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Publisher
- De Gruyter (1)
Das wasserlösliche, quaternäre Kation Trospiumchlorid (TC) wird nur unvollständig aus dem Darmlumen resorbiert, weist ein hohes Verteilungsvolumen auf und wird in die Leber aufgenommen und über Urin und Stuhl eliminiert. Die Blut-Hirn-Schranke überwindet es nicht und hat dadurch in der Anwendung als Anticholinergikum in der Behandlung des Syndroms der Überaktiven Blase (OAB) einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika, da keine zerebralen Nebenwirkungen auftreten. Um relevante pharmakokinetische Transportmechanismen für TC abschätzen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit u. a. die mRNA-Expression von Transporterproteinen in humanem Blasenurothel gemessen und zellbasierte Transportassays zur Bestimmung der Affinität von TC zu verschieden pharmakokinetisch bedeutsamen Aufnahme- und Effluxtransportern durchgeführt. Die Analyse der mRNA-Expression identifizierte die folgenden Transporterproteine in humanem Blasenurothel: P-gp, MRP1 - 5, BCRP, OATP2B1, OATP4A1, OCT1, OCT3, OCTN1, OCTN2 und MATE1. TC zeigte eine Affinität zu OATP1A2, OCT1 und P-gp. Die Aufnahme von TC in primäre Blasenzellen konnte durch Naringin und Verapamil, Inhibitoren von OATP1A2 bzw. OCT1, gehemmt werden. In Immunfärbungen waren sowohl P-gp als auch OATP1A2 in apikalen, OATP1A2 auch in den darunter liegenden Urothelschichten lokalisiert. Die Affinität von TC zu den Aufnahmetransportern OATP1A2 und OCT1 und der Effluxpumpe P-gp ist möglicherweise der Grund für die inkomplette orale Absorption, die Verteilung in Leber und Nieren und die substantielle Sekretion über das Intestinum und die Niere. Das Fehlen zentraler, anticholinerger Effekte ist auf den Transport von TC durch P-gp zurückzuführen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das humane Urothel zahlreiche Transportproteine und AM-metabolisierende Enzyme, welche möglicherweise mit TC und anderen mit dem Urin ausgeschiedenen Medikamenten interagieren, exprimiert. Allerdings konnte nicht endgültig geklärt werden, wie genau eine anticholinerge Wirkung durch TC am Blasenurothel ausgelöst wird. Dies sollte Thema zukünftiger Untersuchungen sein.
Die Beziehung zwischen struktureller und funktioneller Integrität absteigender motorischer Bahnen kann helfen, das rehabilitative Potential bei Patienten mit erstmaligem subkortikalen Schlaganfall einzuschätzen. Wir untersuchten 14 Patienten im chronischen Stadium nach subkortikalem Schlaganfall mittels funktionellem MRT, DTI und TMS und verglichen die Ergebnisse unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen mit einer Gruppe von 24 gesunden Probanden gleichen Alters. Die Ergebnisse lassen auf einen der Wiederherstellung der Handfunktion nach Schlaganfall dienlichen Effekt sekundär motorischer Areale der kontraläsionalen Hemisphäre bei stärkerer Schädigung corticospinaler Bahnen schließen.
Mentale Rotationsfähigkeit ist ein wichtiger Bestandteil des räumlichen Denkens und ihre kognitive und neuronale Grundlage sind Gegenstand langjährigen Forschungsinteresses. Funktionelle Bildgebungsstudien zur mentalen Rotation haben einheitlich die Bedeutung des posterioren parietalen Kortex bei der räumlichen Verarbeitung beschrieben. Jedoch gibt es auch Hinweise darauf, dass das Putamen bei egozentrischen visuell-räumlichen Verarbeitungsprozessen eine maßgebliche Rolle spielen könnte. Zudem wurde bei der mentalen Rotation von Händen die Anwendung impliziter Bewegungsvorstellung beschrieben, welche die neuronale Beteiligung motorischer Areale nahelegt. Mentale Rotation kann durch Training verbessert werden. Therapeutische Ansätze machen sich die Tatsache zunutze, dass bei der mentalen Rotation von Händen implizit auf die neuronale Repräsentation des eigenen Körpers zurückgegriffen wird. Bislang mangelt es jedoch an Studien, die trainingsinduzierte Veränderungen auf neuronaler Ebene untersuchen. Wir untersuchten daher mittels funktioneller Magnetresonanztomographie den Einfluss von Langzeittraining auf die neuro-funktionellen Korrelate der mentalen Rotation von Händen in einer Stichprobe von gesunden Teilnehmern und verglichen die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe ohne Training. In Abhängigkeit des Trainings fanden wir eine Modulation der Aktivierung des Putamens: Während in der untrainierten Ausgangsituation verstärkt das anteriore Putamen aktiviert wurde, zeigte sich nach erfolgtem Training eine vermehrte Aktivierung des posterioren Putamens. Außerdem fanden wir nach dem Training einen Anstieg der Aktivierung in motorischen Regionen und inferior parietal im supramarginalen Gyrus. Im Gegensatz dazu zeigten die Probanden der Kontrollgruppe weder Leistungs- noch neuronale Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Messungen. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass sich erhöhte neuronale Effizienz nach mentalem Rotationstraining als eine Verminderung von visuell-räumlichen Vorstellungen in Verbindung mit verstärkter Rekrutierung motorisch assoziierter Areale manifestiert.
