinischen Stadium gesehen werden. Die Prävalenz der Raumforderungen und Kieferzysten wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben. Methodische- oder Bevölkerungsunterschiede könnten hierzu beitragen. Ziel dieser Untersuchung war es, dass Auftreten und die Häufigkeit von Raumforderungen in Vorpommern bevölkerungsrepräsentativ, standardisiert mit einem MRT zu erfassen und mit anderen Studien zu vergleichen. Die vorliegende Studie basiert auf Datensätzen des SHIP-MRT-Projektes der Universitätsmedizin Greifswald von 2448 Probanden beiderlei Geschlechts. Als Grundlage dienten drei MRT-Bildserien, welche in axialer, koronarer und sagittaler Ausrichtung von jedem Teilnehmer vorlagen. Diese Bildserien wurden von zwei unabhängigen Observern gesichtet und die Befundungen in einer Webmaske eingetragen. Aus der Kohorte von SHIP 2 stammten 821 Probanden und 1627 Probanden kamen aus der 2008 gezogenen SHIP Trend Kohorte. Es wurden insgesamt 1340 Raumforderungen bei einem Patientengut von 2448 Probanden beobachtet wurden. Davon wurden 887 Raumforderungen in der SHIP Trend und 453 Raumforderungen in der SHIP 2 Studie befundet. Es wurden in der SHIP Trend Studie 524 Raumforderungen bei den Männern und 363 Raumforderungen bei den Frauen festgestellt. In der SHIP 2 Studie wurden 235 Raumforderungen bei den männlichen Probanden und 218 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden beobachtet. Des Weiteren wurden in der SHIP Trend Studie 432 Raumforderungen bei männlichen Probanden und 311 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden im Oberkiefer befundet. Im Unterkiefer wiesen 92 Männer und 52 Frauen pathologische Veränderungen auf. In der SHIP 2 Studie zeigte sich ebenfalls, dass mehr Raumforderungen im Oberkiefer als im Unterkiefer vorkommen. Es wurden fünfmal mehr Raumforderungen im Oberkiefer im Vergleich zum Unterkiefer befundet. Hinsichtlich der altersabhängigen Prävalenz zeigte sich eine Zunahme der Raumforderungen im Oberkiefer in der SHIP Trend Studie bis zum 59. Lebensjahr. Die 21- bis 29-Jährigen wiesen die geringsten Vorkommen auf. Im Unterkiefer konnte in der SHIP Trend Studie ebenfalls ein Anstieg der Anzahl der
Raumforderungen bis zum 59. Lebensjahr beobachtet werden. Die SHIP-2 Studie zeigte im Oberkiefer eine Zunahme bis zum 69. Lebensjahr. Die höchste Prävalenz ist zwischen dem 60. und 69. Lebensjahr mit 120 Raumforderungen im Oberkiefer. Im Unterkiefer stellt sich ein Anstieg bis zum 49. Lebensjahr mit 15 Raumforderungen dar. Als anatomische Besonderheiten wurden 14 nasopalatinale Zysten, eine solide
Raumforderungen im vorderen Nasenboden, eine zystisch sublinguale
Raumforderungen und eine zystische Raumforderungen im Bereich der Tonsilla palatina als Zufallsbefunde beobachtet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass jeder zweite Proband der vorliegenden Studie eine Raumforderung aufweist, dies entspricht einem Vorkommen von 55,4%. Es wurden mehr Raumforderungen im Oberkiefer (51,04% SHIP Trend; 51,55% SHIP 2) als im Unterkiefer (10,87% SHIP Trend; 7,55% SHIP2) gefunden. Bei Vergleichen mit der Literatur besteht Übereinstimmung darüber, dass mehr männliche Probanden betroffen sind als weibliche (1,44:1 SHIP-Trend; 1,1:1 SHIP-
2). Fraglich ist jedoch noch, ob es geschlechtsspezifische Faktoren gibt, welche die Zystenentwicklung bei Männern begünstigen. In Folgestudien sollte aufgezeigt werden, ob Assoziationen zum Geschlecht, dentalen Engständen, zur Kieferform oder zu Erkrankungen (Kieferhöhlenpathologien, Parodontitis, entzündliche Erkrankungen) bestehen.
Die neonatale sympathische Denervierung steigert die Agonist-induzierte Gefäßkontraktion. Dieser Effekt kommt möglicherweise durch modifizierte Signaltransduktionsmechanismen zustande. Dazu könnten Veränderungen in Rho-Kinase(ROCK)- und L-Typ-Ca2+-Kanalabhängigen Signalwegen gehören, welche den Rezeptoren der vasoaktiven Agonisten nachgeschaltet sind. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die verstärkte
Aktivierung der ROCK und/oder L-Typ-Ca2+-Kanäle zur gesteigerten
Noradrenalin(NA)-induzierten Gefäßkontraktion bei renalen Widerstandsgefäßen neonatal sympathektomierter Ratten beitragen. Für die experimentellen Untersuchungen wurden normotensive männliche Wistar-Ratten (Crl:Wi) verwendet. Diese wurden neonatal sympathektomiert oder scheinsympathektomiert. Es folgte die Untersuchung isolierter renaler
Widerstandsarterien 9 bis 12 Wochen alter Tiere mittels Small-Vessel-Myographie. Die Expression der L-Typ-Ca2+-Kanäle isolierter renaler Widerstandsgefäße wurde mittels Western-Blot untersucht. Zusätzlich wurde das Ruhemembranpotential der glatten Gefäßmuskelzellen mittels Mikroelektroden registriert. Die neonasale sympathische Denervierung führte im Vergleich zur Scheinsympathektomie zu einer gesteigerten NA-Sensitivität bei Gefäßen normotensiver Ratten. Sowohl die Inhibition der ROCK als auch die Blockade von L-Typ-Ca2+-Kanälen führte zur Rechtsverschiebung der NA-Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Diese Effekte waren bei Gefäßen sympathektomierter Tiere im Vergleich zu scheinbehandelten Kontrollen deutlicher ausgeprägt. L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung mittels
S-(-)-BayK8644 löste bei Nierenarterien sympathektomierter Ratten starke
Gefäßkontraktionen aus. Die Gefäße der Kontrollen reagierten hingegen nur schwach auf S-(-)-BayK8644. Der Proteingehalt der a1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen. Das Ruhemembranpotential glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich statistisch signifikant zwischen beiden Gruppen (p < 0,05) und betrug –57,5 ± 2,2 mV bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter Tiere und –64,3 ± 0,3 mV bei Kontrollen. Die Depolarisation der glattmuskulären Zellmembran durch kaliumreiche Organbadlösung steigerte die S-(-)-BayK8644-induzierte Kontraktion der Gefäße sympathektomierter Tiere und löste Kontraktionen bei Gefäßen der Kontrolltiere aus. Die Aktivierung von KATP-Kanälen führte zum vollständigen Verschwinden der S-(-)-BayK8644-induzierten Kontraktion bei Gefäßen
sympathektomierter Tiere. Diese Befunde zeigen, dass die sympathische Denervierung renaler Gefäße zu einer Depolarisation des Membranpotentials der Gefäßmuskelzellen führt, die zu einer gesteigerten Aktivierbarkeit L-Typ-Ca2+-Kanal-abhängiger Signalwege beiträgt.
Die Studie untersucht die Langzeiteffektivität der endoskopischen Drittventrikulostomie (ETV) in der Behandlung sowohl des nicht-kommunizierenden als auch des kommunizierenden Hydrocephalus.
Die Studie umfasst 148 ETVs an erwachsenen Patienten, die zwischen 1993 und 2002 an der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt wurden. Dabei konnte eine Gesamt-Erfolgsrate von 89,12 % für die ETV gezeigt werden. Unterschiede im Outcome zeigen sich bezüglich der Ätiologie des Hydrocephalus. Neben sehr hohen Erfolgsraten beim nicht kommunizierenden Hydrocephalus konnten beim kommunizierenden Hydrocephalus hingegen mit einer Shuntunabhängigkeitswahrscheinlichkeit von 45,7 % nach fünf nur sehr unbefriedigende Langzeitergebnisse verzeichnet werden. Als negative Prädiktoren hinsichtlich eines Versagens der ETV zeigten sich neben dem kommunizierenden Hydrocephalus eine ausgeprägte entzündliche Komponente bei der Genese des Hydrocephalus sowie das Vorhandensein subarachnoidaler Membranen im Bereich der basalen Zisterne.
Zusammenfassend hat die ETV eine klare Berechtigung als Methode der ersten Wahl bei der Behandlung des nicht-kommunizierenden Hydrocephalus mit dem großen Vorteil, den Patienten einen Verlauf mit shuntbezogenen Komplikationen zu ersparen. Aufgrund der schlechten Langzeitergebnisse beim kommunizierenden Hydrocephalus sollte unserer Meinung nach hierbei weiterhin die Shuntchirurgie als Methode der ersten Wahl gelten.
Trotz der medizinischen Fortschritte der letzten Dekaden sind die Inzidenz und die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks weiterhin sehr hoch. Dies stellt Mediziner vor die Herausforderung neue Therapiestrategien unter der Berücksichtigung aktueller Forschungsaspekte zu entwickeln. Hierbei könnten Betablocker eine entscheidende Rolle spielen. Sie senken die Herzfrequenz und könnten damit unter anderem der sepsis-assoziierten myokardialen Dysfunktion entgegenwirken. Unklar ist bislang wie sich insbesondere eine Neuansetzung und auch eine Absetzung einer bestehenden Betablocker-Therapie während der Sepsis auswirken. Ziel dieser Dissertation ist es daher, den Einfluss einer Betablocker-Gabe auf die 90-Tage-Letalität als primären Studienendpunkt zu untersuchen. Dabei findet erstmals eine differenzierte Betrachtung des Einnahmezeitraumes statt, wonach die Patienten in vier Gruppen eingeteilt werden. Die vorliegende retrospektive Beobachtungsstudie analysiert die Daten von 606 Patienten, die sich in der Zeit von Januar 2010 bis Dezember 2013 in der Universitätsmedizin Greifswald in intensivstationärer Behandlung befanden. Die Patienten erfüllten die Kriterien der schweren Sepsis und des septischen Schocks, gemäß der Kriterien der ACCP/SCCM-Konsensuskonferenz.
Das Absetzen einer bestehenden chronischen Betablocker-Therapie geht im Gegensatz zu einer medikamentösen Fortführung mit einer signifikanten Erhöhung der 90-Tage-Letalität (p=0,046) einher. Gleichzeitig hat eine Neuansetzung keinen negativen Einfluss auf das Überleben. Die Applikation eines Betablockers ist nicht mit einem erhöhten Bedarf an Vasopressoren und inotropen Medikamenten assoziiert. Die vorliegende Studie legt daher nahe, dass eine bestehende Therapie mit Betablockern nicht abgebrochen werden sollte, da diese mit einer erhöhten Letalität einhergeht. Um eine endgültige Aussage zu treffen, ist die Durchführung prospektiver, randomisierter und placebokontrollierter Multicenterstudien notwendig.
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde untersucht, zu welchen Veränderungen es im Proteom der pankreatischen β-Zelle durch Erzeugung von Hyperglykämie und/oder Hyperlipidämie kommt, die z.B. im Rahmen des Metabolischen Syndroms auftreten können.
Für die Experimente wurde die Zelllinie BRIN BD11 verwendet. Eine Behandlung erfolgte vergleichend mit Glucose (25 mM) und/oder Docosahexaensäure (DHA 0,1 mM) für 24 Stunden.
Das Proteom der BRIN-BD11 Zellen wurde mit Hilfe von 2D Differenzial-Fluoreszenz-Gelelektrophorese (DIGE) analysiert und die Proteine unter Verwendung der Massenspektrometrie identifiziert. Es konnten insgesamt 1101 Proteine in 1487 detektierten Spots bestimmt werden. Darunter stellten sich 90 Spots unter den oben genannten Stimulationen als signifikant reguliert dar. Aus diesen wurden 63 regulierte Proteine identifiziert, die sich verschiedenen Bereichen des Stoffwechsels zuordnen lassen, u.a. dem Glucosestoffwechsel, der Atmungskette, katabolen Prozessen oder den Reparatur- und Schutzmechanismen.
Eine Ingenuity Pathway Analyse anhand der regulierten Proteine ergab Zuordnungen zu 3 Netzwerken:
1 Nukleinsäuremetabolismus, Lipidmetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
2 DNA -Replikation, -Rekombination und -Reparatur, Nukleinsäuremetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
3 Kohlenhydratmetabolismus, molekularer Transport und Biochemie kleiner Moleküle.
Weiterhin konnte eine funktionelle Einteilung sowie die Verteilung der Proteine nach Zellkompartimenten dargestellt werden.
Eine Verifizierung der Ergebnisse mittels RT-qPCR erfolgte für Cathepsin D, Endoplasmic reticulum lipid raft-associated protein 2, Melanocyte proliferating gene 1, Glutamat-Cystein-Ligase sowie für die Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2. Desweiteren wurden Western Blot Analysen zu Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2 durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen auf eine Regulation im Sinne einer Kompensation der Stressoren hin, die durch gesteigerte Expression/Aktivität antioxidativer Systeme wie Glutathion und Thioredoxin erklärbar wären. Zudem konnte ein Proteommuster der BRIN BD11 Zellen erstellt werden und bildet mit der massenspekrometrischen Identifizierung der Proteine eine Grundlage für weitere Untersuchungen an der Zelllinie.
Die Nieren spielen in der Regulation des Blutdrucks eine sehr wichtige Rolle, da sie den Wasser- und Elektrolythaushalt kontrollieren und Schwankungen des Blutdrucks langfristig normalisieren können. Bei der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie wird häufig eine Funktionsstörung der Nieren beobachtet, insbesondere eine Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands. Die entsprechenden pathophysiologischen Prozesse sind noch nicht vollständig geklärt. Die Enzyme Rho-Kinase (ROCK) und NADPH-Oxidase (NOX) sind an vielen physiologischen Steuerungsprozessen des Organismus beteiligt, vor allem auch an der Regulation des Gefäßtonus. Sie wurden in mehreren experimentellen und klinischen Studien mit der Entstehung einer arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, inwiefern ROCK und NOX in der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie auf die Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands Einfluss nehmen. Die Untersuchungen wurden am Tiermodell der Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten durchgeführt, das es ermöglicht, durch Beigabe des Stoffes Indol-3-Carbinol zum Futter, eine AngII-abhängige Hypertonie zu induzieren. Die Tiere wurden in Gruppen mit unterschiedlich langer Induktionsphase und Induktionsdosis aufgeteilt, wodurch verschiedene Phasen der Hypertonieentwicklung beobachtet werden konnten. Anschließend wurden mit Nierengefäßen und Aortengewebe der Versuchstiere mehrere Experimente zur Aktivität der ROCK und NOX und deren Einfluss auf die Gefäßkontraktilität durchgeführt.
In den Nierengefäßen der induzierten Tiere konnte mittels PCR eine erhöhte Gen-Expression der NOX-Isoformen Nox1 und Nox2 nachgewiesen werden. Die Lucigenin verstärkte Chemilumineszenz ergab zudem Hinweise auf eine vermehrte NOX abhängige Superoxidbildung in den Nierengefäßen der hypertonen Tiere. Die Gen-Expression der ROCK-Isoformen war nach Induktion eines Bluthochdrucks nicht signifikant unterschiedlich. Auch die Aktivität der ROCK, die durch Western-Blot Versuche ermittelt wurde, zeigte keine Unterschiede. Zusätzlich wurde in einem Drahtmyographen die Gefäßantwort auf Phenylephrin ohne und mit Zugabe des ROCK-Inhibitors Y-27632 sowie ohne und mit Zugabe des Superoxid Radikalfängers Tiron gemessen. Auch wurde in einem Experiment die Gefäßantwort auf H2O2 untersucht. Diese Experimente ließen den Schluss zu, dass die ROCK bei den induzierten Tieren eine zunehmende Bedeutung in der Phenylephrin-induzierten Gefäßkontraktion renaler Widerstandsgefäße hatte, wohingegen radikale Sauerstoffspezies keinen veränderten Einfluss nach Induktion der Hypertonie zeigten. Im Rahmen dieser Arbeit war es zudem möglich, diese Untersuchungen zur Gefäßkontraktilität auch an humanen renalen Gefäßen durchzuführen, die nach Tumor bedingter Explantation aus einer Niere gewonnen wurden. Hierbei zeigte sich durch die ROCK-Hemmung auch eine signifikante Verringerung der Agonist-induzierten Kontraktion menschlicher Nierengefäße. Dies mag auf eine Übertragbarkeit der tierexperimentellen Ergebnisse auf die Vorgänge in der menschlichen Niere hinweisen.
