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Die Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie unterlag in den letzten Jahren einem stetigen Wandel. Das betrifft zum einen die ständig zunehmende Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika, zum anderen auch die Einschätzung der diagnostischen Befunde hinsichtlich der Überlebensprognose. In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 248 IPAH-Patienten, welche über einen Zeitraum von ca. 12 Jahren beobachtet wurden, mit beiden Aspekten. Den Schwerpunkt unserer Untersuchungen legten wir auf die hämodynamischen und funktionellen Einschränkungen bei diesem Krankheitsbild und ihren Einfluss auf das Outcome der Patienten, die prognostische Bedeutung der pulmonalen Vasoreagibilität sowie die Auswirkungen neuerer oral verfügbarer Medikamente (ab Mai 2002 zunehmend eingesetzt) auf das langfristige Überleben der Patienten. Die Betrachtung der Ergebnisse erfolgte einerseits für die Gesamtgruppe, ande-rerseits für die je nach Prognosekriterium differenzierte Patientengruppe. Berücksichtigt man bei der Einschätzung der prognostischen Daten die Befunde aus den Untersuchungen der Lungenfunktion, Spiroergometrie, Echokardiographie und des Rechtsherzkatheters wird ersichtlich, dass die spiroergometrische Diagnostik die signifikantesten Werte liefert. Sie hat damit durchaus das Potential, als nichtinvasive Methode den invasiven Rechtsherzkatheter in seiner Bedeutung zu ersetzen. Der Blutdruck unter Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme lieferten hinsichtlich des Überlebens die besten Ergebnisse, dicht gefolgt vom pulmonalvaskulären Widerstand. Wir konnten eine sehr viel höhere Sterblichkeit bei denjenigen Patienten feststellen, bei denen alle drei Parameter auffällig waren. Demnach erlaubt die kombinierte Verwendung dieser drei Parameter eine ge-naue Risikoeinschätzung und kann unter Umständen in Zukunft bei der Auswahl der therapeutischen Vorgehensweisen Hilfe leisten. Bei 187 Patienten wurde im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Vasoreagibilitätstestung durchgeführt. Sieben IPAH-Patienten zeigten einen Abfall des PVR um mehr als 10 mm Hg auf mind. 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens und wurden somit als Responder nach der aktuellen Definition eingestuft. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten unsere Berechnungen leider keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Hauptgruppe hervorbringen. Bezieht man hingegen die historischen, weniger strikten Kriterien mit in die Analyse ein, erhöht sich die Anzahl der Responder auf 43 %, welche dann eine signifikant bessere Prognose aufzeigen. Ab Mai 2002 wurden zunehmend neuere oral verfügbare Medikamente in Deutschland zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen. Diese Medikamente führen bevorzugt in der Lungenstrombahn zur Vasodilatation und wirken zudem antiproliferativ und damit unter anderem auch dem Remodelling entgegen. In dieser Arbeit konnte, wie auch in bislang zahlreich anderen Studien, die Effizienz dieser Therapien gezeigt werden. Wir verglichen in unseren Analysen die Patienten, die zum ersten Mal vor dem besagten 01.05.2002 vorstellig wurden, mit denen, die mit der Diagnostik und Therapie nach diesem Datum begannen. Es zeigte sich nach Auswertung der Daten eine Sterblichkeit der Patienten mit Einschluss nach dem Mai 2002 von nur 4,7 %, im Gegensatz zu 29 % in der Vergleichsgruppe. Die aus der Analyse hervorgehenden demographischen Daten, der klinische Grad unserer Patientengruppe, sowie die Ätiologie der pulmonalen Hypertonie waren gut vergleichbar mit anderen, in der Literatur beschriebenen großen Patientenkollektiven.
