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Zusammenfassung Hintergrund: Es wurde die Wertigkeit der Duktoskopie bei sekretorischen Mammaerkrankungen hinsichtlich des Erkennens intraduktaler Auffälligkeiten im Vergleich zur Standarddiagnostik bestimmt und nach einer effektiven Kombination dieser Verfahren gesucht. Material und Methoden: 97 Frauen wurden vor gezielter Milchgangsexstirpation duktoskopiert. Histologische Ergebnisse wurden mit den Befunden aller diagnostischen Verfahren verglichen. Anschließend wurden Sensitivität, Spezifität und Effizienz für die Einzelverfahren berechnet. Für 12 Patientinnen, bei denen alle diagnostischen Methoden zum Einsatz kamen, wurden diese Parameter ebenfalls für alle möglichen Kombinationen der verschiedenen diagnostischen Methoden berechnet. Ergebnisse: Bei den Einzelverfahren erreichte die Mammasonografie die höchste Sensitivität (64,1%) und Effizienz (64,0%). Die höchste Spezifität wurde für die Mammografie mit 100% berechnet. Die Duktoskopie erreichte eine Sensitivität von 53,2%, eine Spezifität von 60,0% und eine Effizienz von 55,1%. Bei den Patientinnen, bei denen alle Untersuchungen durchgeführt wurden, erzielten mit 80,0% die Zweier-Kombinationen Duktoskopie + Mammasonografie und Duktoskopie + Galaktografie die höchste Sensitivität. Eine Spezifität von 100% wurde bereits mit der Mammografie, dem MRT und der Duktoskopie als Einzelverfahren erreicht. Die höchste Effizienz erreichte mit 75% die Duktoskopie als Einzelverfahren. Schlussfolgerung: Die Duktoskopie nimmt einen hohen Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Läsionen und sekretorischer Mammaerkrankungen ein. Bei den Patientinnen, die mit allen Methoden untersucht wurden, war die Duktoskopie die effizienteste Methode zur Erkennung intraduktaler Läsionen.
Background: This study aims to assess the role of ductoscopy for detecting intraductal anomalies in patients with nipple discharge in comparison to conventional tests and to find an effective combination of both approaches. Materials and Methods: Prior to duct excision, ductoscopy was performed in 97 women. Histologic and all other diagnostic results were compared. Sensitivity, specificity, and efficiency were calculated for all methods. These parameters were also calculated for all possible test combinations in 12 patients who had completed all tests. Results: Breast sonography reached the highest sensitivity (64.1%) and efficiency (64%); mammography had the highest specificity (100%). The sensitivity of ductoscopy was 53.2%, its specificity 60%, and its efficiency 55.1%. Among combinations of all methods, the combination ductoscopy + galactography was the most sensitive (80%). Mammography, magnetic resonance imaging, and ductoscopy were each 100% specific. Ductoscopy was the most efficient (75%) single method. Conclusion: Ductoscopy is a valuable test for diagnosing intraductal lesions in patients with nipple discharge. It is more efficient than conventional tests in patients undergoing all tests.
The aim of this retrospective observational study is to describe and discuss various complications that can arise after insertion of alloplastic materials in the field of urogynecology that require further surgical interventions in order to manage them or to at least improve the quality of life in those women. We were able to collect data on 77 patients who fulfilled the criteria. Medical history, data of clinical findings, and outcomes were collected and analyzed. The most common complication seen as an indication for resecting slings or meshes was de novo overactive bladder syndrome (40%). Other indications seen were lower urinary tract obstruction or obstructive voiding symptoms (21%), chronic pain (21%), and de novo dyspareunia (13%). 36% of the patients had recurrent symptoms (failure) after insertion of alloplastic materials in the form of urinary incontinence or prolapse, 32% presented with vaginal erosions, 2 women had severe signs of infection with abscess formation, another 3 women had urogenital fistulae. Other rare complications after mesh or sling insertion are perforations of the urinary bladder or urethra. Proper case selection is the key factor. The use of meshes and slings seems justified only in patients with known connective tissue weakness and recurrences after native tissue repair. Otherwise, patients will be exposed to unnecessary risk without any expectable improvement to their quality of life. Most of the complications are mainly caused by wrong and inadequate surgical techniques, wrong indications, or missed diagnosis of the underlying problem. In addition, lack of long-term follow-up is usually the cause behind the negligence towards many complications. Therefore, only experienced physicians should be allowed to perform such procedures, and long-term postoperative follow-up is strongly recommended. As slings and meshes are used for procedures of choice as means to improve quality of life, and not for life threatening situations, there is a need for intensive informed consent. All possible alternatives have to be discussed, as do the pros and cons of selected procedures, even the rare complications. Mesh or sling resection is considered to be an effective solution for the management of such complications. It has shown a high success rate in comparison to conservative treatment, and the majority of patients were satisfied and experienced a big improvement in their quality of life. The most common complication after resection is the recurrence of primary symptoms, either urinary incontinence or prolapse. Major or serious intra- or postoperative complications are very rare. All complications were classified and given a code according to the classification system of the international urogynecological association and the international continence society (IUGA/ICS) on 2011. The applicability and practicability of this code were evaluated, looking for ways to possibly improve it or to identify missing parameters. Many patients had more than one code, a problem that entirely torpedoed the idea of “simple” classification. Some complications are not covered individually in the classification, such as failure and recurrence or overactive bladder syndrome. These complications should be included. Many cases began with the same code, despite having different complications. Further sub-classifications should be considered to enable the reader to easily recognize the complication at hand. Patients who came with complications more than one year after mesh or sling insertion were categorized as (T4), regardless of whether the complication arose after 1 year of after 10. Therefore, sub-classifications in the (T4) category are recommended. The “site” category was not applicable in many cases. Furthermore, it is necessary that the severity of a complication is discernible, and should be mentioned in the code. We did not find any correlation between the code given and patient satisfaction. After re-modification and completion, the IUGA/ICS code could be more practical for clinical use, which would allow for the comparison of complications and make the assessment of adverse effects easier for research purposes.
In der vorliegenden retrospektiven, unizentrischen Untersuchung wurden die Daten von 54 Patientinnen, welche zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2010 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund eines Borderline-Tumors des Ovars behandelt wurden, erfasst und ausgewertet.
Der Beobachtungszeitraum nach Diagnosestellung betrug im Median: 40,5 Monate (Range: 0-231 Monate).
Bei Erstdiagnose waren die Patientinnen im Median: 54 Jahre alt (Range: 23-83 Jahre), wobei sich 29,6% der Patientinnen im prämenopausalen Lebensabschnitt befanden.
18,5% der Patientinnen waren Nulligravida, 20,4% waren Nullipara.
Bei 12 Patientinnen (22,2%) trat vor oder nach der Diagnose „Borderline-Tumor des Ovars“ eine weitere Tumorerkrankung auf. Der häufigste Zweittumor war das Mammakarzinom (6 Patientinnen=11,1%).
Mehr als die Hälfte der Patientinnen (64,8%) gaben Beschwerden an. Am häufigsten wurde über Ober- und/oder Unterbauchschmerzen, eine Zunahme des Leibesumfangs sowie Veränderungen des Körpergewichts berichtet.
Es traten ausschließlich seröse (31/54=57,4%) beziehungsweise muzinöse (23/54=42,6%) Borderline-Tumoren des Ovars auf.
Alle 54 Patientinnen wurden operativ behandelt. 9 Patientinnen (16,7%) wurden initial fertilitätserhaltend operiert. Die 5 während der Erstoperation am häufigsten durchgeführten Maßnahmen waren in absteigender Häufigkeit: bilaterale Salpingo-Oophorektomie (inklusive früher bereits entfernte Adnexe), Hysterektomie (inklusive früher bereits entfernter Uterus), intraoperative Schnellschnittuntersuchung, Appendektomie und Omentektomie.
8 Patientinnen (14,8%) wurden während der Erstoperation entsprechend den Empfehlungen der S3-Leitlinie von 2017 [6] therapiert, wobei eine Zunahme der leitliniengerechten Operationen ab dem Jahr 2000 zu verzeichnen war.
8 Patientinnen (14,8%) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. 5 von ihnen im Zeitraum zwischen dem 01.01.1990-31.12.1994.
Innerhalb des Beobachtungszeitraums verstarben 14 Patientinnen (25,9%). Bei keiner von ihnen war ein Borderline-Tumor des Ovars als Todesursache sicher belegt.
Im Kollektiv traten 2 Rezidive nach 9 und 29 Monaten nach Stellung der Erstdiagnose auf.
Der Stellenwert der Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im Stadium 1 nach UICC ist eine noch immer kontrovers diskutierte Frage. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern bei Patientinnen, welche aufgrund bestimmter histopathologischer Parameter der Gruppe der „low risk“ Endometriumkarzinome zugeordnet werden können, auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann. Außerdem sollte das notwendige Ausmaß der Lymphonodektomie (pelvin vs. pelvin und paraaortal) erforscht werden. Informationsquellen für diese retrospektive Analyse waren zum einen das Archiv der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald und das Archiv der Klinik für Strahlentherapie der Universitätsmedizin Greifswald. Komplettiert wurden die Informationen durch Fragebögen an die betreuenden niedergelassenen Gynäkologen zu Themen des weiteren Überlebens. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SAS® Enterprise Version 4. In dieser Arbeit konnte kein Überlebensvorteil für die Durchführung einer Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko eines Lymphknotenbefalls („low risk“) ermittelt werden. Auch das Ausmaß der Lymphonodektomie hatte an dem in dieser Arbeit untersuchtem Kollektiv keinen Einfluss auf das Überleben, weder für Patientinnen mit dem prognostisch günstigeren Typ I Endometriumkarzinom noch für Patientinnen mit hohem Risiko für Lymphknotenbefall („high risk“). Etablierte Prognosefaktoren für einen ungünstigen Verlauf, wie Tumorgröße, Myometriuminvasion, das Vorliegen einer „high risk“ Konstellation und Blut- und Lymphgefäßbefall, konnten in dieser Arbeit zumindest im Trend bestätigt werden. Ein besonderes Augenmerk richtete sich dabei auf einen relativ neuen Prognoseparameter, die „Tumorfreie Distanz“. Aufgrund der geringen Anzahl an erreichten Endpunkten konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Tumorfreien Distanz und der Prognose des Endometriumkarzinoms in einem niedrigen Tumorstadium gefunden werden.
Die vorliegende Promotion wurde im Rahmen eines Forschungsauftrags des Deutschen
klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) als
Bestandteil der Forschungsarbeiten an genitalen Sarkomen und Mischtumoren der
Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome (PFGS) des DKSM an der
Universitätsmedizin Greifswald verfasst.
Uterine Myome stellen ein sehr häufiges Krankheitsbild der Frauen in Deutschland dar.
Zwischen den sicher gutartigen Leiomyomen (LM) und den malignen Leiomyosarkomen
(LMS) stehen die Varianten der LM - zellreiches Leiomyom (ZLM), mitotisch aktives
Leiomyom (MALM), Leiomyom mit bizarren Kernen (LMBK) - und die STUMP (Leiomyom
mit unsicherem malignem Potenzial). Letztgenannte können zum Teil maligne Eigenschaften
aufweisen ohne die Kriterien eines malignen Tumors vollständig zu erfüllen. So können sich
insbesondere nach inadäquater operativer Therapie Rezidiven und/oder Metastasen
entwickeln. Im Rahmen dieser Promotion wurden die Varianten der LM und die STUMP in
einer Gruppe als „Leiomyome mit fraglicher Dignität” (LMFD) zusammengefasst.
LM und die LMFD sind durch ähnliche Eigenschaften präoperativ nur schwer voneinander zu
unterscheiden. Die für LM gegenwärtig vorrangig angewendete laparoskopische operative
Therapie mit Morcellement ist regelhaft mit einer Tumorzellverschleppung in das Abdomen
verbunden. Diese führt bei den LMFD nicht selten zu einer konsekutiven lokoregionären
Rezidivierung oder Metastasierung mit deutlicher Prognoseverschlechterung. Die Anzahl der
unter der Diagnose eines regelhaften LM inadäquat operierten LMFD ist sehr hoch. Eine
präoperative Diskriminierung der LMFD von den regelhaften LM ist daher klinisch relevant
und wurde im Rahmen dieser Promotion überprüft.
Als Mittel zur präoperativen Diskriminierung wurde der 2019 veröffentlichte
Leiomyosarkom-Score (LMS-Score) herangezogen. Er wurde ebenfalls im Rahmen der
Forschungsarbeiten des DKSM entwickelt und dient der präoperativen Diskriminierung von
regelhaften LM und LMS. Im Rahmen dieser Promotion wurde geprüft, ob der LMS-Score
ebenfalls eine statistisch signifikante Diskriminierung zu den LMFD zulässt. Der LMS-Score
umfasst 12 Variablen und wird schließlich anhand eines individuellen Punktewertes
angegeben. Insgesamt wurden 118 LMFD mit 830 regelhaften LM verglichen. Die
nachfolgenden Variablen wurden anhand einer Excel Tabelle erhoben, kodiert und mittels
SPSS statistisch analysiert.
-Alter
-Postmenopausestatus
-Tumor Diameter
-Schnelles Wachstum
-Intermenstruelle Blutungen
-Hypermenorrhö
-Dysmenorrhö
-Postmenopausale Blutungen
-Symptome (Unterbauchschmerzen, Druckgefühl, Pollakisurie)
-Solitärtumor
-Auffällige Sonografie
-Versagen vorangegangener Therapien
Die statistischen Untersuchungen erfolgten mittels t-Test für unabhängige Mittelwerte sowie
mittels Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Die Unterschiede wurden als signifikant
bewertet, wenn p <0,05 war. Neben den 12 Variablen wurden zusätzlich der Mitoseindex, der
Ki-67-Wert, der MIB-1, die Hormonrezeptoren und das Rezidiv- und
Metastasierungsverhalten zur weiteren Charakterisierung ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem SarkomScore-Wert der LMFD (-1,49) und der regelhaften LM (-3,68).
Variablen mit signifikanten Unterschieden waren: auffällige Sonografie (LM 9,8 %; LMFD
40,2 %), schnelles Wachstum (LM 19,9 %; LMFD 57,3 %), Tumordurchmesser (LM bei 5,4
cm; LMFD 8,0 cm), IMB (LM 10,9 %; LMFD 21,9 %), Postmenopause (LM 4,1 %; LMFD
10,2 %), HMB (LM 60,2 %; LMFD 41 %), Dysmenorrhö (LM 37,8 %; LMFD 19,2 %) und
andere Symptome ohne Blutungsbeschwerden (LM 49,3 %; LMFD 34,9 %).
Variablen ohne signifikante Unterschiede waren: mittleres Alter (LM 43,4 Jahre; LMFD 43,7
Jahre), PMB (LM 17,1 %; LMFD 8,3 %), Versagen vorangegangener Therapien (LM 4,1 %;
LMFD 3,4 %) und Solitärtumor (LM 40,4 %; LMFD 48,3 %).
Insgesamt wurde deutlich, dass LMFD häufiger als identischer Tumor aber auch öfter als
LMS rezidivieren, als bislang in der Literatur beschrieben. Insgesamt kam es bei 33 der 118
LMFD Patientinnen zu Rezidiven. Davon erhielten 28 primär eine inadäquate Operation. In 5
Fällen kam es auch nach adäquater Therapie zu Rezidiven.
Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass es sich bei den LMFD, wie schon länger vermutet,
um Vorläufer eines LMS handelt. Die Daten zum Mitoseindex, Ki-67, MIB-1 und zum
Hormonrezeptorstatus unterstreichen diese Annahme.
Tatsächlich stehen LMFD auch klinisch und prognostisch zwischen den typischen LM und
den LMS. Da die Übergänge zwischen den Entitäten jedoch fließend sind und sich dies auch
in Überschneidungen der LMS-Score-Werte widerspielgelt, ist eine alleinige präoperative
Diskriminierung anhand von Einzelsymptomen und des LMS-Scores nicht eindeutig möglich.
Dennoch kann der LMS-Score den Verdacht auf ein LMFD lenken und sollte bei Bedarf
durch entsprechende weiterführende Diagnostik ergänzt werden. Die Therapie der Wahl, bei
Verdacht auf eine Variante des LM oder eines STUMP, ist daher analog zum LMS die totale
Hysterektomie ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung.
