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Ziel: Evaluation des Curriculums Endodontie hinsichtlich der Lehrinhalte und Lehrmethodik, des Einflusses auf den Behandlungsalltag und das Behandlungsergebnis, sowie der EDV-Kenntnisse der Kursteilnehmer. Material & Methode: subjektive Evaluation mittels prä- und postcurriculärer Fragebögen; objektive Evaluation mittels prä-/intra-/postcurriculärer Beurteilung von Wurzelfüllungen im Röntgenbild; Statistik mittels der Prozedur xt-logit in Stata Version 12.1. Ergebnis: Eine Verbesserung der (Be-) Handlungskompetenz war sowohl subjektiv als auch objektiv nachweisbar. Die Ergebnisse waren nicht signifikant.
Einleitung: Die stellaren Zellen der Leber werden durch den Insulin like growth factor I (IGF-I) stimuliert. Hohe IGF-I Level vermindern die Fibrogenese und steigern die Regenerationsfähigkeit der Leber. Dieser Effekt wird vor allem durch Up-Regulation des hepatischen Wachstumsfaktors (HGF) und Down-Regulation des Transforming Growth Factor β1 (TGF β1) beeinflusst. Niedrige IGF-I-Spiegel verschlechtern somit die Regenerationsfähigkeit von Patienten mit einer chronischen Leberinsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Assoziationen zwischen eingeschränkter Leberfunktion und IGF-I- und IGFBP-3-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Methoden: 127 Patienten im Alter zwischen 45-60 Jahren (36 Frauen, 91 Männer) mit diagnostizierten Lebererkrankungen wurden für die Studie rekrutiert. Als Kontrollgruppe standen 508 gesunde Probanden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) adjustiert nach Alter und Geschlecht zur Verfügung. In der vorliegenden Studie wurden Zusammenhänge zwischen Parametern, die eine Leberfunktionsstörung anzeigen (ALAT, ASAT, GGT, Child Pugh Score) und IGF-I- und IGFBP-3- Konzentrationen im Serum untersucht. IGF-I und IGFBP-3-Serumspiegel wurden mit automatischen Two-Site-Chemiluminszenz-Immunoassays bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit bestehender Lebererkrankung zeigten signifikant niedrigere IGF-I- und IGFBP-3-Werte als Lebergesunde. Innerhalb der Patientengruppe waren keine signifikanten Assoziationen zwischen den Transaminaseaktivitäten und den IGF-I- und IGFBP-3-Serumspiegeln nachweisbar. Unter Zuhilfenahme des Child Pugh Scores konnte ein Zusammenhang zwischen zunehmender Verschlechterung der Leberleistung und Abnahme der IGF-1 und IGFBP-3 Werte innerhalb der Patientengruppe hergestellt werden. Patienten mit einem Child Pugh Score von C wiesen niedrigere IGF-I-Werte auf als Patienten im Stadium Child A und B. Für IGFBP-3 konnten diese Assoziation ebenfalls ermittelt werden, aber nicht statistisch signifikant. In der gepoolten Analyse aus Patienten und gesunder Kontrollgruppe wurden negative Assoziationen zwischen Aspartat-Aminotransferase- (ASAT) und γ-Glutamyltranspeptidase-Aktivitäten (GGT) und IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegeln, sowie zwischen Alanin-Aminotransferase-Aktivität (ALAT) und IGF-I-Serumspiegeln gefunden. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischen Leberfunktionsstörungen niedrigere IGF-I- und IGFBP3-Werte aufwiesen als die Kontrollgruppe aus Lebergesunden.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen nach intramuskulärer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten Titanplättchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafür waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter Acrylsäure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben für eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie für eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. Für die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgeführten In-vivo-Untersuchungen war es zunächst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens für die weiteren Untersuchungen. Anschließend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen Entzündungsantwort nach intramuskulärer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-Plättchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie für beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich für die PPAAc-beschichteten Ti-Plättchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstärkte chronische Entzündungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschließenden zweiten Studie für drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. Dafür erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsständigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation für diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen für die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwächer ausgeprägt als für die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. Darüber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNγ sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich für 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben für die PPAAc-Gruppe in der Spätphase einen gegensätzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, während in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhäsiven Implantatoberflächen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. Darüber hinaus konnte für die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94–99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191–1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676–683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299–1307).
Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Erzeugung von edelmetallfreien Katalysatoren für die Sauerstoffreduktion in Brennstoffzellen. Dabei wird ein neuartiger, dualer Plasmaprozess entwickelt, aufgebaut und die so-erzeugten Schichten mit verschiedenen elektrochemischen (CV, RDE und RRDE) und strukturanalytischen Methoden (SEM, EDX, IR, XPS, Leitfähigkeit, XRD, NEXAFS, EXAFS und TEM) untersucht. Auf diese Weise ist es erstmalig gelungen edelmetallfreie Katalysatoren mit einem Plasmaprozess herzustellen, ohne dass eine zusätzliche Pyrolyse benötigt wird. Die katalytische Aktivität der Schichten ist außerdem deutlich höher als die von rein chemisch hergestellten Metall–Polypyrrol-Schichten.
Fragestellung: Studien zum Glücksspiel unter Jugendlichen berichten eine Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem Substanzkonsum. Zudem gibt es Hinweise auf eine Assoziation zwischen problematischem Glücksspiel und problematischem Computerspiel. Angesichts dieser Tatsache stellt sich die Frage, ob jugendliche Konsumenten substanzgebundener bzw. substanzungebundener Suchtmittel gemeinsame personale Risikofaktoren aufweisen. In einer ersten Fragestellung dieser Arbeit werden Komorbidität und personale Risikofaktoren des problematischen Glücks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen untersucht. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Jugendliche im Vergleich zu Erwachsenen deutlich häufiger von problematischem Glücksspiel betroffen sind. Dabei ist ein früher Einstieg in das Glücksspiel mit der Entwicklung späteren problematischen Spielverhaltens assoziiert. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit primärpräventiver Maßnahmen, die vor dem Erstkonsum ansetzen, mit dem Ziel, den Einstieg in das Glücksspiel zu verhindern bzw. zu verzögern, um der Entwicklung problematischen Spielverhaltens wirksam vorzubeugen. Die zweite Fragestellung dieser Arbeit befasst sich mit der Prozess- und Ergebnisevaluation eines Programms zur Primärprävention jugendlichen Glücksspiels für das schulische Setting. Methode: Zur Untersuchung der Komorbidität und personaler Risikofaktoren des problematischen Glücks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums wurden in einer Querschnittstudie 2.553 Schüler und Berufsschüler im Alter von 12 bis 25 Jahren mittels eines Fragebogens befragt. Es wurden problematisches Glücks- und Computerspiel, Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum sowie 12 personale Risikofaktoren erfasst. „Vernetzte www.Welten“ ist ein Programm zur Primärprävention jugendlichen Glücksspiels für den Einsatz in den Klassenstufen 6 und 7. Die Evaluation des Programms erfolgte im Rahmen einer cluster-randomisierten Kontrollgruppenstudie, an der 27 Schulen mit insgesamt 102 Klassen und 2.109 Schülern im Alter von 10 bis 15 Jahren teilnahmen. Die Schulen wurden per Zufall der Kontroll- bzw. Interventionsbedingung zugewiesen. In der Interventionsgruppe wurde „Vernetzte www.Welten“ durch geschulte Lehrkräfte umgesetzt, in der Kontrollgruppe erfolgte keine spezifische Intervention. Für die Prozessevaluation bewerteten Lehrkräfte und Schüler der Interventionsgruppe die Unterrichtseinheiten auf einem anonymen Rückmeldebogen. Zur Überprüfung der Programmeffekte (Ergebnisevaluation) wurden die Schüler der Interventions- und Kontrollgruppe zweimalig mit einem Fragebogen zu ihrem Glücksspielverhalten, ihrem Wissen und ihren Einstellungen zum Glücksspiel befragt. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante Komorbidität zwischen dem Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum, zwischen problematischem Glücksspiel und allen drei Formen des Substanzkonsums sowie zwischen problematischem Glücksspiel und problematischem Computerspiel. Hinsichtlich gemeinsamer personaler Risikofaktoren waren problematische Glücksspieler eher mit Substanzkonsumenten als mit problematischen Computerspielern vergleichbar. Das Programm „Vernetzte www.Welten“ wurde durch die Schüler und Lehrkräfte durchgängig gut bewertet. Es ergaben sich signifikante Programmeffekte hinsichtlich eines Zuwachses an Wissen zum Glücksspiel (β = 0,08; 95% KI: 0,05-0,11; d = 0,18), einer Verringerung problematischer Einstellungen zum Glücksspiel (β = -0,13; 95% KI: -0,18-(-0,08); d = 0,15) sowie einer verringerten Glücksspielteilnahme (OR = 0,58; 95% KI: 0,36-0,95; d = 0,02). Diskussion: Die Ergebnisse bestätigen die Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem Substanzkonsum im Jugendalter. Zusätzlich wurde eine vergleichbar hohe Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem problematischen Computerspiel festgestellt. Die Befunde hinsichtlich personaler Risikofaktoren sprechen jedoch nicht dafür, dass Jugendliche, die durch Substanzkonsum sowie durch problematisches Glücks- und Computerspiel betroffen sind, ein gemeinsames Muster personaler Risikofaktoren aufweisen. In künftigen Studien sollte ein breiteres Spektrum an potentiellen Risikofaktoren betrachtet werden. Um Kausalaussagen treffen zu können, sind prospektive Längsschnittstudien notwendig. Die Ergebnisse der Evaluation des Präventionsprogramms „Vernetzte www.Welten“ sprechen für die Umsetzbarkeit sowie für eine gute Akzeptanz bei den Adressaten. Das Programm ist geeignet, das Wissen zum Glücksspiel zu vertiefen, problematische Einstellungen zum Glücksspiel zu verringern sowie die aktuelle Spielteilnahme zu reduzieren. Allerdings handelt es sich lediglich um kurzzeitige Programmeffekte. Um zu prüfen, ob eine Teilnahme an „Vernetzte www.Welten“ tatsächlich langfristig Einfluss auf das Glücksspielverhalten Jugendlicher nimmt, sind Langzeit-Katamnesen unerlässlich
Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen häufig eine deutlich verschlechterte Prognose für den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor für erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte während der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-Sensitivität der Tumorzellen. Für die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, während die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstärkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschließend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhängig hauptsächlich von zwei Kinasen an drei für die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein führte zu signifikant verändertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenüber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der für die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber dem Zytostatikum Docetaxel führen. Dies würde eine zusätzliche Therapieoption für die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die größte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur Prävention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive Bekämpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) – Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer veränderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird über die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest für die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhäsionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als häufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte über die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprüft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten Flächen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunächst für reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten Oberflächen bestätigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestätigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich für die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel länger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht für den klinischen Einsatz, z. B. zur Effizientüberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer Adhäsionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt für den Einsatz auf belebten Oberflächen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erhöhung der Bioverfügbarkeit und um die Verringerung von möglichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH-Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische Veränderungen können allerdings dazu führen, dass pH-, Zeit- oder Enzym-getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu früh, zu spät oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, könnten diese Probleme unter Umständen vermieden werden. Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit besonders von schwer löslichen Wirkstoffen negativ beeinflusst werden durch den Zeitpunkt und die Dauer der Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der dafür erforderlichen Wassermengen im Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen Dünndarm ist ein schneller Lösungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine optimale Absorption zu gewährleisten. Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung weder durch eine verlängerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH-Wert des Magens angegriffen werden, um eine verfrühte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gelöster Form oder dispergiert in einer flüssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen über die Dünndarm-Schleimhaut verteilen und durch eine verlängerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erhöhen kann. Für die entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die Gleichförmigkeit und Reproduzierbarkeit einschätzen zu können. Weiterhin wurde ein dreistündiger Freisetzungsversuch in der Paddle-Apparatur zur Simulation einer verlängerten Magenverweilzeit durchgeführt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest-Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungsprogramms das Verhalten der Darreichungsformen im nüchternen Magen und bei der Pyloruspassage simuliert. Es wurden sechs unterschiedliche Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als drucksensitive Arzneiform anhand der genannten Prüfungen untersucht wurde. Die Entwicklung der Agar-Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spröde Matrizes zu bilden, deren Bruchverhalten durch Veränderung der Konzentration oder durch eine definierte Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Das Prinzip der Hartfett- und PEG-Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur fest sind und bei Körpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunlöslichen Polymer überzogen wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den Körper einen flüssigkeitsgefüllten Ballon bildete. Die mit Ethylcellulose überzogenen Paraffin-Kapseln sollten durch das Einfügen einer Sollbruchstelle in Form von acht radial angeordneten Löchern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das wässrige Medium sollte durch die Löcher eindringen, die innere Gelatinekapsel anlösen und somit zu einer dünnen Polymer-Schicht führen, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte. Die entwickelten Tristearin-Kapseln bestanden aus einer festen, spröden, wasserabweisenden Hülle aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in flüssiger Form handelsübliche Gelatine-Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gefüllt. Bei den Kaugummi-Tabletten sollte ein dünner Mantel aus lipophiler Kaugummi-Grundmasse die Arzneiform vor dem Einfluss wässriger Medien schützen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher bei Körpertemperatur schmilzt, sollte zusätzlich dafür sorgen, dass das Gerüst der Tablette instabil wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. Eingefügte Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschließendes Dippen in eine heptanhaltige Kaugummilösung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen Drücken zerbrachen. Unter den entwickelten Darreichungsformen erwiesen sich vor allem die Tristearin-Kapseln und die Hartfett-Kugeln als sehr geeignet für eine drucksensitive Freisetzung, während für die anderen Arzneiformen weitere Modifikationen notwendig wären.