Zusammenfassend haben die Untersuchungen gezeigt, dass ROCK und NOX in unterschiedlicher Form einen Einfluss auf den renalen Gefäßwiderstand in der frühen Hypertonieentwicklung Cyp1a1ren-2 transgener Ratten haben. Dabei können auch Wechselwirkungen zwischen den Enzymen eine Rolle spielen, da mehrere andere Studien eine gegenseitige Aktivierung der ROCK und NOX beobachteten. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung der ROCK und NOX und ihrer Hemmstoffe mit dem Ziel der Entwicklung potenzieller neuer Medikamente, um die Therapie der Hypertonie weiter verbessern zu können.
Spielfilme finden als didaktisches Mittel im Hochschulbereich in zahlreichen Fachgebieten Anwendung – so auch im Geschichte-, Theorie-, Ethik- (GTE) Unterricht im Rahmen des Medizinstudiums. Sie führen anschaulich in Sachverhalte ein und verbildlichen unterschiedliche Positionen in einem medizinethischen Konflikt auf nachvollziehbare Art und Weise.
In dieser Arbeit werden ausgewählte Spielfilme zu den Themen Autonomie, Demenz, Sterbebegleitung, Sterbehilfe und Präimplantationsdiagnostik diskutiert und Konfliktsituationen herausgearbeitet. Zudem werden Schlüsselszenen zur Vorführung im Unterricht benannt und Empfehlungen zur didaktischen Nutzung gegeben.
Dabei stellt sich heraus, dass einige medizinethische Themen in den letzten Jahren gehäuft auftreten und bestimmte Motive von den Regisseuren wiederholt aufgegriffen werden. Es zeigt sich auch, dass der Einsatz von Spielfilmen im Rahmen des Medizinstudiums (Cinemeducation) in Deutschland vielerorts schon praktiziert wird und großen Zuspruch findet.
Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Überlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstützt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung für eine immunmodulatorische Therapie.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden.
Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mäuse und Wildtypmäuse verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren.
In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmäuse nach 5 Wochen größere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mäusen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mäuse in der Überlebenskinetik ein längeres medianes Überleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmäusen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mäuse eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorfläche) im Vergleich zu denen der Wildtypmäuse (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorfläche, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018).
Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors führte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem längeren Überleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe.
Wären diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragbar, so könnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstützt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz ergänzt werden. Ein anti-CCR4 Antikörper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hämato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukünftig sollte eine Erforschung des Antikörpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.
Im Jahr 2002 wurde bei einer stark mental retardierten Patientin im Rahmen einer Genanalyse ein Strangbruch am kurzen Arm des dritten Chromosoms festgestellt. Das davon betroffene Gen codiert für ein bis dahin unbekanntes Protein, welches als srGAP3 / MEGAP / WRP benannt wurde. Es gehört zur Familie der Rho-GTPasen aktivierenden Proteine. Diese Rho-GTPasen nehmen über verschiedene Signaltransduktionsketten Einfluss auf die Wegfindung, Differenzierung und Verknüpfung von Neuronen während ihrer Entwicklung.
Mit Hilfe eines Knockoutmausmodells konnten in vorangegangenen Forschungsarbeiten starke Veränderungen der Gehirnarchitektur, sowie Schichtverdickungen im Bereich des Hippocampus‘ festgestellt werden. Die Beziehung von srGAP3 zu den Rho-Proteinen und den damit entstehenden Einfluss auf die neuronale Entwicklung ließ den Hippocampus als Region der adulten Neurogenese in den Fokus der Forschungsarbeit rücken.
Die durchgeführten Untersuchungen erfolgten im srGAP3-Knockoutmausmodell mittels Kleintier-MRT, Golgi-Imprägnierung und immunhistochemischen Färbungen (gegen Doublecortin und Phosphohiston 3).
In den Ergebnissen konnte durch den srGAP3-Knockout zwar eine Volumenzunahme des Hippocampus‘, jedoch weder eine signifikante Veränderung der Neuronenanzahl, der Neuronenmorphidität, noch der Spinedichte oder der Spinelänge im Hippocampus festgestellt werden.
Als Erklärung der präsentierten Ergebnisse und möglicher neuer Forschungsansatz wäre die These einer Zunahme an kortikalen Neuronen, welche in den Hippocampus projizieren, denkbar. Dieser Anstieg könnte sowohl eine faserbedingte Volumenzunahme, die gleichzeitig fehlenden neurostrukturellen Veränderungen im Hippocampus, als auch die milden verhaltensbiologischen Auffälligkeiten in den bisher durchgeführten Tests erklären. Die Untersuchung der Tiere in komplexeren Verhaltenstests könnte dahingehend wegweisend sein.
Epigenetische Regulationsmechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Gleichgewichtes zwischen dem Vorliegen von Eu- und Heterochromatin. Neben Acetylierungsprozessen kommt dabei vor allem Methylierungen von Histonen eine entscheidende Bedeutung zu. Die im Fokus der vorliegenden Dissertation stehenden Demethylierungen können dabei zum einen durch sogenannte Lysin-spezifische und zum anderen durch JumonjiC-Domäne enthaltende Histon-Demethylasen katalysiert werden. Bei der zweiten Gruppe handelt es sich um Fe(II)- sowie 2-Oxoglutarat-abhängige Enzyme, welche unter anderem die Oxidoreduktase KDM4A umfassen. In gesundem Gewebe übernimmt diese wichtige Aufgaben im Rahmen der Regulierung des Zellzyklus und der -differenzierung, während daneben jedoch eine Überexpression in diversen Tumorzellarten, wie z. B. Prostata-, Brust- oder Lungenkrebs detektiert wurde.
Aus diesem Grund bestand das Ziel jener Arbeit in der Auffindung eines potentiellen KDM4A-Inhibitors in Anlehnung an literaturbekannte Hemmstoffe wie Daminozid oder N-Oxalylglycin, welcher im Folgenden als Leitstruktur für die Erstellung einer Substanzbibliothek dienen sollte. Diese Aufgabe konnte durch die Synthese von drei Tetrazolylcarbonsäurehydraziden erfüllt werden, welche zu einer Inhibition von KDM4A mit IC50-Werten im zweistelligen mikromolaren Bereich in der Lage waren. Die kürzeste dieser drei Verbindungen, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)essigsäurehydrazid, wurde aufgrund des kleinsten IC50-Wertes als Leitstruktur für folgende Derivatisierungen ausgewählt. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass es sich bei dieser fragmentartigen Verbindung um einen kompetitiven Inhibitor handelt, welcher zudem eine gewisse Subtypselektivität für KDM4A aufweist. Durch die Synthese und Charakterisierung des am Tetrazolring methylierten Derivates sowie des korrespondierenden Esters wurde die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines Komplexbildners in definiertem Abstand zu einer sauren Funktion für eine Hemmwirkung gegenüber KDM4A belegt.
Aufgrund der in der Literatur beschriebenen komplexbildenden Eigenschaften von Acylhydrazonen wurde ausgehend von den drei Tetrazolylcarbonsäurehydraziden durch Umsetzung mit verschiedenen Aldehyden und Ketonen eine Substanzbibliothek bestehend aus 46 Verbindungen synthetisiert. Neben der Hydrazonbildung konnte die Leitstruktur durch das Einfügen von α-C-C- und α-C-N-verknüpften Seitenketten derivatisiert werden. Dadurch wurden insgesamt 14 Endverbindungen synthetisiert, wobei die beiden potentesten Substanzen, bei denen es sich um amidhaltige Strukturen handelt, IC50-Werte im Bereich der Leitstruktur aufweisen. Des Weiteren war eine Abwandlung der Leitstruktur infolge des Ersatzes der Methylengruppe durch einen Benzenring möglich.
Die biologische Testung der Substanzen erfolgte mithilfe von zwei verschiedenen Assays: Zum einen dem enzymgekoppelten Formaldehyd-Dehydrogenase- und zum anderen dem Antikörper-basierten LANCE-Assay. Des Weiteren wurden im Helmholtz-Zentrum Berlin zehn ausgewählte Verbindungen zusammen mit der zu KDM4A weitestgehend homologen KDM4D kristallisiert und röntgenkristallographisch vermessen. Durch Aufklärung der Bindungsmodi konnte die Grundlage für ein rationales Ligandendesign hinsichtlich der gezielten Synthese weiterer potentieller KDM4x-Inhibitoren gelegt werden.
Eine Auswahl von 88 Substanzen der synthetisierten Verbindungen wurde in der Screening Unit des FMP (Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie) in Berlin, welches Teil des EU-Openscreen-Netzwerkes ist, eingelagert und steht damit für Testungen gegen weitere Targets zur Verfügung. Da die betreffenden Substanzen in Arzneistoffen unterrepräsentierte Strukturen, wie z. B. Hydrazide und aliphatisch gebundene Tetrazole beinhalten, könnten dadurch interessante neue Leitstrukturen für andere Forschungsprojekte identifiziert werden.
Ein Teil der Ergebnisse der vorliegenden Dissertation wurde in zwei Publikationen veröffentlicht.
Die vorliegende Arbeit dokumentierte die klinischen und radiologischen Ergebnisse von 100
Patienten, die sich zwischen Oktober 2008 und Oktober 2010 einer Nachuntersuchung nach
einer Wechseloperation in der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen und sich zu einem
Follow-up bereit erklärten. Die durchschnittliche Zeit bis zum Follow-up betrug 1-2 Jahre.
Als Messinstrumente dienten der KSS-Score (Knee-Score & Function-Score), der HSS-Score
sowie der Patella-Score. Des Weiteren wurde der subjektiv bewertete OP-Erfolg der Patienten
herangezogen.
Das Patientengut wurde hinsichtlich der verschiedenen Kategorien der Scores unterteilt und
darüber hinaus auch hinsichtlich eines Patellarückflächenersatzes, vorhandener Voroperationen
und soziodemografischer Faktoren klassifiziert und nach diesen Klassen ausgewertet.
Die vorliegende Arbeit versuchte die Frage zu beantworten, ob hinsichtlich der Komplikationsrate
ein Zusammenhang zwischen Knietotalendoprothesen mit Patellarückflächenersatz
und ohne Patellarückflächenersatz besteht. Die Komplikationsrate im Patientengut lag bei
93 %, ein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Patellarückflächenersatz konnte nicht
herausgestellt werden.
Wird Schmerz als Komplikation gewertet, so zeigt sich, dass bezüglich der postoperativen
Gabe von Analgetika – und damit des Auftretens von Schmerz – ein statistisch signifikanter
Unterschied besteht. Patienten ohne Patellarückflächenersatz waren statistisch betrachtet häufiger
auf eine postoperative Schmerzbehandlung durch Analgetika angewiesen als Patienten
mit Patellarückflächenersatz.
Eine weitere Frage bezog sich auf einen Unterschied im operativen Outcome bei Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz. Ein signifikanter Unterschied konnte hier nicht festgestellt
werden. Bezüglich der Komplikationsrate und des operativen Outcomes lassen sich keine
Schlussfolgerungen ziehen. Hinsichtlich der subjektiven Patientenzufriedenheit (OP-Erfolg)
zeigen sich Ergebnisse, wie sie verschiedentlich in der Fachliteratur gezeigt werden.
Knapp 4 von 5 Patienten zeigen sich zufrieden. Einen wesentlichen Unterschied zwischen Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz gibt es dabei jedoch nicht.
Die radiologische Untersuchung trug nicht dazu bei, ein differenzierteres Bild zur Beantwortung
der Forschungsfrage zu erhalten. Der radiologische Befund war in der Regel gut und
spiegelte kaum die Ergebnisse der Scores wieder, was auch der kleinen Fallzahl geschuldet sein kann.
Insgesamt konnten die Forschungsfragen nicht zufriedenstellend beantwortet werden, da die
Datenlage hier nicht ausreichend war. Zusätzlich stellte sich im Verlauf der Arbeit heraus,
dass kaum Studien zu Wechseloperationen, welche der Analyse der Daten zuträglich gewesen
wären, vorliegen. Insgesamt ist die Datenlage hinsichtlich einer Wechseloperation und des
Einflusses verschiedener Parameter auf den Outcome derzeit schwach. Die wenigen Studien,
die sich auf Wechseloperationen beziehen, sind mit Blick auf das Studiendesign sehr unterschiedlich,
sodass Schlussfolgerungen auf der Ebene einer Vermutung verbleiben. Weitere
Studien in diese Richtung müssen durchgeführt werden, um die Daten zu verifizieren. Es lässt
sich festhalten, dass keine eindeutige Ableitung getroffen werden kann, ob bei Patienten ein
Patellarückflächenersatz vorzuziehen ist.
Die Frage, ob ein Patient mit oder ohne Patellarückflächenersatz operiert werden soll, hängt
vielmehr von verschiedenen Parametern ab und kann mit Blick auf die eigene Untersuchung
und die herangezogenen veröffentlichten Studien noch immer nicht eindeutig beantwortet
werden. Vieles weist darauf hin, dass eine patientenindividuelle Entscheidung zu treffen ist,
die verschiedene Parameter zur Diskussion stellt.
Akute traumatische Wunden sind mit Bakterien kontaminiert und haben ein Infektionsrisiko von etwa 6 %. Daher wird die antiseptische Wundspülung vor chirurgischer Versorgung kontaminierter Wunden empfohlen. Hierfür werden unterschiedliche Antiseptika eingesetzt. Das Ziel dieser retrospektiven, nicht randomisierten Längskohorten-Studie bestand darin, den präventiven Effekt von vier verschiedenen Spüllösungen vor chirurgischer Behandlung auf die SSI-Rate bei traumatischen Weichteilwunden zu ermitteln.
Über einen Zeitraum von drei Jahrzehnten wurde die prophylaktische Wundspülung bei Patienten mit kontaminierten traumatischen Wunden untersucht, die eine chirurgische Behandlung mit oder ohne primären Wundverschluss benötigten. Von 1974-1983 wurde entweder PHMB, PVP-I, 4 % Wasserstoffperoxid, oder unverdünnte Ringerlösung verwendet. Von 1984-1996 wurden nur PHMB oder PVP-I angewendet. Von 1997 bis Ende der Studie 2005 wurde nur noch PHMB angewendet.
Die kombinierte Rate von oberflächlichen und tiefen Wundinfekten betrug 1,7% in der PHMB-Gruppe, 4,8% in der PVP-I-Gruppe, 5,9% in der Ringer-Gruppe, und 11,7% in der Wasserstoffperoxid-Gruppe. Verglichen mit allen anderen Behandlungsgruppen zeigte PHMB die höchste Effizienz, um Infektionen in traumatischen Weichteilwunden vorzubeugen. Bei Riss-Quetsch-Wunden war der Unterschied verglichen mit PVP-I nur für die tiefen Wundinfektionen signifikant. Bei Schnittwunden wurden sowohl A1- als auch A2-SSI signifikant in der Häufigkeit reduziert.
Auf Grund des Stichprobenumfangs ist trotz des retrospektiven Studiendesigns kein Zweifel an der infektionspräventiven Überlegenheit von PHMB zur Spülung bei traumatischen Weichteilwunden gegeben. Die Infektionsraten der retrospektiven Studie können als Basis für die Fallzahlkalkulation für eine dringend benötigte prospektive klinische Studie zugrunde gelegt werden.