Emil Krönings Scheidenpulverbläser- Geschichte und Anwendung von Scheidenpulverbläsern zur Kontrazeption im gesellschaftlichen Umfeld Deutschlands an der Schwelle des 20. Jahrhunderts Der Scheidenpulverbläser war die erste kontrazeptive Methode überhaupt, die auf einer wissenschaftlichen Tagung 1896 in Deutschland vorgestellt wurde. Er ist aber auch als kontrazeptives Mittel als erstes wieder in Vergessenheit geraten. Die zur Kontrazeption verwendeten Scheidenpulverbläser sind eine deutsche Entwicklung aus dem Jahre 1895. Da der Erfinder des Scheidenpulverbläsers unter einem Pseudonym publizierte ist, seine wahre Identität unbekannt. Die Hauptanwendungszeit der Scheidenpulverbläser lag zwischen 1898 bis ca. Ende der 20er Jahre des 20. Jahrhunderts. Das wesentliche Prinzip der ursprünglichen Scheidenpulverbläser bestand in einer mechanischen Aufspreizung des Scheidengewölbes und der Applikation von Pulver in Form pulversierter Säuren auf den Muttermund. Die Anwendung fand vor der Kohabitation statt. Obgleich die kontrazeptive Wirksamkeit der Scheidenpulverbläser von Beginn an angezweifelt und eine Effektivität nie auch nur annähernd nachgewiesen wurde, haben sie sich dennoch etwa 30 Jahre lang mehr oder weniger behaupten können. Die verschiedenen Scheidenpulverbläser, die mit dem Namen Kröning in Verbindung standen, sind die am häufigsten in der Literatur beschrieben Instrumente gewesen. Fast alle anderen Scheidenpulverbläser sind als Plagiate der Kröning- Modelle anzusehen. Hinter dem Namen Kröning verbirgt sich eine sehr verworrene Familiengeschichte, die nicht bis in alle Einzelheiten geklärt werden konnte. In der geburtshilflich- gynäkologischen Sammlung an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Klinikums der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald sind insgesamt 10 Scheidenpulverbläser ausgestellt. Das Material ist in seinem Umfang als einmalig anzusehen.
CAP-Behandlungen bieten neue Möglichkeiten in der Krebstherapie. Die Wirkungen von CAP sind bei verschiedenen Krebsentitäten nachgewiesen worden und zeigen sich hauptsächlich als Hemmung der Proliferation. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CAP antiproliferativ auf OC-Zellen wirkt. Dieser Antitumoreffekt betraf alle vier untersuchten OC-Zelllinien und war abhängig von der Behandlungsdauer.
Weiterhin wurde nachgewiesen, dass der antiproliferative Effekt von CAP auch indirekt über CAP-behandeltes Medium übertragen werden konnte. Beim Medium RPMI/1640 zeigte sich der signifikante antiproliferative Effekt ebenfalls abhängig von der Behandlungsdauer des Mediums.
Ferner wurde der Einfluss von CAP auf die Zellbeweglichkeit untersucht. Wiederum konnte eine Hemmung der Zellmotilität in allen vier OC-Zelllinien nachgewiesen werden, obgleich sich hierbei leichte Unterschiede zwischen den Linien andeuteten.
Als weiterer molekularer Mechanismus wurde die Modulation von intra- und extrazellulären Konzentrationen des zytoprotektiven Faktors HSP27 ausgemacht. Dieses Protein vermittelt pro-onkogene Effekte und spielt eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Wie gezeigt werden konnte, sank nach CAP-Behandlung die intrazelluläre Konzentration von HSP27 während die extrazelluläre Konzentration anstieg. Die zellulären Funktionen dieser HSP27-Freisetzung sind jedoch bisher noch unklar und sicherlich sehr interessant für zukünftige Projekte.
Insgesamt kann festgestellt werden, dass CAP geeignet ist, um OC-Zellen zu inaktivieren. Die Behandlung führt zu antiproliferativen und antimetastatischen Effekten sowie zu einem intrazellulären Absinken von proonkogenem HSP27. Vorbehaltlich weiterer Untersuchungen, insbesondere auch zu der Funktion von sekretiertem HSP27, und vorbehaltlich der Evaluierung der CAP-Behandlung im klinische Kontext ist ein Einsatz von CAP in der gynäkologischen Onkologie sehr vielversprechend. Hierbei wäre sowohl eine direkte CAP-Behandlung von Tumorgewebe als auch eine indirekte Behandlung durch CAP-aktiviertes Medium denkbar.
Introduction:
The amniotic fluid – as the medium surrounding the fetus, it is holding a crucial role in the maintenance and development of a successful pregnancy. While providing mechanical protection to the fetus, it also offers considerable immunological defense. In fact, it is known that the amniotic fluid plays a significant role in the innate immune system, as many of its corresponding substances show substantial antimicrobial function. Also, components of the adaptive immune system, including B cells, have been described within the amniotic fluid. An increase of immune cells in the amniotic fluid in cases of intra-amniotic infection indicates their involvement in inflammation-related pathologies of pregnancy. However, especially B cells in the amniotic fluid have not yet been thoroughly investigated.
The aim of this work is a deeper examination of the B-lymphocytes within the amniotic fluid. Based on the analysis of surface molecules this includes their phenotype, origin and func-tion. In the long term this could substantiate our understanding of intraamniotic inflammation and or infection, which are casually linked with preterm birth, fetal inflammatory response syndrome and fetal morbidity.
This, in turn, could pave the way for potential diagnostic methods and treatments.
Methods:
For all experiments 8-12-weeks-old pregnant mice were sacrificed at day 14 of pregnancy. The amniotic fluid was collected and specific cell subsets were isolated using MACS cell separation. Cells were then co-cultured with a bone marrow stromal cell line and stimulated in vitro.
The analysis of the population distribution and cytokine production was performed by flow cytometry. To analyze IgM-levels in the supernatant of the co culture, ELISA was used. Statistical analysis was performed using GraphPad Prism software.
Results:
The amniotic fluid contains different developmental stages of B cells, which most likely are of fetal origin. This is supported by the expression of paternal surface markers. An extensive proliferation and switch towards a more mature phenotype upon co-culture shows that the immature subsets of amniotic fluid B cells are able to expand and mature in vitro. Amniotic
fluid B cells spontaneously produce IgM and show functional adaption upon in vitro stimula-tion as evidenced by the increase of cell activation markers.
Conclusion:
For the first time a deep investigation of B-cells within the amniotic fluid was performed, covering phenotype and cell functionality. This work shows that there is a B cell compartment within the amniotic fluid, which, to a certain extent, is able to mature and gain functionality when exposed to external stimuli. This supports the hypothesis of the amniotic fluid as crucial immunological line of defense against inflammatory and infectious challenges during pregnancy.
Aktuelle Kompendien zu den gutartigen weiblichen Brusttumoren sind zumeist auf nur einen Schwerpunkt ausgerichtet. Daher war das Ziel dieser Promotion die Ausarbeitung eines Kompendiums mit den Schwerpunkten Diagnostik, Pathologie, Therapie und Prognose zu den gutartigen Tumoren der weiblichen Brust. Im weiteren Schritt sollte geprüft werden, ob eine allgemeingültige Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der gutartigen Brusttumoren erstellt werden kann. Die Betrachtung der Tumoren erfolgte nach einheitlichen Gesichtspunkten. Dabei wurden zu jedem gutartigen Tumor typische Merkmale, diagnostische Methoden und therapeutische Modalitäten ermittelt. Problematisch gestaltete sich die Erarbeitung der seltenen und sehr seltenen mammären Tumoren aufgrund der nur geringen Anzahl an medizinischen Fachtexten. Bei der Erstellung der Promotion fielen sowohl die kontroversen Empfehlungen bezüglich einer weiteren Abklärung der gutartigen Brusttumoren mittels minimalinvasiver Methoden als auch die unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens (Nachsorge vs. operative Entfernung) auf. Mit Berücksichtigung dieser konnte dennoch für die gutartigen Brusttumoren ein allgemeingültiges diagnostisches Vorgehen sowie eine einheitliche Behandlungsempfehlung entwickelt werden.
Die retrospektive Studie sollte die Behandlungsstrategie von Patientinnen mit einem Gestationsdiabetes am Universitätsklinikum in Greifswald in den Jahren 2004-2006 darstellen. Mit der Studie sollten das Management des GDM im Hinblick auf die Diagnosestellung und Therapiemodalitäten sowie das maternale und fetale Outcome retrospektiv untersucht werden. In die Studie wurden insgesamt 74 Patientinnen mit Gestationsdiabetes aufgenommen. Folgende Parameter wurden retrospektiv untersucht: mütterliche Anamnese, Verlauf der Schwangerschaft, Verlauf der Geburt sowie fetales Outcome. Besondere Gewichtung wurde auf den Vergleich der Gestationsdiabetikerinnen ohne Insulin (GDM/I-, n=36) und mit Insulintherapie (GDM/I+, n=38) gelegt. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht statistisch signifikant bezüglich Alters, BMI, Gravidität, Parität, Gewichtszunahme in der Schwangerschaft, durchschnittlicher Blutzuckerwerte im oGTT, pathologischer Fruchtwassermenge, schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und Infektionen während der Schwangerschaft, Schwangerschaftsdauer, Häufigkeit primären und sekundären Sectiones cesarea, Geburtsdauer sowie des perinatalen Zustandes. Es zeigte sich weder bezüglich der Häufigkeit von SGA (<10.Perzentile) Kindern noch bezüglich der Häufigkeit von LGA (>90. Perzentile) Kindern ein statistisch signifikanter Unterschied. Bei Schwangeren mit Insulintherapie (GDM/I+) lag die gesamte Rate anamnestischer Frühgeburten, habitueller Aborten und Totgeburten deutlich höher im Vergleich zu der Gruppe GDM/I- (47,37 % vs. 22,22 %; p<0,05). Die familiäre Vorbelastung bezüglich Diabetes mellitus konnte signifikant häufiger in der Gruppe mit Insulin nachgewiesen werden (93,10 % vs. 68,75 %; p<0,05). Die stationäre Einweisung erfolgte in der Gruppe ohne Insulin relativ spät im Vergleich zu GDM/I+ (im Durchschnitt 33.SSW vs. 28.SSW; p<0,05). In der glykämischen Kontrolle bezüglich der Blutglukose-Mittelwerte im Tagesprofil konnten bis zur 38.SSW keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen nachgewiesen werden. Ab der 38.SSW konnte im Vergleich zu der Insulingruppe eine deutlich schlechtere glykämische Kontrolle bei Gestationsdiabetikerinnen ohne Insulintherapie gezeigt werden (Blutglukose-Mittelwert im Durchschnitt 4,53 mmol/l ohne Insulin vs. 4,03 mmol/l mit Insulin; p<0,05). Betrachtet man die Blutzucker-Maximalwerte, so konnten bereits bis zur 25.SSW (durchschnittliche Maximalwerte: 4,75 mmol/l ohne Insulin vs. 7,44 mmol/l mit Insulin; p<0,05) sowie von der 30.SSW bis zur 34.SSW (durchschnittlich: 6,10 mmol/l ohne Insulin vs. 7,87 mmol/l mit Insulin; p<0,05) deutliche Unterschiede zwischen beiden Gruppen festgestellt werden. Die Blutzuckermaximalwerte waren in den Zeiträumen deutlich höher in der Insulingruppe. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen fanden sich bezüglich der fetalen Makrosomie bei der ersten sonographischen Kontrolle von der 28. bis zur 31. SSW (39,29 % GDM/I+ vs. 5,56 % GDM/I-; p=0,0279), im weiteren Schwangerschaftsverlauf waren die Unterschiede nicht signifikant. Bei der Geburt wurde die Makrosomie lediglich bei 13,16 % (n=5/38) der Neugeborenen GDM/+ und bei 11,11 % (n=4/36) der Neugeborenen GDM/I- bestätigt. Von den makrosomen Neugeborenen wurden nur 33,33 % (3/9 ohne Insulin) und 55,56 % (5/9 mit Insulin) sonographisch während der Schwangerschaft als makrosom eingestuft. Bezüglich der sonographisch ermittelten Fruchtwassermenge im Sinne eines Polyhydramnions, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen gefunden werden (p≥0,05). Dabei ist zu beachten, dass nach den damaligen Richtlinien der Klinik gerade die fetale Makrosomie und Zeichen des Polyhydramnions die Indikation für die Insulintherapie darstellten. Die Geburtseinleitung lag signifikant höher in der Gruppe mit Insulin (65,79 %) im Vergleich zu GDM/I- (33,33 %; p<0,05). Weiterhin war die Verlegung in die Neonatologische Klinik nach der Insulintherapie erwartungsgemäß häufiger in der Insulingruppe im Vergleich zu Neugeborenen der Mütter ohne Insulin (68,42 % vs. 19,44 %; p<0,05). Aus der retrospektiven Betrachtung lassen sich folgende Verbesserungspotenziale bei dem GDM-Management ableiten: Erstellung eines leitliniengestützten und zentralisierten Konzepts für die Diagnostik und Therapie des GDM, Ausweitung der präkonzeptionellen Beratung nach anamnestisch bekanntem GDM, verstärkte metabolische und biometrische Kontrolle in der Schwangerschaft nebst detaillierter Dokumentationsführung, Gewichtskontrolle während der Schwangerschaft, eingehende Ernährungsberatung und –schulung sowie Lebensstilinterventionen. In der Indikationsstellung für Insulin beim GDM seien darüber hinaus weitere Verbesserungen erforderlich. Die im Jahr 2011 vorgestellte neue Leitlinie liefert hier gute Handlungsansätze.
Die uterine Leiomyosarkomen sind eine Gruppe von seltenen und aggressiven mesenchymalen Tumoren des Uterus. Die Diagnose dieser Tumoren wird oftmals erst zum Zeitpunkt der histo-pathologischen Befundung im Rahmen einer Hysterektomie gestellt. Klinisch ist es bisher nicht möglich eine Verdachtsdiagnose eines U-LMS zu stellen, da spezifische Symptome in den frühen Tumorstadien fehlen und keine geeigneten diagnostischen Methoden zur Verfügung stehen. Andererseits wird bei frühzeitiger Diagnose die Therapiewahl signifikant zum verbesserten Überleben der Patientin führen. Die komplette chirurgische Resektion des Uterus, d.h. Hysterektomie ohne Morcellment stellt die erste Therapiewahl dar und vermindert entscheidend das Rezidiv Risiko. Trotz einer erzielbaren kompletten Tumorresektion der U-LMS im frühen Tumorstadium, bleibt das Rezidiv Risiko hoch. Die Therapie der inoperablen Tumoren beinhaltet die systemische palliative Chemotherapie, die Target-Agents Therapie, Hormontherapie und die Radiotherapie. Das Ziel dieser Arbeit war den Stellenwert von nicht-kodierenden RNA-Moleküle, beim U-LMS zu unteruschen. In der Zelllinie SK-UT-1, die ähnlichen Charakteristika wie die U-LMS aufweist, wurde die Expression der microRNA miR-1 analysiert. Im Vergleich mit anderen 4-Zelllinien, zeigte die SK-UT-1 Zelllinie eine niedrigere miR-1 Expression. Die weiteren Untersuchungen der miR-1 Expression im gesundem Uterus-Geweben der Menschen, Gewebe des Herzmuskels von Mäusen und Gewebe der U-LMS ergab die höchste miR-1 Expression im Herzmuskel-Gewebe, die sich durch eine große Affinität der miR-1 für Muskel-Gewebe erklären lässt. Im Vergleich zwischen gesundem und U-LMS-Gewebe zeigte sich eine Überexpression in gesunden Geweben und eine erniedrigte Expression der miR-1 in U-LMS Gewebe. Diese Ergebnisse unterstreichen die Hypothese, dass die miR-1 Moleküle eine Rolle als Tumor-Inhibitoren bei der Genregulation der U-LMS spielen könnten. Des Weiteren zeigte, dass miR-1 keinen wesentlichen Einfluss auf die p38 und ERK-1,2 Expression zu haben scheint. Diese Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Apoptose und Stress-Antwort der Zellen auf externe Stimuli. Zusammenfassend, lässt sich festhalten, dass die miR-1-Molkülen vermutlich eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der U-LMS insbesondere bei der Transkription und Gen-Regulation zu haben scheinen.
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der Fertilität, stellen sie eine häufige Indikation für eine operative Intervention dar. Eine präoperative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadäquate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage für die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. Für die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollständige Datensätze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgeführt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome für diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten präoperativ eine gynäkologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder älter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren überwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das Verhältnis zwischen multipel und solitär vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annähernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am häufigsten angegeben, es folgten Druckgefühl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgeführt und die Myomgröße betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen ähneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jünger. Bei beiden Gruppen führte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am häufigsten zur Operation. Die durchschnittliche Größe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, größer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die führende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. Während der Untersuchungen war erkennbar, dass für eine präoperative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfüllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte präoperativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hätte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
In der vorliegenden Arbeit wurde der diaplazentare Aminosäuretransport der Ratte bei induziertem Folsäure- und Vitamin-B6-Mangel untersucht. Hierzu wurden die Konzentrationen von 25 Aminosäuren sowohl im maternalen Plasma als auch in der Amnionflüssigkeit gemessen. In der Gruppe mit induziertem Vitamin-B6-Mangel finden sich im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte fetomaternale Aminosäurequotienten für Glycin, Citrullin und Ornithin, verringerte fetomaternale Quotienten für Threonin und Cystathionin. In der Gruppe mit induziertem Folsäuremangel finden sich im Vergleich zu Kontrollgruppe signifikant verringerte fetomaternale Aminosäurequotienten für Threonin, Serin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Butyrat, Methionin, Isoleucin, Histidin und Arginin. Die Quotienten der Aminosäuren Glutamin, Glycin und Ornithin sind in Gruppe F dagegen signifikant erhöht. Es erschien der Eindruck das in den Plazenten der Gruppe B vermehrt Glykogen um fetale Gefäße zu finden ist. In der Gruppe mit induziertem Vitamin-B6-Mangel wurden signifikant mehr Feten resorbiert als in den der Kontrollgruppe.