Stellenbesetzungsprobleme im Bereich der ärztlichen Versorgung besonders in ländlichen Regionen Deutschlands bilden die Grundlage der vorliegenden Untersuchung. Dies betrifft auch speziell die chirurgischen Fachdisziplinen. Bei der Suche nach Ursachen rücken Umfeldfaktoren die die „work-life-balance“ betreffen, wie Arbeitszeitregelungen, die Möglichkeit zur Teilzeitarbeit, Weiterbildungsbedingungen, Kinderbetreuungsangebote und Ähnliches immer wieder in den Vordergrund. Ziel der Untersuchung ist es Informationen über Anbietermerkmale sowie Stellen- und Anforderungsprofile an potenzielle Bewerber zu erhalten sowie eine mögliche Veränderung dieser im Zeitverlauf zu untersuchen. Dazu wurden 1.200 Stellenanzeigen des Deutschen Ärzteblattes der Jahre 2003-2010 untersucht. Es wurden sowohl Strukturmerkmale, wie beispielsweise Klinikgröße und Trägerschaft, als auch Qualitätsmerkmale wie Weiterbildungsangebote, spezielle Offerten und Anforderungen erfasst. Eingeschlossen wurden Stellenanzeigen in denen Weiterbildungsassistenten, Ärzte im Praktikum und/oder Fachärzte für ausschließlich klinisch-ärztliche Tätigkeit in den Fachbereichen Chirurgie, Orthopädie sowie Unfallchirurgie gesucht wurden. Insgesamt nahmen die Angebote an Bewerber im Verlauf des Untersuchungszeitraums von 2003-2010 zu. Die erhobenen Strukturdaten lassen erkennen, dass gerade im ländlichen Raum und in kleineren Kliniken ein deutlich größeres Stellenbesetzungsproblem besteht. Es wird zunehmend, gerade auch von diesen Klinikbetreibern, versucht, mit berufsfremden und berufsnahen Angeboten mehr Bewerber zu akquirieren. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass Kliniken vermehrt den Wert einer Stellenanzeige als „Verkaufsargument“ erkennen und die Stellen zunehmend attraktiver und umfassender präsentieren.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Eine erhöhte Tagesschläfrigkeit führt u.a. zu einer verminderten Lebensqualität sowie zu Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen und verursacht vermehrte Arbeits- sowie Verkehrsunfälle, aus denen sich ein erhöhter volkswirtschaftlicher Schaden ergibt. Eine Erfassung der erhöhten Tagesschläfrigkeit ist daher unerlässlich. Zur Beurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum dient die international etablierte Epworth-Schläfrigkeitsskala (ESS), welche weltweit routinemäßig und unabhängig von der momentan empfundenen Schläfrigkeit bzw. den zirkadianen Vigilanzschwankungen verwendet wird. Bisher liegen jedoch keine Daten zum Einfluss der tageszeitlichen Schwankungen der Vigilanz respektive der zirkadianen Rhythmik auf die Selbstbeurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit der vergangenen Wochen mittels der ESS vor. Die vorliegende Arbeit soll die Frage klären, inwiefern die zirkadiane Rhythmik einen Einfluss auf die Ergebnisse der ESS ausübt. Weiterführend waren differierende Ergebnisse der ESS aufgrund der Auswirkungen des zirkadianen Rhythmus zu vermuten. Hierfür wurden 112 konsekutive Patienten des Schlaflabors der Klinik und Poliklinik für HNO-Krankheiten des Universitätsklinikum Greifswald mit Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) als Probanden in die Studie aufgenommen. Für die Erfassung des zirkadianen Rhythmus erfolgte eine Befragung vor (Tag 1) und nach (Tag 2) einer Polysomnographie-Diagnostiknacht sowie nach einer folgenden CPAP-Therapienacht (Tag 3) zu unterschiedlichen Tageszeiten (09:30 Uhr, 15:30 Uhr, 20:00 Uhr). Als Referenzwerte dienten die Stanford- und Karolinska-Schläfrigkeitsskala (SSS, KSS), welche als numerische Skalen den Grad des aktuellen, subjektiv empfundenen Vigilanzniveaus bzw. den momentanen