Die t(14;18)-Translokation ist eine zufällig und spontan auftretende Aberration, die bei Ver-wendung hoch sensitiver PCR-Methoden in über 60 % aller gesunden Menschen detektiert werden kann. Diese Translokation wird darüber hinaus als initiales Ereignis in der Pathogene-se des follikulären Lymphoms angesehen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Assozia-tion zwischen dem Alter und der Prävalenz und Frequenz zirkulierender t(14;18)-positiver Zellen bei gesunden Personen besteht. Dazu wurden über 700 gesunde Menschen mit Hilfe der quantitativen real-time PCR auf die Prävalenz und Frequenz t(14;18)-positiver B-Zellen untersucht. Im peripheren Blut von Kindern bis 9 Jahren konnten keine zirkulierenden t(14;18)-positive Zellen nachgewiesen werden. Ab dem zehnten Lebensjahr steigt die Prävalenz bis zum vier-zigsten Lebensjahr signifikant auf 65 % an und weist eine starke Korrelation mit dem Alter auf. Die mediane Prävalenz der zirkulierenden t(14;18)-positiven Zellen aller getesteter ge-sunder Personen betrug 46 % (327 von 715). Nur 4,3 % (31 von 715) der untersuchten Perso-nen hatten mehr als eine t(14;18)-positive Zelle pro 25000 PBMNC (> 40 / 106) und waren bis auf eine Ausnahme über 40 Jahre alt. Untersucht wurden außerdem Tonsillen, Knochenmark, Lymphknoten und Milz von gesunden Probanden im Alter zwischen 0 bis 32 Jahren. In allen untersuchten lymphatischen Gewebsproben von Neugeborenen konnten keine t(14;18)-positive Zellen detektiert werden. Bei gesunden Personen im Alter zwischen 17 und 32 Jahren wurden t(14;18)-positive Zellen mit den höchsten Frequenzen in den Tonsillen und der Milz nachgewiesen und nur zwei Knochenmarksproben enthielten t(14;18)-positive Zellen. Diese Ergebnisse werden das Verständnis über die Relevanz von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Menschen als ein Risiko-Marker im Bezug auf die Entwicklung zu einer Vorstufe zum Lymphom weiter verbessern.
Insbesondere bei der Periduralanästhesie führen narkotisierende Medikamente zu einem Blutdruckabfall. In der Inneren Medizin besteht das Problem transienter Hypotonien bei stark Volumen entziehenden Verfahren. Eine alleinige Volumensubstitution ist häufig keine ausreichende Therapie. Daher wurde Akrinor® zur Therapie der transienten symptomatischen Hypotonie entwickelt und findet im deutschsprachigen Raum breite Verwendung. Das Konjugat, bestehend aus zwei Aminoalkylderivaten des Theophyllins, führt zu einer Blutdrucksteigerung durch Steigerung der Herzleistung ohne wesentliche Erhöhung des systemischen vaskulären Widerstandes. Verwendet werden die Substanzen Noradrenalintheohyllin und Cafedrin in einem Mischungsverhältnis 200: 1. Da im Verlauf der letzen Jahrzehnte wiederholt über Zeichen einer akuten kardialen Ischämie im Zusammenhang mit der Verwendung von Akrinor® berichtet wurde, untersuchten wir im ersten Teil der vorliegenden Arbeit die Wirkung von Akrinor® am in vitro Modell der isometrischen Kontraktion einer Koronararterie des Schweins. Zusätzlich wurden weiterführende Experimente zu relevanten Rezeptormechanismen und mit den getrennten Teilsubstanzen durchgeführt. Unsere Experimente ergaben eine relaxierende Wirkung von Akrinor® auf die Koronararterien vom Schwein. In der Literatur wird dies durch eine agonistische Interaktion am adrenergen β-Rezeptor erklärt. Dies konnten wir nicht vollständig bestätigen. Wir beobachteten nach Inkubation mit dem selektiven Rezeptorenblocker Propranolol eine transiente Konstriktion mit anschließender Relaxation der Arterie. Diese konnte wiederum durch zusätzliche β-Rezeptorenblockade nivelliert werden. Die von Akrinor® verursachte Koronardilatation kann daher nicht nur durch eine Aktivierung der adrenergen β-Rezeptoren erklärt werden. Auch durch Blockade dopaminerger Rezeptoren und Stimulation von Adenosinrezeptoren sowie Untersuchungen bei zerstörtem Endothel konnte keine wegweisende Erkenntnis zum Mechanismus der Relaxation gewonnen werden. Im zweiten Schritt der experimentellen Untersuchungen mit den getrennten Teilsubstanzen zeigte sich Theodrenalin allein für diese transiente Konstriktion verantwortlich. Die relaxierende Wirkung konnten wir sowohl für Theodrenalin als auch für Cafedrin nachweisen. Auf Grund rechtlicher Zulassungsbeschränkungen des Medikamentes Akrinor® wurde der Vertrieb zu Beginn des Jahres 2005 vorübergehend eingestellt. Es rückt als Folge daraus die Frage in den Mittelpunkt, welches alternative Präparat verwendet werden kann. Im