Die über einhundert geburtshilflichen Instrumente der Greifswalder Sammlung historischer geburtshilflich-gynäkologischer Instrumente werden ihrem jeweiligen Entwickler und ihrer Entstehungsgeschichte zugeordnet. Indikationen und Anwendungen der häufig seit Jahrzehnten oder Jahrhunderten nicht mehr in Gebrauch befindlichen Geräte werden detailliert beschrieben. Die einzelnen Instrumente werden in einen historischen Entwicklungszusammenhang eingeordnet, so wird unter anderem die Geschichte der Geburtszange ( und Hebel ) inkl. der Kopfschwartenzange an Hand der Greifswalder Exemplare nahezu lückenlos bis hin zu den heute noch eingesetzen Modellen vorgestellt. Die Arbeit vermittelt eine detaillierte Geschichte der zerstückelnden Operationen (Perforation, Kraniotomie, Kranioklasie, Kephalothrypsie, Dekapitation, Embryotomie, (ect...) und der hierzu verwendeten Instrumente, von denen einige unbekannt oder völlig in Vergessenheit geraten waren. Hier werden zusätzlich die mit diesen Eingriffen verbundenen ethischen Fragen im Wechsel der Zeit untersucht. Neben diesen zwei Hauptkapiteln finden sich Abhandlungen über Beckenmesser, Stethoskope und Amnioskope, Dilatatorien, Nabelschnurrepositorien, Instrumente zur Extraktion am Steiß, Abortzangen und Instrumente zur Blutstillung in der Nabelgeburtsperiode. Die Arbeit dokumentiert die geburtshilfliche Instrumentensammlung zudem durch qualitativ hochwertige Fotografien. Im Anhang werden die bedeutendsten Geburtshelfer der letzten zwei Jahrhunderte in Form einer synchronoptischen ausklappbaren Grafik vorgestellt. Hier wird die neuere Geschichte der Gebrutshilfe mit wegweisenden Entdeckungen aus anderen Gebieten der Medizin und mit großen Ereignissen aus Kunst, Kultur, Politik und Gesellschaft korreliert.
Mit dieser Arbeit sollten die Auswirkungen von kommensalen Bakterien auf die frühe
Schwangerschaft untersucht werden. In der Plazenta wird ein physiologisches
Mikrobiom beschrieben, zu welchem auch das gram-negative anaerobe Bakterium
Fusobacterium nucleatum gehört. Getestet wurde mit in vitro Experimenten ob eine
niedrige Bakterienkonzentration F. nucleatum toleriert wird, ohne eine schädliche
Immunantwort auszulösen oder den Trophoblasten in seiner Funktion einzuschränken.
Als Modell wurden die virustransfizierte Trophoblastzelllinie HTR8/SVneo sowie die
Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 und BeWo genutzt, die mit F. nucleatum und E. coli
behandelt wurden. Die Bakterien wurden inaktiviert um nicht-infektiöse Bedingungen zu
imitieren. Invasion assay, scratch assay, cell viability assay, apoptosis detection, cell
cycle analysis, ELISA, in-cell western assay, multiplex assay und Immunfluoreszenz
wurden genutzt.
Die Invasivität von HTR8/SVneo konnte durch Stimulation mit geringen Mengen F.
nucleatum gesteigert werden. Die Migration von HTR8/SVneo und BeWo wurde durch
kleine Mengen F. nucleatum nicht beeinträchtigt. Eine hohe Konzentration reduzierte die
Migration von HTR8/SVneo, nicht jedoch von BeWo. Hohe Konzentrationen F.
nucleatum reduzierten die Viabilität in HTR8/SVneo, BeWo und JEG-3. Sie erhöhten
auch die Apoptoserate in HTR8/SVneo und BeWo. F. nucleatum induzierte in
HTR8/SVneo die Sekretion invasionsfördernder Faktoren. In BeWo dagegen sank die
Produktion durch F. nucleatum-Stimulation. BeWo und JEG-3 exprimieren E-Cadherin
sehr viel stärker als HTR8/SVneo.
Aus den Experimenten ergibt sich, dass eine niedrige Konzentration von Bakterien oder
bakteriellen Bestandteilen in der fetomaternalen Einheit vorhanden sein könnte, ohne
eine schädliche Immunantwort auszulösen. Sie könnten die Funktion des Trophoblasten
sogar positiv beeinflussen indem pro-inflammatorische Zytokine induziert werden und
die Invasivität positiv beeinflusst wird.
The success of pregnancy depends on precisely adjusted, local immune mechanisms. In early pregnancy, fetal trophoblast cells implant into the endometrium to build and anchor the placenta. Simultaneously, they mediate fetal tolerance and defense against infections. To cover these versatile requirements, local immune factors must be in balance. A too tolerogenic milieu can lead to an inadequate placentation; while a too inflammatory milieu can cause rejection of the semi-allogenic fetus. Bacterial infections can provoke these inflammatory pregnancy complications as well. Therefore, the pregnant uterus was long thought to be sterile. Descriptions of a placental microbiome opened a scientific discourse, which is unsolved due to contrary studies. The colonization of the non-pregnant endometrium is, however, confirmed. It is supposed to affect both, uterine pathologies and fertility. Precise data are lacking. Aim of this work was to assess if and under which circumstances a bacterial colonization would be tolerable.
One of the described species in placental and endometrial samples is Fusobacterium nucleatum. It is an opportunistic bacterium, which is known from the human oral cavity and associated with the development of colon carcinomas. F. nucleatum supports tumorigenesis by the induction of epithelial proliferation, survival, migration and invasion as well as angiogenesis and tumor tolerance. Since similar processes are required for implantation and placentation, F. nucleatum might support these as well. In this work, the effects of F. nucleatum on leukocyte-trophoblast-interactions, especially of macrophages and innate lymphoid cells type 3 (ILC3), were assessed.
The monocytic cells (THP-1) were differentiated into inflammatory M1 (IFN-γ) or tissue-repairing and tolerogenic M2a (IL-4) and M2c (TGF-β) macrophages. Inactivated F. nucleatum, LPS or E. coli was added. Only small concentrations of inactivated bacteria were used (bacteria:leukocyte ratio of 0.1 or 1), since it was not the aim to analyze infections. Conditioned medium of treated leukocytes was added to trophoblastic cells (HTR-8/SVneo). Migratory, invasive and tube formation behavior of trophoblastic cells was quantified.
Treated M1 macrophages impaired trophoblast function, whereas M2a macrophages induced trophoblast invasion. M2c macrophages supported trophoblast migration and tube formation if treated with the smaller, but not with the higher concentration of F. nucleatum. This treatment induced the accumulation of HIF-1α and the secretion of VEGF-A in M2c macrophages as well. Moreover, the higher concentration of F. nucleatum caused rather inflammatory responses (NF-κB activation and cytokine expression). The activation of the HIF-1α-VEGF-A axis under the influence of TGF-β might serve as a mild immune stimulation by low abundant commensal bacteria supporting placentation.
In contrast to macrophages, the function of ILC3s during pregnancy is still unknown. In general, ILC3s are located in mucosal tissue, such as the gut. They participate in tolerance mechanisms and form the local micromilieu by the secretion of cytokines and the presentation of antigens. In order to characterize local, uterine ILC3s, murine ILC3s were compared to peripheral, splenic ILC3s. Uterine ILC3s were more activated and produced higher levels of IL-17 compared to splenic ILC3s. However, uterine ILC3s barely expressed MHCII on their surface. A reduced antigen presentation potential was confirmed in human ILC3s differentiated from cord blood stem cells by the addition of TGF-β or hCG. The treatment with bacteria increased MHCII expression, but not to the initial level. The higher bacterial concentration induced IL-8 secretion and led to an increased trophoblast invasion. ILC3s were less sensitive to bacterial stimulation than macrophages.
Recent studies on the uterine or placental presence of bacteria during pregnancy are discrepant. The results of this project indicate that bacteria or bacterial residues might serve as a mild stimulus under certain circumstances to support implantation without negative effects. The current discussion must therefore not only be expanded by additional studies, but especially include differentiated local conditions. In this context, the sheer presence of bacteria or bacterial components must not be equated with an infection representing a known hazard.
Early pregnancy is marked by placentation and embryogenesis, which take place under physiological low oxygen concentrations. This oxygen condition is crucial for many aspects of placentation, trophoblast function, vascularization and immune function. Recently, a new family of innate lymphoid cells has been found to be expressed at the fetomaternal interface. Among these, type 3 innate lymphoid cells (ILC3) are important antigen presenting cells in the context of MHC-II. The expression of MHC-II on ILC3s during pregnancy is reduced. We tested the hypothesis that low oxygen concentrations reduce the potential of ILC3s to present antigens promoting fetal tolerance.
Using an in vitro approach, NCR+ ILC3s generated from cord blood stem cell precursors were incubated under different O2 concentrations in the presence or absence of the pregnancy-related hormones hCG and TGF-β1. The expression of MHC-II, accessory molecules and an activation marker were assessed by flow cytometry. We observed that 1% O2 reduced the expression of the MHC-II molecule HLA-DR as compared to 21% O2 and modulated the relative effects of hCG and TGF-β1.
Our data indicate that low oxygen concentrations reduce the antigen presentation potential of NCR+ ILC3s and suggest that it may promote fetal tolerance during the first trimester of pregnancy.
Background/Aim: Laparoscopic single-port surgery has emerged as a growing trend in minimally invasive surgery. Single-port access is preferred among women undergoing gynecologic surgery who have cosmetic concerns about scarring. Furthermore, this approach results in comparable clinical outcomes to standard laparoscopic surgery and perioperative morbidity rates have been reported to be low. The hypothesis is that a single-port technique might offer such advantages over the standard multi-port laparoscopy as less postoperative pain and better cosmetic results by decreasing abdominal wall tissue trauma. The potential disadvantages of single-port approaches are the larger umbilical incision and the technical difficulties. There are only a few randomized studies in the literature that investigate the value and safety of single-incision laparoscopic surgery in gynecological surgery. The aim of this study was to compare the safety and quality of life in patients who undergo single-incision laparoscopic assisted vaginal hysterectomy and those who undergo conventional laparoscopic assisted vaginal hysterectomy.
Methods: In a prospective randomized trial, 64 patients from three different centers in Germany were randomized (1:1) to conventional laparoscopic assisted vaginal hysterectomy (n=32) or single-incision laparoscopic assisted vaginal hysterectomy (n=30). Data was collected on 60 patients who fulfilled the criteria.
Results: The baseline characteristics of patients were similar in both groups. The mean operative time was comparable in both groups (68.2 vs 73.6 min., p = 0.409). Within the two groups, no differences were seen regarding estimated blood loss (p = 0.915), intra- and postoperative complications (p = 0.944), and wound infection rates (p = 0.944). Patients within the single-incision laparoscopic surgery group experienced significantly less pain in the first 24 hours postoperatively (p = 0.006), while pain scores at days 3, 5, 7 and 2 months postoperatively were comparable.
Conclusion: This study demonstrates that single-incision laparoscopic assisted vaginal hysterectomy is a reliable and safe setup in gynecologic surgery. Compared to conventional laparoscopic assisted vaginal hysterectomy, Notably, patients undergoing single-incision laparoscopic assisted vaginal hysterectomy experienced less pain postoperatively.
Serome sind eine der häufigsten Komplikationen nach Mamma chirurgischen Eingriffen bei Brustkrebs. Ihre Entstehungsursachen sind multifaktoriell. Zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten, wie auch aus wirtschaftlichen Aspekten, werden Herkunft und Zusammensetzung, sowie Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten von Seromen untersucht. Die Arbeit untersucht, bewertet und vergleicht Studien, die sich mit der Zusammensetzung, Entstehung und Therapie von Seromen beschäftigen. Des Weiteren werden Patienten, bei denen sich postoperative Serome gebildet hatten, in einer Fallstudie im Hinblick auf verschiedene Risikofaktoren untersucht. Ziel ist es die Pathogenese und damit die Herkunft der Serome genauer zu verstehen, sowie aus den Risikofaktoren ein Risikoprofil zu erstellen und die Therapiemöglichkeiten zu bewerten. Bei der Untersuchung der Zusammensetzung der Seromflüssigkeit kommt man zu dem Ergebnis, dass ein Serom eine lokal begrenzte Entzündungsreaktion darstellt. Die Seromflüssigkeit ist ein Filtrat aus afferent verletzten Lymphgefäßen, welche sich in einer Wundhöhle sammelt. Als Risikofaktoren, die einen Einfluss auf die Serombildung haben, können erhöhter BMI bzw. Übergewicht, Hypertonus und die Operationstechnik identifiziert werden. Beeinflussbare Faktoren, die zur Senkung der Serominzidenz führen können sind die Schneidetechnik, die Operationszeit, die intraoperative Vernähung von Wundlappen, die patienteninduzierte Analgesie, die Anwendung von postoperativen Drainagen, die Schulterimmobilisation und der Gewebekleber. Durch Anwendung dieser Techniken und Verfahren kann das Seromentstehungsrisiko gesenkt werden. Keinen Einfluss auf die Serombildung ist bei folgenden Parametern festzustellen: Tumorgröße, Resektionsumfang, präoperativen Hämoglobin- und Albuminwerte sowie Hormonstatus, Diabetes mellitus, Rauchen, Alter, neoadjuvante Chemotherapie und Kompressionsverbände. Bei der Untersuchung der Therapiemöglichkeiten gibt es neben der klassischen Punktion mehrere Alternativen. Nachteile der Punktion des Seroms sind die Infektionsgefahr durch die Eröffnung der Wundhöhle und das oftmalige Nachlaufen der Seromflüssigkeit nach der Punktion. Alternativ gibt es die Sklerotherapie, die in Studien gute Ergebnisse erzielt haben, allerdings für den Patienten schmerzhaft ist und ebenfalls Risiken einer Infektion mit sich bringen. Ähnliche Ergebnisse können bei der Therapie mit Octreotid und der prophylaktischen Therapie mit Kortison festgestellt werden. Problematisch bei der Kortisontherapie sind vor allem die häufigen Nebenwirkungen und die vielen Kontraindikationen.
Durch die multifaktorielle Pathogenese der Serome können die Risikofaktoren nicht einzeln betrachtet werden. Durch ein Zusammenspiel der Risikofaktoren ist eine Potenzierung möglich. Zu den wichtigsten Einflussparametern zählen die Schneidetechnik, Nahttechnik und die Anwendung von Drainagen. Bei Seromen, die sich nach einer Punktion wieder mit Flüssigkeit füllen, sind Therapiemethoden wie Sklerotherapie, Anwendung von Octreotid oder Kortison in Betracht zu ziehen. Eine prophylaktische Therapie kann bei entsprechendem Risikoprofil angewendet werden.
Es besteht der Bedarf weiterer Studien und Forschungsarbeiten, die die Senkung der Serominzidenz zum Ziel haben und die Wirksamkeit von Therapiemöglichkeiten genauer untersuchen.
PARP-Hemmung sensibilisiert humane endometriale Karzinomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose
(2023)
PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase)-Inhibitoren sind bereits für die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen und für andere Tumorentitäten in Phase II- und III-Studien. Sie erlangen beim Endometriumkarzinom zunehmend an Bedeutung. Hierbei spielte bisher die Therapie mit Taxol und Platin-haltigen Substanzen die alleinige Rolle. Während Taxol den Abbau der Mikrotubuli verhindert, bewirkt Carboplatin Doppelstrangbrüche. Die BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die typischerweise beim Mamma- und Ovarialkarzinom auftritt, ist beispielgebend für weitere medikamentöse Angriffspunkte, die basierend auf der Hypothese von synthetischer Letalität, in Kombination mit Chemotherapie das Tumorwachstum bekämpfen können. Unter der Vermutung, dass die Mutation von PTEN beim Endometriumkarzinom hierfür eine wichtige Rolle spielt, wurden in dieser Arbeit unter Berücksichtigung der Proliferations- und Apoptoseraten die fünf unterschiedlich differen-zierten Endometriumkarzinomzelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A, KLE und RL95-2 untersucht. Sie wurden dosis- und zeitabhängig mit Paclitaxel bzw. Carboplatin und dem PARP-Inhibitor PJ34 inkubiert. Mittels Durchflusszytometrie und eines Vitalitätsassays wurden Apoptoserate, Zellzyklusverteilung und Proliferation der Zellen bestimmt. Mittels Western Blot wurde die Existenz von PARP in allen 5 Zelllinien nachgewiesen, mit einem PARP-Aktivitätsassay die Enzymaktivität gezeigt, bzw. die Wirkung von PJ34 dargestellt. Im Vitalitätsassay zeigte sich unter der Behandlung von PJ34 und Paclitaxel eine deutliche Verminderung der Vitalität bei den Zelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A. Mittels Durchflusszytometrie ließ sich teilweise ein Anstieg der Apoptoserate zeigen. Die Kombi-nation von Carboplatin und PJ34 zeigte indifferente Effekte. In Vorbereitung wurden durch Dosistitrationen subtoxische Dosen für die Chemotherapeutika ermittelt, die im Zellkultur-versuch zusammen mit PJ34 eingesetzt wurden. Es konnten wesentlich geringere Dosen Taxol zusammen mit PJ34 eine ähnliche Wirkung erzielen wie die entsprechend toxische Monotherapie. Die klassische dosisabhängige apoptotische Wirkung der Chemotherapie, vor allem die des Taxols, kann somit mittels PARP-Inhibition unterstützt werden. Die angeregte apoptotische Wirkung könnte durch die Hemmung von PARP, welches eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der Apoptose hat, unterstützt werden. Defekte in DNA-Reparatur-mechanismen der Tumorzellen wirken synergistisch mit der Hemmung von PARP als Schlüsselenzym zur Reparatur von Einzelstrangbrüchen, wobei eine PTEN-Mutation hier nicht eindeutig als ursächlicher Defekt ermittelt werden konnte. Es zeigen sich allerdings weitere klinische Ansatzpunkte der Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei der Therapie des Endometriumkarzioms.