Schläfrigkeitsgrad messen und zirkadiane Schwankungen aufzeichnen. Darüber hinaus wurden der über die Polysomnographie (PSG) ermittelte AHI, das Alter, Geschlecht, BMI und die subjektiv eingeschätzte Schlafqualität (PSQI) als mögliche Einflussfaktoren auf die Evaluierung der ESS berücksichtigt. Den Ergebnissen nach gaben die Probanden zur Morgenmessung (9:30 Uhr) an Tag 1 und Tag 3 eine geringere aktuelle Schläfrigkeit (SSS, KSS) als 15:30 Uhr und 20:00 Uhr an. Darüber hinaus wurde am Tag 2 post-diagnostisch eine durch die erste Schlaflabornacht induzierte (erhöhte) Schläfrigkeit am Morgen (9:30 Uhr) gemessen (First Night Effect), wobei eine Aufhebung der zirkadianen Schwankungen im weiteren Tagesverlauf auszumachen war (SSS, KSS). Zudem konnte eine unmittelbare Erholung an Tag 3 durch die CPAP-Therapienacht beobachtet werden. Weder die durch SSS und KSS messbare zirkadiane Rhythmik noch die Auswirkungen der Schlaflabornächte führten zu einer Beeinflussung der Ergebnisse der ESS, deren Messwerte unabhängig von Tageszeit und Messtag im gesamten Messzeitverlauf bei annähernd konstant 10 Score-Punkten lagen. Des Weiteren war ein signifikanter Zusammenhang der Schlafqualität (PSQI) sowie des Alters auf die Evaluierung der ESS feststellbar, während ein Einfluss des Geschlechts, BMI und AHI nicht nachgewiesen werden konnte. Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte die Validität der ESS zur Beurteilung der globalen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum bestätigt und deren Aussagekraft untermauert werden.
Bis zu 5% der Patienten, welche unfraktioniertes Heparin erhalten, bilden eine immunogene Thrombozytopenie aus. Komplikationen dieser Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) können gliedmaßen- und lebensbedrohliche Thrombosen sein. Die HIT wird durch Antikörper ausgelöst, die an Komplexe aus dem körpereigenen Protein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin binden. Die Pathogenese der HIT ist weitestgehend aufgeklärt. Jedoch ist immer noch unklar, warum nicht alle Patienten mit anti-PF4/Heparin-Antikörpern eine klinische HIT entwickeln. Testverfahren, die zum Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern aufgereinigte Thrombozyten verwenden sind sensitiver als solche, bei denen Vollblut oder Plättchen-reiches Plasma eingesetzt werden. Daraus ergab sich die Fragestellung, ob Faktoren im Plasma den Durchbruch einer HIT bei Anwesenheit von anti-PF4/Heparin Antikörpern inhibieren können. Ein wichtiger Mechanismus in der Pathogenese der HIT ist die Bindung von PF4 an die Thrombozytenoberfläche. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Plasmafaktoren die PF4-Bindung an Thrombozyten beeinflussen können. Da Blutfette und Zuckerstrukturen ausgeschlossen werden konnten, lag der Fokus auf Proteinen als mögliche Hemmfaktoren. Da nicht nur Plasma, sondern auch Serum die PF4-Bindung inhibieren konnte, kamen keine Gerinnungsfaktoren in Frage. Die gesuchten Faktoren waren auch nicht Hitze sensitiv, sodass es sich auch nicht um Komplementfaktoren handeln konnte. Bei einer Standardmethode zur Aufreinigung von IgG aus dem Serum fiel auf, dass das vom IgG befreite Serum keine hemmende Wirkung mehr auf die PF4-Bindung an Thrombozyten zeigte. Jedoch führte die Substitution mit IgG nicht zu dem erwarteten Hemmeffekt, so dass der gesuchte Faktor ebenfalls bei der Aufreinigung entfernt worden sein musste. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zur Charakterisierung des Hemmfaktors bildeten eine wichtige Grundlage, um in weiterführenden Versuchen in der gleichen Arbeitsgruppe Fibronektin als möglichen Kandidaten zu identifizieren.
In dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Interaktion der Rabiesvirus Polymerase L und des Hendravirus Matrixproteins M mit zellulären Proteinen und intrazellulären Strukturen durchgeführt. Mit ASS1 und DLC1 wurden zwei zelluläre Proteine identifiziert, die direkt oder indirekt mit der Rabiesvirus Polymerase L interagieren. Zellkulturuntersuchungen zum Einfluss von ASS1 auf die Rabiesvirus Replikation lieferten bisher keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der Polymerasefunktionen und die Diskussion möglicher Mechanismen einer Interferenz mit der NO-Synthese in infizierten Organismen blieb spekulativ. Für DLC1 wurde erstmals gezeigt, dass das L Protein des Rabiesvirus ein Konsensusmotiv für die Bindung von DLC1 enthält und die Effizienz der viralen Primärtranskription durch die Anwesenheit dieses Motivs beeinflusst wird. Vergleichende Untersuchungen mit Virusmutanten, in denen das in L identifizierte Motiv und ein bereits beschriebenes DLC1-bindendes Motiv in P mutiert waren, zeigten, dass beide Motive in vergleichbarer Weise die virale Primärtranskription beeinflussen. Die Kombination entsprechender Mutationen hatte jedoch keinen additiven Effekt auf die Polymeraseaktivität. Für die Funktionalität des Rabiesvirus Polymerasekomplexes P/L im Rahmen der viralen Primärtranskription scheint eine Interaktion mit beiden Komponenten des Komplexes erforderlich zu sein. Quantitative Analysen zur Verteilung von in die Zelle eingedrungenen Viruspartikeln zeigten, dass eine Akkumulierung viraler Ribonukleoproteine (RNP) nur in Anwesenheit des DLC1 Motivs in P erfolgte, und dass dies unabhängig von Mutationen in L war. Dies deutete darauf hin, dass die P-abhängige Akkumulierung von RNPs in frühen Phasen der Virusinfektion und die P und L abhängige Steigerung der Primärtranskription zwei funktionell voneinander trennbare Prozesse sind. Neben der DLC1 abhängigen Regulation der viralen Primärtranskription zeigten Untersuchungen zur Regulation der DLC1 Mengen in virusinfizierten Zellkulturen, dass die zelluläre DLC1 Genexpression durch die Anwesenheit der DLC1 Motive in P und in L reguliert wird. Diese Erkenntnisse und neuere Erkenntnisse zur Autoregulation der DLC1 Genexpression zeigen, dass die Bindung von DLC1 an beide Proteine des P/L Polymerasekomplexes, sowie die Retention von DLC1 in viralen Inclusion Bodies vermutlich die Verfügbarkeit an freiem DLC1 limitiert, und damit eine DLC1 abhängige Inhibition des DLC1 Genexpression regulierenden Transkriptionsfaktors ASCIZ aufhebt. Inwieweit dieses Modell einer virusabhängigen DLC1 Regulation zutrifft, weitere über einen derartigen Mechanismus regulierte Zellgene betroffen sind und diese einen Einfluss auf die Virusreplikation haben, müssen weiterführende Untersuchungen zeigen. Darüber hinaus wurde mittels Fluoreszenzprotein-markiertem L von Rabies- und verwandten Lyssaviren erstmals gezeigt, dass die virale Polymerase an Mikrotubuli akkumuliert und diese reorganisiert. Die Abhängigkeit der Mikrotubuli-Lokalisation von einem intakten DLC1 Motiv in L deutete darauf hin, dass DLC1 ein Faktor bei der Rekrutierung von L an die Mikrotubuli ist. Auch für das Hendravirus M-Protein wurden mittels Affinitätschromatographie und Analyse von M haltigen Proteinkomplexen potentielle Interaktionspartner identifiziert. Dabei zeigte sich, dass nukleäres ANP32B Hendravirus M entweder direkt oder indirekt bindet. Aufgrund einer ANP32B-abhängigen Kernretention von M und der hier gezeigten Analysen zur Interaktion dieser Proteine, kann davon ausgegangen werden, dass ANP32B eine nukleäre Zielstruktur für das Hendravirus M darstellt. Ebenso kann davon ausgegangen werden, dass die Interaktion entweder direkt die Virusreplikation oder pro oder antiviral wirkende Mechanismen der Wirtszelle beeinflusst. Im Hinblick auf Funktionen von ANP32B beim Crm1 vermittelten Kernexport von mRNAs, der Regulation der zellulären Genexpression und der Apoptoseregulation erscheint eine weiterführende funktionelle Charakterisierung der entsprechenden ANP32B abhängigen Mechanismen sinnvoll. Auch wenn die Rolle von ANP32B im Replikationszyklus von Hendraviren noch nicht geklärt ist, zeigten Untersuchungen mit M Proteinen anderer Paramyxoviren (Newcastle Disease Virus und Bovines Respiratorisches Synzytialvirus), dass die Interaktion mit ANP32B in mindestens zwei unterschiedlichen Virusgattungen innerhalb der Unterfamilie der Paramyxovirinae konserviert ist. Daher wird angenommen, dass die Interaktion mit ANP32B Teil eines bei Paramyxoviren konservierten Mechanismus ist. Zusammenfassend wurde mit den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen ein wesentlicher Beitrag zur Aufklärung von wirtszellabhängigen Funktionen viraler Proteine geleistet. Mit der Identifizierung von zellulären Zielproteinen der Rabiesvirus Polymerase und paramyxoviraler Matrixproteine wurde eine wichtige Grundlage für weiterführende Arbeiten zu den involvierten molekularen Mechanismen und deren Relevanz im infizierten Wirt geschaffen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.