englischsprachigen Raum wird bei vergleichbarer Indikation Ephedrin zur Therapie der transienten Hypotonie genutzt. Auch in Bezug auf Ephedrin liegen Fallberichte zur kardialen Ischämie nach Applikation des Medikamentes vor. Korrelierend dazu beobachteten wir in unseren Experimenten eine Steigerung des Tonus des isolierten Gefäßringes. Eine Abhängigkeit von adrenergen β-Rezeptoren konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden 40 nicht vorbehandelte Patienten mit histologisch gesichertem follikulären Lymphom Stadium III oder IV nach MCP-Chemotherapie oder MCP-Chemotherapie plus Rituximab auf das Erreichen einer molekularen Remission, Einfluss des Behandlungsarms auf eine molekulare Remission und deren möglicher prognostischer Bedeutung untersucht. Als Material standen Blut- und Knochenmarkproben zur Verfügung, die vor, während und nach der Behandlung gewonnen wurden. Dabei wurde DNA aus mononukleären Zellen mit Hilfe der real-time PCR auf molekulare Marker wie t(14;18)-Translokation bzw. spezifische rearrangierte CDR 3-Region getestet. Der Unterschied der initialen medianen Zahl zirkulierender Lymphomzellen im peripheren Blut zeigte sich als nicht statistisch signifikant. Einen Zusammenhang zwischen der initialen Zahl zirkulierender Lymphomzellen und dem klinischen Ansprechen konnten wir nicht nachweisen. Das klinische Gesamtansprechen (partielle und komplette Remissionen) lag in der R-MCP Gruppe der MRD-Studie bei 100% gegenüber 71% in der MCP-Gruppe. Die Rate der kompletten Remissionen lag bei Patienten aus dem R-MCP-Therapiearm bei 75% und in dem MCP-Therapiearm bei 29%. Auch auf molekularer Ebene war die Chemoimmuntherapie der alleinigen Chemotherapie deutlich überlegen. Im R-MCP-Therapiearm erreichten 83% (19/23) der Patienten eine molekulare Remission, im MCP-Arm erreichte kein Patient eine molekulare Remission. Bei 100% der Patienten im R-MCP-Therapiearm konnte eine Lymphomzellzahlreduktion von mindestens 2 log-Stufen nachgewiesen werden, im MCP-Therapiearm waren es 6 Patienten (40%). Für Patienten mit einer CLC-Reduktion ≥ 2 log konnte noch kein medianes EFS festgelegt werden (noch nicht erreicht), gegenüber einem EFS von 24 Monaten im Falle einer CLC-Reduktion < 2 log. Somit zeigte sich eine CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen als wichtigster prognostischer Parameter für einen Erfolg der Therapie. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung mit R-MCP zu einer wesentlich effektiveren Reduktion zirkulierender Lymphomzellen und damit zu einer wesentlich höheren Rate von molekularen Remissionen führte, als die Behandlung mit einer alleinigen MCP-Chemotherapie. Insgesamt betrachtet ist das wohl bedeutsamste Ergebnis der Stellenwert einer CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen. Somit konnte in der vorliegenden Arbeit der prognostisch wichtige Stellenwert eines quantitativen MRD-Monitorings bestätigt werden.
Wird nach einer ischämischen Phase, in der Herzmuskelgewebe vorübergehend mit Sauerstoff und weiteren Nährstoffen pathologisch bedingt unterversorgt wird, die Durchblutung des Gewebes wiederhergestellt (Reperfusion), finden auf zellulärer Ebene komplexe Signaltransduktionsmechanismen statt, die entweder für das Gewebe schädlich sein können („Ischämie-Reperfusionsschaden“) oder das Herzmuskelgewebe vor weiteren Schädigungen schützen (Kardioprotektion). Felix et al. gaben Hinweise auf während der frühen Reperfusion freigesetzte Substanzen in post-ischämischem Effluat, die den Calciummetabolismus von isolierten adulten Rattenkardiomyozyten beeinflussen und in Folge die Kontraktilität reduzieren (Felix et al. 2001). Ziel der Arbeit war es, die Signalwege zu identifizieren, die negativ-inotrop auf isolierte Kardiomyozyten wirken, um letztendlich Rückschlüsse auf die Identität der Mediatoren im Effluat ziehen zu können. Experimentelle Vorarbeiten gaben Hinweise darauf, dass die negativ-inotropen Mediatoren des Effluates aus dem Arachidonsäure-Stoffwechsel freigesetzt werden. Daher wurde in der Arbeit die Rolle des Cyclooxygenase- und Prostaglandin-Metabolismus bei der Vermittlung des negativ-inotropen Effekts von post-ischämischem Effluat auf isolierte Kardiomyozyten untersucht. Nach 10 min globaler „stop-flow“-Ischämie wurden Herzen adulter Ratten reperfundiert und das Koronareffluat über 30 s gesammelt. Die Effekte dieses post-ischämischen Effluates auf die Zellkontraktion (systolische Zellverkürzung) und den Calciumstoffwechsel (Calciumtransienten) wurden mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie an elektrisch stimulierten, laminierten und mit Fura-2AM gefärbten adulten Rattenkardiomyozyten analysiert. Als Kontrolle wurde Effluat aus der Perfusion vor der Ischämiephase verwendet. Die vorliegende Untersuchung analysierte die Rolle der Cyclooxygenase und von Prostaglandin-Rezeptoren in der Signaltransduktion der negativ-inotropen Faktoren durch Anwendung verschiedener Inhibitoren und Antagonisten. Die Expression der Cyclooxygenase-Isoformen und der verschiedenen Prostaglandin-Rezeptoren wurde mittels Western Blot und Immunfluoreszenzfärbungen untersucht. Laminierte und mit Fura-2AM gefärbte adulte Kardiomyozyten exprimierten beide Isoformen der Cyclooxygenase. Die Expression der Stress-induzierten Cyclooxygenase-2 war in laminierten Kardiomyozyten im Vergleich zu nicht-laminierten Kardiomyozyten erhöht. Adulte Rattenherzen exprimierten auf niedrigem Level basal die Cyclooxygenase-2. Eine 10-minütige Ischämiephase führte nicht zu einer Verstärkung der Expression. Durch Vorinkubation der Zellen mit dem Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin und den Cyclooxygenase-2-Inhibitoren NS-398 und Lumiracoxib wurde der negativ-inotrope Effekt von post-ischämischem Effluat auf Calciummetabolismus und Kontraktilität gehemmt. Der Cyclooxygenase-1-Inhibitor SC-560 hingegen beeinflusste die Effekte des post-ischämischen Effluates nicht. Post-ischämisches Effluat reduzierte in autonom kontrahierenden neonatalen Kardiomyozyten wie in adulten Zellen den Calciumtransienten und wirkte außerdem reprimierend auf die Schlagfrequenz. Die reduzierende Wirkung auf beide Parameter konnte durch Anwendung von Indomethacin, NS-398 und Lumiracoxib blockiert werden. Im Western Blot konnten in isolierten Kardiomyozyten Rezeptoren für Prostaglandin D (DP1 und DP2), E (EP1-EP4), I und Thromboxane nachgewiesen werden. Durch die Anwendung selektiver Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten konnte der Signaltransduktionsmechanismus „downstream“ der Cyclooxygenase-2 auf die Rezeptoren EP2 und EP4 eingegrenzt werden. Der Effekt von post-ischämischem Effluat ist außerdem Proteinkinase A-abhängig. Die Ergebnisse der Experimente mit dem Proteinkinase A-Inhibitor Rp-cAMPS stehen im Einklang mit den cAMP-Analysen von Lysaten adulter Kardiomyozyten, die mit post-ischämischem Effluat vorbehandelt wurden und im Vergleich zur Kontrolle eine erhöhte cAMP-Konzentration aufwiesen. Die negativ-inotrope Wirkung von post-ischämischem Effluat zeigt eine kardioprotektive Funktion der post-ischämisch freigesetzten Substanzen an. Die Wirkung des Effluates konnte durch Anwendung des Inhibitors für sarkolemmale und mitochondriale Kalium(ATP)-Kanäle Glibenclamid und des für sarkolemmale Kalium(ATP)-Kanäle selektiven Inhibitors HMR-1098 aufgehoben werden. Außerdem wurde die Wirkung des post-ischämischen Effluates auf Kardiomyozyten in extrazellulärem Milieu mit erhöhter Calciumkonzentration untersucht. Im Unterschied zur Kontrolle verminderte das post-ischämische Effluat den intrazellulären diastolischen und systolischen Calciumanstieg. Bei den Mediatoren im post-ischämischen Effluat handelt es sich vermutlich um Substanzen aus dem Arachidonsäuere-Stoffwechsel, die in isolierten Kardiomyozyten durch die Cyclooxygenase-2 umgesetzt werden und über EP2-/EP4-Rezeptoren durch die Aktivierung von sarkolemmalen Kalium(ATP)-Kanälen negativ-inotrop und kardioprotektiv wirken.
Es besteht bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine umgekehrte proportionale Beziehung zwischen der unter Belastung gemessenen Atemeffizienz, ausgedrückt als VE/VCO2 slope, und der in Ruhe ermittelten Atemeffizienz, gemessen als endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck. Die Ruheatemeffizienz chronisch Herzinsuffizienter unterscheidet sich signifikant von der bei gesunden Personen gemessenen Atemeffizienz. Im Gegensatz zu einem während einer Belastungsuntersuchung gewonnenen Parameter lässt sich die Ruheatemeffizienz jederzeit unter körperlicher Schonung des Patienten messen. Sie ist nicht von der Motivation des Patienten oder der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kann nichtinvasiv innerhalb weniger Minuten mit nur minimalem Aufwand ermittelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Atemeffizienz in Ruhe ein Parameter zur nichtinvasiven Beurteilung der Prognose bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist.
Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Herzmuskelerkrankung und ist durch eine eingeschränkte systolische Pumpfunktion mit Erweiterung des linken, des rechten oder beider Ventrikel gekennzeichnet. Es sind eine Vielzahl von Ursachen bekannt, u. a. genetische, infektiöse und toxische. Des Weiteren sind eine Vielzahl von kardiotropen Antikörpern nachgewiesen worden, die bei der Pathogenese der DCM eine Rolle spielen. In dieser Dissertationsschrift sollten die funktionellen Effekte kardiotroper Antikörper bei Patienten mit DCM untersucht werden und ein eventuell bestehender Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper mit einer begleitenden Virusinfektion, Inflammation oder dem Stadium der Krankheit hergestellt werden. Die Untersuchung des Bindungsmechanismus der Antikörper an kardiale Antigene, bzw. eventuell beteiligte Rezeptoren auf den Kardiomyozyten war ein weiteres Anliegen der vorliegenden Arbeit. Die therapeutischen Erfolge einer Entfernung von Antikörpern aus dem Plasma von DCM-Patienten (Immunadsorption) sollten mit den gewonnenen Ergebnissen korreliert werden. Die Wirkung der aufgereinigten IgG-Fraktion aus Plasma von Patienten mit DCM auf Kontraktilität und Ca2+-Ratio während eines Kontraktionszyklus wurde auf isolierten Rattenkardiomyozyten getestet. Dabei konnte festgestellt werden, dass das Plasma von 57 % der DCM-Patienten eine negativ inotrope Wirkung auf die isolierten Rattenkardiomyozyten hat. Die Subgruppenanalysen der untersuchten Patienten ergaben keine Hinweise auf eine Korrelation der negativen Inotropie mit einer bestehenden Virusinfektion oder Myokardinflammation. Allerdings konnte bei männlichen Patienten, bei Patienten mit nur leicht reduzierter Pumpfunktion und kürzerer Krankheitsdauer ein erhöhtes Auftreten negativ inotroper Antikörper festgestellt werden. Durch Pepsin-Spaltung negativ inotrop wirksamer Antikörper und der Vorinkubation von isolierten Rattenkardiomyozyten mit F(ab)2-Fragmenten und Fc-Fragmenten konnte gezeigt werden, dass für die negativ inotrope Wirkung sowohl die antigenbindenden Strukturen als auch der Fc-Teil des Antikörpers verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wurde auf Kardiomyozyten erstmals ein Fc-Rezeptor (Fc-Rezeptor IIa; CD32A) mittels Immunfluoreszenz, Westernblot und Elektronenmikroskopie detektiert. Die Therapieerfolge der Entfernung der Antikörper aus dem Plasma von Patienten mittels der Immunadsorptionstherapie konnten mit den in-vitro Untersuchungen korreliert werden. Patienten mit negativ inotrop wirksamen Antikörpern profitieren stärker von der Therapie. Auch der Genotyp des exprimierten Fc-Rezeptors beeinflusst die Verbesserung der kardialen Parameter der Patienten durch die Therapie. Patienten homozygot für Arginin an der Aminosäure 131 des Proteins besitzen den niedrigaffinen Rezeptor und profitieren stärker von einer Entfernung der Antikörper als Patienten mit dem hochaffinen Histidin-Genotyp. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei einem Teil der DCM-Patienten kardiodepressive Antikörper im Plasma vorhanden sind, welche sowohl über den antigenbindenden F(ab)-Teil als auch über den Fc-Teil die Funktion der Kardiomyozyten beeinflussen. Die Entfernung dieser Antikörper führt zu einer Besserung der kardialen Funktion. Die unterschiedliche Affinität der adsorbierten Antikörper zum Fc-Rezeptor IIa, welche beeinflusst wird durch den H/R-131 Genpolymorphismus, bestimmt hierbei das Ansprechen der Patienten auf die Therapie. Mit der vorliegenden Arbeit ist die aktive Rolle kardiotroper Antikörpern in der Pathogenese der Dilatativen Kardiomyopathie unterstrichen worden und mit der Entdeckung des Fc-Rezeptors IIa ein Mechanismus zum Verständnis der physiologischen Wirkungsweise der Antikörper mit verschiedensten Zielepitopen aufgezeigt worden.