Zielsetzung: Entsprechend der vorliegenden Literatur ist das relative Risiko einer Patientin an einem Brustkrebs zu erkranken, bei Milchgangspapillomen erhöht. Das Risiko entspricht bei einfachen singulären Milchgangspapillomen dem Risiko von nicht-proliferativen fibrozystischen Erkrankungen und ist am höchsten, wenn mehrere Papillome mit Atypien vorliegen. Da zusätzlich eine häufige Unterschätzung von Milchgangspapillomen durch die minimalinvasiven Verfahren auftritt, erscheint die Entfernung durch offene Biopsie bei jedem Verdacht auf Milchgangspapillom sinnvoll. Anhand retrospektiv erhobener Daten von Patientinnen mit Milchgangspapillomen, sollte der Frage der geeigneten bildgebenden und minimalinvasiven Diagnostik dieser Erkrankung nachgegangen werden, da sie auch unter Berücksichtigung der Duktoskopie weiterhin eine Herausforderung darstellt. Material und Methoden: Die Datensätze von 98 Patientinnen aus den Jahren 2000 - 2006 mit der Diagnose Milchgangspapillom wurden retrospektiv hinsichtlich der Diagnostik analysiert und die Ergebnisse einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren unterworfen. Die Untergruppen Patientinnen mit und ohne Sekretion, die sich aus der klinischen Präsentation ergaben, wurden gesondert ausgewertet. Ergebnisse und Diskussion: Bei Betrachtung der möglichen bildgebenden Methoden zeigten sich in dieser Untersuchung für die Mammografie die schlechtesten Ergebnisse. Eine Mammografie allein ist mit einer Sensitivität von 12,5%/14,3%/6,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) nicht ausreichend sensitiv, um Papillome zu detektieren. Hingegen erbrachte die Mammasonografie mit 55,1%/65,1%/37,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) eine gute Sensitivität. Dies unterstreicht das hohe Potential der Mammasonografie in der Diagnostik von Milchgangspapillomen. Die Galaktografie erreichte in unserer Untersuchung als Einzelverfahren mit 42,9% (Gesamtkollektiv und sezernierenden Patienten) eine mäßige Sensitivität. Dies widerspricht der Literatur. Dementsprechend sollte hinterfragt werden, ob es Fehler bei der Untersuchungstechnik oder der Indikationsstellung zur Galaktografie gibt. Das MRT zeigte mit 48,4% im Gesamtkollektiv als auch mit 51,7% in der Untergruppe der sezernierenden Patientinnen eine relativ gute Sensitivität. Hingegen war die Magnetresonanztomografie bei den nicht-sezernierenden Patientinnen nicht empfindlich. Diesbezüglich ist einschränkend zu bemerken, dass ein MRT in dieser Untersuchungsgruppe nur 2-mal durchgeführt wurde. Da das MRT allerdings eine kostenintensive Methode ist, sollte ihr Einsatz speziellen Fragestellungen dienen. Die Duktoskopie zeigte ein sehr gutes diagnostisches Potential bei Patienten mit Sekretion in Hinsicht auf Milchgangspapillome. Die Sensitivität als Einzelverfahren für das Gesamtkollektiv beträgt 55,9% und für die Patientinnen mit Sekretion 60,4%. Bei Patientinnen ohne Sekretion wurde noch eine Sensitivität von 16,7% erzielt, wenn die Duktoskopie bei Duktektasien ohne Sekretion durchgeführt wurde. Da die Duktoskopie eine relativ neue Methode in der Mammadiagnostik ist, sollten weitere prospektive Studien durchgeführt werden, um das Potential hinsichtlich anderer histologischer Entitäten zu überprüfen und die Indikationen zur Durchführung festzulegen. Zur präoperativen minimalinvasiven Sicherung wurden in unserem Untersuchungskollektiv der Mamillenabstrich, die FNAZ und die konventionelle Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie genutzt. Die minimalinvasiven Verfahren FNAZ (48,4%, 47,8%, 50,0%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) und Stanzbiopsie (56,7%, 54,6%, 57,9%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) zeigten im Gegensatz zur Literatur eine relativ geringe Sensitivität. Es sollte untersucht werden, inwiefern methodische Fehler in der Materialgewinnung oder pathohistologischen Begutachtung die Sensitivität beeinflussen. Auf einen Mamillenabstrich kann, obwohl als Einzelmethode eine geringe Sensitivität errechnet wurde (Gesamtkollektiv und sezernierende Patientinnen: 28,0%) in der Papillomdiagnostik nach unseren Ergebnissen nicht verzichtet werden, da die Sensitivität in der Kombination aufbauend durch den Mamillenabstrich ergänzt wurde. Die Methode der Abstrichzytologie könnte durch Lavage vor Duktoskopie oder Galaktografie oder als eigenständige Methode verbessert werden. Diese Untersuchungsergebnisse belegen, dass es in der Papillomdiagnostik kein bildgebendes Verfahren der Wahl gibt. Die Untersuchungsmethoden sind als Einzelverfahren mit Sensitivitäten von 12,5 – 55,9% (Gesamtkollektiv), bzw. 14,3-65,1% (sezernierende Pat.) und 0-37,1% (Patientinnen ohne Sekretion) mäßig empfindlich. Daher wurden sämtliche diagnostische Methoden in einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren untersucht. Dieses ergab, dass sich die diagnostischen Methoden in der Kombination ergänzen, so dass Detektionsraten von 80,6 (Gesamtkollektiv), 92,1% (Patientinnen mit Sekretion) bzw. 60,0% (Patientinnen ohne Sekretion) erzielt wurden. Es wurde deutlich, dass bei Patientinnen mit Sekretion die Mammasonografie, die Duktoskopie und die Galaktografie als Bildgebung und die minimalinvasiven Verfahren Stanzbiopsie, FNAZ und Mamillenabstrich durchgeführt werden sollten. Für die nicht sezernierenden Patientinnen müsste die Diagnostik die Sonografie und die Stanzbiopsie beinhalten. Inwieweit die Duktoskopie oder ein MRT die Diagnostik ergänzen, muss weiter evaluiert werden.
IL-21 gehört zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine und ermöglicht als lös-licher Botenstoff eine Interaktion zwischen verschiedenen Zellen innerhalb des Im-munsystems. Unlängst wurde die Rolle von IL-21 bei der Entstehung von Autoim-munerkrankungen beschrieben. Dabei kommt es zur Fehlregulation des Immunsys-tems, so dass infolge körpereigene Strukturen bekämpft werden. Während einer Schwangerschaft kommt es zu umfassenden Anpassungsvorgängen innerhalb des Immunsystems, wobei mögliche Fehlregulationen sowohl für die Mutter als auch für den Fötus verschiedene Komplikationen mit sich bringen kann. Inwieweit IL-21 in-nerhalb dieser Vorgänge und letzten Endes für den erfolgreichen Ausgang einer Schwangerschaft von Bedeutung ist, ist bislang unbekannt und ist Gegenstand der in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungsergebnisse.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass B-Zellen der verschiedenen Mausgruppen (NPM=nicht schwanger, GPOM=normale Schwangerschaften und PPOM=komplizierte Schwangerschaften) unterschiedlich sensibel auf IL-21 reagie-ren. Diese Beobachtung fußt auf unterschiedlicher Verteilung des IL-21R. Demnach exprimieren B-Zellen der GPOM-Gruppe niedrigere Level an IL-21R, deren Beein-flussung durch das Zytokin IL-21 als gering zu beurteilen ist und deshalb nachfol-gend relativ seltener in die Apoptose eintreten. Die größten Differenzen bezüglich der Rezeptorexpression konnten innerhalb der MZ B-Zellen beobachtet werden. MZ B-Zellen wird bereits in früheren Arbeiten eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Schwangerschaft zugeschrieben.
Mittels immunologischer Methoden wurde weiterhin die Produktion von IL-10 unter-sucht, die bei GPOM am höchsten war. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass in dieser Situation B-Zellen sich durch eine Herunterregulierung ihrer IL-21R dem Ein-fluss des Zytokins entziehen und nachfolgend für eine vermehrte Produktion von IL-10 zur Verfügung stehen. Auch IL-10 konnte bereits als ein für eine erfolgreiche Schwangerschaft förderlicher Faktor identifiziert werden.
Als mögliche Quelle von IL-21 und aufgrund der räumlichen Nähe zu den MZ B-Zellen wurden Tfh-Zellen mittels Durchflusszytometer analysiert. Hierbei wurde festgestellt, dass diese Zellen gehäuft in der PPOM-Gruppe vorkommen, wodurch auch diese T-Zell Subpopulation für den Ausgang einer Schwangerschaft mit ver-antwortlich sein kann. Alle Ergebnisse dieser Arbeit sprechen in der Zusammen-schau dafür, dass es zu einer Reduktion des IL-21/IL-21R-Systems kommen muss, um einen erfolgreichen Ausgang der Schwangerschaft zu gewährleisten. Aus die-sem Grund sollte auf der einen Seite das IL-21/IL-21R-System verstärkt in den Fo-kus künftiger Forschung rücken und auf der anderen Seite ist gleichzeitig eine Er-weiterung des für eine Schwangerschaft bestehenden Th1/Th2/Th17/Treg Para-digmas um Tfh-Zellen angezeigt.
In der vorliegenden Studie wurden 121 Frauen mit Zustand nach einer Operation eines Mammakarzinoms und anschließender Brustrekonstruktion mittels des BreastQ – Fragebogens zu ihrer subjektiven Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation befragt. Anhand der Ergebnisse wurde untersucht ob sich bei den Patientinnen, abhängig von dem zur Rekonstruktion verwendeten Interponats, Unterschiede bezüglich der oben genannten Kriterien zeigen. Die in dieser Studie befragten Patientinnen wurden alle im Zeitraum von 2010 – 2018 im Universitätklinikum Greifswald behandelt. Nach SSM/NSM erfolgte bei jeder Patientin eine Interponat gestützte heterologe Brustrekonstruktion mittels Silikonimplantat. Die in dieser Studie untersuchen Interponate waren das titanisierten Polypropylennetz (TiLOOP®Bra), das teilresorbierbare Bikomponentennetz (SERAGYN®BR) und die azellulärer Dermis (StratticeTM). Die Erhebung der Daten erfolgte mittels des standardisierten Fragebogens BreastQ reconstruction Modul, welche die subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation eruierte. Hierfür wurde den Patientinnen der Fragebogen sowie ein frankierter Rücksendeumschlag der Post zugesandt. Die Patientinnen wurden gebeten, den Fragebogen retrospektiv zu beantworten und ihn danach an die Universitätsklinik Greifswald zurück zu senden. Die Auswertung der Fragebögen erfolgte mittels der extra hierfür entworfenen QScore Scoring Software. Diese Software generiert für die einzelnen Abschnitte des Fragebogens aus den erhobenen Daten die Summendaten. Die Summendaten werden in eine Skala von 0 bis 100 konvertiert. Null steht in diesem Fall für sehr unzufrieden und 100 für sehr zufrieden. In Bezug auf die damit erhobene subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität ergaben sich in Abhängigkeit von dem verwendeten Interponat keine signifikanten Unterschiede.
Gemäß Patienten - Reported Outcome (BreastQ – Fragebogen) beeinflusst das verwendete Material die Lebensqualität und Zufriedenheit der Patientinnen nicht. Aus diesen Daten kann gefolgert werden, dass alle drei Interponate zur Unterstützung einer heterologen Brustrekonstruktion geeignet sind und zu einem, für die Patientinnen zufriedenstellendem Ergebnis führen. Es besteht kein Vorteil eines Interponats gegenüber den anderen. Alle Patientinnen fühlten sich über die Behandlung gut informiert und aufgeklärt. Während ihrer Behandlung fühlten sie sich zudem gut und professionell betreut. Die Auswahl des zu verwendenden Interponats muss individuell nach den Wünschen der Patientin, der Expertise des behandelnden Chirurgen und nach den anatomischen Gegebenheiten bzw. der Größe des Implantats getroffen werden.
Zusätzlich wurde in dieser Studie der Einfluss von zusätzlichen Parametern (Alter, Gewicht, OP – Technik, OP – Zeitraum, RTX und prophylaktisch oder therapeutisch) auf die postoperative Lebensqualität und Zufriedenheit untersucht. Bei Patientinnen nach prophylaktischer Mastektomie zeigte sich materialunabhängig eine signifikante Verbesserung des physischen Wohlbefindens (Brust) (p = .04). Eine postoperative Radiotherapie (RTX) führte zu einer signifikanten Verschlechterung der Zufriedenheit mit dem Ergebnis (p = .005). Außerdem gaben jüngere Patientinnen (<50 J.) postoperativ ein signifikant höheres sexuelles Wohlbefinden (p = .03) an. Die restlichen Berechnungen wurden mit einem p > 0,05 als nicht signifikant bewertet. Hervorzuheben ist jedoch, dass jüngere (< 50 Jahre) und normalgewichtige (BMI 24 kg/m2) Patientinnen, sowie Patientinnen, welche eine prophylaktische Mastektomie, NSM, eine primäre Brustrekonstruktion oder keine RTX im Mittel höhere postoperative Zufriedenheiten erzielten.
Um die Ergebnisse dieser Arbeit zu prüfen, sollten zukünftig prospektive, randomisiert und multizentrische Studien angefertigt werden.
Im Rahmen einer multizentrischen Machbarkeitsstudie wurden 44 Patientinnen mit inoperablen Zervixkarzinomen der Stadien IIB und IIIB mit einer neoadjuvanten simultanen Radiochemotherapie behandelt. Studienziele waren die Überprüfung der Wirksamkeit mit Bestimmung von Remissionsgrad und –rate, die Auswertung der Erreichbarkeit einer Operabilität und die Analyse dieser Ergebnisse hinsichtlich eines verbesserten Überlebens. Als sekundäre Ziele waren die Erfassung der unerwünschten Nebenwirkungen unter der Therapie und der Lebensqualität definiert. Die Therapie erfolgte als perkutane Bestrahlung (1,8 Gy/d) mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy. Parallel dazu wurde eine Chemotherapie, bestehend aus drei Zyklen der Zytostatikakombination Carboplatin (AUC 4) an Tag 1 und Ifosfamid (1,2 g/m² KOF) an Tag 1 bis 3, im dreiwöchentlichen Intervall appliziert. Eingeschlossen waren 19 Frauen im Stadium IIB und 25 Frauen im Stadium IIIB. Das mediane Erkrankungsalter betrug 48,5 Jahre. In 91 % der Fälle lag ein Plattenepithelkarzinom und in jeweils 4,5 % der Fälle lagen Adenokarzinome bzw. adenosquamöse Karzinome vor. Insgesamt konnten 124 von 132 Chemotherapiezyklen appliziert werden. Eine Patientin erhielt keine Studientherapie und ist noch vor Therapiebeginn verstorben. Die Analyse der hämatologischen Toxizität zeigte drittgradige Anämien bei 3,2 % der Zyklen, drittgradige Leukopenien bei 7,3 % der Zyklen und dritt- bzw. viertgradige Thrombopenien bei jeweils 0,8 % der Zyklen. Anämien und Leukopenien vierten Grades wurden nicht beobachtet. Nicht-hämatologische Toxizitäten waren selten (< 5 %). Es wurde bei 13 Patientinnen (31 %) eine Komplettremission und bei 27 Patientinnen (64,2 %) eine Teilremission erreicht. Daraus resultierte eine Operabilität bei 36 Patientinnen (85,7 %), von denen 30 Patientinnen vollständig operiert werden konnten. Nach histopathologischer Aufarbeitung wurde bei acht Frauen (26,7 %) eine komplette Remission nachgewiesen. Im Nachbeobachtungszeitraum von median 36 Monaten (Range 5 – 95 Monate) ent-wickelten 39,5 % der Patientinnen ein Rezidiv oder eine Metastasierung. Nach zwei bzw. fünf Jahren betrug die rezidivfreie Überlebensrate jeweils 60,4 % und die Gesamtüberlebensrate betrug 70,7 % bzw. 57,7 % für das Gesamtkollektiv. Die Patientinnen, die die Radiochemotherapie mit drei Therapiezyklen nach Studienprotokoll erhielten und vollständig operiert wurden, erreichten eine Gesamtüberlebensrate von 81,6 % bzw. 74 % nach zwei bzw. fünf Jahren.