Die weltweit steigenden Zahlen von Übergewicht und Adipositas insbesondere bei Kindern und Jugendlichen sind alarmierend. Auf Grund der multifaktoriellen Genese der Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komorbiditäten bedarf die Behandlung von Übergewicht und Adipositas eines komplexen Therapieprogrammes. Wir führten eine 52-wöchige ambulante, multimodale Adipositasintervention in den Jahren 2005 und 2006 durch. Diese beruhte auf dem evidenzbasierten Schulungskonzept für ambulante Adipositastherapien von KgAS (2004) und beinhaltet die Kombination aus Bewegungs-, Ernährungs-,Verhaltens- und Psychothera- pie. Es wurden insgesamt 31 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 7,2 bis 17,5 (12,7 ± 2,46) Jahren untersucht. Als Vergleichsgruppen dienten eine adipöse Kontrollgruppe (n = 14, 13,06 (± 2,35) Jahre) sowie ein normalgewichtiges Kollektiv (n = 34, 13,32 (± 3,19) Jahre). Die Zuteilung erfolgte nicht-randomisiert. Nach der Intervention sank der BMI-SDS Mittelwert der Gesamtgruppe (- 0,15 BMI-SDS, p < 0,01) und der Jungen (- 0,23 BMI-SDS, p < 0,05). 44,7% (38,5% w, 58,3% m) erreichten eine BMI-SDS Reduktion (> 0,2 SDS), drei Kinder waren am Ende der Therapie normalgewichtig (BMI-SDS < 1,28). Alter, Ausgangs BMI-SDS oder Geschlecht zeigten keinen Einfluss auf den Therapieerfolg. Der BMI-SDS der adipösen Kontrollgruppe stieg an (BMI-SDS + 0,06, p < 0,1 gegenüber Interventionsgruppe). Eine BMI-SDS Verringerung führte zur Verbesserung des Serumlipidprofils (HDL-C Anstieg, LDL-C-und Triglyceridreduktion je p < 0,05, Verbesserung LDL/HDL-Cholesterinquotient p < 0,01). Die fehlende Anpassung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit an das Übergewicht zeigt sich insbesondere bei Aufgaben mit zunehmender Bewegungsdynamik (negative Korrelation zwischen BMI-SDS und relative Belastung Fahrradergometrie sowie relative PWC 170 je p < 0,001, Gesamtfitness p < 0,05, Standhochsprung p < 0,05, 6-Minuten-Gehtest p < 0,01). Weibliche Teilnehmer waren den Jungen in der Fahrradergometrie und im modifizier- ten Münchner Fitnesstest (p < 0,05) überlegen. Koordinative Leistungen waren im Mittel befriedigend und verbesserten sich innerhalb des Jahres signifikant. Das Bewegungsverhalten der normalgewichtigen Kontrollgruppe differenziert sich von der Interventionsgruppe im Bereich Sportpensum (p < 0,05), Medienkonsum (p < 0,05), das der Jungen zusätzlich in Sportvereinsmitgliedschaft (77,8% vs. 41,7%, p < 0,05) und alltäglicher Inaktivität (p < 0,05). Positiv wurden das Sportverhalten und der Medienkonsum beeinflusst. Diese ambulante, 12- monatige Adipositasintervention stellt eine Form der erfolgreichen Behandlung von Übergewicht und Adipositas bei 47% der Probanden dar. Therapie und Präventionsmaßnahmen sollten sich vor allem auf die Förderung eines körperlich aktiveren Lebens beziehen.
ZUSAMMENFASSUNG
Fragestellung:
Die intraoperative Gallengangsverletzung bei laparoskopischer Cholecystektomie ist eine folgenschwere Komplikation, welche einen erheblichen Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung des betroffenen Patienten hat. Als eine der Hauptursachen wird die ungenügende Darstellung bzw. Fehlinterpretation der extrahepatischen Gallenwegsanatomie angesehen. Ein allgemein akzeptiertes Verfahren zur routinemäßigen intraoperativen Gallengangsdarstellung konnte sich bisher nicht etablieren. Der protektive Effekt einer routinemäßigen IOC wird kontrovers diskutiert und deren Einsatz wegen zahlreicher methodischer Nachteile in weiten Teilen Deutschlands nicht praktiziert. Mit der NIR-FC steht seit 2008 eine neue Untersuchungsmethode zur Verfügung, welche in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse erzielen konnte. Bisher existieren noch wenige Daten zum Einsatz dieser Methode in der klinischen Routineversorgung, insbesondere hinsichtlich der Frage einer Vergleichbarkeit zur IOC. Ziel dieser Studie war es daher zu prüfen, wie praktikabel sich die NIR-FC im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie anwenden lässt, welche Faktoren die Methode beeinflussen und welche Ergebnisse sich im direkten Vergleich zur IOC erzielen lassen.
Patienten und Methoden:
In einer prospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen Studie wurde an 184 Patienten während der LC die Cholangiografie per NIR-FC und IOC durchgeführt. Die Darstellung intra- und extrahepatischer Gallenwege, anatomischer Normvarianten, vorhandener Gallengangskonkremente und Gallengangsleckagen wurde per Studienprotokoll erfasst und anschließend unter Berücksichtigung möglicher Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Adipositas, Zeitintervall der ICG-Applikation und Indikation zur Cholecystektomie ausgewertet.
Ergebnisse:
Die Durchführung der NIR-FC war in allen Fällen komplikationslos und benötigte signifikant weniger Zeit als die IOC. Die IOC führte in einem Fall zu einer versorgungsplichtigen Gallengangsläsion. Sonstige Leckagen an den Gallengängen oder im Gallenblasenbett waren mit beiden Methoden nicht nachweisbar. Die Darstellung der intrahepatischen Gallengänge gelang nur in Ausnahmefällen per NIR-FC, dagegen zuverlässig in der IOC. Der DC war nach Präparation des Calot-Dreiecks mit beiden Methoden gleich zuverlässig nachweisbar, bei den übrigen Strukturen DHC und DC-DHC-Konfluenz war die IOC überlegen. Beim Zeitintervall zwischen ICG-Applikation und NIR-FC zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Gabe am OP-Tag gegenüber der Gabe am Vorabend. Die besten Ergebnisse ließen sich bei Gabe am OP-Tag nach einem Intervall von 30 Minuten erzielen. Der Faktor „Entzündung“ in der Anamnese ging mit schlechteren Ergebnissen der NIR-FC einher. Bei Patienten mit höhergradiger Adipositas (BMI ≥ 40) ließen sich vor Dissektion des Calot-Dreiecks DC und DHC signifikant schlechter nachweisen als bei nicht übergewichtigen Patienten (BMI < 30). Ein weiterer Einflußfaktor war das Geschlecht. Bei den weiblichen Patienten war der DHC vor der Dissektion signifikant häufiger darstellbar als bei den männlichen Patienten. Eine entsprechende Tendenz zeigt sich ebenso für den DC und den DC-DHC-Konfluenz. Anatomische Normvarianten waren ebenso wie Kontrastmittelaussparungen häufiger per IOC nachzuweisen.
Schlussfolgerung:
Die Methode der NIR-FC lässt sich intraoperativ einfach und sicher ohne relevanten Zeitverlust anwenden. Sie ist beliebig oft wiederholbar, ermöglicht die Gallengangsdarstellung ohne Zeitverzögerung und aus verschiedenen Blickwinkeln. Das verwendete Kontrastmedium ist praktisch nebenwirkungsfrei und pharmakologisch inaktiv. Die Identifizierung des DC nach Dissektion des Calot-Dreiecks gelingt mit gleicher Zuverlässigkeit wie bei der IOC, jedoch ohne deren invasive Risiken. Die Limitationen der Technik liegen in der begrenzten Eindringtiefe des NIR-Lichtes, was die Ergebnisse bei ausgeprägter visceraler Adipositas und Entzündungsvorgängen einschränkt. Hinsichtlich der Beurteilung der intrahepatischen Gallengänge, anatomischer Normvarianten und einer Choledocholithiasis ist die Methode technisch bedingt der IOC unterlegen. Die NIR-FC erweist sich jedoch als hilfreiches Instrument zur Identifikation der Gallengänge, insbesondere des DC, noch während der Präparation auch bei anspruchsvollem Situs. Dadurch kann mit größerer Sicherheit der critical view of safety erreicht werden. Die NIR-FC hat somit das Potenzial, bei vergleichsweise geringem Aufwand und Risiko, die Gefahr von Gallengangsverletzungen zu reduzieren. Ein routinemäßiger Einsatz im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie kann daher empfohlen werden.
Fokus der vorliegenden Arbeit war es, die Regulation des Aldosterons durch kaliumreiche Diät in Assoziation mit Expression und Funktion des AT2R in der NNR zu analysieren. Es wurde nachgewiesen, dass eine Renin-unabhängige Stimulation der Aldosteronsynthese durch die HKD in verschiedenen Tierstämmen (Sprague Dawley und transgene CxmAT2R- Ratten der Linie 235) mit Erhöhung der Expressionen des AT2R und der Proteinkinase p85α einhergehen. Die Ergebnisse über TASK-3 stellen die bisher publizierten Befunde in Frage, sodass eine abschließende Beurteilung der Lokalisation und Regulation offen bleiben muss. Wie erwartet, kam es nach Kaliumbelastung in allen untersuchten Tierstämmen zur Erhöhung der gemessenen Plasmakonzentration für Aldosteron bei annähernd gleichbleibenden Plasmareninkonzentrationen. Dieser Effekt konnte durch mRNA- Untersuchungen in der ISH bestätigt werden. Die relativen Expressionen des AT2R in der NNR ergaben für die SD und WT- Tiere signifikante Anstiege. Da die TGR des zweiten Experiments bereits eine basale Überexpression des AT2R aufwiesen, war hier keine weitere Stimulation des AT2R mehr zu verzeichnen. Die Bedeutung von Differenzierungsprozessen/ Steigerung der Proteinbiosynthese wird durch die nachgewiesene Stimulation der relativen Expression von p85α in beiden Experimenten nahegelegt. Weitere Ziele der Arbeit waren Untersuchungen zur Lokalisation des TASK-3- Kanals in der NN. Analog zur bekannten AS- Sequenz von TASK-3 wurden codierende Abschnitte mit geringer Homologie zu anderen Kaliumkanälen gewählt. Dabei konnte unabhängig von der Diät spezifische cDNA sowohl aus NNR und NNM amplifiziert werden. Auch in der ISH konnte TASK-3 im Bereich der ZG, ZF und in geringem Maße auch in weiter innen liegenden Schichten gefunden werden, sodass die Richtigkeit der bisher zu TASK-3 veröffentlichten Daten angezweifelt werden muss. Auf Proteinebene (IHC) zeigte sich eine kräftige Färbung im NNM sowie nur einzelne, gefärbte Zellnester ohne Zuordnung zu ZF bzw. ZG. Die Daten weisen darauf hin, dass TASK-3 in unterschiedlichem Maße in der gesamten Nebenniere exprimiert wird und die Regulation der relativen Expression nicht eindeutig durch Kalium reguliert oder funktionell mit dem AT2- Rezeptor assoziiert ist. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten betonen die Bedeutung der Regulation des RAAS durch kaliumreiche Diät für die Aldosteronproduktion und dessen funktionellen Zusammenhang mit Expressionen verschiedener Rezeptoren der Nebenniere. Von besonderem Interesse wird in zukünftigen Untersuchungen sein, inwieweit es Interaktionen zwischen AT2R, p85α, weiteren Adapterproteinen und den hyperpolarisierenden Kaliumkanälen auf intrazellulärer Signalebene sowie Liganden-abhängigen Signaltransduktionswegen gibt. Auch sollte der Einfluss lokaler Renin- Angiotensin- Systeme auf die Homöostase bei systemischer Applikation von Rezeptorantagonisten und –agonisten weiter untersucht werden. Das transgene CxmAT2R- Modell oder auch die Verwendung des kürzlich neu entwickelten AT2- Rezeptoragonisten (Compound 21) könnten in diesem Zusammenhang zu aufschlussreichen Erkenntnissen führen.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es einerseits zu ermitteln, ob Frauen mit hohen Testosteron-Konzentrationen oder niedrigen Sexualhormon-bindendes GlobulinKonzentrationen vermehrt kardiovaskuläre Krankheiten (KVK) entwickeln und andererseits mögliche Assoziationen von Androgenen und Gesamt- und KVKspezifischer Mortalität in der weiblichen Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik: Aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden Daten von 2129 Frauen (mittleres Alter 49,0 Jahre) mit einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verwendet. Die Assoziationen von Sexualhormon-Konzentrationen (totales Testosteron (TT), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Androstendion (ASD), freiem Testosteron (fT), freiem Androgene Index (FAI)) und kardiovaskulären Krankheiten (KVK), sowie KVK-spezifischer und Gesamtmortalität wurden im Quer- und Längsschnittdesign mittels multivariabel-adjustierten Regressionsmodellen analysiert.
Ergebnisse: Die Ausgangsmessung zeigte eine KVK-Prävalenz von 17,8% (378 Frauen). Im Follow-up war die KVK-Inzidenz 50,9 pro 1000 Personenjahre. Im altersadjustierten Model zeigte sich eine inverse Assoziation von SHBG und prävalenten KVK (Relatives Risiko pro Standardabweichungsanstieg: 0,83; 95% Konfidenzintervall: 0,74-0,93), diese Assoziation verschwand jedoch im multivariabeladjustierten Modell. KVK-Inzidenz und den Sexualhormon-Konzentrationen waren sowohl im alters-, als auch im multivariabel-adjustierten Regressionsmodell nicht signifikant assoziierte. Für keines der untersuchten Sexualhormone konnte eine Assoziation mit der Gesamtmortalität aufgezeigt werden.
Fazit: Zusammenfassend erbrachte diese populationsbasierte Kohortenstudie keine konsistenten Assoziationen zwischen Androgenen und KVK-Inzidenz oder Mortalität.
Das bisherige Wissen über den Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern ist insbesondere für die pharmakokinetisch bedeutsame Gruppe der Aufnahmetransporter sehr beschränkt. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten in vitro Untersuchungen liefern umfangreiche und systematische Daten zu inhibitorischen Effekten von häufig verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Transportfunktion der in vielen pharmakologisch bedeutsamen Geweben exprimierten organic cation transporter (OCT) 1-3 sowie H+/peptide cotransporter (PEPT) 1/2. Für viele dieser pharmakokinetisch-relevanten Aufnahmetransporter sind es die erstmals beschriebenen Interaktionen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der pharmazeutische Hilfsstoff Cremophor® EL (CrEL) neben der bereits bekannten Hemmung von Phase-I-Metabolismus und Effluxtransport auch die zelluläre Aufnahme von Arzneistoffen beeinflusst, wie am klinisch relevanten Beispiel des Doxorubicin dargestellt wurde. Hierbei beeinflusste der genannte Hilfsstoff die zelluläre Akkumulation von Doxorubicin über die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2 sowie OCT1, OCT2 und OCT3 in artifiziellen Zellmodellen und zeigte sich zudem auf funktioneller Ebene anhand einer erheblich veränderten Zytotoxizität in MDA-MB-231 Brustkrebszellen. Auf diesem Wege könnten pharmazeutische Hilfsstoffe zusammen mit Transporter-Polymorphismen wie beispielsweise für OATP1A2, deren Rolle für Doxorubicin in dieser Arbeit auch untersucht wurde, für unaufgeklärte Veränderungen sowie Variabilität der Pharmakokinetik, Effektivität und Sicherheit von Arzneistoffen verantwortlich sein.
Die spezifische Normalisierung von in vitro Transportdaten auf den Transportproteingehalt anstelle des Gesamtproteingehaltes kann dabei zur erheblichen Verbesserung der Beurteilung von Transportaktivitäten einzelner Transportproteine sowie deren Beteiligung am Transportprozess eines Arzneistoffes beitragen, wie für die Aufnahme von Doxorubicin und der damit assozierten Zytotoxizität über die OATP1A2-Varianten gezeigt werden konnte.
In der durchgeführten in vivo Studie zeigten sich durch CrEL hervorgerufene Veränderungen in der systemischen Pharmakokinetik sowie noch weit drastischere Auswirkungen auf die Akkumulation des Modellarzneistoffes Clarithromycin (CLA) am Wirkort in der Lunge. Die Hemmung des Cytochrom P450 (CYP) 3A-Metabolismus und des multidrug resistance protein 1 (ABCB1)-vermittelten Effluxtransportes in Leber, Nieren und alveolären Makrophagen konnte hierbei als möglicher Mechanismus für die erhöhte Exposition von CLA im Blutplasma und in den bronchoalveolären Lavage-Zellen identifiziert werden. Allerdings ist die Interpretation von derartigen in vivo-Befunden aufgrund des komplexen und zum Teil simultan ablaufenden Wechselspiels von zahlreichen Aufnahme- und Effluxtransportern sowie von Metabolisierungsenzymen nicht eindeutig konklusiv.