Fragestellung:In der vorliegenden Dissertation wurde unter Verwendung eines psychophysiologischen Paradigmas zur präattentiven Aufmerksamkeit sowie neuropsychologischer Tests zur kontrollierten Aufmerksamkeit schizophrene Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unter Beachtung einer Vielzahl soziodemografischer und klinischer Einflussfaktoren im Quer- und im Längsschnitt untersucht. Eine gestörte Informationsverarbeitung gilt als pathogenetischer Faktor der schizophrenen Erkrankung und bildete den theoretischen Rahmen. Von weiterem Interesse war der Zusammenhang zwischen präattentiver und kontrollierter Aufmerksamkeit im Sinne konvergenter und diskriminanter Konstruktvalidität. Methode:Die Untersuchung folgte dem Behandlungsverlauf schizophrener Patienten, die erstmalig bei Klinikaufnahme und nach vier Wochen stationärer Behandlung untersucht wurden. Präattentive Aufmerksamkeit wurde mithilfe der Präpulsinhibition der Schreckreaktion (PPI) unter Verwendung der stimulus onset asynchronies(SOAs) 30, 60, 90, 120, 240ms und kontrollierte Aufmerksamkeit mithilfe der Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel aus der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) operationalisiert. Für die Auswertung der neuropsychologischen Tests wurde DPrime als Maß für die Reaktionsgenauigkeit und der Median der Reaktionszeiten in ms als Maß für die Reaktionsgeschwindigkeit verwendet. In der Querschnittsanalyse wurden 33 schizophrene Probanden und 33 gesunde Kontrollen und in der Längsschnittanalyse wurden 13 schizophrene Probanden und 17 ge-sunde Kontrollen jeweils vergleichbarer Bildung untersucht. Für die Zusammenhangsanalyse zwischen PPI und kontrollierter Aufmerksamkeit standen die Tests „geteilte Aufmerksam-keit“, „Aufmerksamkeitswechsel“ sowie „Arbeitsgedächtnis“ von 33 gesunden Probanden und 26 schizophrenen Patienten zur Verfügung. Ergebnisse:In der Querschnittsanalyse konnte nur für mehrfacherkrankte und medikamentös vorbehandelte Patienten psychophysiologische und neuropsychologische Defizite im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden wer-den. Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum stellten neben vereinzelten Einflüssen keine profunden Moderatorvariablen dar, was auch für klinische Variablen wie die Medikamentendo-sis, das Ersterkrankungsalter und die Psychopathologie galt. Das SOA 60ms wies einen ne-gativen Zusammenhang zur Anzahl der stationären Aufenthalte auf. Zwischen Kontrollen und Ersterkrankten ergaben sich keine Unterschiede in der PPI, beide schnitten signifikant besser als mehrfacherkrankte Patienten ab. Für die Neuropsychologie war die medikamentöse Vorbehandlung unabhängig von der Medikamentendosis und der Erkrankungsdauer der entscheidende Nachteil. Die Art des Neuroleptikums hatte keinen Einfluss. Die Befunde ließen sich in der Tendenz in der verringerten Verlaufsstichprobe replizieren. Die PPI erwies sich für Kontrollen als reliabel mit einer IKK von .687 für das SOA 60ms und einer IKK von .740 für das SOA 120ms, welches für die Patientengruppe nicht nachgewiesen werden konnte. Dort zeigte sich in der Tendenz mehr Bewegung dergestalt, dass Probanden mit einer hohen PPI, die sich sowohl in der Kontroll- als auch in der Patientengruppe fanden, leicht verringerte und Probanden mit einer niedrigen PPI, die eher in der Gruppe der Patienten ver-treten waren, leicht erhöhte Werte nach 4 Wochen aufwiesen. In den neuropsychologischen Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel verbesserten sich Kontrollen und Patienten gleichermaßen. Zwischen zum Aufnahmezeitpunkt unbehandelten Patienten und Kontrollen wurde erneut kein Gruppenunterschied signifikant. Auch in der Längsschnittanalyse war für die Variablen Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum sowie für die Medikamentendo-sis und die Psychopathologie kein konsistenter Einfluss auf Psychophysiologie oder Neuropsychologie nachweisbar. Zwischen dem SOA 60ms und dem Kennwert Reaktionsgenauigkeit im Test geteilte Aufmerksamkeit wurde ein positiver korrelativer Zusammenhang nur in der Patientengruppe gefunden. Dieses Ergebnis wird kritisch diskutiert, da auch ein Zusammenhang in der Kontrollgruppe und v.a. für das durch Aufmerksamkeit modulierbare SOA 120ms erwartet worden wäre. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse sind eingebettet in Literatur, die zeigen konnte, dass die vielfach beschriebenen Defizite in der Informationsverarbeitung schizophrener Patienten oder ihrer Angehörigen auch zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht unabhängig von verschiedenen Einflussgrößen zu bewerten sind. Die Diskussion, ob es sich bei kognitiven Defiziten schizophrener Patienten um state oder um trait marker handelt, ist weiterhin offen. Aufklärung kann von Studien erwartet werden, die gesunde Kontrollen und Patienten vergleichbarer Bildung unter Berücksichtigung der individuellen Krankheits- und Behandlungsgeschichte untersuchen. Die Verwendung multipler psycho-physiologischer und neuropsychologischer Paradigmen im Sinne eines Multitrait- Multimethod Ansatzes würde in zukünftigen Studien validere Aussagen ermöglichen.
Die Immunadsorption stellt eine zusätzliche Therapieform zur Stabilisierung und Verbesserung der Herzfunktion bei einem Teil der Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie dar. Die Untersuchungen der Mechanismen für die möglichen Veränderungen der Hämodynamik unter der Immunadsorption in Bezug auf die dabei eliminierten Antikörper ist Thema dieser Arbeit, die sich dabei eines in vitro-Screenings der Antikörper bediente, das teilweise der Immunadsorption nachempfunden wurde.Von 29 Patienten mit DCM wurde vor der Immunadsorption Plasma gewonnen, um damit eine in-vitro-Adsorption, die der Immunadsorption gleichkommt, durchzuführen. Die dabei gewonnen in vitro-Eluate (IgG-Konzentration: 300 mg/l) wurden mittels Fluoreszenzmikroskop auf die Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration und der Kontraktilität untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in-vitro-Eluate von 19 Patienten dieser Studie (kardiodepressive Gruppe) den Kalziumtransienten und die Kontraktilität von isolierten, feldstimulierten Rattenkardiomyozyten reduzierten, während der andere Teil der DCM-Patienten-in-vitro-Eluate (10) keine oder kaum Effekte aufwiesen(nicht-depressive Gruppe). Daraufhin wurde bei allen Patienten eine Immunadsorptionstherapie durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die im Fluoreszenzmikroskop beobachteten Effekte der Antikörper in enger Beziehung zu den hämodynamischen Veränderungen bei der Immunadsorption standen, d. h. die Patienten, die durch die Beeinträchtigung der isolierten Rattenkardiomyozyten durch ihre in-vitro-Eluate zur kardiodepressiven Gruppe geordnet wurden, profitierten vom Entzug dieser durch die Immunadsorption, während die Patienten der nicht depressiven Gruppe kaum Verbesserung in der Hämodynamik erfuhren. So kann vermutet werden, dass die kardiodepressiven Antikörper an der Funktionseinschränkung des Herzmuskels bei einem Teil der Patienten mit DCM beteiligt sind, während sie bei anderen Patienten mit DCM nicht auf diese Weise wirken bzw. ihre Elimination keine Vorteile bringt. Daraufhin folgende Untersuchungen, die die Funktionswege dieser Autoantikörper an den Myozyten weiter definieren bzw. eingrenzen sollten z.B. über den muscarinergen Rezeptor, über das ADP/ATP-Translokatorprotein oder die SR-Ca2+-ATPase konnten keine eindeutige Zuordnung erbringen, deshalb sind weitere Untersuchungen erforderlich, die die Funktionsweise bzw. die Rezeptorstrukturen der Antikörper klären, die zu der Beeinträchtigung der Funktion der Kardiomyozyten führen.