Ziel: In der aktuellen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms sind nur Palpation und Mammographie explizit als Nachsorgeuntersuchungen gefordert. Die Sonographie findet nur als Zusatzuntersuchung Erwähnung. Bei unklaren Befunden kann ergänzend eine MRT durchgeführt werden. Die Sensitivität von Palpation, Mammographie und Sonographie nach brusterhaltender Therapie (BET) und Radiatio und der Palpation und Sonographie nach Mastektomie als Einzelmethoden und deren Kombinationen wurden analysiert, um zu prüfen, welchen Stellenwert sie haben. Als weiterer Aspekt erfolgte eine Untersuchung des Aussagewertes von Ultraschallkriterien für die Dignitätsvorhersage in der Beurteilung sonographischer Befunde in der Rezidivdiagnostik des Mammakarzinoms. Material und Methoden: In einem Zeitraum von 12 Jahren ist bei Rezidivverdacht nach BET und Radiatio in 27 Fällen eine histologische Sicherung erfolgt (n = 16 benigne: 59,35, n = 11 maligne: 40,7%). Nach Mastektomie wurden 57 Fälle mit histologischer Sicherung ermittel (n = 15 benigne: 26,3%, n = 42 maligne: 73,7%). Präoperativ erfolgte eine palpatorische, sonographische und nach BET eine mammographische Dignitätsbeurteilun (BI-RADS-äquivalent). Mithilfe der Vierfeldertafel wurden Sensitivität, Spezifität, pVHSW, nVHSW und Effizienz ermittelt. Für alle sonographischen Herdbefunde wurde die Häufigkeit von sonographischen Kriterien (Randkontur, Echodensitität, Echostruktur, retrotumorröses Schallverhalten, Komprimierbarkeit, L/T-Quotient, Tumorachse) bei histologisch malignen und benignen Befunden ermittelt und eine Risikoschätzung durch Berrechnung der odds-ratio (OR) vorgenommen. Ergebnisse: Die Sensitivität und Spezifität nach BET und Radiatio betrugen für die Palpation 72,7% und 25%, für die Mammographie 36,4% und 87,5% und für die Sonographie 90,9% und 68,8%. Bei der Kombination von Palpation und Mammographie ergab sich eine Sensitivität von 81,8% und Spezifität von 6,2%. Bei Kombination aller 3 Methoden errechnete sich eine Sensitivität von 100%, was eine Steigerung der Sensitivität durch die Sonographie gegenüber der Kombination Palpation und Mammographie um 18,2% bedeutet. Die Sensitivität und Spezifität nach Mastektomie betrugen für die Palpation 85,7% und 6,7%, für die Sonographie 90,5% und 46,7%. Bei der Kombination von Palpation und Sonographie errechnete sich eine Sensitivität von 100%, was eine Steigerung der Sensitivität durch die Sonographie um 14,3% gegenüber der Palpation als Einzelmethode bedeutet. 5 palpatorisch okkulte Rezidive wurden ausschließlich durch die Sonographie diagnostiziert. Für alle Herdbefunde erzielte die Sonographie eine Sensitivität von 91,1% und Spezifität von 52,9%. Außer für die „waagerechte Tumorachse“ mit einer OR von 0,29 und die „teils echoarme, teils echoreiche Echodensität“ mit einer einer OR von 0,26 fanden sich keine statistisch signifikanten Häufigkeitsverteilungen von sonomorphologischen Merkmalen. Somit konnten keine führenden Malignitäts-und Benignitätskriterien ermittelt werden. Dies erklärt sich vorwiegend durch das gehäufte Auftreten von malignen Kriterien bei benignen Befunden und führte somit zur niedrigen Spezifität der Sonographie. Schlußfolgerung: Die Ergebnisse unserer retrospektiven Untersuchung zeigen in Übereinstimmung mit mehreren anderen Publikationen eine Überlegenheit der Sonographie gegenüber der Palpation und Mammographie in der Rezidivdiagnostik des Mammakarzinoms. Prospektive Multicenterstudien zur Evaluation der Sonographie in der Nachsorge sind notwendig, um mit einem hohen Evidenzgrad eine Empfehlung zur Änderung der derzeitig gültigen S3-Leitlinien abgeben zu können.
Die Ultraschall - Elastographie ist ein neues Verfahren, das in der Anwendung ähnlich aufwendig ist wie die herkömmliche Ultraschalluntersuchung. Das in den Ultraschallapparat integrierte Softwaremodul errechnet die Dehnungsfähigkeit von Gewebe und stellt diese farbkodiert dar. Dehnungsarme Befunde sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Malignität assoziiert als Befunde mit starker Dehnung. Ziel der prospektiven Untersuchung war es, herauszufinden, ob die Ultraschall - Elastographie für die Beurteilung von Mammaläsionen geeignet ist oder ob sie dazu beitragen kann, durch herkömmliche Methoden als unklar befundene Läsionen bezüglich ihrer Wertigkeit sicher einzuordnen. Dazu wurde die Ultraschall - Elastographie an 97 Befunden von Patientinnen des Brustzentrums Greifswald angewendet. Daneben erhielten die Befunde eine Beurteilung durch die etablierten Methoden Ultraschall und Mammographie. Die drei Methoden wurden in ihrer diagnostischen Wer tigkeit verglichen. Der Nutzen der Ultraschall - Elastographie wurde in vorliegender Arbeit an Hand der selbst erhobenen Befunde und der Ergebnisse aus der Literatur untersucht. Patientinnengut und Methoden: Es wurden 97 histologisch ungesicherte Herdbefunde sonographisch, mammographisch und elastographisch (66 benigne und 31 maligne) untersucht. Die Befunde wurden an Hand des Scores nach Ueno bezüglich des Dehnungsverhaltens bzw. nach den BIRADS Kriterien bewertet. Anschließend wurden die Befunde bioptisch gesichert. Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ - prädiktiver Wert (PPV/NPV) und Effizienz der drei Diagnosetechniken wurden berechnet. Das Ergebnis der histopathologischen bzw. zytologischen Untersuchung galt dabei als Goldstandard. Als cutoff für die Einteilung nach Dignität wurde Score 2 (Ueno - Score) bzw. 3 (BIRADS Klassifikation) genommen. Ergebnisse: Die Sonographie erreichte eine Sensitivität von 97 % und eine Spezifität von 82 % (PPV 71%, NPV 98 %, Effizienz 87 %), die Mammographie von 84 % und 89 % (PPV 79 %, NPV 92 %, Effizienz 88 %). Die Sensitivität der Ultraschall - Elastographie lag bei 71 %, die Spezifität bei 48 % (PPV 39 %, NPV 78 %, Effizienz 56 %). Die Kombination aus Sonographie und Ultraschall - Elastographie brachte eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 38 % (PPV 43 %, NPV 100 %, Effizienz 58 %). Schlussfolgerungen: Die Ultraschall - Elastographie stellt ein einfach anwendbares Diagnoseverfahren dar. Die Effizienz der Methode in der alleinigen Anwendung zeigt im untersuchten Patientinnenkollektiv keine Vorteile gegenüber alternativen Methoden. In Kombination mit der B - Bild Sonographie aber wurde deren Sensitivität auf Kosten der Spezifität gesteigert. Die Angaben aus der Literatur zeigen insbesondere im positiven - prädiktiven Wert einen zusätzlichen Nutzen bei der Bewertung unklarer, ≥wahrscheinlich gutartiger„ Befunde (BIRADS 3 Befunde). Da sich diese Befunde häufig nach der Biopsie als gutartig herausstellen, ist für diese Ultraschallbefunde ein weiteres Beurteilungskriterium wünschenswert. Kostengründe und potentielle Komplikati- onen der Probenentnahme sprechen dafür. Bei der Befundung von Mammographiebildern ist im Hinblick auf die diagnostische Genauigkeit besonders auf das Alter und die Brustdichte zu achten, denn mit steigendem Alter u nd abnehmender Brustdichte steigt die Genauigkeit. Die Ultraschall - Elastographie kann nach Validierung durch größere Studien Einzug in den klinischen Alltag finden.
Das OC ist trotz intensiver Forschungstätigkeiten auch heute noch schwierig rechtzeitig zu
diagnostizieren und im Anschluss an die Diagnose nicht befriedigend zu therapieren.
miRNAs, einzelsträngige, nicht kodierende Ribonukleinsäuren und Regulatoren der
Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene, werden maßgeblich mit der Entstehung
von Tumoren in Verbindung gebracht. miR-1 wurde in der Vergangenheit wiederholt
als Tumorsuppressor charakterisiert, jedoch gab es bisher noch keine experimentelle
Studie zur möglichen Funktionalität von miR-1 im OC.
Während die transiente Überexpression von miR-1 in einem ersten Versuch kein
reproduzierbares Ergebnis lieferte und somit noch keine Aussage bezüglich der Funktion
von miR-1 im OC zuließ, wurden stabil miR-1 überexprimierende Zelllinien generiert.
Hier konnte gezeigt werden, dass eine hohe Expression von miR-1 nicht mit geringem
Zellwachstum korreliert. Darüber hinaus wurde in folgenden Versuchen die Zellmotilität
der miR-1 überexprimierenden OC-Zellen mittels Scratch Assays überprüft. Es zeigte sich
auch hier keine Inhibition der Migrationsfähigkeit der Zellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass miR-1 ihre Funktion als
Tumorsuppressor im OC verloren hat. Der Grund dafür liegt womöglich in einer
nachgeschalteten Signalkaskade, deren Dysregulation es zu klären gilt. Dies könnte dazu
beitragen, die molekulare Maschinerie des OC zu verstehen und neue Therapieoptionen des
OC zu entwickeln.
Zahlreiche Untersuchungs- und Testmethoden stehen dem Kliniker zum Fernmetastasenausschluss zur Verfügung. Nicht jeder Test liefert einen Zugewinn an Informationen. Anhand klinikeigener Daten wird der klinische Informationsgewinn der eingesetzten Untersuchungsverfahren analysiert. 411 Patientinnen mit Zervix- und 336 Frauen mit Endometriumkarzinom konnten nach histologischer Sicherung der Diagnose und TNM basierender Stadieneinteilung eingeschlossen werden. Ausgewertet wurden die Röntgen-Thoraxaufnahme (a.p.), die Skelettszintigraphie, die Computer- beziehungsweise Magnetresonanztomographie verschiedener Organe oder Organsysteme und die Sonographie von Leber, Niere oder Abdomen. Mittels der Likelihood ratio konnte gezeigt werden, dass ein stadienunabhängiger, routinemäßiger Einsatz der genannten diagnostischen Verfahren keinen klinischen Informationsgewinn erbringt. Erfasst wurden außerdem die ASAT, ALAT, Gamma-GT, AP sowie die Tumormarker CA125, CA 72-4, CA 15-3, CA 54-9, CEA und SCC. Beim hepatogen metastasierten Zervixkarzinom ließ sich fur den Tumormarker SCC ein signifikanter Unterschied zwischen den metastasierten und den nicht metastasierten Tumoren aufzeigen. Beim Tumormarker CEA fand sich zwischen den hepatogen und pulmonal metastasierten Endometriumkarzinomen und den Mo - Stadien ebenfalls ein signifikanter Unterschied. Die Zahl der metastasierten Tumore war insgesamt jedoch sehr niedrig. Die restlichen Tumormarker und die Leberfunktionsparameter ließen keine Unterschiede zwischen fernmetastasierten und nicht fernmetastasierten Karzinomen erkennen.
Peritoneale Adhäsionen sind eine Herausforderung an die Chirurgie. Zur Prophylaxe eines Adhäsionsrezidivs nach laparoskopischer Adhäsiolyse wurde in der Frauenklinik in Berlin, Neukölln eine postoperative kontinuierliche Peritoneale Adhäsionen sind eine Herausforderung an die Chirurgie. Zur Prophylaxe eines Adhäsionsrezidivs nach laparoskopischer Adhäsiolyse wurde in der Frauenklinik in Berlin, Neukölln eine postoperative kontinuierliche Peritonealspülung mit Ringer Lactat als Barriere Methode angewendet. In einer retrospektiven Untersuchung werden aus 36054 Operationen an 29252 Patientinnen insgesamt 201 Patientinnen herausgefiltert, die zweimal eine laparoskopische Adhäsiolyse mit oder ohne Spülung nach der ersten Operation erhielten. Die Behandlungsgruppe mit Adhäsiolyse und postoperativer Peritonealspülung bilden 169 Patientinnen, die Kontrollgruppe mit alleiniger Adhäsiolyse 32 Patientinnen. Ein auf dem Adhäsionsscore der American Fertility Society basierender Score wird erstellt und für jede Operation prä- und postoperativ erhoben. Anhand des Scores werden weitere Indices zur Beschreibung des Krankheits- bzw. Behandlungsverlaufs errechnet. Durch eine laparoskopische Adhäsiolyse können Adhäsionen in einem befriedigenden Ausmaß beseitigt werden. Eine absolute Adhäsionsfreiheit lässt sich in 38% (Kontrollgruppe) bzw. in 13,0% (Behandlungsgruppe) herstellen. Im Durchschnitt wird im Rahmen der ersten Operation in der Behandlungsgruppe der Adhäsionsscore um -9,91 Punkte, in der Kontrollgruppe um -5,09 Punkte reduziert. Die Frage, ob eine postoperative kontinuierliche Peritonealspülung Auswirkungen auf das Ausmaß eines Adhäsionsrezidivs bzw. von De-Novo-Adhäsionen im Vergleich zu einer Behandlung ohne Spülung hat, kann in dieser Untersuchung nicht beantwortet werden. Die präoperativen Adhäsonsscores der beiden Gruppen unterscheiden sich signifikant, ein direkter Vergleich ist nicht zulässig. Die Möglichkeit des Vergleichs ergibt der Index „Relatives Adhäsionsrezidiv“. Der Median des relativen Adhäsionsrezidivs beträgt -0,26 (Kontrollgruppe) bzw. -0,33 (Behandlungsgruppe). Ein statistisch signifikanter Unterschied kann nicht festgestellt werden. Bei einigen Patientinnen beider Gruppen zeigt sich ein negativer Wert des Adhäsionsrezidivscores. Eine Spontanremission von Adhäsionen ist unwahrscheinlich, vermutlich handelt es sich um einen Untersucher-Bias. Die Auswertung der Adhäsionsausmaße und des Adhäsionsscoreverlaufs in Abhängigkeit von der Indikation zur Adhäsiolyse bzw. von Nebendiagnosen ist auf Grund kleiner Subkollektive nur eingeschränkt auswertbar. Desweiteren finden sich in den Subkollektiven ebenfalls signifikante Unterschiede in den präoperativen Adhäsionsscores. Bei einer größeren Anzahl an Operationen pro Operateur ist die durchschnittliche Adhäsionsscorereduktion sowie der tatsächliche Adhäsiolyseerfolg im Durchschnitt stärker ausgeprägt. Es lässt sich vermuten, dass eine Adhäsiolyse durch einen erfahrenen Operateur größere Erfolge in der Adhäsionsscorereduktion verspricht als die Adhäsiolyse durch einen Operateur mit weniger Erfahrung. Es kann gezeigt werden, dass Schmerzen durch eine Adhäsiolyse vermindert bzw. erfolgreich behandelt werden können. Bei 64% der Frauen der Behandlungsgruppe bzw. 78% der Frauen der Kontrollgruppe wurde eine laparoskopische Adhäsiolyse auf Grund von Schmerzen durchgeführt. Im Intervall zwischen den Operationen waren 57% der Frauen der Behandlungsgruppe bzw. 53% der Frauen der Kontrollgruppe schmerzfrei, 11% der Frauen bzw. 6% der Frauen hatten weniger Schmerzen. Nur eine Patientin aus der Gruppe mit Spülung hatte mehr Schmerzen. Durch eine Adhäsiolyse können in den meisten Fällen Schmerzen vermindert werden. Einen signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen der Gruppen gibt es nicht. Es kann im Rahmen dieser Untersuchung keine statistisch gültige Aussage über das zeitliche Verhalten von Adhäsionen bzw. Adhäsionsrezidiven gemacht werden. Die Stratifizierung in Jahresgruppen in der Kontrollgruppe führt zur Bildung zu kleiner Subkollektive, um eine statistisch sichere Aussage machen zu können. Tendenziell sind die Ergebnisse der in Jahre eingeteilten Gruppen ähnlich denen im Gesamtkollektiv, bei dem es zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den präoperativen Adhäsionsscores der zweiten Operation kam.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die zytotoxischen Effekte von TRAIL und Docetaxel auf endometriale Adenokarzinomzellen unter kombinierter Stimulation stärker waren, als unter Einzelstimulation. TRAIL ist für seine selektive Induktion von Apoptose in Tumorzellen bekannt, ohne dem normalen Gewebe zu schaden. Doch obwohl für alle fünf untersuchten Zelllinien eine Expression der Todesrezeptoren DR4 und 5 nachgewiesen werden konnte, induzierte TRAIL allein kaum Apoptose. In Kombination mit Docetaxel, dem halbsynthetischen Analogon von Paclitaxel, zeigte sich eine größere Zytotoxizität als unter Docetaxel und TRAIL allein. Es kam zu einer signifikanten Reduktion der Zellzahl sowie zu einem Anstieg der Apoptose- und Nekroserate. Hierbei deuteten sich synergistische Wirkweisen an. Eine ursächliche Veränderung des Rezeptorprofils durch Docetaxel war nicht zu erkennen. Die Schnittstelle liegt möglicherweise auf einer anderen Ebene. Die Freisetzung der Chemokine IL-8, MCP-1 und RANTES wurde durch Docetaxel, TRAIL und besonders stark durch die Kombination von beiden stimuliert. Dies könnte sich sowohl positiv als auch negativ auf die Tumorprogression auswirken, insbesondere im inflammatorischen Kontext und in vivo. Hier wären weitere Untersuchungen indiziert. Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass eine Kombination von TRAIL bzw. agonistischen TRAIL-Rezeptorantikörpern mit Taxanen das Potential hat, in der Therapie von Endometriumkarzinomen eine Rolle zu spielen.