Derartiges Wissen zur Interaktion pharmazeutischer Hilfsstoffe mit pharmakologisch bedeutsamen Enzymen und Transportern kann dazu beitragen, gewünschte Wirkungen zu verstärken sowie unerwünschte Effekte zu minimieren. Das Zusammenspiel der Einflüsse von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf Metabolismus, Efflux und Aufnahme kann somit sowohl zu synergistischen als auch zu antagonistischen Effekten auf die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes führen. Weiterhin sollte berücksichtigt werden, dass viele Erkrankungsbilder sowie Polymorbidität nicht selten die Therapie mit mehreren Arzneimitteln erfordern, welches auch mit einem erhöhten Risiko für Arzneistoff-Hilfsstoff-Interaktionen verbunden ist.
Die Erkenntnisse dieser Arbeit zum Einfluss von häufig verwendeten Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern unterstreichen, dass von den zunächst als pharmakologisch inert eingestuften Substanzen in Arzneimitteln durchaus pharmakokinetische Effekte ausgehen können.
Dieses Wissen sollte insbesondere bei der präklinischen Entwicklung von Arzneistoffen berücksichtigt werden. Andernfalls drohen möglicherweise Fehlinterpretationen, wenn neue Entwicklungskandidaten in Anwesenheit von pharmazeutischen Hilfsstoffen (z.B. zur Verbesserung der Löslichkeit) auf ihre Affinität zu Metabolisierungsenzymen und Transportern geprüft werden.
Neben der etablierten Anwendung als pharmazeutischer Hilfsstoff rückt in der letzten Zeit auch vermehrt die Nutzung von beispielsweise Cyclodextrinen wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs oder Arteriosklerose in den Fokus der Forschung. Weitere Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und deren Potential zur Interaktion mit Arzneistoffen, der Optimierung bestehender Therapien sowie möglicher Anwendungen als Wirkstoff sollten im Fokus künftiger in vitro und in vivo Studien stehen.
Gegenwärtig gilt eine präoperative Differenzierung zwischen Leiomyomen (LM), den LM-Varianten/STUMP und den uterinen Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen (LMS) und low-grade endometriale Stromasarkomen als schwierig. Konsekutiv wird ein hoher Anteil von uterinen Sarkomen unter der Indikation von LM inadäquat operiert. Die Zielsetzung dieser Studie bestand darin anhand eines größeren Patientinnenkollektivs histologisch gesicherte regelhafte LM anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu charakterisieren. Des Weiteren wurden die in diesem Rahmen gefundenen LM-Varianten/STUMP und uterine Sarkome gesondert analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden mit den unter weitgehend identischen Erhebungs- bzw. Analyseverfahren erhobenen LM-Daten von Krichbaum aus Münster und den durch weitere Promovenden der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) rekrutierten Sarkomdaten verglichen. Diese Daten sollten als Basis für die Errechnung eines durch das DKSM (Deutsche klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren) entwickelten Sarkom-Scores dienen. Zusätzlich erfolgte eine Analyse verschiedener Laborwerte (LDH, Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio: NLR, Lymphozyten/Monozyten-Ratio: LMR) und der Ultraschallbefunde einschließlich der Dopplersonographien. Insgesamt sollten Charakteristika gefunden werden, die zur Diskriminierung von LM und uterinen Sarkomen geeignet sind. Es wurden insgesamt 526 vollständige Datensätze von LM-Operationen, die im Zeitraum von Dezember 2015 bis Oktober 2016 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen/Frankfurt durchgeführt worden sind, prospektiv erfasst. Es wurden 470 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären LM, sowie 36 zellreiche LM, 4 mitotisch aktive LM, 5 LM mit bizarren Kernen und 1 Lipoleiomyom, 1 Angioleiomyom und 1 myxoides LM in dieser Arbeit ausgewertet. Zusätzlich wurden 8 uterine Sarkome (3 LMS, 3 low grade endometriale Stromasarkome, 1 undifferenziertes uterines Sarkom und 1 Adenosarkom) analysiert. Von den 526 Patientinnen wurden 521 (470 LM, 46 LM-Varianten und 5 uterine Sarkome) unter der Diagnose LM aufgenommen und operiert. Bei den Parametern Alter, Tumorgröße, Menopausestatus, intermenstruelle Blutung, auffällige Sonographie, schnelles Tumorwachstum und Solitärtumor zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied (p < 0,001) zwischen den LM-Pat. der vorliegenden Promotion und von Krichbaum auf der einen und den 236 LMS der Promovenden der PFGS auf der anderen Seite. Es ergaben sich Hinweise, dass LMS eine höhere LDH und NLR sowie eine niedrigere LMR aufweisen. Erhöhte LDH-Werte sowie eine erhöhte NLR und eine erniedrigte LMR kamen auch bei den LM vor. So wiesen die Patientinnen mit einer Tumorgröße > 5 cm, aber auch mit stark degenerativ veränderten LM signifikant höhere LDH-Werte, als Frauen mit einer Tumorgröße ≤ 5 cm (p = 0,04334) und LM ohne degenerative Veränderungen (p= 0,0052) auf. Die NLR von Frauen ≥ 35 Jahre war signifikant höher, als bei denen mit < 35 Jahren (p = 1,4 x 10-5) und die LMR war bei ≥ 35 Jahren signifikant niedriger, als bei den Frauen < 35 Jahren (p = 0,0007). Bei der Thrombozytenzahl ergaben sich gleichfalls Hinweise, dass LMS (n = 3; Mittelwert: 398 Tsd/μl) und LM (n = 469; Mittelwert: 279,42 Tsd/μl) unterschiedlich hohe Werte aufweisen. Aufgrund der geringen Fallzahl der Sarkome ließen sich die Ergebnisse statistisch nicht sichern. Die Sonographie ist die wichtigste diagnostische Untersuchung zur Unterscheidung zwischen LM und LMS. 9,79 % der LM und 82,63 % der LMS des DKSM wiesen einen auffälligen Sonographiebefund auf. Dopplersonographisch ließen sich bei den uterinen Sarkomen bzw. LMS wegen der niedrigen Zahl der uterinen Sarkome lediglich Trends erkennen. Die uterinen Sarkome zeigten eine eher zentrale Durchblutung und ein LMS (1 von 2 Pat.) hatte eine stärker ausgeprägte Durchblutung, während die LM (n = 290) eher peripher (81,03 %) und weniger stark durchblutet waren. Nur 5,17 % der LM zeigten eine auffallend starke Durchblutung. Im Rahmen dieser Studie wurde der RI zentral und peripher im Tumor und in der A. uterina gemessen. Der zentrale RI der uterinen Sarkome (4 Messwerte) lag mit einem Mittelwert von 0,43 unter dem der LM (162 Messwerte) mit 0,58. Bei den LMS (2 Messwerte) wurden mit einem mittleren RI zentral von 0,35 sehr niedrige Werte gemessen. Zum Teil wiesen auch LM einen niedrigen RI auf. Der RI zentral (p = 0,0002) und der RI peripher (p= 1,59 x 10-7) waren bei LM mit einer Tumorgröße > 5 cm hochsignifikant niedriger, als bei einer Tumorgröße ≤ 5 cm. Dies traf bei dem RI der A. uterina nicht zu (p= 0,3805). Auch der RI zentral (p = 0,0411) und der RI peripher (p = 1,74 x 10-5) der solitären LM war signifikant niedriger, als der RI, der im größten Tumor bei multiplen LM gemessen wurde. Die Daten dieser Analyse mit 470 LM und die Daten der Promotion Krichbaum mit 199 LM wurden direkt für die Berechnung des präoperativen LMS-Risiko-Scores verwendet. Letztere erfolgte unter Hinzufügung der LMS-Daten des DKSM im Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald. Dieser Score wurde zwischenzeitlich zur Publikation eingereicht.
Bereits Hippokrates war sich der Gefahr der Sepsis bewusst. Damals noch ein Todesurteil, fordern die Sepsis-Patienten noch heute das medizinische Personal der Krankenhäuser. Hohe Sterblichkeiten, Fallzahlen und Kosten stellen immense Herausforderungen dar. Umso wichtiger sind gute Forschungsergebnisse, um die Sterblichkeit zu senken und die Krankheitsverläufe nachhaltig zu beeinflussen. 2007 konnte erstmalig eine hohe Prävalenz der schweren Sepsis und des septischen Schockes in Deutschland gezeigt werden. Da die Inzidenz nur geschätzt wurde, startete das Kompetenznetz Sepsis im Jahr 2013 die INSEP-Studie.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Daten aus Mecklenburg-Vorpommern. Am 4. November 2013 litten 20,1 % der beobachteten Patienten an einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Diese Daten reihen sich im Vergleich zu internationalen Daten im Mittelfeld ein und zeigen einen Anstieg gegenüber den deutschen Daten von 2007. Die Inzidenz während der Studiendauer betrug zwischen 268 und 288 / 100 000 Einwohner, liegt damit über vergleichbaren prospektiven Daten und entspricht etwa retrospektiven Daten. Eine Studie deutscher Abrechnungsdaten zeigte, dass nur 50,7 % der Patienten mit schwerer Sepsis und 74,3 % der Patienten mit septischem Schock auf Intensivstationen behandelt wurden, sodass die wahre Inzidenz bei etwa 500 \ 100 000 Einwohner liegen müsste. Während ihres Krankenhausaufenthalts verstarben 37,6 % der beobachteten Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, 42 % im Zeitraum von 90 Tagen. Die entspricht etwa 1800 Patienten pro Jahr. Basierend auf diesen Daten müssten die schwere Sepsis und der septische Schock als die Haupttodesursache in Mecklenburg-Vorpommern angesehen werden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen offenbaren einige Probleme in Bezug auf Repräsentativität und Übertragbarkeit. Dennoch erlauben sie die Grundannahme, dass die schwere Sepsis sowohl in der Inzidenz als auch in der absoluten Sterblichkeit in offiziellen Statistiken deutlich unterschätzt wird und verdeutlichen damit die Dringlichkeit weiterer Analysen.
Die vor kurzem veröffentlichten „Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock“ verdeutlichen die unveränderte Aktualität und Relevanz der Sepsis und des septischen Schocks. Patienten mit septischem Schock besitzen eine Krankenhaussterblichkeit von 40 %. Die dritthäufigste Ursache einer Sepsis ist eine abdominelle Infektion. Aufgrund des oft lebensbedrohlichen Verlaufs insbesondere bei alten, multi-morbiden, vorerkrankten oder immunsupprimierten Patienten ist es von enormer Bedeu-tung, die Pathogenese bzw. mögliche medikamentöse Therapiepfade zu erforschen.
Das Endocannabinoidsystem besteht aus den Cannabinoidrezeptoren (CB1 und CB2) deren endogenen Liganden, sog. Endocannabinoiden (hauptsächlich Anandamid und 2-arachidonoylglycerol) und entsprechenden Enzymen für Transport und Abbau der Endocannabinoide. Das Ziel unserer Arbeit war es, am Tiermodell die Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Sepsis zu untersuchen, um mögliche neue Therapieoptionen für die Sepsis entwickeln zu können.
Endocannabinoide können hypo- sowie hypertensive Effekte auslösen. In dem von uns gewählten Versuchsmodell (CASP) wurde nach Aktivierung des CB1- bzw. CB2-Rezeptors kein signifikanter Einfluss auf die Hämodynamik beobachtet.
Es zeigte sich in unseren Ergebnissen eine signifikante Minderung der Leukozytenadhärenz sowohl bei der Aktivierung des CB1-Rezeptors durch ACEA (2,5 mg/kg KG) als auch durch die Aktivierung des CB2-Rezeptors durch HU308 (10 mg/kg KG). In allen CASP-Gruppen zeigte sich eine signifikante Verringerung der FCD zum Zeitpunkt der Intravitalmikroskopie. Nach Gabe des CB1-Agonisten ACEA bzw. des CB2-Agonisten HU308 waren im Wesentlichen keine signifikanten Effekte im Vergleich zur unbehandelten CASP-Gruppe zu beobachten.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Endocannabinoid-System ein anti-inflammatorisches Behandlungspotential in der Sepsis aufweist. Ein akuter Einfluss auf Makro- oder Mikrozirkulation konnte in unseren Pilotexperimenten nicht beobachtet werden. Die anti-inflammatorischen Effekte der CB1- bzw. CB2-Aktivierung lassen jedoch langfristig Verbesserungen auch dieser Parameter erwarten und sollten daher in weiteren Studien untersucht werden.
Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind.
Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht.
Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden.
Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen.
Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.
Die mitteleuropäischen Flachbärlappe (Gattung Diphasiastrum) sind in Deutschland alle hochgradig gefährdet und können ohne geeignete Artenhilfsmaßnahmen hier nicht dauerhaft überleben. In der vorliegenden Arbeit werden die Grundlagen für ein Artenhilfsprogramm geschaffen, indem die Reproduktionsbiologie untersucht worden ist und die ökologischen Ansprüche und Gefährdungsursachen ermittelt wurden, um entsprechende Hilfsmaßnahmen für die Arten zu entwickeln.
Um Rückschlüsse auf das Reproduktionssystem der Eltern- und Hybridarten zu erhalten, wurde die genetische Diversität ermittelt. Dabei kam das fingerprinting-Verfahren AFLP zum Einsatz, womit Arten und genetisch verschiedene Individuen voneinander abgegrenzt werden können. Verwendet wurden die beiden Primer-Kombinationen EcoRI-AAG / VspI-CT und EcoRI-ACT / VspI-CAG. Die größte genetische Diversität der Elternarten weist D. complanatum auf, die überwiegend durch echte Fremdbefruchtung (outcrossing) entsteht, während die genetische Diversität der beiden anderen Elternarten D. alpinum und D. tristachyum gering ist und nur knapp oberhalb einer definierten Fehlerrate liegt. Die Proben der Hybridarten unterscheiden sich so stark voneinander, dass davon ausgegangen werden muss, dass dies immer wieder neu entstehende F1-Hybriden sind, wenngleich die Unterschiede bei D. oellgaardii vergleichsweise gering aufgrund der geringen genetischen Diversität der Elternarten D. alpinum und D. tristachyum ist.
Die Sporenproduktion in den Sporenständen wurde unter anderem direkt durch Zählung von Sporen in den Sporangien unterm Stereomikroskop und Zählung der Sporangien in den Sporenständen ermittelt. Sporangien von L. clavatum enthalten demnach 27735 (± 7492) Sporen pro Sporangium, 105,2 (± 3,7) Sporangien pro Sporenstand und hochgerechnet etwa 2,1 bis 3,8 Millionen Sporen pro Sporenstand.
Die terminale Fallgeschwindigkeit liegt für L. clavatum bei 2,16 (± 0,11) cm*s-1 und für D. complanatum bei 2,25 (± 0,10) cm*s-1. Die Sporen haben einen Durchmesser von 29,5 (± 2,0) μm bzw. 32,3 (± 2,5) μm. Die gemessene Geschwindigkeit liegt deutlich unter der theoretischen und lässt sich damit erklären, da Sporen keine perfekten Kugeln sind und aufgrund ihrer stark reliefierten Oberfläche Turbulenzen erzeugt werden, die den Fall verlangsamen.
Die Anzahl der in Entfernungen bis 200 m zu einer sporenbildenden Population fliegenden Sporen wurde mithilfe von vertikalen klebenden Sporenfallen bei D. complanatum, D. tristachyum und L. clavatum bestimmt. Nur für die Population von L. clavatum mit 11358 reifen Sporenständen auf kleiner Fläche wurden weitere Berechnungen durchgeführt. Folgende Funktion beschreibt die Anzahl der durch die Luft fliegenden Sporen in einer Höhe von etwa 40 cm über dem Boden in Abhängigkeit zur Entfernung x: f(x) = 45878*x-2,302 (R² = 0,9979). Es konnten selbst in 200 m Entfernung noch einzelne Sporen an den Sporenfallen nachgewiesen werden. Da die maximale theoretische Ausbreitungsdistanz bei nur knapp 130 m liegt, selbst wenn ein konstant horizontal wehender Wind von 100 km/h angenommen wird, müssen aufwärtsgerichtete Luftströmungen eine entscheidende Rolle bei der Fernausbreitung spielen.