Ziel: Diese prospektive Studie soll ermitteln, ob die Sonoelastografie die sonografische Größenbestimmung von Mammatumoren im Vergleich zum B-Bild verbessern kann. Eine präzise Größenbestimmung ist für die effektive Therapieplanung des Mammakarzinoms wichtig. Material und Methoden: Die Größe der 100 chirurgisch entfernten Brustläsionen (92 Patientinnen; 77 maligne, 23 benigne) wurde mit der präoperativen Ausmessung verglichen. Die Läsionen wurden mit beiden Ultraschallmethoden in gleicher Ebene abgebildet. Der größte Durchmesser der Messungen wurde in jeweils gleicher Ebene mit der maximalen histopathologischen Größe verglichen. Zur Betrachtung der Interobserver- Variabilität wurden die entsprechenden Ebenen der Untersuchungen von 2 Befundern miteinander verglichen. Ergebnisse: Beide Ultraschallmethoden unterschätzten sonografisch die Befundgröße. Bei malig- nen Läsionen lag die korrekte Größenbestimmung der Sonoelastografie bei 70,1%, die des B-Bildes bei 57,1 % (für bis zu ± 5 mm). Die Sonoelastografie erreicht eine Verbesserung um 13,0% (nicht signifi- kant). Bei insgesamt 22 Befunden erfolgte die Durchführung der Größenbestimmung durch einen zweiten Untersucher. Die Interobserver-Variabilität der Sonoelastografie war um 27,3% geringer (Sonoelastografie 36,4 %, B-Bild 9,1 % der Befunde gleich groß gemessen). Schlussfolgerung: Es zeigte sich in unserer Studie bei der präoperativen Größenbestimmung kein signifikanter Vorteil für die Sonoelastografie, eine Tendenz ist zu erkennen. Die geringe Interobserver-Variabitlität spricht für die Sonoelastografie als präoperatives Ultraschallverfahren, da sie tendenziell weniger untersucherabhängig ist als das konventionelle B-Bild. Weitere prospektive Untersuchungen an größeren Fallzahlen sind jedoch notwendig, um die Ergebnisse zu überprüfen.
Die vorliegende Dissertation stellt eine soziologische, historische und gesellschaftspolitische Studie dar, die die Biographien von 735 Promotionen der Universitäts-Frauenklinik Greifswald aus dem Zeitraum 1867 bis 1989 auswertet. Die Arbeit befasst sich mit den in den Dissertationen enthaltenen Lebensläufen und weniger mit deren wissenschaftlichen Inhalten oder dem wissenschaftlichen Profil des Instituts.Es konnte gezeigt werden, dass sich im zeitlichen Verlauf von 122 Jahren neben den historischen Entwicklungen außerhalb der Universität auch strukturelle Veränderungen innerhalb der Fakultät auf die Doktorandenzahlen auswirkten. Der Effekt geschichtlicher Ereignisse ließ sich besonders gut am Beispiel der zwei Weltkriege rekonstruieren. Die Umwandlung eines Teils der medizinischen Fakultät in eine militärmedizinische Sektion im Jahr 1955 führte beispielsweise zur Stagnation der Doktorandenzahlen. Ein weiterer Faktor stellte die Einführung des Diploms für Mediziner im Jahr 1967 dar. Aus den Untersuchungen zu den Ordinarien der Universitäts-Frauenklinik Greifswald lässt sich zusammenfassend sagen, dass neben der Dauer der Amtszeit auch die Forschungsmotivation des Klinikdirektors maßgebend für die Zahl der Promovenden war. Durch eine vergleichende Darstellung der Promotions- und Diplomzahlen aus der Frauenklinik mit den Daten aus der Klinik für Innere Medizin war es außerdem möglich, die vorliegenden Ergebnisse als gültige historische Quelle zu verifizieren. Eine Rekonstruktion der Forschungsakzente der Direktoren anhand der Promotionstitel erwies sich als nicht möglich. Die Auswertung der inhaltlichen Schwerpunkte der Dissertationen zeigte einen deutlichen Fokus auf die Gebiete „Schwangerschaft und Geburtshilfe“ (ca. 46%) und „Tumoren“ (ca. 20%), die gleichzeitig auch die größten Bereiche dieses Faches bilden. Anhand des sich ändernden Anteils weiblicher Promovenden an der Universitäts-Frauenklinik konnten wichtige Eckdaten im Rahmen der Emanzipation der Frau rekonstruiert werden. Um die Allgemeingültigkeit der Daten zu beweisen wurden die Zahlen für den Untersuchungszeitraum mit dem Anteil der weiblichen Promovenden an der Medizinischen Klinik, an der Kinderklinik und mit dem Anteil weiblicher Studierender an der Universität Greifswald verglichen. Insgesamt konnte herausgearbeitet werden, dass die steigende Promovendinnenzahl an der Universitäts-Frauenklinik ab 1915 repräsentativ für die stetige Emanzipation der Frau betrachtet werden kann. Die Ergebnisse bestätigten in diesem Zusammenhang auch die Annahme, dass die Rolle der Mutter über eine sehr lange Zeit weniger relevant war als die des Vaters.Mit der Analyse biographischer Daten der Promotionsstudenten wurde klar erkennbar, dass sich im Untersuchungszeitraum die soziale Herkunft der Autoren stark veränderte. Im Rahmen dieser Untersuchung erwies sich auch die Verdrängung des Anteils der Ärztekinder - stellvertretend für die Kinder akademischer Herkunft - als aufschlussreich. Aus der Analyse des Alters bei Promotion ließ sich nachweisen, dass kriegsbedingt sowie durch die Einführung des Diploms nach 1969 die Studenten später promovierten und damit zum Zeitpunkt der Promotion durchschnittlich älter waren als ihre Kommilitonen in anderen Epochen. Mit den Resultaten zur Glaubenszugehörigkeit der Promovenden konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Bedeutung der Religion mit der zunehmenden Säkularisierung im Verlauf von zwölf Dekaden sank. Überstieg anfänglich die Anzahl an christlich-evangelischen Studenten den Anteil der christlich-katholischen Promovenden, dominierte ab 1916 die Gruppe der Studierenden, die überhaupt keine Angabe zur Religion in ihren Biographien machten. Desweiteren nahm die Rückkehr bzw. Zuwanderung katholischer Vertriebener aus den ehemaligen deutschen Siedlungsgebieten in Osteuropa nach 1945 Einfluss auf die Zahlen. Die Auswirkungen der atheistischen Politik der DDR mündeten u.a. darin, dass zwischen 1957 und 1989 99% der Doktoranden keine Aussage zu ihrer Religion trafen.Aus der Analyse der politischen Stellungsnahmen in ca. 57% der Lebensläufe lässt sich ablesen, dass Biographien in den meisten Fällen nicht unabhängig vom geschichtlichen Kontext betrachtet werden sollten. Beispielsweise stieg infolge der Einrichtung der militärmedizinischen Sektion an der Universität Greifswald der Anteil der Promovenden, die der KVP bzw. MMS angehörten, im Jahr 1957 sprunghaft auf 20% an. Zwischen 1958 und 1962 dominierten die Militärärztlichen Promotionsstudenten an der Universitäts-Frauenklinik sogar mit prozentualen Anteilen zwischen 64% und 90%. Als interessant erweisen würde sich die Analyse der Lebensläufe einer weiteren Promovendengruppe; vorzugsweise eines nichtmedizinischen Instituts. Dabei könnten einige der vorliegenden Ergebnisse tragfähige Vergleiche mit anderen Instituten ermöglichen und als Grundlage für weiterführende Studien dienen.
Zusammenfassung
Hintergrund: Diese Arbeit hatte neben der rein deskriptiven Auswertung einer Tumordatenbank das Ziel, einen statistisch haltbaren Nachweis zu führen, ob gemeinhin angelegte Maßstäbe zur Prognose von Tumorerkrankungen auch auf die direkte Stichprobe der Universitätsfrauenklinik Greifswald übertragbar wären. Hierzu erfolgte die Betrachtung der am stärksten wirkenden Abhängigkeiten der einzelnen Variablen.
Ziel: Es wurde eine Follow-Up-Studie zu bereits bestehenden 3 Datenbanken (Endometriumkarzinom TEK, Ovarialkarzinom TOC und Zervixkarzinom ZEK) durchgeführt, mit Anschrift niedergelassener Fachärzte und darauffolgender Aktualisierung der bestehenden Datensätze. Gesucht werden sollten die statistisch größten Einflussfaktoren auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit oben genannten Malignomgruppen.
Methoden: Insgesamt umfasste die Datenbank der Universitätsfrauenmedizin für April 2004 bis Oktober 2018 516 Eintragungen mit ungleicher Aufteilung auf 3 Einzeldatenbanken. Zu maximal 15 Variablen wurden Daten erhoben: 1. Patientenanzahl, 2. Anzahl der einzelnen Entitäten, 3. Anzahl von Primarien, 4. Anzahl von Rezidiven, 5. Alter der Patientinnen bei Erstdiagnose, 6. histopathologischer Befund, 7. Grading, 8. Staging nach FIGO, 9. operatives Verfahren, 10. (nur bei ZEK) Unterscheidung zwischen laparoskopischem und offenem Verfahren über Zeit, 11. Lymphonodektomie, nonoperative Therapie mittels 12. Chemotherapie und/oder 13. Radiatio, 14. progressionsfreies Überleben und 15. Gesamtüberleben. Hauptvariablen der Arbeit waren die Punkte 14 und 15. Eine statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms SPSS Statistics von IBM in der Version 22 beziehungsweise Version 25. Neben einfacher Deskription wurden kaplan-meier-geschätzte Überlebenszeitkurven und Cox-Regressionsanalysen zur statistischen Auswertung der Daten genutzt.
Ergebnisse: Zu Beginn der Arbeit erfolgte eine deskriptive Auswertung der Datenbanken mit Aufschlüsselung der Kenngrößen jeder einzelnen Datenbank. Es konnten für alle 3 Datenbanken Ergebnisse im Kaplan-Meierschätzverfahren für das 60-Monate-Overall-Survival ermittelt werden. Es waren für TEK (primäres Endometriumkarzinom) = 78%, TOC (primäres Ovarialkarzinom) = 50%, ZEK (alle Histologien) = 82% der Frauen nach 5 Jahren noch am Leben (All-Cause-Mortality). Weiterhin wurden Berechnungen zum rezidivfreien Überleben und Auswertungen zu histologischen Subtypen genannter Karzinome angefertigt. Die Auswertung der Chancenverhältnisse für das Eintreten der Ereignisse in den 2 Hauptvariablen zeigt in der Cox-Regressionsanalyse für TEK ein 13,17 fach, für TOC ein 9,81 fach und für ZEK ein 11,04 fach erhöhtes Risiko im FIGO-Stadium IV, verglichen mit dem FIGO-Stadium I (TEK/TOC) oder hohe gegen niedrige FIGO-Stadiengruppen (ZEK) ein Ereignis (All-Cause-Mortality) zu erleiden. Ähnliche Berechnungen erfolgten auch für das rezidivfreie Überleben. Es konnte statistisch signifikant für alle 3 Datenbanken gezeigt werden, dass die Ereignisse der 2 Hauptvariablen mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit unter anderem von der FIGO-Klassifikation eines Tumors abhingen. Ebenso wurden für die anderen genannten Variablen Abhängigkeiten festgestellt und diese in Beziehung zueinander gesetzt.
Schlussfolgerung: Nur auf die oben genannten 15 Variablen reduziert zeigt sich ein Überleben (rezidivfrei oder gesamt) in starkem Maße von der FIGO-Klassifikation und somit von der Ausbreitungssituation des Tumors abhängig. Viele Faktoren zeigen in der Multivariatanalyse signifikante Ergebnisse. Einzelvariabel betrachtet sind die Ergebnisse teils noch valider. Keine Krankheitssituation lässt sich treffend mit nur 15 Variablen beschreiben, da jede individuell ist, wie der der Mensch der sie durchlebt. Diese Arbeit konnte somit die Datenbanken umfassend beschreiben und einen Einblick in die Verteilung der Risikoverteilung liefern, welche für Patientinnen der Frauenklinik Greifswald statistisch zutrafen, ein definiertes Endereignis zu erleiden. Weiterführende Aufarbeitungen müssen zeigen, ob sich die Odds-Ratios durch immer neue und bessere Behandlungen noch weiter zu Gunsten eines besseren Patientinnenoutcomes verschieben lassen.
Ein Mangel an spezifischen Symptomen und diagnostischen Möglichkeiten verhindert häufig eine frühe Diagnosestellung und damit eine effektive Therapie des OC. Das Hitzeschockprotein HSP27 ist in die Progression vieler maligner Krebserkrankungen involviert und nachweislich in einer Vielzahl solider Tumoren hochreguliert. HSP27-Serumspiegel korrelieren mit der Aggressivität und Chemotherapieresistenz des OC. Daher stellt HSP27 einen potentiellen Biomarker für die Diagnostik, Prognose und Therapie des OC dar.
Die aktive Sekretion von HSP27 wurde bereits für diversen Zelltypen beschrieben und findet auch in Zellen ovariellen Ursprungs statt. Daher wurde die HSP27-Sekretion in dieser Arbeit im Zellkulturmodell mit den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G untersucht. Die Überexpression von HSP27 wurde sowohl gentechnisch mittels des DNA-Vektors pHSP27, als auch mittels Hitzeschock-Behandlung simuliert. Western Blot und ELISA Messungen dienten der Bestimmung der intra- und extrazellulären HSP27-Konzentration. Die Inhibition des intrazellulären Proteintransportes durch das ER wurde durch BFA realisiert. Der Transfektion der Zellen mit dem Vektor pHSP27 folgte eine Steigerung der intrazellulären HSP27-Expression. Diese war assoziiert mit signifikant erhöhten extrazellulären HSP27-Konzentrationen. Diese Ergebnisse konnten durch die Hitzeschock-Versuche bestätigt werden. Die Inhibition des ER-abhängigen intrazellulären Transportmechanismus durch BFA lässt auf eine aktive Sekretion von HSP27 über einen alternativen Mechanismus schließen.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die HSP27-Sekretion in OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G Zellen von der intrazellulären HSP27-Konzentration abhängig, aber unabhängig von ER-Transportmechanismen in den Ovarialkarzinomzellen ist. Die Anwesenheit von HSP27 im Serum von Patientinnen deutet darauf hin, dass die HSP27-Sekretion eine Funktion bzgl. der Tumorprogression des OC besitzt. Daher könnte die Konzentration an sekretiertem HSP27 als Biomarker für Diagnostik und Therapieverlauf sowie intrazelluläres HSP27 als Zielmolekül für die Therapie des Ovarialkarzinoms von Bedeutung sein.
Problemstellung. Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit der Mammasonographie als Erstuntersuchung im Vergleich zur Mammographie bei asymptomatischen Frauen der Altersgruppe 40-49 Jahre in einer Doppelblindstudie. Material und Methoden. Im Zeitraum vom 30.11.1994 bis 23.01.2003 erhielten 1000 Frauen eine Brustultraschall-Untersuchung. In der Altersgruppe 40-49 Jahre befanden sich 289 Frauen (28,9 %), von denen in 146 Fällen (50,5 %) ein Mammographiebefund vorliegt. Die mammographische Untersuchung fand unter Unkenntnis des mammasonographischen Befundes statt. Bei auffälligem sonographischen oder mammographischen Befund (BI-RADS 4 oder 5) sollte eine histologische Abklärung resultieren. Ergebnisse. In zehn Fällen ergab sich ein auffälliger Befund (BI-RADS 4 oder 5). Zweimal konnte die Diagnose durch die Mammographie, achtmal durch die Sonographie gestellt werden. Eine histologische Abklärung erfolgte in fünf Fällen. In zwei dieser Fälle liegt zum Sonographie- ein Mammographiebefund vor. Für die Mammographie ergibt sich eine m/b-Rate von 1:1 und für die Sonographie von 0:2. Fünf sonographisch suspekte Fälle wurden histologisch nicht abgeklärt. Alle 10 auffälligen Befunden befanden sich in teilinvolviertem oder involviertem Gewebe, ein Gewebe welches in der Untersuchungsgruppe mit 82,5 % vorherrschte. Schlussfolgerung. Die Mammographie erscheint in dieser Studie durch Detektion eines Karzinoms (LCIS) und der guten m/b-Rate gegenüber der Sonographie als bessere Untersuchungsmethode bei der Beurteilung von teilinvolviertem und involviertem Brustdrüsengewebe. Für die Sonographie konnte gegenüber der Mammographie in der Altersgruppe 40-49 Jahre bei der Beurteilung von dichtem Brustdrüsengewebe, aufgrund des hohen Anteils von teilinvolviertem und involviertem Brustdrüsengewebe, kein Vorteil herausgestellt werden.