Die Ansiedlungsversuche wurden im Thüringer Schiefergebirge am Grünen Band bei Brennersgrün (D. alpinum und D. tristachyum) und im Pöllwitzer Wald (D. complanatum) durchgeführt. Als Vergleichsart wurde wieder L. clavatum verwendet. Die Sprossverpflanzungen verliefen insgesamt erfolgreich mit einer Überlebensrate von 8% für D. alpinum, 17% für D. complanatum, 8% für D. tristachyum und 22% für L. clavatum. Der jährliche Rhizomzuwachs liegt bei 0,5 cm, 13,3 (± 1,8) cm, 7,5 cm bzw. 9,1 (± 4,0) cm für die entsprechenden Arten.
Die Vegetationsbedeckung vorher abgeplaggter Flächen liegt zwischen 39 und 53% nach zwei Jahren, jedoch mit großen Unterschieden selbst zwischen benachbarten Flächen und wird hauptsächlich durch ein schnelles Mooswachstum bestimmt.
Nach etwa fünf Monaten sind keine Sporen auf sterilem Nährstoffmedium gekeimt, obwohl diese unterschiedlich behandelt wurden, zum Beispiel mit Rauchgas, Hitze, konzentrierter Schwefelsäure oder durch Mörsern. Auch die Keimungsversuche an den Wuchsorten waren nach 2,5 Jahren erfolglos. Eine Erklärung kann ein Dormanzstadium unbekannter Dauer vor der Keimung sein.
Der Anzahl der jährlich gebildeten vertikalen Sprossbüschel wurde indirekt für je eine Population für D. zeilleri (2,5/Jahr) und D. issleri (2,0/Jahr) bestimmt, indem der Quotient aus der Anzahl der Sprossbüschel an der längsten Rhizomverbindung und dem bekannten Alter des Standorts ermittelt worden ist. Die Zugehörigkeit von Rhizomstücken zu einem Klon wurde mit der AFLP-Methode abgesichert. Die meisten Populationen in Deutschland werden demnach mehrere Jahrzehnte alt, jedoch ohne beobachtete Verjüngung über Prothallien. Eine Erklärung könnten die immer noch sehr geringen pH-Werte in den Unterböden von 3,6 (± 0,24) sein, die giftige Al3+-Ionen pflanzenverfügbar machen.
Die vorliegende Arbeit stellt eine genaue Methode zur Vermessung des Unterkiefers anhand von digitalen Volumentomogrammen vor und beantwortet Fragen nach der Quantifizierung vertikaler und transversaler Dimensionen teilbezahnter bzw. zahnloser Unterkiefer. Es wird dargestellt, welches Knochenangebot atrophierte Unterkiefer aufweisen, um die Indikationsstellung für die funktionelle Rehabilitation durch dentale Implantate zu präzisieren.
Dafür wurden 68 Patienten aus 715 DVT-Datensätzen, die zwischen 2008 und 2014 in einer kieferchirurgischen Praxis in Zwickau/Sachsen angefertigt wurden, nach entsprechenden Kriterien ausgewählt. Es erfolgte eine Einteilung in zwei Untersuchungsgruppen, sodass einer Gruppe bestehend aus 43 im Unterkiefer zahnlosen Patienten (Alter ca. 69,8 Jahre) einer zweiten Gruppe von 25 Patienten (Alter ca. 62,8 Jahre) mit anteriorem Restgebiss gegenübergestellt werden konnte. Jedes DVT wurde durch eine standardisierte Methode zunächst dreidimensional ausgerichtet und dann an sechs Seitenzahn- sowie fünf Frontzahnpositonen in zwei vertikalen und drei bzw. fünf horizontalen Strecken vermessen. Zur Bestimmung des methodischen Messfehlers wurden fünf DVT-Datensätze dreifach vermessen und entstandene Messdifferenzen ausgewertet.
Ein nicht signifikanter durchschnittlicher Altersunterschied von ca. fünf Jahren trennt Gruppe 1 und Gruppe 2. Die Anzahl von Frauen überwiegt in beiden Gruppen. Die Knochenhöhe ist im seitlichen Frontzahnbereich zahnloser Patienten mit ca. 23 ± 1 mm am größten und die kaudale Kortikalis durchschnittlich 4,1 mm dick. In der Unterkiefermitte ist sie mit 6,2 mm 50% stärker. Nach distal fällt die Unterkieferhöhe kontinuierlich zur Position des ersten Molaren ab. Die Angulation der maximalen kranio- kaudalen Ausdehnung bewegt sich durchschnittlich zwischen 11° und 19° gegenüber der Axialachse und entspricht damit der von den Implantatherstellern vorgesehenen Standard-Sekundärteilen. Patienten mit anteriorem Restgebiss weisen in allen Messpositionen des Seitenzahnbereichs ca. 5,2 mm signifikant mehr Knochenhöhe auf als zahnlose Patienten. In allen Messungen beider Gruppen kann signifikant weniger Knochenhöhe bei Frauen als bei Männern festgestellt werden, dabei beträgt die Differenz durchschnittlich 2,2 mm. Es wird gezeigt, dass im Frontzahnbereich die Unterkieferbreite und im Seitenzahnbereich die Unterkieferhöhe reduziert ist.
Den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge kann durch Ausnutzen von 75 % der kaudalen Kortikalis im Frontzahnbereich deutlich häufiger implantiert werden. Bezogen auf die einzelnen Messpositionen können 25 % mehr Miniimplantate (Ø 2,1 mm) und 21 % mehr Standardimplantate (Ø 4,1 mm) inseriert werden. Sieben von 43 Patienten, bei denen eine Versorgung mit zwei interforaminalen Implantaten angestrebt wird, profitieren von einer bikortikalen Verankerung, da ansonsten ihr Knochenangebot für eine monokortikale Implantation nicht ausreicht. Weiterhin kann durch die bikortikale Verankerung bei 20 statt nur sieben von 43 zahnlosen Patienten die prothetische Versorgung auf vier interforaminalen Ø 4,1 mm Standardimplantaten realisiert werden. Das entspricht in dieser Studie 30 % mehr Patienten, die mit Implantaten versorgt werden können.
Der therapeutische Nutzen der bikortikalen Verankerung ist zum einen die Möglichkeit der Verwendung längerer Implantate, zum anderen die Erweiterung der Indikation der Versorgung mit Implantaten bei reduziertem Knochenangebot. Bei der Analyse des Knochenangebotes im Seitenzahnbereich wird dargestellt, dass kurze Implantate mit einer Länge von unter 8 mm im Vergleich zu einer Länge von 10 mm zwei bis drei Mal bzw. bei ultrakurzen Implantaten (Länge 4 mm) sogar vier Mal so oft gesetzt werden können. Grundsätzlich gilt: Je kürzer das Implantat, umso häufiger kann es inseriert werden. Eine bikortikale Implantation im Seitenzahnbereich ist nur in Ausnahmefällen, d.h. bei ausreichendem Knochenangebot lateral des Canalis mandibulae, möglich. Auch hier wird mit der vorgelegten Arbeit gezeigt, dass dieser Platz vestibulär zu 7 % (zahnlose Unterkiefer) bzw. zu 18 % (Unterkiefer mit anteriorem Restgebiss) breiter als 6 mm ist.
In der vorliegenden Studie wird eine reproduzierbare Methode vorgestellt, deren Messfehler unter Einsatz von softwarebasierten Werkzeugen der Längen- und Winkelmessung mit den Werten vorheriger Studien zur Genauigkeit der DVT korreliert. Angesichts der hohen Anzahl an zahnlosen Patienten, die nur durch die bikortikale Verankerung mit Implantaten versorgt werden können, sind weitere klinische Studien zum Langzeiterfolg erforderlich. Ferner sollten die genauen biomechanischen Auswirkungen der bikortikalen Verankerung verschiedener Implantatsysteme im Unterkiefer untersucht werden. Durch die wachsende klinische Bedeutung kurzer bzw. ultrakurzer Implantaten im atrophierten Unterkiefer-Seitenzahnbereich sind Langzeitstudien notwendig, um die Ergebnisse der bisherigen, maximal fünf Jahre umfassenden Beobachtungen erneut einschätzen, Komplikationen und Limitationen abwägen und verlässliche Aussagen zur Erfolgsrate treffen zu können.
Eisen als wichtigstes Spurenelement im menschlichen Körper bedingt, dass für nahezu alle Erkrankungen, insbesondere chronische und akute Entzündungsreaktionen eine fein regulierte Eisenhomöostase von besonderer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von zwei neuen Eisenchelatoren, DIBI und MAHMP auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Sepsis zu evaluieren.
Im Rahmen einer Sepsis können Eisenchelatoren eine mögliche neue Therapieoption darstellen, indem sie zum einen in verschiedenen Kompartimenten freies Eisen binden können, welches folglich nicht mehr zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies zur Verfügung steht, und zum anderen die Bioverfügbarkeit freien Eisens für Stoffwechselprozesse und Zellteilung pathogener Keime reduzieren.
Hierzu führten wir intravitalmikroskopische Untersuchungen des Darmes an zwei murinen Modellen der experimentellen Sepsis durch.
Wir konnten zeigen, dass bei Endotoxinämie eine Behandlung mit MAHMP die Leukozytenaktivierung reduziert, die intestinale Kapillarperfusion verbessert und vor einen histologischen Mukosaschaden schützt und somit anti-inflammatorisch wirkt.
Im CASP-Modell führte die Behandlung einer polybakteriellen Peritonitis mit DIBI zur signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung. Dies begründen wir hauptsächlich durch eine antibakterielle Wirkung von DIBI, welche durch extrazelluläre Eisenrestriktion quantitativ das Bakterienwachstum reduziert, und folglich über eine Reduktion Toxin-vermittelter, intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden sekundär antiinflammatorisch wirkt.
Herpesviren nutzen einen Vesikel-vermittelten Transportweg für die Translokation von Nukleokapsiden aus dem Zellkern, um für die weitere Virusmorphogenese in das Zytoplasma zu gelangen. Den dafür notwendigen Kernfreisetzungskomplex (nuclear egress complex; NEC) bilden zwei konservierte herpesvirale Proteine, die als pUL34 und pUL31 bezeichnet werden. Die Kristallstrukturen der NECs aus verschiedenen Herpesviren zeigten eine stabile Interaktion zwischen der N-terminalen Domäne von pUL31 und dem Kern von pUL34. Darüber hinaus gehören die am stärksten konservierten Reste von pUL31 zu einem Zinkfinger-Motiv (ZNF). Zur Klärung der funktionellen Bedeutung des ZNF-Motivs in PrV pUL31, das aus drei Cysteinen (C73, C89 und C92) der CR1 und einem Histidin (H188) der CR3 besteht, wurden die Cysteine einzeln zu Serinresten und das Histidin H188 zu Alanin substituiert. Funktionelle Analysen der mutierten Proteine, die in vitro mit artifiziellen Membranen und in situ in eukaryotischen Zellen durchgeführt wurden, zeigten, dass das ZNF-Motiv eine wesentliche Voraussetzung für die NEC-Bildung und die notwendige Membranveränderung darstellt. Der N-terminale Bereich von pUL31 und der anderen Homologen ist sehr variabel und wurde daher in den Konstrukten für die Kristallisierung weggelassen. Wie auch einige andere pUL31-Homologe enthält PrV pUL31 ein Kernlokalisationssignal (NLS) im N-Terminus für einen effizienten Kernimport. Neben der Funktionalität des Kernimports scheint dieser spezifische Bereich ebenfalls eine Rolle bei der Freisetzung von Nukleokapsiden aus dem Kernspalt, der Vorbeugung von einer vorzeitigen Komplexbildung im Zytoplasma, der Translokation der reifen Kapside an die INM und bei der Regulierung des envelopment/deenvelopment Prozesses über Phosphorylierung zu spielen. Um zu untersuchen welche zusätzlichen Funktionen der N-terminale Bereich einnimmt, wurde der N-Terminus von PrV pUL31 schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Aminosäuren 2-13 (pUL31-N14), einschließlich des Hauptteils des vorhergesagten NLS, für die NEC-Bildung und -Funktion entbehrlich sind. Die Deletion von vier zusätzlichen Aminosäuren (pUL31-N18), die alle grundlegenden Patches eliminierte, führte jedoch zu einem defekten Protein. Die vollständige Deletion der 25 N-terminalen Aminosäuren zeigte in Gegenwart von Wildtyp pUL31 eine Inhibierung des Kernaustritts. pUL31-N18, was überwiegend im Zytoplasma gefunden wurde, zeigte keinen dominant-negativen Effekt. Die Phosphorylierung der beiden vorhergesagten Stellen im N-Terminus von PrV pUL31 (S12/S13) spielt offensichtlich keine Rolle beim Kernaustritt. Die Titer von PrV-Mutanten denen pUL34 oder pUL31 fehlt, werden drastisch reduziert, jedoch die Freisetzung infektiöser Nachkommen nicht komplett inhibiert, was auf einen alternativen Austrittsweg hinweist. Wiederholtes Passagieren dieser Mutanten führte zu Revertanten, die eine Wildtyp-ähnliche Replikation wiedererlangten. PrV-ΔUL34Pass und PrV-ΔUL31Pass umgingen dabei den vesikulären Transportweg durch das Induzieren einer Fragmentierung der Zellkernmembran (NEBD). Um zu testen, ob CDKs eine Rolle im viral induzierten NEBD spielen, wurden Wildtyp- (wt) oder dominant-negative (DN) Versionen der zellulären CDKs 1-6 getestet. In Gegenwart von CDK2DN wurden die Titer für beide Viren signifikant reduziert. Ultrastrukturelle Analysen zeigten, dass die Freisetzung von PrV-Ka primären Virionen aus dem perinukleären Raum beeinträchtigt oder verzögert war und NEBD nur selten in PrV-ΔUL34Pass-ΔgG-CDK2DN-infizierten Zellen beobachtet wurde. Die genaue Zusammensetzung der primären Virionen sowie der Maschinerie für die Verschmelzung der primären Hülle mit der äußeren Kernmembran sind nicht bekannt. Um virale und/oder zelluläre Proteine und andere primäre Virion-Komponenten zu identifizieren, sollen primär umhüllte Virionen aus dem perinukleären Raum isoliert und durch Massenspektrometrie analysiert werden. Da die Reinigung der primären Virionen aus dem perinukleären Raum nicht ganz einfach ist, wurde das membranverankerte pUL34 mit verschiedenen Affinitätsmarken markiert. Vier markierte pUL34-Konstrukte wurden nach Transfektion und Infektion generiert und getestet. Drei von ihnen erwiesen sich als funktionell während des herpesviralen Kernaustritts und es konnten stabil exprimierende Zelllinien hergestellt werden. Diese Zelllinien bilden nun eine solide Grundlage für weitere Experimente, um zuverlässige Protokolle für die Reinigung von primären Virionen aus dem perinukleären Raum zu etablieren.
Welche Rolle Emotionen in unserem Leben spielen, kann nicht überschätzt werden. Um Emotionen als Teil unserer Persönlichkeit zu beschreiben, muss auch in Betracht gezogen werden, wie wir unsere Emotionen regulieren. Mit dem Ziel Emotionen zu beeinflussen, bedienen wir uns verschiedener Emotionsregulationsstrategien. Die Emotionsregulationsstrategie Reappraisal beinhaltet die (Re-)Konstruktion einer potenziell emotionsauslösenden Situation, die deren emotionale Auswirkungen verändert. Basierend auf Mischels Konzept der „construction competencies“ wurde der Reappraisal Inventiveness Test entwickelt (RIT, Weber, Loureiro de Assunção, Martin, Westmeyer, & Geisler, 2014). Der Test misst die Fähigkeit, möglichst viele verschiedene kognitive Umbewertungen für ärgerauslösende Situationen zu generieren. Bisherige Ergebnisse zur Validierung des RIT zeigen Zusammenhänge mit Offenheit für Erfahrung (NEO-FFI, Borkenau & Ostendorf, 2008) sowie Maßen für Einfallsreichtum (BIS, Jäger, Süß, & Beauducel, 1997). Ergebnisse zur diskriminanten Validität konnten in Hinblick auf Fragebogen zur habituellen Emotionsregulation (CERQ; Garnefski, Kraaij, & Spinhoven, 2001; ERQ, Abler & Kessler, 2009) mehrfach repliziert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die psychometrische Überprüfung des RIT voranzutreiben sowie das Verfahren weiterzuentwickeln. Zu diesem Zweck wurden vier korrelative Studien durchgeführt. Aus den Befunden der Studien 1a und 1b kann auf geringe Zusammenhänge von Reappraisal Inventiveness mit ausgewählten exekutiven Funktionen, z.B. verbale Flüssigkeit, geschlossen werden. In Studie 2 wurde der RITÄrger für die Emotion Angst weiterentwickelt um zu prüfen, ob Reappraisal Inventiveness eine emotionsspezifische oder –unspezifische Fähigkeit ist. Ein eindimensionales Modell bewährte sich gegenüber einem zweidimensionalen Modell – demnach kann Reappraisal Inventiveness als eine emotionsübergreifende Fähigkeit mit emotionsspezifischen Ausprägungen verstanden werden. Im Rahmen der dritten Studie wurde der RITÄrger um ein Maß für die Motivation, Reappraisal Inventiveness zu nutzen, erweitert. Somit konnte der angenommene aber bisher fehlende Zusammenhang von Reappraisal Inventiveness und Neurotizismus als Indikator für emotionale Stabilität gezeigt werden. Zukünftige Studien sollten sich vor allem auf die praktische Anwendungsmöglichkeiten des RIT konzentrieren.