Es wurden 138 Patientinnen nachuntersucht, bei denen zwischen 1995 und 1999 eine beidseitige nach Ribeiro modifizierte Mammareduktionsplastik durchgeführt worden war. Neben Aspekten der Operation und des postoperativen Verlaufes wurden vor allem individuelle Risikofaktoren für das Auftreten von Komplikationen, Parameter des Operationsergebnisses sowie die anonyme Bewertung der Patientinnen betrachtet und mit einschlägigen statistischen Methoden überprüft. Das durchschnittliche Gesamtreduktionsgewicht betrug 1589 Gramm. Zwei Zufallsbefunde eines DCIS vom low-risk-Typ unterstreichen die Forderungen nach obligater präoperativer Diagnostik und histopathologischer Aufarbeitung der Resektate. Die Adipositas ist eine Ursache der Makromastie. Bei der Operation waren nur 21,9% der Patientinnen normalgewichtig. Neben einem höheren Gesamtreduktionsgewicht ist mit der Adipositas bzw. erhöhten BMI-Werten auch ein signifikant häufigeres Auftreten von partiellen Mamillennekrosen, verlängerter antibiotischer Behandlung und Bürzelbildung verbunden. Weitere Risikofaktoren wie Nikotinabusus, Arterieller Hypertonus oder Diabetes mellitus beeinflussten das Komplikationsgeschehen nicht signifikant. Es traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen auf. Die Komplikationsrate von 18,1% lag im Bereich der Literaturangaben. Auch in dieser Untersuchung fällt das Patientinnenurteil deutlich besser aus, als man es aufgrund der objektiven Parameter erwarten würde. 98,6% der Frauen würden sich unter gleichen Umständen erneut operieren lassen. Eine Überlegenheit der untersuchten Methode konnte nicht herausgearbeitet werden. Neben der Operation der Makromastie stellt das Beherrschen von verschiedenen Techniken der Mammareduktion auch für die brusterhaltende Therapie des Mammakarzinoms eine wichtige Voraussetzung dar.
In dieser retrospektiven Studie wurden die Schwangerschafts- und Geburtsverläufe von 687 Erstgebärenden mit einer vorherigen früheren zweizeitigen Interruptio mit denen von ebenfalls 687 Primiparen ohne vorausgegangenen Schwangerschaftsabbruch/Abort verglichen. Dabei ließen sich signifikante Unterschiede bei der durchschnittlichen Schwangerschaftsdauer sowie den durchschnittlichen Geburtsgewichten und -körperlängen der Neugeborenen zwischen beiden Gruppen feststellen: Kinder von Frauen mit vorheriger Interruptio waren zum Zeitpunkt der Geburt leichter und von geringerer Körperlänge, die Schwangerschaft endete im Schnitt 2 Tage früher als in der Kontrollgruppe. Ebenso gebaren Frauen mit vorausgegangenem früherem Schwangerschaftsabbruch signifikant öfter Kinder, deren Geburtsgewichte unter der l0. Perzentile lagen. Zu Schnittentbindungen kam es in dieser Untersuchung signifikant häufiger bei Erstgebärenden ohne vorherige Schwangerschaftsunterbrechung. Keine signifikanten, jedoch tendenzielle Unterschiede zeigten sich bei der Frühgeborenenrate, den Kindslagen unter der Geburt, den Raten an hypotrophen Früh- und Neugeborenen sowie beim Auftreten von Plazentastörungen.
Der hohe Anteil an inadäquat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsächlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen präoperativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem größeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. Darüber hinaus wurden die zufällig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur präoperativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. Hierfür wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter ähnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis für die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur Verfügung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der präoperativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren.
Zunächst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynäkologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 Datensätze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMünster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden.
Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere Tumorgröße von 4,53 cm, während diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der Fälle ein solitärer Tumor, während die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitärer Tumor vorlagen. Die solitären, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) größer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitären Leiomyome waren ebenfalls größer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007).
Die Entität des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich häufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zuständigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert.
Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der Tumorgröße bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer Tumorgröße von < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die Tumorgröße bzw. das Alter.
Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden Entitäten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der Tumorgröße (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darüber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden.
Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der Tumorgröße festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≥ 35 Jahren (p=0,043).
In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, Tumorgröße, Solitärtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffällige Sonographie festgestellt werden.
Diese Variablen scheinen also zur präoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein.
Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung über eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≥ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≥ 2,1 bzw. ≥ 2,12 wurde also regelhaft überschritten. Eine NLR von ≥ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur Überprüfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur Überprüfung empfohlen.
Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen sind mit einer uterinen-vaskulären Maladaptation und/oder einem Ungleichgewicht vasokonstriktorischer und vasodilatatorischer Mediatoren im maternalen Kompartiment assoziiert. Eine generalisierte periphere Vasokonstriktion wird peripartal beschrieben. In einer prospektiven Querschnittstudie war zu klären, ob und welche funktionellen Alterationen der peripheren Mikrozirkulation mittels Laser-Doppler bereits im 2. Trimenon der Gravidität bei Frauen mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen erfassbar sind. Bei 312 unausgewählten Frauen der Querschnittsstudie wurden in der 21. SSW mittels farbkodierter Doppler-Sonographie in den Strömungsprofilen der Aa. uterinae die Resistance-Indices und Notch-Phänomene ermittelt. Nach dem Auftreten der Notch-Phänomene teilten wir die Schwangeren in 3 Gruppen: Gruppe A: kein Notch (n=280); Gruppe B: unilateraler Notch (n=24); Gruppe C: bilateraler Notch (n=8). Mittels Laser-Doppler erfolgte standardisiert die Beurteilung der kutanen Mikrozirkulation am volaren Unterarm. Unter Ruhebedingungen und während der reaktiven Hyperämie wurden Parameter der Basalzirkulation (integraler Blutfluss, Erythrozytengeschwindigkeit und Erythrozytenkonzentration), Vasomotion und funktionellen Reservekapazität der Endstrombahn erfasst. Von den 312 im 2. Trimenon untersuchten Frauen konnten in 254 Fällen die Verläufe der weiteren Schwangerschaft, der Geburt und des Wochenbetts verfolgt werden. In der prospektiven Studie erfolgte die Gruppenzuordnung nach dem späteren Auftreten hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen: Gruppe 1: normoton (n=228); Gruppe 2: Gestationshypertonie (n=20); Gruppe 3: Präeklampsie/Pfropfpräeklampsie (n=6). In die Auswertung gingen Parameter des maternalen und perinatalen Auskommens ein. Die statistische Bearbeitung erfolgte mit dem Programm SPSS 11.5; Mann- Whitney-Test, bivariate Korrelationsanalyse nach Spearman, p<0,05. In der Querschnittsuntersuchung wiesen Schwangere der Gruppe C kutan geringere integrale Blutflusswerte (p<0,05) und tendenzielle Einschränkungen der Erythrozytengeschwindigkeiten unter Ruhebedingungen auf als Frauen der Gruppen A und B. Zwischen den Gruppen A und B fanden sich keine Unterschiede der kutanen Mikrozirkulation. In der prospektiven Studie waren unter Ruhebedingungen und während reaktiver Hyperämie tendenzielle, nicht aber signifikante Einschränkungen der Blutflussmessgrößen in Gruppen 2 und 3 nachweisbar. Im Gesamtkollektiv ergaben sich signifikante Korrelationen dieser Parameter zu den BMI und den diastolischen Blutdruckwerten im 2. Trimenon. Beziehungen zum maternalen und perinatalen Auskommen ergaben sich nicht. In Gruppe 2 gab es signifikant mehr VLBW-Kinder, in Gruppe 3 zusätzlich mehr SGA-Kinder, Frühgeborene, neonatale Verlegungen und Sectionaes. Da signifikante Alterationen des Ruheblutflusses und der funktionellen Reservekapazität im 2. Trimenon der Gravidität vor Manifestation der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen mittels Laser-Doppler dabei nicht erfasst wurden, ist der Einsatz der Methode im Rahmen eines Screenings bzw. zur Verlaufskontrolle einer präventiven Therapie nicht sinnvoll.
Mit vermehrter Anwendung von Mammographie und Mammasonographie steigt die Anzahl nonpalpabler Mammabefunde. Die zur Auffindung nötigen Markierungen dieser Befunde geschehen mit Hilfe der sonographischen und mammographischen Methode, beide sollen in dieser Arbeit miteinander verglichen werden. Untersucht wurden 741 Drahtmarkierungen bei 668 Patientinnen im Zeitraum vom 11. Mai 1994 bis zum 16. Dezember 2004. 284 Befunde wurden mammographisch, 418 Fälle sonographisch, 39 Befunde durch beide Methoden markiert. Die präoperative Sonographie war der Mammographie bei nonpalpablen Befunden bezüglich Sensitivität (69,9% vs. 62,7%), Spezifität (76,2% vs. 74,2%) und Effizienz (74,9% vs. 71,8%) überlegen. Durch Kombination beider Methoden konnte die Sensitivität auf 81,5% gesteigert werden, was jedoch eine Verminderung von Spezifität 63,5%) und Effizienz (67,1%) bedingte. Die erfolgreiche Entfernung der Befunde wurde auf Grund der Anzahl der vollständigen Präparatsonographien bzw. –mammographien, der Anzahl der im Gesunden entfernten Befunde sowie der Anzahl der Zweitoperationen beurteilt. Die Anzahl der vollständigen Präparatsonographien betrug 92,0%, die der vollständigen Präparatmammographien 79,7%. Bei den sonographisch markierten Befunden konnten 4,1% aller Läsionen nicht im Gesunden entfernt werden (nur maligne Befunde betrachtet 19,3%). Bei mammographisch markierten Befunden war die Rate der nicht im Gesunden entfernten Läsionen mit 8,1 % signifikant höher. Allein für die malignen Befunde betrachtet traf dies mit 36,5% ebenfalls zu. Mit zunehmender Tumorgröße stiegen bei beiden Methoden die Anzahl der nicht im Gesunden entfernten Befunde. Zweitoperationen waren bei den sonographischen Befunden in 5,5% nötig (nur maligne Befunde betrachtet in 24,1%). Bei den mammographisch markierten Läsionen waren mit 12,3% signifikant mehr Zweitoperationen notwendig (nur maligne Befunde betrachtet in 46,2%). Die in den S3-Leitlinien geforderte Platzierung des Drahtes in über 90% in < als 1cm zum Herd konnte durch die sonographische Markierungsmethode erfüllt werden (98,7% aller Markierungen < 1cm vom Herd entfernt), bei den mammographisch markierten Befunden gelang dies mit 87,5% nicht. Hinsichtlich der geforderten 95% als vollständig erkannten Präparatsonographien bzw. –mammographien konnte bei beiden Methoden kein Erfolg verzeichnet werden (94,2% vollständig eingestufte Präparatsonographien, 79,7% vollständig eingestufte Präparatmammographien). Für die Drahtmarkierung mit anschließender Präparatsonographie bzw. –mammographie wurde ein neuer Dokumentationsbogen vorgestellt. Der sonographischen Methode sollte, falls der Befund eindeutig sonographisch darstellbar ist, der Vorzug gegeben werden, da dieses Verfahren eine höhere Erfolgsrate sowie eine geringe Rate an Nebenwirkungen aufweist. Weiterhin entfällt die Strahlenbelastung und schmerzhafte Kompression der Brust wodurch die Akzeptanz der Methode steigt. Weiterhin entfallen durch die Markierung des Befundes direkt im Operationssaal Komplikationen wie die Drahtdislokation. Außerdem ist durch die Markierung in Echtzeit eine bessere Akkuratheit der Markierung und Kontrolle der richtigen Lage des Drahtes möglich. Zur Auffindung von Mikrokalk bleibt die mammographische Markierungsmethode jedoch die Methode der Wahl. Wenn möglich sollte der Markierungsdraht den Befund penetrieren, wenigstens jedoch in <1cm Entfernung vom Herd liegen. In diesen Fällen war die Anzahl der Nachresektionen signifikant geringer. Die Durchführung einer intraoperativen Präparatsono- bzw. -mammographie wird weiterhin befürwortet, da bei als vollständig anerkannten Präparaten vor allem bei der Präparatsonographie eine signifikant geringere Rate an Zweitoperationen vorlag.
Bei 420 Patientinnen mit Mammakarzinom wurden die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert, der negative Vorhersagwert und die Effizienz des präoperativen axillären Ultraschallbefundes untersucht. Der endgültige histologische Befund wurde als Referenz verwendet und die Ergebnisse mit dem derzeitigen Stand der Literatur verglichen. Um jede Patientin der für sie optimalen chirurgischen Therapie zuzuführen ist es von großer Bedeutung, den axillären Lymphknotenstatus präoperativ so genau wie möglich zu beurteilen. Der axilläre Ultraschall ist eine elegante und gut etablierte Methode, um bei Patientinnen mit Mammakarzinom den Nodalstatus festzustellen. Sofern bei der präoperativen Ultraschalldiagnostik Lymphknoten als von Metastasen befallen klassifiziert werden, wird eine ALNE durchgeführt. Dies führt bei einer niedrigen Spezifität des präoperativen Ultraschalls dazu, dass bei einer gewissen Anzahl von Patientinnen unnötigerweise der größere Eingriff der ALNE durchgeführt wird. Ist die Sensitivität der präoperativen Untersuchung niedrig, so wird einer Anzahl von Patientinnen unnötigerweise eine zweizeitige Operation ( SLNB und ALNE) zugemutet. In der vorliegenden Studie ergab sich eine Sensitivität des präoperativen Ultraschalls von 53,6% und eine Spezifität von 75,5%. Es wurden ein positiver Vorhersagewert von 77,3%, ein negativer Vorhersagewert von 51,3% und eine Effizienz der Methode von 68,5% berechnet. Dabei zeigte sich zu Beginn des Untersuchungszeitraumes im Jahre 2004 eine sehr hohe Sensitivität von 92% bei einer geringen Spezifität von 23%. Im Jahr 2007 hatte sich diese Werte umgekehrt, die Sensitivität lag bei 19% die Speziftät war auf 96% angestiegen. Auch zwischen den einzelnen Untersuchern ergaben sich deutliche Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität, wobei die Werte der Untersucher mit höheren Untersuchungszahlen und größerer Erfahrung deutlich näher an den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Um die Sensitivität und Spezifität zu steigern und die Rate an falsch klassifizierten Patientinnen so gering wie möglich zu halten, werden in der Literatur mehrere Alternativen zur alleinigen Sonographie beschrieben. Für die MRT Untersuchung wird im der Literatur [27, 28, 86] im Durchschnitt eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 95% beschrieben. Für das FDG-PET liegen die Werte für die Sensitivität im Durchschnitt bei 80,8% und für die Spezifität bei 91,7% [29, 30, 87]. Jedoch sind diese Untersuchungen zeit- und kostenintensiv und nicht an jedem Ort verfügbar. Weitere Methode um die Sensitivität zu steigern sind die Feinnadel – Aspirations – Zytologie,sowie die ultraschallgestüzte Stanzbiopsie. Für die FNAZ werden in der Literatur durchschnittlich Werte für die Sensitivtät von 83,4% und für die Spezifität von 100% angegeben [37-39, 45, 92, 93]. Für die Stanzbiopsie wird eine durchschnittliche Sensitivität von 76,4% und eine Spezifität von 100% angegeben [35, 47, 67, 94]. Beide Methoden stellen eine minimal invasive, nicht sehr zeit- und kostenintensive Methode zur Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus dar. Auf Grund der vorliegenden Arbeit wurde daher die Feinnadel – Aspirations – Zytologie sowie die Stanzbiopsie in die präoperative Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom aufgenommen.