Die Antiseptika-Forschung ist ein wichtiges Gebiet, aber die Testmethoden sind nur bis zur Prüfstufe des Suspensionstests einheitlich geregelt. Daher sind die Ergebnisse sich in der Testhierarchie anschließender Studien schwierig zu vergleichen und zwingen den Praktiker, Therapieentscheidungen oft auf Basis empirischer Erfahrungen zu treffen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten verschiedener in der klinischen Praxis gebräuchlicher Antiseptika in einem Prüfkörpertest untersucht, der an die Wirksamkeit höhere Anforderungen als der klassische Suspensionstest stellt. Dabei sollte auf dem Prüfkörper zugleich eine für Wunden realitätsnahe Belastung eingesetzt werden. Für die Testung wurden Metallträger mit verschiedenen Erregersuspensionen und Belastungen kontaminiert, angetrocknet und die Wirksamkeit von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat bei verschiedenen Einwirkungszeiten ermittelt. Das erfolgte mit der Zielsetzung festzustellen, ob sich einer der beiden Wirkstoffe als Referenz für künftige Prüfkörpertests eignet. PVP-Iod zeigte in allen Versuchen unabhängig vom Testorganismus (S. aureus, P. aeruginosa und E. faecium) und von der verwendeten Belastung (ohne, MEM + 10 % FBS, 10 bzw. 30 % Vollblut) eine rasch einsetzende, stabile und ausreichende antiseptische Wirkung (ohne Belastung RF > 5, mit Belastung RF > 3 [Pitten et al. 2003]). Das bildete einen deutlichen Kontrast zu den mit Chlorhexidindigluconat erzielten Ergebnissen. Die mit PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat gewonnenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen einer vorangegangenen Studie [Brautferger 2010] zu Octenidindihydrochlorid und Polihexanid verglichen. Auch als Schlussfolgerung dieses Vergleiches kann PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden. Obwohl PVP-Iod in Fragen von Verträglichkeit, Remanenz etc. von den neueren Antiseptika übertroffen wird, zeigte kein anderer Wirkstoff in unseren Testungen ein vergleichbar stabiles Wirkungsverhalten. In Verbindung mit der jahrzehntelangen Erfahrung im Einsatz von PVP-Iod kann daher PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden.
Zooanthroponosen, d.h. von Tieren auf den Menschen übertragene Erkrankungen, spielen in der Humanmedizin eine wichtige Rolle. Um die Gefährdung der Bevölkerung durch Zecken- und Nagetier-assoziierte Infektionskrankheiten einschätzen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung, das räumliche und zeitliche Auftreten der Erreger in deren Reservoirwirten zu kennen. Puumala-Virus (PUUV), Leptospira spp. und Rickettsia spp. stellen wichtige, aber teilweise „vernachlässigte“ Zoonoseerreger in Deutschland dar.
Ziel der Studie war die Validierung eines für Rötelmäuse in Finnland entwickelten PUUV-Schnelltests für die Anwendung in Deutschland und die Aufklärung der Wirtsassoziation von Leptospiren und Rickettsien in Rötelmäusen und anderen Kleinsäugern in Deutschland. Dazu wurde die Prävalenz von Leptospiren und Rickettsien in wildlebenden Kleinsäugern von Wald- und Grünlandhabitaten und in mit Menschen assoziierten Wanderratten unter Berücksichtigung der Wirtsspezifität, Saisonalität und mehrjährigen Oszillation sowie der möglichen Einflüsse von Habitat- und demographischen Faktoren ermittelt.
Für den serologischen Nachweis des PUUV in Rötelmäusen wurde ein Schnelltest validiert, der auf der Basis eines rekombinanten Antigens eines finnischen PUUV-Stammes (Sotkamo, SOT) entwickelt worden ist. Die vergleichende Validierung des Schnelltests erfolgte anhand von Rötelmausseren aus Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen, zwei PUUV-Endemiegebieten in Deutschland, und wurde unter Verwendung von in-house ELISAs auf der Basis rekombinanter Antigene eines deutschen, eines schwedischen und des SOT-PUUV-Stammes durchgeführt. Im Ergebnis der Untersuchungen wurden sowohl mit dem Schnelltest als auch mittels der ELISAs 10% der Rötelmausproben PUUV-seropositiv. Die Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland ergab eine Testeffektivität von 93%-95%.
Durch Anwendung der lipl32-Gen spezifischen PCR wurde in Nierenproben von 17,2% der Ratten und 13,3% der anderen Nagetiere und Spitzmäuse DNA pathogener Leptospiren nachgewiesen. Durch die secY-Gen spezifische PCR wurden drei Genomospezies, Leptospira kirschneri, Leptospira interrogans und Leptospira borgpetersenii detektiert. Das anschließende multi locus sequencing typing (MLST) führte zur Identifizierung von einem Sequenztyp (ST) in Ratten, L. interrogans, ST 17, während in anderen Nagetieren und Spitzmäusen sieben verschiedene Sequenztypen, L. kirschneri, ST 110, 117, 136 und 230; L. borgpetersenii, ST 146 und 197; L. interrogans, ST 24 nachgewiesen werden konnten. Darüber hinaus scheint L. interrogans ST 24 spezifisch für das Habitat Wald, da ausschließlich mit diesem Habitat assoziierte Nagetiere mit diesem Erreger infiziert sind. Feld- und Erdmäuse besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit L. kirschneri ST 110 (Prävalenz von 30%). Auf einer Fangfläche in Baden-Württemberg wurde im Sommer und Herbst 2014 ein neuer L. kirschneri-Sequenztyp (ST 230) entdeckt.
Ohrhaut-DNA-Proben wurde mittels einer Citrat-Synthase (gltA) Gen-spezifischen real-time PCR auf Rickettsien-DNA getestet. Die Prävalenz in Ratten lag bei 1,1%, während eine durchschnittliche Prävalenz von 8.0% in anderen Kleinsäugern nachgewiesen wurde. Die anschließend durchgeführten ompA4- und ompB-PCRs führten zur Identifizierung von Rickettsia helvetica, Rickettsia felis und Rickettsia raoultii. Rickettsien-positive Ratten (R. helvetica) stammten ausschließlich aus zoologischen Gärten. Die dominante Rickettsienart in anderen Nagetieren und Spitzmäusen stellt Rickettsia helvetica dar. Auch hier zeigt das Habitat Wald die höchsten Prävalenzen für Rickettsien-DNA. Mäuse der Gattung Apodemus besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Rickettsien (Prävalenz von 14,2%).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen die große geographische Verbreitung von Leptospiren und Rickettsien in Kleinsäugern in Deutschland und den Einfluss von demographischen Faktoren auf die Prävalenz für diese Erreger. Die erfolgreiche Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland erlaubt dessen zukünftige Anwendung für die zeitnahe Ermittlung von PUUV-Seroprävalenzen in Rötelmauspopulationen und deren Nutzung in Frühwarnsystemen für die Bevölkerung und entsprechende Risikogruppen. Zukünftige Untersuchungen müssen sich insbesondere den Zusammenhängen zwischen dem Nachweis der Erreger in potentiellen Reservoiren und dem Auftreten humaner Infektionen und Erkrankungen und den damit im Zusammenhang stehenden abiotischen und biotischen Faktoren widmen.
Im Rahmen der durchgeführten Arbeit wurde die Schnittstelle Schockraum bei der Traumaversorgung aus Sicht der beteiligten Einrichtungen im Bereich des TraumaNetzwerkes Berlin evaluiert.
Die Versorgung von schwerverletzten Patienten bedarf eines gut funktionierenden und eng aufeinander abgestimmten Netzwerkes aus präklinischer Versorgung durch den Rettungsdienst und weiterer klinischer Versorgung des Patienten in Traumazentren. Die entscheidende Schnittstelle zwischen den Bereichen Präklinik und Klinik stellt der Schockraum eines Traumazentrums dar. Aufgrund der hohen Komplexität der Abläufe und Strukturen an eben dieser Schnittstelle sind zwingend Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel der Optimierung von Abläufen und Strukturen erforderlich. Bisherige Mechanismen zum Qualitätsmanagement für Rettungsdienste und Kliniken erfassen die wesentliche Schnittstelle zwischen beiden Bereichen nur ungenügend.
Das gewählte Studiendesign stellt Screeningtool dar, um Schwachstellen an der Schnittstelle zwischen Präklinik und Klinik aufzudecken. Detaillierte Aussagen zu konkreten Prozeduren sind mit Hilfe des genutzten Tools aufgrund der hierfür benötigten deutlich umfangreicheren Datenerhebung nicht möglich gewesen, zumal die einfache Anwendbarkeit im notfallmedizinischen Kontext im Vordergrund steht.
Aus den gewonnenen Ergebnissen konnten verschiedene qualitätssichernde Maßnahmen abgeleitet werden. Allen beteiligten Einrichtungen wurde nach Abschluss der Studie ein individueller Ergebnisbericht zur Verfügung gestellt.
Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die Abläufe an der Schnittstelle Schockraum insbesondere unter dem Aspekt der zeitlichen Abläufe und der Kooperation zwischen den verschiedenen Bereichen im Wesentlichen gut funktionierten. Die präklinische Versorgung durch den Rettungsdienst wurde von den Kliniken insgesamt als gut eingeschätzt, wobei in einzelnen Bereichen der Patientenversorgung Defizite mit einem sich daraus ableitbaren Nachschulungsbedarf aufgedeckt werden konnten. Als unproblematisch und weitgehend korrekt stellte sich die Auswahl der Zielklinik dar. Auch mit Blick auf die Notarztbeteiligung und die Voranmeldung von Patienten in der Zielklinik konnten keine wesentlichen Defizite aufgedeckt werden.
Als limitierende Faktoren dieser Studie ist die Zahl der eingeschlossenen Fälle zu sehen, so dass bei deutlich höheren Fallzahlen belastbarere Aussagen zu erwarten wären. Auch Aussagen über das Outcome der Patienten lässt die Studie nicht zu.
Das genutzte Screeningtool ist dafür geeignet, um auch in anderen Rettungsdienstbereichen in anderen Bundesländern angewendet zu werden.
Die Diskussion über die Rückkehr zum Sport nach vorderer Kreuzbandplastik wird in der Literatur aktuell kontrovers geführt. Der ideale Zeitpunkt und die Kriterien der Wiederaufnahme der sportlichen Aktivität nach Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes sind bis heute nicht eindeutig geklärt.
Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob sich die eigens entwickelte Testbatterie von Sprungtests als Kriterium hierfür eignet.
Des Weiteren sollte das Outcome von Patienten nach Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes mittels entweder Semitendinosus- oder Hamstringtransplantat verglichen werden.
Hierzu wurden insgesamt 97 Patienten untersucht. Die Studienteilnehmer wurden in zwei verschiedene Patientengruppen eingeteilt. In Gruppe 1 (n=45) wurden jene Patienten eingeteilt, die keine Knieverletzungen hatten. Es handelt sich hierbei um eine gesunde Kontrollgruppe. In Gruppe 2 (n=52) wurden alle Patienten erfasst, die nach Ruptur des vorderen Kreuzbandes eine Kreuzbandrekonstruktion erhalten hatten. Innerhalb der zweiten Gruppe erfolgte je nach erhaltenem Transplantat noch eine Zuordnung in zwei Untergruppen: Gruppe 2A (n=28) wurden dabei jene Patienten zugeordnet, die ein Semitendinosustransplantat erhielten, während Gruppe 2B (n=24) aus Patienten mit Hamstringtransplantat gebildet wurde.
Die Patienten mit Kreuzbandrekonstruktion wurden im Rahmen der vorliegenden Studie das erste Mal in der 10. postoperativen Woche untersucht. Eine weitere Nachuntersuchung erfolgte nach einem mittlerem Follow-up von 13,6 Monaten (6-41 Monate) nach der Kreuzbandrekonstruktion.
Zum Vergleich der beiden Gruppen wurden subjektive Beurteilungen des Knies, instrumentelle Stabilitätsmessungen (KT-1000-Arthrometer), Funktionsscores sowie Kraftmessungen und eine eigens entwickelte Testbatterie von Sprungtests herangezogen.
In der Klinik und Poliklinik für Orthopädie Greifswald wurden 43 Patienten zu ihrer Zufriedenheit mit der erhaltenen Elektrothermische Denervierung (ETD) befragt. Die Intervention erhielten die Patienten bei zugrunde liegender Erkrankung an Plantarer Fasziitis eines oder beider Füße. Die Befragung wurde über einen hierfür erarbeiteten Fragebogen, Visuelle Analogskalen (VAS) und dem anerkannten AOFAS-Score für den Rückfuß postalisch durchgeführt. Gleichzeitig mit dem Anschreiben wurden freiwillige Nachuntersuchungen in der Poliklinik für Orthopädie Greifswald angeboten, welche uns unter anderem zur
Vervollständigung des AOFAS-Score dienten. Dreißig Studienteilnehmer erklärten sich für diese erweiterte Untersuchung bereit und wurden unter der Aufsicht von Oberarzt Dr. med. G. Engel nachuntersucht.
Die grundlegende Frage nach den mittel- bis langfristigen Ergebnisse der ETD, im Vergleich zu minimalinvasiven Fasziotomien und Stoßwellentherapie, bei Plantarfasziitis wurde durch die Auswertung von 49 erhobenen Datensätzen und den zusätzlich 30 AOFAS-Scores von
ETD-behandelten Füßen bearbeitet. Die durchschnittliche Zeit zwischen Intervention und Follow-up betrug 16,33 Monate, bei einer Spanne von einem bis 63 Monaten. Das arithmetische Mittel der subjektiven Wirkdauer zum Zeitpunkt der Datenerhebung entsprach 11,5 Monate. Die Spanne der Wirkdauer reichte von wenigen Tagen bis hin zu über fünf Jahren. Relativiert wird sie durch die durchschnittliche Zeit seit der Intervention von 16,33 Monaten und die anhaltende Wirkung bei Patientenfüßen, die erst kurzfristig vor der Datenerhebung mittels ETD behandelt wurden und weshalb hier deutlich kürzere Zeitspannen in die Berechnung des Mittelwertes einfließen. Als Ergebnis der Zufriedenheit zeigte sich bei 87,87 Prozent der Füße eine Besserung der Schmerzproblematik. Dieser Level an Zufriedenheit fällt in die durchschnittlichen Werte von endoskopischen Fasziotomien und Stoßwellentherapien. [34, 35] Bei Vorteilen in der Durchführung im Gegensatz zu invasiveren, operativen Heilungsansätzen, im reduzierten
Auftreten von Wundheilungsstörungen und im Zeitaufwand der otwendigen Rehabilitation. [29] Im Vergleich zur Stoßwellentherapie zeigte sich die ETD als geringfügig aufwendiger in der Durchführung und in Hinsicht auf mögliche Infektionen im Behandlungsgebiet. [1, 17]
Die durchschnittlich 16,33 Monate nach der Intervention erhobenen Schmerzintensitäten von 2,0±2,764 Skaleneinheiten auf der VAS zeigen im Vergleich zu erhobenen VAS-Werten vor der Behandlung (8,0±1,839) eine signifikante Reduktionen. Die Signifikanz der chmerzreduktion durch ETD ist als sehr hoch einzuschätzen, bei vorliegenden P-Werten
unter 0,01 Prozent (p < 0,0001 im unpaarem t-Test). Das klinische Ergebnis anhand des durchschnittlichen AOFAS-Score von 80,0±20,53 Punkten bei 30 nachuntersuchten Patienten war als gutes klinisches Outcome zu werten. [33] Hierbei zeigte sich, dass ein besseres klinisches Ergebnis auch mit einer längerfristigen Wirkdauer
der ETD vergesellschaftet ist. Erreicht wird dies über die verbesserten Parameter der Schmerzfreiheit, Mobilität und Stabilität nach wirkungsvoller Denervierung. Zusammenfassend zeigt sich die Elektrothermische Denervierung als ein wirksames Mittel in der Behandlung von chronischen Plantarfasziitis-Patienten, die sich über längeren Zeitraum gegenüber konservativen Behandlungsansätzen als therapieresistent herausgestellt haben. Eine hundertprozentige Wirksamkeit kann die Therapie mittels ETD erwartungsgemäß nicht
garantieren. Ihre Anwendung sollte jedoch als Behandlungsmöglichkeit bei vorliegender Indikation stets geprüft und dem Patienten als bestehende Therapiemöglichkeit aufgezeigt werden. Eine Fortsetzung und Erweiterung des Patienten-Follow-up wäre zur Konkretisierung der
erhaltenen Ergebnisse dieser Arbeit denkbar. Ebenfalls würde zur klareren Positionierung gegenüber den etablierten Heilungsansätzen eine prospektive Vergleichsstudie mit höherer Probandenzahl Aufschluss geben.
Das OC ist trotz intensiver Forschungstätigkeiten auch heute noch schwierig rechtzeitig zu
diagnostizieren und im Anschluss an die Diagnose nicht befriedigend zu therapieren.
miRNAs, einzelsträngige, nicht kodierende Ribonukleinsäuren und Regulatoren der
Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene, werden maßgeblich mit der Entstehung
von Tumoren in Verbindung gebracht. miR-1 wurde in der Vergangenheit wiederholt
als Tumorsuppressor charakterisiert, jedoch gab es bisher noch keine experimentelle
Studie zur möglichen Funktionalität von miR-1 im OC.
Während die transiente Überexpression von miR-1 in einem ersten Versuch kein
reproduzierbares Ergebnis lieferte und somit noch keine Aussage bezüglich der Funktion
von miR-1 im OC zuließ, wurden stabil miR-1 überexprimierende Zelllinien generiert.
Hier konnte gezeigt werden, dass eine hohe Expression von miR-1 nicht mit geringem
Zellwachstum korreliert. Darüber hinaus wurde in folgenden Versuchen die Zellmotilität
der miR-1 überexprimierenden OC-Zellen mittels Scratch Assays überprüft. Es zeigte sich
auch hier keine Inhibition der Migrationsfähigkeit der Zellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass miR-1 ihre Funktion als
Tumorsuppressor im OC verloren hat. Der Grund dafür liegt womöglich in einer
nachgeschalteten Signalkaskade, deren Dysregulation es zu klären gilt. Dies könnte dazu
beitragen, die molekulare Maschinerie des OC zu verstehen und neue Therapieoptionen des
OC zu entwickeln.
Gegenstand der hier vorgestellten Arbeit ist die Beschichtung von Wundauflagen mit Zinkoxid- und Silberhaltigen antibakteriellen Schichten. Die Aufbringung der Schichten erfolgt dabei auf den Wundauflagen mittels Atmosphärendruckplasma. Die Matrix der Schichten besteht aus Siliziumdioxid, in welcher die Wirkstoffe eingelagert sind. Auf diesem Weg hergestellten Wundauflagen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung und zytotoxischen Eigenschaften charakterisiert. Ziele waren ein minimaler Einsatz an Wirkstoffen und die Nutzung eines modernen Beschichtungsverfahrens. Der zytotoxische Einfluss der Wundauflagen wurde an 3D-Hautmodellen im Vergleich zu den am Markt befindlichen Produkten validiert.
Einleitung: Die Immunisierung gegen β-Amyloid in der Therapie des Morbus Alzheimer führt im Mausmodell zur Verbesserung von β-Amyloid-Clearance und Kognition. In klinischen Studien an Alzheimer-Patienten wurde eine gesteigerte β-Amyloid-Clearance beobachtet, jedoch blieb die Verbesserung der Kognition aus. Stattdessen fand sich eine verstärkte Amyloidangiopathie kombiniert mit einer Zunahme intrazerebraler Blutungen. Die alters-korrelierte Dysfunktion von P-Glycoprotein, welches β-Amyloid aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, könnte diese Phänomene erklären.
Material und Methoden: Zunächst wurde ein transgenes Alzheimer-Mausmodell mit kombiniertem Knockout von P-Glycoprotein generiert. Versuchstiere dieses Stammes wurden zusammen mit einer Kontrollgruppe mit funktionalem P-Glycoprotein über einen Zeitraum von 56 Wochen aktiv seriell gegen β-Amyloid 1-42 immunisiert. Dann wurden die Anti-β-Amyloid-Antikörperbildung, die β-Amyloid-Last im Hirngewebe und an den Hirngefäßen, die mikrogliale Aktivität sowie Mikroblutungen und entzündliche Veränderungen an Gefäßen und Meningen qualitativ und quantitativ evaluiert.
Ergebnisse: Bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein führte die Immunisierung zur signifikanten Reduktion der senilen Plaques sowie des löslichen und unlöslichen
β-Amyloids. Bei Tieren mit Knockout von P-Glycoprotein war dieser Effekt wesentlich abgeschwächt, gleichzeitig bestand eine stärkere intrazerebrale Amyloidangiopathie als bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein. Die mikrogliale Aktivität und entzündliche Veränderungen waren in beiden Stämmen identisch ausgeprägt.
Diskussion: Der Knockout von P-Glycprotein an der Blut-Hirn-Schranke führt im transgenen Mausmodell nach aktiver Immunisierungstherapie gegen β-Amyloid 1-42 zu einer gestörten β-Amyloid-Clearence. Rückkopplungseffekte zwischen der Dysfunktion von P-Glycoprotein und der Amyloidangiopathie bilden dabei einen selbstverstärkenden Feedback-Mechanismus. Dies kann die diskrepanten Ergebnisse einer Anti-β-Amyloid-Immunisierungstherapie zwischen Tiermodell und klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten erklären. Gleichzeitig ergibt sich ein Behandlungs- und Präventionsansatz für den Morbus Alzheimer durch eine Kombinationstherapie aus Anti-Aβ-Immunisierung und P-Glycoprotein-Induktion.
Das primäre Ziel dieser Studie war der wissenschaftliche Qualitätsnachweis von Gefäßverschlüssen mit einem 5mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern.
Die Messung des Berstungsdrücke stellt eine wissenschaftlich etablierte Methode zum Qualitätsnachweis von chirurgischen Verschlüssen und Anastomosen unabhängig von der Methode (Ligatur, Hochenergie-Versiegelung, Clip-Ligatur oder Klammernaht) dar. Hierzu findet sich in der medizinischen Literatur eine Vielzahl an experimentellen Versuchsaufbauten, denen allen ein ausgeprägter Untersucher-abhängiger Bias inhärent ist, da der Druck von einem Untersucher visuell erfasst wurde. Neben diesem Bias wurde bis anhin der Berstungsdruck als komplettes Aufreißen der Verschlußstelle definiert wurde, was nicht auf die chirurgische Praxis anwendbar ist.
Aus diesem Grund haben wir einen experimentellen Aufbau entwickelt, der es erlaubt, den Berstungsdruck vollautomatisch und Untersucher-unabhängig zu erfassen. Zudem wurde der Berstungsdruck nicht als komplettes Bersten der Klammernaht sondern als erstes Auftreten einer interventionspflichtigen Leckage definiert. Die so gemessenen Berstungsdrücke sind somit auf die chirurgische Praxis anwendbar.
Mit diesem in dieser Studie validierten Versuchsaufbau wurde in der Phase 2 die Berstungsdrücke von konventionelle 12mm Klammernahtgeräten mit denen von neu entwickelten 5mm Klammernahtgeräten an bovinen und porcinen Karotiden sowie an porcinen Jugularisvenen verglichen.
In Phase 1 wurden der Versuchsaufbau und die vollautomatische Erfassung des Berstungsdruckes validiert. Nach Durchtrennung von 15 Gefäßsegmenten mit insgesamt 30 Messpunkten wurde der Berstungsdruck sowohl automatisch durch das System wie auch durch 2 unabhängige Versucher visuell ermittelt. Die Analyse statistisch relevante Korrelation zwischen den automatisch ermittelten und den Untersucher-ermittelten Berstungsdrücken.
Da dieses System vollständig Computer-basiert ist, lässt sich ein individueller Untersucher-abhängiger Bias vollständig ausschließen.
In Phase 2 erfolgte die vergleichende Berstungsdruckmessung zwischen einem 5 mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern und einem herkömmlichen 12mm messendem Klammernahtgerät mit bekannten D-Form-Klammern. Die Messung wurde an je 15 porcinen Karotiden, 15 bovinen Karotiden sowie an 15 porcinen Jugularvenen durchgeführt. Dies ergab insgesamt 90-Messpunkte pro Klammernahtgerät.
Der Vergleich der Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen zeigt, dass kein statistisch signifikanter Unterschied der Berstungsdrücke zwischen D-Form- und B-Form-Klammernahtgeräten besteht.
Schließlich konnte in Phase 3 gezeigt werden, dass weder der bestehende intravaskuläre Druck noch eine zusätzliche Spannung einen Einfluss auf die Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen haben.
Basierend auf diesen Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass die neuartigen, 5mm D-Form-Klammernahtgeräte eine sichere und effektive Methode zur Gefäßdurchtrennung bieten.
Dadurch tun sich hier große Möglichkeiten zur weiteren Miniaturisierung der Zugänge in der endoskopischen Chirurgie auf.
Insbesondere in minimal-invasiven Thoraxchirurgie, bei der die Operationszugänge in den Intercostalräumen angelegt werden, kann diese Miniaturisierung zu einer weiteren Verminderung des operativen Traumas und der postoperativen Schmerzen führen.
Zu den unspezifisch wirkenden Abwehrsystemen des Speichels gehören die oralen Peroxidasen (OPO), vor allem die Speichel- (SPO) und Myeloperoxidase (MPO) sowie zu einem geringen Anteil die eosinophile Peroxidase (EPO). Letzteres spielt nur bei Parasitäre Infektionen, allergische Reaktionen und Asthma-Pathogenese eine Rolle [60]. Durch die Vermittlung der Speichelperoxidase wird Thiocyanat (SCN-) zu dem antimikrobiell hoch wirksamen Hypothiocyanit (OSCN-) oxidiert, wobei H2O2 als Sauerstoffdonator fungiert. Die antimikrobielle Wirkung des SPO-SCN--H2O2-System (SPO-Systems) konnte in zahlreichen Studien belegt werden. Hingegen erbrachten die Studien zum Nachweis des daraus abgeleiteten potentiell protektiven Effektes des SPO-Systems auf die orale Gesundheit eher kontroverse Ergebnisse. Zu den Gründen für die unterschiedlichen Ergebnisse gehören vornehmlich die Komplexität des SPO-Systems und die fragliche Validität und Reliabilität sowohl der Nachweismethoden als auch der Aufnahme der untersuchten oralen Parameter.
Ziel der vorliegenden Studie war es, den Zusammenhang zwischen der parodontalen Gesundheit und dem SPO-Enzym mittels valider und reliabler Messungen zu untersuchen. Erstmalig wurden nicht nur beide Enzymparameter (Aktivität, Konzentration) des Ruhespeichels bestimmt, sondern sie wurden auch jeweils fünfmal am gleichen Tag – im Abstand von zwei Stunden – erhoben, um so den Einfluss des SPO-Enzyms auf die parodontale Gesundheit reliabel evaluieren zu können. Die valide Bestimmung der SPO-Aktivität ergab sich aus der Differenz der OPO-Aktivität und der MPO-Aktivität, die nach dem Zusatz des SPO-Inhibitors Dapson jeweils durch die SCN--störungsfreie p-Phenylendiamin-Methode ermittelt wurden. Die SPO-Konzentration wurde mittels des ELISA-Verfahrens (USCN, Life Science Inc.) bestimmt.
Eine zahnmedizinische Untersuchung des gesamten Gebisses wurde an einer Stichprobe von 46 25-54-jährigen Nichtrauchern ohne Diabetes mellitus durchgeführt. Aufgrund des hohen Anteils an Vollbezahnten wurden diese Daten anhand der Daten einer bevölkerungsrepräsentativen Studie der gleichen Zielpopulation (SHIP-TREND) im Hinblick auf die Anzahl an Zähnen korrigiert. SHIP-TREND-Daten ermöglichten es auch, die Effektstärke des SPO-Enzyms in der vorliegenden Studie mit der des Rauchens zu vergleichen.
Die SPO-Aktivität war mit der Sondierungstiefe (Effektstärke: -0,48 mm; robustes 95% Konfidenzintervall: -0,90 – -0,31 mm; p = 0,0052) und dem Attachmentverlust assoziiert (Effektstärke: -0,54 mm; robustes 95% Konfidenzintervall: -1,03 – -0,32 mm; p = 0,0116). In SHIP-TREND wiesen starke Raucher (≥15 Zigaretten pro Tag) 0,42 mm mehr Sondierungstiefe (95% Konfidenzintervall: 0,35 – 0,50) und 0,62 mm mehr Attachmentverlust (95% Konfidenzintervall: 0,47 – 0,77 mm) auf als Personen, die nie geraucht hatten. Somit lag die Effektstärke der SPO-Aktivität bei der Sondierungstiefe etwas über, beim Attachmentverlust etwas unter dem Effekt des starken Rauchens.
Die Effektstärke der SPO-Konzentration war geringer als die der SPO-Aktivität und statistisch nicht signifikant. Wie stets kann aber deshalb ein Effekt der SPO-Konzentration nicht ausgeschlossen werden, zumal es in zusätzlichen Analysen Hinweise auf eine vermutete Interaktion von SPO-Konzentration und SPO-Aktivität auf die Sondierungstiefe gab (p = 0,0256).
Die umgekehrte Assoziation der SPO-Aktivität mit Sondierungstiefe und Attachmentverlust unterstützt die Hypothese, dass die SPO-Aktivität ein Schutzfaktor gegen Parodontitis sein könnte. Große, gut designte Studien sind jedoch notwendig, um kausale Mechanismen dieser Assoziation zu untersuchen.
In M.-V. werden wesentliche politische Entscheidungen regelmäßig von Hinweisen auf Bevölkerungsprognosen begleitet. Dabei sind es Bevölkerungsvorausberechnungen, deren Ergebnisse maßgeblich von den getroffenen Annahmen, den zugrundeliegenden Bevölkerungsdaten und der Methodik abhängen. In Kombination mit deren weiteren Prinzipien handelt es sich eher um Modelle, deren Aussagekraft bezüglich eines langen Prognosezeitraumes stark limitiert ist. Da alternative Instrumente demgegenüber deutlich zurückstehen, können Infrastrukturentscheidungen nicht in ausreichendem Maße abgesichert werden.
Vor dem Hintergrund, dass M.-V. bspw. durch eine geringe Bevölkerungsdichte oder eine Vielzahl kleiner Gemeinden gekennzeichnet ist, sollte es die oberste Prämisse sein, langfristig weithin akzeptierte Strukturen zu schaffen, die den Gemeinden eine Perspektive gibt. In diesem Sinne ist der bisherige Ansatz der Stärkung der Zentren und der infrastrukturellen Marginalisierung der übrigen Gemeinden nicht erstrebenswert. Diesem Ansatz wird eine Flexibilisierung von Infrastruktur entgegengestellt, mit der alles erfasst wird, was im politisch gesetzten Auftrag bestehende Funktionsdefizite ausgleicht oder abdeckt. Gleichzeitig wird dem Begriff der Daseinsvorsorge eine Absage erteilt, da von Grunddaseinsfunktionen bei einem staatlichen Rückzug aus der Fläche nicht mehr gesprochen werden kann. Andernfalls würden bspw. die über 65-Jährigen nicht in die Zentren „flüchten‟. Zudem muss festgehalten werden, dass mit der Flexibilisierung des Begriffes Infrastruktur auch eine Neuinterpretation der Begriffe Mobilität und Verkehr einhergeht. Mobilität zeichnet bisher durch eine technische Überbetonung aus und zielt auch auf Ortsveränderungen ab. Damit überschneidet sich Mobilität definitorisch mit Verkehr. Zugleich ist die Rolle der Infrastruktur von nachrangiger Bedeutung. Die Integration des flexiblen Infrastrukturbegriffes führt zu einer Mobilität, die einfach die Fähigkeit zur Interaktion beschreibt und Verkehr wird zu konkreten Handlungen von Subjekten oder sozialen Gruppen. Beide sind dann nur noch von den individuellen Präferenzen und der Infrastruktur abhängig, wobei die Unplanbarkeit der individuellen Präferenzen festgehalten werden muss. Die infrastrukturelle Abhängigkeit zeigt sich auch bei Vulnerabilität und Resilienz. Während Vulnerabilität für Prozesse und deren Wirkungen auf Systeme sowie Organisationen in Abhängigkeit von Infrastruktur steht, bezeichnet Resilienz den Umgang mit vulnerablen Prozessen in Abhängigkeit von der Infrastruktur und der Zielsetzung. Aufgrund der nur unzureichend vorhandenen Informationen über die Gemeinden in M.-V. stand die Verbesserung der empirischen Basis gegenüber de-taillierten Maßnahmen im Fokus.