Die Sarkome des endometrialen Stromas sind eine sehr seltene und heterogene Gruppe. Die von 2003 bis 2014 gültige Unterteilung in endometriale Stromasarkome (ESS) und undifferenzierte endometriale Sarkome (UES) wurde von der WHO im Juni überarbeitet. Jetzt erfolgt eine Einteilung in low-grade ESS (LG-ESS), high-grade ESS (HG-ESS) und undifferenzierte uterine Sarkome (UUS). Aufgrund der Seltenheit, der Heterogenität und der Wechsel im Klassifizierungssystem ist über dieses Thema wenig bekannt. Deswegen besteht das Ziel dieser Arbeit darin, erstmals auf dem Gebiet der BRD in einem größeren Umfang Daten über die Epidemiologie, Klinik, Primärtherapie und pathologisch-anatomischen Befunde dieser seltenen Tumoren zu gewinnen. Dabei wird hervorgehoben, dass es erforderlich ist, die LG-ESS und HG-ESS/UUS getrennt zu bewerten. Ferner sollen belastbare Informationen gesammelt und ausgewertet werden, die es ermöglichen, die diagnostischen Mittel zu verbessern. Schließlich werden die Zusammenhänge von Operationsindikation, durchgeführtem Operationsverfahren und dem Auftreten von Frührezidiven untersucht. Dazu wurden die Krankenakten von 162 LG-ESS- und HG-ESS/UUS-Beratungsfällen des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren an der Universitätsmedizin Greifswald von 2007 bis Juli 2014 ausgewertet und mit Erscheinen der aktuellen Klassifikation neu bewertet. Nach Analyse der präoperativen Daten ist festzuhalten, dass der Großteil der Erkrankten durch unspezifische Symptome auffällt und leicht durchführbare Routineuntersuchungen wie die Tastuntersuchung und die Sonographie nicht zu einer wegweisenden präoperativen Diagnostik beitragen können. Vielmehr weist die sonographische Untersuchung in der Mehrzahl der Fälle auf ein Leiomyom (LM) als Operationsindikation hin. Demgegenüber zeigt der überwiegende Anteil der CT- und MRT-Untersuchungen, die jedoch nur selten zur Anwendung kommen, einen malignitätsverdächtigen Prozess an. Eine Abrasio lenkt häufig nicht nur den Verdacht auf ein malignes Geschehen, sondern führt in einigen Fällen zur richtigen Diagnosestellung. Allerdings schließt eine benigne Histologie am Abradat ein Sarkom nicht aus. Eine adäquate Primärtherapie hängt entscheidend von der präoperativen Diagnosestellung ab. Bei den LG-ESS stellt die Fehldiagnose LM mit einem Anteil von 70% die häufigste Indikation zur Operation. Das führt dazu, dass 58% der LG-ESS-Patientinnen nicht mit der erfolgversprechendsten Primärtherapie behandelt werden. Aber auch die aggressiveren HG-ESS/UUS werden nur in 65% der Fälle unter Malignitätsverdacht operiert. Da bei den HG-ESS/UUS präoperativ wesentlich seltener der Verdacht auf ein LM gestellt wurde, konnte, im Vergleich zu den an einem LG-ESS Erkrankten, ein größerer Anteil dieser Patientinnen adäquat therapiert werden. Die erstmalig durchgeführte Auswertung der Beschreibungen des OP-Situs hat ein unterschiedliches Bild ergeben. Einerseits scheint es bestimmte Auffälligkeiten zu geben, die den Verdacht auf ein Sarkom lenken können. Andererseits wurden viele Tumoren auch intraoperativ mit einem benignen Prozess verwechselt oder als nicht dokumentationswürdig angesehen. Die eigentliche Diagnose wird, insbesondere die LG-ESS betreffend, meist als Zufallsbefund am Hysterektomiepräparat gestellt. Aber auch die Diagnosefindung am Resektat gestaltet sich mitunter schwierig. Häufig ist die eigentliche Diagnose erst nach einer Zweitbegutachtung durch einen Experten zustande gekommen. In Einzelfällen konnte auch nach Konsultation mehrerer Experten keine Diagnose gestellt werden, oder eine Diagnosestellung war erst nach Untersuchung des Rezidivs möglich. Der überwiegende Anteil der LG-ESS ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit fast 70% noch auf den Uterus beschränkt. Auch viele HG-ESS/UUS befinden sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch in einem Anfangsstadium; allerdings haben sich beim Vergleich des Anteils der bereits erfolgten Fernmetastasierung deutliche Unterschiede ergeben. Die Auswertung der mittleren größten Tumorausdehnung am Resektat bei Erstdiagnose ergab signifikante Unterschiede zwischen den HG-ESS, den UUS und den meist deutlich kleineren LG-ESS. Im Vergleich zum LG-ESS traten Rezidive bei HG-ESS/UUS-Patientinnen sowohl häufiger als auch deutlich früher auf. Mit einem Anteil von 69% der LG-ESS und 87% der HG-ESS/UUS hatten die meisten Rezidive der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch auf den Uterus beschränkten Tumoren, die Grenzen des kleinen Beckens überschritten. Ferner rezidivierten LG-ESS, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf den Uterus beschränkt waren häufiger als bereits fortgeschrittene Erkrankungen. Das lässt sich durch die häufige präoperative Verwechslung mit einem LM und der daraus resultierenden inadäquaten Primärtherapie begründen, welche in einem signifikanten Zusammenhang zum Auftreten pelviner Rezidive steht. Die Patientinnen mit einem HG-ESS/UUS sterben häufiger und früher, als die an einem LG-ESS erkrankten Frauen.
Pregnancy involves adaptations of the cellular composition in utero to establish a functioning fetal-maternal interface. Different subsets of leukocytes populate the endometrium and contribute to tolerance of the fetal allograft while protecting it from potentially threatening infections or rejection. ¬¬Innate lymphoid cells are recently discovered immune cells that, besides the gut, lung and skin, possess immunoregulatory functions in the female reproductive tract, especially during gestation. Although present at the fetal-maternal interface, the dynamics of ILC migration during pregnancy remains poorly investigated. The involvement of homing receptors in ILC migration to the uterus was the main subject of the present work.
First, the expression of homing receptors on ILCs from miscellaneous organs was assessed across the course of murine pregnancy in vivo by means of flow cytometry. Then, their migratory capacity towards pregnancy-relevant chemokines was investigated in vitro. The impact of pregnancy related hormones on the migration and homing of ILCs was then analysed in vitro via migration assays.
The results confirm altered proportions of ILCs in utero and the altered expression of homing receptors in ILCs in pregnancy. Different murine lymphoid organs showed augmented expression of chemokine receptors and decreased levels of homing integrin α4β7 in the first trimester, suggesting enhanced migration patterns of ILCs during early pregnancy. Subsequently, migration assays were used to demonstrate the role of different chemokine ligands in enhancing ILC migration.
Eventually, the alterations in homing receptor expression were correlated with female pregnancy hormones. Progesterone treatment caused similar effects on homing receptor expression in ILCs as observed during early gestation. These results represent the first study evaluating the effect of sex steroid hormones on ILC chemokine receptor distribution.
Taken together, our results indicate the involvement of pregnancy-relevant chemokines, including CCL4, CCL20 and CCL28, in the recruitment of ILCs to the uterus during pregnancy. The data highlight an endocrinological-immune crosstalk in the regulation of ILC homing to the female reproductive tract. Gestation alters chemokine receptor expression in order to regulate the access of immune cell subsets to the fetal-maternal interface. An adequate regulation is highly needed, as a lack or abundance of different subgroups could result in pregnancy complications, including fetal loss, pre-eclampsia or pre-term birth. Thus, the role of ILC chemotaxis to the pregnant uterus and its regulation are of interest in the understanding, prevention and treatment of the clinically relevant obstetric diseases.
Mittels der vorliegenden Dissertation sollten, anhand eines größeren Patientinnenkollektivs, uterine Leiomyosarkome (LMS) umfassend charakterisiert werden um als Vergleichsmaterial zu regelhaften Leiomyomen (LM) für die Errechnung eines präoperativen LMS-Risiko-Scores zu dienen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 240 LMS-Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren der Universitätsmedizin Greifswald (DKSM) aus dem Zeitraum August 2009 – September 2017 retro- und prospektiv erfasst und analysiert. Von diesen wurden 154 Fälle einer vorangegangenen Promotion (126) des DKSM entnommen. Letztere wurden mit erweiterten bzw. neu hinzugekommenen Kriterien aktualisiert. Um eine vergleichende Auswertung mit LM zu ermöglichen, war es erforderlich, die relevanten Kriterien in ein Schema zu integrieren, das simultan bei den LM-Analysen der anderen Arbeitsgruppen des DKSM zur Anwendung kam.
Das mediane Alter von 52 Jahren und die höchste Inzidenz zwischen 50 – 59 Jahren decken sich mit Angaben aus der Literatur. Der Anteil postmenopausaler Frauen lag mit 60,8 % über den ermittelten Werten anderer Autoren.
Die anamnestischen Angaben, wie eine Tamoxifenexposition, eine vorausgegangene medikamentöse Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) und vorausgegangene Operationen wegen Varianten des LM und eines STUMP (glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignem Potential) spiegeln die Literaturangaben nur bedingt wider. Ein Therapieversagen von UPA bei symptomatischen LM scheint ein Hinweis auf ein uterines Sarkom zu sein. Allerdings wurden in dieser Untersuchung insgesamt nur 8 entsprechende Fälle gefunden. Eine vorausgegangene Operation wegen Varianten des LM bzw. eines STUMP fand sich nur in 2,1 % der Fälle.
Betreffs der Blutungsstörungen wurden bei 44 % der prämenopausalen Frauen intermenstruelle Zusatzblutungen und bei 45,2 % Blutungen in der Postmenopause beschrieben. Zudem wurden tumorbezogene Symptome ohne jegliche Blutungsstörungen, wie uterine oder Unterbauchschmerzen, ein vermehrter Harndrang sowie ein Druckgefühl oder eine Zunahme des Abdominalumfanges in 46,3 % der Fälle beobachtet.
In mehr als der Hälfte der Fälle (53,4 %) lag ein schnelles Tumorwachstum vor. Der Wert lag in der Postmenopause sogar bei 55,5 %. In 45,5 % wurde das LMS als weich bzw. auffällig weich beschrieben.
In 99,6 % aller Fälle wurde eine diagnostische Sonografie durchgeführt. Dabei zeigte sich in 82 % ein als auffällig bezeichneter Befund.
Der Durchmesser der beobachteten LMS betrug median 9 cm. Am häufigsten wiesen die LMS eine Größe zwischen 6 – 10 cm auf. Der Anteil der solitären LMS (keine zusätzlichen LM) lag bei 51,7 %. Der mittlere Durchmesser der solitären LMS betrug 10,3 cm.
Bei 73 der Fälle (30 %) wurde eine diagnostische Abrasio oder eine direkte Biopsie durchgeführt. Unter diesen wurde nur in 38,4 % primär die richtige Diagnose gestellt. Die Literaturangaben zur Stadienverteilung der LMS decken sich nicht mit eigenen Ergebnissen, nach denen sich 79,6 % der Fälle im Stadium I und nur 0,4 % im Stadium IV befanden. Ebenfalls widersprechen die eigenen Daten den Angaben bezüglich einer Lymphknotenbeteiligung. In insgesamt 80,4 % (n = 189 Fälle) wurde keine Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt. Insgesamt 10,9 % der LMS mit einer LNE (n = 46 Fälle) wiesen positive Lymphknoten auf.
Die Literaturangaben zur Netz- und Zervixbeteiligung konnten bestätigt werden. Von 235 operierten Frauen fand nur in 21 Fällen (13,2 %) eine Netzresektion statt. In 4 dieser Fälle war das Netz vom Tumor befallen. In 15,1 % der Fälle der vorliegenden Arbeit wurde ein Zervixbefall im Sinne einer Infiltration durch einen korporalen Tumor bzw. einer primären Lokalisation in der Zervix gefunden.
In insgesamt 67,7 % aller Fälle wurde das LMS primär nicht erkannt und konsekutiv unter der falschen Indikation operiert. In 66,0 % bildete ein LM die Operationsindikation bei der Enddiagnose LMS. Dementsprechend wurden nur 35,7 % der LMS mittels totaler Hysterektomie ohne Uterus- und/oder Tumorverletzung operiert.
In 71,3 % der Fälle lagen Daten zur Mitosenzahl je 10 HPF vor. Der errechnete Mittelwert aller LMS betrug 20,7 M/10 HPF und speziell die der spindelzelligen LMS 21,7 M/10 HPF. Diese Zahlen decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Das gilt gleichermaßen für die Expression des Ki67-Antigens (im Mittel 37,2 %). Die 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit (Nomogramm Overall Survival Probability nach Zivanovic) lag bei 144 berechenbaren Fällen median bei 48 %. In den vorliegenden Fällen konnten in 8,3 % primäre Fernmetastasen nachgewiesen werden. Diese fanden sich mit 65,1 bzw. 25,3 % am häufigsten in der Lunge und/oder der Leber. Eine Ausbreitung in die Knochen sowie in die Knochen plus simultan in jegliche anderweitigen Strukturen lag nur in jeweils 6,0 % vor.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden in der Zentrale des DKSM zur Berechnung des LMS-Risiko-Scores mittels Vergleich mit 670 prospektiv analysierten LMS aus 2 weiteren Promotionen verwendet. Der Score ist zwischenzeitlich publiziert worden.
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben.
Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben.
Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt.
Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre].
Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%].
Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein.
Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens.
70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse.
41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie.
Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert.
Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst:
- Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen.
- Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.
Abstract
In this work we investigated immunological mechanisms involved in the onset of PE, a multifactorial pregnancy related disease of global importance. The clinical symptoms range from de novo hypertension, renal and hepatic damage, to IUGR and convulsions (eclampsia). An imbalance between vasospastic and vasodilatory mediators, leading to generalized endothelial dysfunction, is most probable responsible for the onset of the disorder. Autoimmune reactions provoked by the semi-allogen fetus have also been postulated as a possible cause. Preterm delivery is the only curative therapie available.
Our focus was on a subset of B lymphocytes, the CD19+ CD5+ B1-a B cells. These cells belong to the innate immune system and produce natural polyreactive (and possibly autoreactive) antibodies such as AT1-AA but also different cytokines. In the context of PE it has been reported that B1-a B cells in the peripheral blood are augmented. Female sex hormones, pregnancy associated hCG and its isoform h-HCG modulate the immune functions in pregnancy and thus may be involved in the development of PE. Cytokine production patterns of B1-a B cells and the impact of female sex hormones were analyzed.
For our experiments an established mouse model for immunological pregnancy loss (CBA/J x DBA/2J model) was used. Aditionally, isolated human peripheral blood B1-a B cells were used.
In the mouse model we could demonstrate that in vivo transferred B1-a B cells induced deposits in the mothers’ kidneys, correlating with renal damage. Secretion patterns of the cytokines IL10, IFN-γ, TNF-α and IL17 in disturbed pregnancies were altered as measured by FACS or MBAA respectively. Our data revealed an increased expression of anti-inflammatory IL10 in normal pregnant mice.
The activation levels of human and murine B1-a B cells (as recorded by CD69 and CD86 expression) were influenced by female sex hormones in a dose-dependent manner. In humans, recombinant h-HCG had a strong capacity to activate B1-a B cells. PG exerted a comparable effect on murine B1-a B cells.
We provide further evidence for a possible autoimmune component in the pathogenesis of PE. B1-a B cell involvement might include AA secretion as well as cytokine production. H-HCG emerges as a potentially important factor for human B1-a B cell activation in vitro.
Untersuchungen zum Einfluß des Menopausenalters auf Klinik und Pathologie des Endometriumkarzinoms
(2000)
Untersuchungen über die Einteilung des Endometriumkarzinoms in zwei Subtypen, basierend auf dem Erkrankungsalter in Bezug auf die Menopause. Es wurden Charakteristiken zu Klinik, Paraklinik, Histopathologie und der Tumormarkern p53, CEA und CA 125 erforscht. Es wurden 254 zwischen 1991-1997 an der Frauenklinik therapierte Endometriumkarzinome ausgewertet. Für beide Subtypen kannten typische Klassifizierungen evaluiert werden. Typ l mit einem perimenopausalen Erkrankungszeitpunkt stellte steh als meist Adenokarzinom im Stadium l mit seltener myometrialer Infiltration oder Lymphknötenmetastasen dar, Typ II als Karzinom der Postmenopause waren höhermaligne, höhergradige Tumoren mit häufig tiefer Infiltration oder Absiedlung in die Lymphknoten. Tumormarker wurden bei beiden Typen selten beobachtet.
Introduction: For a successful pregnancy, a set of physiological requirements has to be fulfilled. The mother has to provide enough nutrients and the proper anatomical environment for the developing fetus and protect him and herself against pathogens. The cells of the im-mune system constantly monitor the organism in search for pathogens and mount a response to eradicate the threat. The favourable outcome of an immune response re-lays on the capacity of those cells to recognize structures that shouldn’t be present in the organism and the speed or strength at which the cells react. During pregnancy, however, a fetus is able to establish a firm contact with the endometrium of the mother and then grow for an extended period of time. This “exception to the rule” hides behind a set of fine-tuned regulations of the immune responses which are not completely un-derstood. Though many cell types have been extensively investigated in the past dec-ades, B cells play yet enigmatic roles. The aim of this work is to uncover the events occurring within the B cell development during pregnancy and to study the role of certain subtypes in healthy pregnancy and pregnancy miscarriage. Methods: For all experiments, 8-weeks-old female mice either non-pregnant, having normal preg-nancies or miscarriage were used. Organs were removed and cells isolated using standard protocols. The analysis of the population distribution was performed by Flow Cytometry. For in vitro experiments, specific cell subsets were isolated using MACS Cell Separation. Bio-plex method was used for the assessment of Immunoglobulin isotypes in serum, while CBA Array was the method used to measure cytokine levels in the supernatant of cell cultures. Statistical analysis was done using GraphPad Prism software. Results: Pregnancy had a strong impact on the murine B cell development. The restructuration of the B cell compartment could be appreciated already from the bone marrow progeni-tors, reduced in pregnant mice. Peripheral subsets drastically adapted their develop-mental pathways, with a drift towards the generation of marginal zone B cells. B cells also showed functional adaptations to gravidity, as evidenced by the changes in the immunoglobulin production and immunomodulatory capacity. Conclusions: For the first time a deep investigation of the consequences of pregnancy on the B cell development was performed, covering several aspects of B cell functionality. This work shows that B lymphocyte compartment is remodelled during pregnancy. Aberration of this process may lead to pregnancy complications including miscarriage.