Ganz allgemein vollzog sich auf der Gemeindeebene zwischen 1990 und 2012 eine sehr vielschichtige Entwicklung. Das betrifft neben der Einwohnerzahl auch die altersgruppenspezifische Betrachtung, die der Beschäftigung sowie die Gemeindefinanzen. In Bezug zu den Einwohnerzahlen führte der Zensus zu eine deutlichen Bereinigung der Statistik. Jedoch wurde eine Rückrechnung für frühere Jahre per Gerichtsentscheid für unzulässig erklärt. Daher behalten die Werte vor 2011 ihre Gültigkeit. Während in den Jahren vor 2000 eine deutliche Suburbanisierung erkennbar war und sich in den Stadt-Umland-Bereichen entsprechende arbeitsräumliche Verflechtungen etablierten, hat sich die Suburbanisierung in der Folgezeit stark abgeschwächt und teilweise ins Gegenteil verkehrt. Getragen wird diese Entwicklung insbesondere durch die 20 - 25 sowie die über 65-Jährigen. Während bei den 20 - 25 Jährigen die ökonomischen Motive überwiegen, welche eine selektive Reurbanisierung stützt, hat die Wanderung der über 65-Jährigen eher infrastrukturelle Gründe. Die infrastrukturelle Marginalisierung der kleinen Gemeinden trifft auf eine Altersgruppe, die in zunehmenden Maße zu keiner Kompensation mehr fähig ist und so in Richtung der zentralen Orte abwandert. Alternativ zieht es diese Altersgruppe auch in touristisch bedeutsame Gemeinden. Damit tritt eine planerisch opportune Wanderungsbewegung ein, welche die Prämisse der Stärkung der Zen-tren unterstützt. Diese Segregation vollzieht sich vor einer dispersen Siedlungsstruktur, welche durch die politische Rahmensetzung und gezielte Vermarktungsstrategien in der Vergangenheit verfestigt wurde, die den individuellen Präferenzen viel Freiraum ermöglichte. Die Infrastrukturkonzentration destabilisiert die Strukturen und fördert wiederum die Arbeitsplatzkonzentration in den Zentren. Allein die Ober- und Mittelzentren vereinten 2012 60 % der SV Beschäftigungsverhältnisse. Die Arbeitsplätze sind damit weit stärker konzentriert als die Bevölkerung und hohe Auspendlerquoten die Folge. Dabei obliegt der Ausgleich infrastruktureller Defizite den Gemeinden, die wiederum eine hohe fremdbestimmte Ausgabenlast zu bewältigen haben. Demgegenüber steht ein KFA, der sich nicht an den realen Aufwendungen orientiert, so dass infolgedessen die Investitionen reduziert wurden. Des Weiteren sind finanzielle Spielräume kaum vorhanden. Im Ergebnis markiert bspw. die selektive Bevölkerungsentwicklung oder die Handlungsunfähigkeit der Gemeinden, die aus der Entwicklung der Gemeindefinanzen resultiert, jeweils einen vulnerablen Prozess, die bisher nicht adäquat bewältigt werden. Die Stärkung der Zentren kann nur im Hinblick auf die politische Zielsetzung als eine positive Resilienzstrategie für eine Handvoll Gemeinden bezeichnet werden.
Um eine zukünftige Alternativendiskussion anzuregen, wurden die Gemeinden im Anschluss einer multivariaten Analyse unterzogen. Zur Absicherung der Ergebnisse wurde eine Prüfung auf Normalverteilung sowie eine Untersuchung auf stochastische Unabhängigkeit vorgeschaltet. Die Prüfung auf Normalverteilung hat ergeben, dass diese für keine der 165 Variablen vorlag. Die maßgebliche Ursache hierfür liegt in der Betrachtungsebene der administrativen Einheiten und dem hohen Anteil der Gemeinden bis 2.000 Einwohner. Allerdings sind die Gemeinde gerade Untersuchungsgegenstand dieser Arbeit, so dass sich eine Änderung der Betrachtungsebene ausschloss. Folglich führte die Gliederung der administrativen Einheiten in M.-V. in Abhängigkeit von den Einwohnerzahlen zu Autokorrelationen zwischen den einzelnen Variablen. Diese Zusammenhänge bestanden auch bei Variablen mit einem zeitlichen Trend, so dass als Folge der Prüfung auf stochastische Unabhängigkeit die Clusteranalyse in zwei Analysen mit jeweils einem Variablenblock geteilt wurde. Die Anzahl der betrachteten Variablen reduzierte sich hierbei auf insgesamt 88. Das Resultat der ersten Clusteranalyse waren 5 Klassen, wobei Rostock eine eigene Klasse bildete. Die anderen Städte wie Greifswald, Stralsund, Neubrandenburg, Wismar sowie Schwerin formten ihrerseits einen Cluster und die übrigen Gemeinden verteilten sich auf die anderen drei Klassen. Insbesondere zahlreiche Tourismusgemeinden und zentrale Orte traten in einem eigenen Cluster deutlich hervor. Die Dominanz der großen Gebietskörperschaften zeigte sich auch in der zweiten Clusteranalyse, wobei sich die Struktur mit 6 Klassen als sehr stabil erwies. Die Ergebnisse wurden nach-folgend in einer Typisierung zusammengefasst, wobei sich 14 Regionaltypen erga-ben, deren Interpretation 7 Haupttypen offenbarte. Neben Rostock als Regiopole treten u. a. Regionalzentren, Kleinstgemeinden oder Gemeinden mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit auf. Durchaus bemerkenswert ist der Umstand, dass einige Gemeinden von Usedom und Rügen eher Stadt-Umland-Gemeinden entsprechen und solche mit einer eingeschränkten Leistungsfähigkeit eher im Osten des Landes anzutreffen sind. Daneben sind Tourismusgemeinden ähnlich strukturiert wie Mittelzentren und zahlreiche Grundzentren grenzen sich lediglich über ihren Status von anderen Landgemeinden ab. Darüber hinaus grenzt sich diese Gliederung deutlich von der des Landes mit den ländlichen Gestaltungsräumen ab. Zur Identifizierung dieser wurden Kriterien herangezogen, die stochastisch nicht unabhängig sind, welche zur Basis für ein politisch motiviertes Ranking wurden. Die damit aufgeworfene These von der fragwürdigen Zukunftsfähigkeit, ist in erster Linie politisch determiniert.
Insgesamt zeigt sich mit der Handlungsmaxime „Stärkung der Zentren‟ ein vulnerabler Prozess, der sich in der Gemeindeentwicklung deutlich niederschlägt. Zur Vermeidung einer weiteren Vertiefung ist zunächst eine theoretische Neuausrichtung, wie sie in Grundzügen vorgestellt wurde, notwendig. Dabei ist die Forderung, dass Infrastruktur flexibilisiert werden muss, nicht neu. Sie wurde bspw. schon in Zusammenhang neuer interkommunaler Kooperationsformen postuliert. Die bisherige normative Fixierung der langfristigen Infrastrukturentwicklung über ROG und LPlG manifestiert die Reduzierung des ländlichen Raumes auf seinen existentiellen Kern und ignoriert gewachsenen Strukturen und individuelle Präferenzen der lokalen Bevölkerung. Im nächsten Schritt sollten die Bevölkerungsprognosen um andere Instrumente ergänzt werden, um frühzeitig bestimmte Entwicklungen aufzudecken und zu gestalten. Hierbei sollten die Akteure vor Ort, insbesondere die Gemeinden, auch in der Lage sein, die Gestaltungskompetenz wahrzunehmen. Das setzt voraus, dass zur Erfüllung der Pflichtaufgaben keine Liquiditätskredite erforderlich sind. Sollte eine aufgabengerechte Finanzausstattung nicht möglich sein, muss die derzeitige Aufgabenverteilung zwischen den Kommunen, dem Land sowie dem Bund neu geregelt werden. Eine fremdbestimmte Aufgabenträgerschaft und starre Richtwerte hinsichtlich der infrastrukturellen Ausgestaltung sind Mittel der Vergangenheit, die eine Flexibilisierung und mehr gemeindliche Selbstverantwortung nicht zulassen. Danach kann man beginnen über eine Gemeindegebietsreform Organisationsschwächen zu beseitigen und eine Resilienzstrategie zu verfolgen, die sich nicht allein in einer weiteren Infrastrukturkonzentration erschöpft.
Unabhängig vom medizinischen Fortschritt stellt die Sepsis auch im 21. Jahrhundert ein Krankheitsbild mit hoher Mortalitätsrate, progredienter Inzidenz und zunehmender volkswirtschaftlicher Bedeutung dar. Ein zentraler therapeutischer Faktor ist der Erhalt mikro- und makrozirkulatorischer Hämodynamik. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Modulation von Tyrosinkinasen und Tyrosin-Phosphatasen die Mikrozirkulation in septischen Zuständen positiv beeinflussen kann.
Wir untersuchten die Auswirkungen des Tyrosine receptor kinase B -Agonisten Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) auf die intestinale Mikrozirkulation und Leukozyten-Endothel-Interaktion unter experimenteller Endotoxinämie mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie. Hierzu wurden die funktionelle, dysfunktionelle und nicht-funktionelle Kapillardichte der Lamina muscularis longitudinalis, circularis und des Stratums mucosae sowie die Leukozytenadhärenz der Venolen der submukösen Darmwand bestimmt. Ergänzend erfolgte eine Messung der hämodynamischen Parameter Herzfrequenz und mittlerer arterieller Blutdruck, sowie von Körpertemperatur, Blutgasen und Laktatkonzentration. Eine Bestimmung von Zyto- bzw. Chemokinen erfolgte mittels Fluorescent Bead Immunoassay.
Die intravenöse Applikation von BDNF führte unter Endotoxinämie zu einer signifikant erhöhten konstanten Leukozytenadhärenz in den Venolen dritten Grades der Darmwand und zu einer tendenziellen Zunahme um ca. 33 % in den Venolen ersten Grades. Die funktionelle Kapillardichte zeigte sich hingegen nach Behandlung der Endotoxinämie in den Laminae musculares longitudinalis und circularis tendenziell reduziert. Die Dichte nicht-funktioneller Kapillaren verhielt sich konkordant nach Behandlung mit BDNF tendenziell erhöht. Die Behandlung mit BDNF führte zu keiner Beeinträchtigung der Hämodynamik, jedoch zu einer signifikanten Basenabweichung unter Endotoxinämie. Eine Veränderung der Zytokinspiegel wurde nach BDNF-Applikation nicht verzeichnet.
Die Hinweise auf eine Verschlechterung der intestinalen Kapillarperfusion und der Nachweis einer verstärkten Leukozytenaktivierung nach BDNF-Applikation in systemischer Inflammation identifizieren die Blockade der durch endogenem BDNF vermittelten Kaskaden als mögliches therapeutisches Ziel. Es scheint daher sinnvoll, in weiterführenden tierexperimentellen und ggf. klinischen Studien den Nutzen von BDNF-Antagonisten in der Therapie systemisch-inflammatorischer Zustände wie der Sepsis zu evaluieren
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.
Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht.
Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.
Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste primäre maligne Knochentumor bei Adoleszenten sowie jungen Erwachsenen und betrifft hauptsächlich die Metaphysen langer Röhrenknochen, v. a. des distalen Femurs und der proximalen Tibia. Die leitliniengerechte Therapie des malignen OS setzt sich aus einer prä- und postoperativen Polychemotherapie sowie der radikalen Tumorresektion zusammen. Das funktionelle Endresultat der Therapie hängt vom Umfang der Tumorresektion ab. Die Extremitäten-erhaltende Resektion der betroffenen Knochenregion ist einer Amputation vorzuziehen, obgleich diese mit einem erhöhten Risiko für den Verbleib von Tumorzellen einhergeht.
In dieser Arbeit zeigte die Behandlung von OS-Zellen mit CAP eine Hemmung der Proliferation von OS-Zellen U-2-OS und MNNG/HOS. Die Zugabe von N-Acetylcystein (NAC) führte zur Neutralisierung des CAP-abhängigen antiproliferativen Effekts. Western-Blot-Analysen intrazellulärer Peroxiredoxine (Prx) demonstrierten die Induktion zellulärer Redox-Mechanismen, welche als antioxidative Schutzsysteme und wichtige Regulatoren von Signaltransduktionsprozessen und Apoptose fungieren. In der Folge konnte gezeigt werden, dass CAP zu einer Induktion von Apoptose führt, welche durch spezifische Veränderungen der Kernmorphologie nachgewiesen wurde. Hierbei wurden signifikante Unterschiede zwischen CAP- und Kontroll-behandelten OS-Zellen bezüglich Kernfläche, Kernumfang, max. und min. Kerndurchmessers sowie der Signalintensität pro Zellkern gezeigt. Des Weiteren bestätigten Western-Blot-Analysen des Apoptosefaktors p53 und seine Phosphorylierung eine Induktion von Apoptose CAP-behandelter U-2-OS- und MNNG/HOS-Zellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren neben der CAP-induzierten Wachstumshemmung und Induktion von Apoptose in Krebszellen auch eine erfolgsversprechende Anwendung von CAP in der Behandlung des malignen Osteosarkoms, in der eine kombinierte CAP-/ Polychemotherapie als potentielle Zusatzoption die aktuelle Therapie ergänzen könnte.
Bei ersten Betrachtungen zum Zelltransport nahm man an, dass Stoffe passiv über die Zellmembran diffundieren. Nach weiteren Forschungen musste dies revidiert werden. Heute weiß man, dass dies fast nur über spezielle Proteine möglich ist. Diese Proteine sind Kanäle und Transporter welche aufgrund ihrer Funktion eine Schlüsselposition in der zellulären Homöostaste darstellen. Sie sorgen für die Aufnahme und den Ausstrom fast aller wichtigen Substanzen.
Im Jahr 2007 wurde die Entdeckung eines neue Zelltransporters, TETRAN (Tetracycline transporter-like protein), veröffentlicht. In ersten Untersuchungen zeigte sich ein bevorzugter Transport von NSAIDs über die Zellmembran. NSAIDs haben bei unterschiedlichen Personen abweichende Wirkungen bzw. Nebenwirkungen deren Gund bis heute noch nicht endgültig geklärt ist.
In dieser Arbeit konnten polymorphe TETRAN überexprimierende Zellen erzeugt werden und der Nachweis unterschiedlich starker Expression des Proteins in verschiedenen Geweben nachgewiesen werden. Unter anderem zeigte sich eine gute Expression in Plazentagewebe. Welches auch wegen guter Verfügbarkeit zur Reihensequenzierung von 25 Proben genutzt wurde. Es zeigten sich 28 Synonyme und 85 Veränderungen im Gencode welche Einfluss auf die Primärsequenz des Proteins haben. Diese wurden alle in einer berechneten Grafik des Proteins zusammengefasst und dargestellt. In drei Situationen bildete sich anstatt des Wechsels einer Aminosäure ein Stopcodon. Dies trat jedoch nie homozygot auf. So das immer ein vollständiges Protein vorhanden war. In Anlehnung an vergleichbare Studien könnte dies mit ein Grund der differenten Wirkung von NSAIDs sein. Umfangreichere Beweise können in weiteren Studien noch folgen.
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus.
Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden:
1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde.
7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.